Инфракрасная Фурье спектометрия сыворотки крови в дифференциальеой диагностике доброкачественной и злокачественной гиперплазии эндометрия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

на правах рукописи

Ершова Вера Олеговна

ИНФРАКРАСНАЯ ФУРЬЕ СПЕКТРОМЕТРИЯ СЫВОРОТКИ КРОВИ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.01.-акушерство и гинекология

Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель

доктор медицинских наук

Л.В. Боровкова

Москва

2009

Оглавление

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава I. Современные методы диагностики и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных болезней эндометрия (обзор литературы)

1.1 Статистика доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия

1.2 Этиология и патогенез доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия

1.3 Морфология доброкачественной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия, классификации

1.4 Диагностика доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия

1.4.1 Клинические данные больных гиперплазией эндометрия и раком эндометрия, факторы риска

1.4.2 Ультразвуковой метод диагностики

1.4.3 Рентгенологические методы диагностики

1.4.4 .Гистологический и цитологический методы диагностики

1.4.5 Гистероскопический метод диагностики

1.4.6 Определение опухолевых маркеров

1.4.7 Метод инфракрасной спектрометрии и его применение в медицине

Глава II. Материал и методы исследования

2.1 Методы клинического обследования

2.2 Методы инструментального обследования

2.3 Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови в диагностике доброкачественной и злокачественной гиперплазии эндометрия

2.4 Методы статистической обработки

Глава III. Диагностика доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия (собственные наблюдения)

3.1 Общая характеристика обследованных больных

3.2 Результаты ультразвукового обследования пациенток с доброкачественными и злокачественными процессами эндометрия в сравнении с морфологическим диагнозом

3.3 Результаты гистероскопического обследования пациенток с

доброкачественной и злокачественной гиперплазией эндометрия

в сравнении с морфологическим диагнозом

3.4 Результаты сравнения патоморфологического диагноза

соскоба эндометрия и секционного материала у больных раком эндометрия

Глава IV. Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия (собственные исследования)

4.1Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови в диагностике

гиперплазии эндометрия

4.2 Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови в диагностике рака эндометрия

4.3 Инфракрасная спектрометрия сыворотки крови в дифференциальной диагностики гиперплазии и рака эндометрия

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ -- артериальная гипертония

АД -- артериальное давление

АПЭ -- аденоматозный полип эндометрия

ВЗОМТ -- воспалительные заболевания органов малого таза

ВОЗ -- Всемирная организация здравоохранения

ВПГ -- вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ГВЗ -- гнойно-воспалительные заболевания

ГГ -- генитальный герпес

ГП - гиперпролактинемия

ГЭ - гиперплазия эндометрия

ДМК -- дисфункциональные маточные кровотечения

ЖВП -- желчевыводящие пути

ЖДА -- железодефицитная анемия

ЖКТ -- желудочно-кишечный тракт

ЗГТ -- заместительная гормональная терапия

ИБС -- ишемическая болезнь сердца

ИК-спектрометрия - инфракрасная спектрометрия

ИМП - инфекция мочевыводящих путей

КЖТ -- киста желтого тела

КС -- климактерический синдром

КТ -- комьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТ -- масса тела

НЛФ -- неполноценная лютеиновая фаза

ОМ - опухолевый маркер

ПГЭ - пангистерэктомия

ПЭ -- полип (-ы) эндометрия

РОЖРС - рак органов женской репродуктивной системы

РТМ - рак тела матки

РЭ - рак эндометрия

РЭА - раковый эмбриональный антиген

СПКЯ -- синдром поликистозных яичников

УЗИ -- ультразвуковое исследование

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Заболевания эндометрия являются одной из наиболее распостраненных проблем современной гинекологии, а также ведущей причиной маточных кровотечений и составляют значительную часть в общей структуре заболеваемости и смертности у женщин разных возрастных групп. Истинная распостраненность доброкачественной гиперплазии эндометрия (ГЭ) не известна. По данным некоторых авторов, ГЭ страдают до 50% женщин (Бодяжина В.И. и др. 1990; Fox H., 1995; Geidane B., 2000). Часто гиперплазия эндометрия и рак эндометрия протекают бессимтомно и являются случайной находкой при выявлении увеличения М-эхо при ультразвуковом исследовании, выполненном по другим показаниям. В литературе отсутствует единая точка зрения относительно частоты перехода доброкачественного гиперпластического заболевания эндометрия в рак, но, по данным Вихляевой Е.М., гиперплазия эндометрия трансформируется в рак эндометрия в 5-15% случаев в период от 2 до 18 лет[44] .

Проблема рака эндометрия приобретает особую актуальность в связи с неуклонным ростом частоты этой патологии. В России с 2000-го по 2005 годы прирост заболеваемости составил 11, 2% [31]. По данным Чиссова В.И. [46], рак эндометрия занимает 2-е место среди злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, уступая место раку молочной железы, 5-е среди злокачественных опухолей у женщин. В детородном возрасте заболеваемость увеличивается примерно в 3 раза каждые 5 лет, а в постменопапузе растет очень медленно. Распостраненность (на 100 тыс. населения) рака эндометрия выросла с 81,4 в 1996 году до 119,4 в 2006 году, при этом доля больных, выявленных при профосмотрах, существенно не меняется на протяжении десятилетия (9% в 1996 году и 10,9% в 2006 году). Доля больных раком эндометрия выявленных с запущенной стадией заболевания составила 8,5% (1996) и 7% (2006). Несмотря на широкое применение различных методов диагностики и лечения больных раком эндометрия, существенного улучшения результатов терапии достичь не удается. В последние десятилетия показатель 5-летней выживаемости больных раком эндометрия также не изменился - 60,7% (1996) и 60,3% (2006), при этом летальность больных в течение года с момента установления диагноза составила 15,8% (1996) и 11,9% (2006) [46].

В Нижегородской области ежегодно первично выявляется более 500 больных, на диспансерном учете состоит более 5600 больных. Доля выявленных на профосмотрах составляет 9,8%. В запущенной стадии заболевания выявляется 20,3% больных. Летальность на 1-м году выявления заболевания составила в 2006 году 14,4%, пятилетняя выживаемость 68,6%.

Анализ состояния проблемы показывает, что в перспективе нельзя ожидать существенного снижения смертности от рака эндометрия только за счет совершенствования методов лечения. В связи с этим вопросы этиологии, патогенеза, уточняющего диагноза, дифференциальной диагностики фоновых процессов, предрака и рака эндометрия вызывают постоянный интерес с самых разных позиций изучения проблемы. В литературе постоянные дисскусии вызывают связь гиперплазии эндометрия, особенно при наличии атипии, с развитием рака эндометрия.

Морфологические изменения желез и стромы эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия могут приводить к появлению эндометриоидной аденокарциномы. В литературе отсутствует единая точка зрения относительно частоты перехода гиперпластических процессов эндометрия в рак. По данным многих авторов, риск малигнизации гиперплазии эндометрия без морфологических признаков атипии оказался столь небольшим (1-4,3%), что это дало основание отнести ее к фоновым, а не предраковым состояниям эндометрия, в то же время частота перехода атипической гиперплазии эндометрия в рак эндометрия колеблется в широких пределах (от 1,5 до 50% и более) [41].

На сегодняшний день не существует высокоспецифичных маркеров на ранний рак эндометрия [31].

Наиболее часто для диагностики патологии эндометрия используют ультразвукововые методы диагностики, рентгеновскую комьютерную томографию, гистероскопию. Для окончательной верификации диагноза используют только морфологическое исследование соскоба эндометрия и цервикального канала, а также удаленной матки. Однако результаты диагностики известными способами и приборами, особенно при минимальных проявлениях, искажаются значительными ошибками из-за наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии и патологии матки. Ультразвуковой скрининг часто дает ложноотрицательный результат при раке эндометрия, особенно при наличии сопутствующей патологии матки. Так, точность ультразвукового выявления гиперплазии эндометрия подтверждается в 86,4% случаев, полипов в 87,9%, рака эндометрия в 25% [16], точность морфологических методов колеблется от 69,3% до 93,2% [50].

Часто гиперплазия эндометрия и рак эндометрия протекают бессимтомно и являются случайной находкой при выявлении увеличения М-эхо при УЗИ, выполненном по другим показаниям, а также при обнаружении клеток эндометрия в мазках с шейки матки. Жалобы отсутствуют менее чем у 5% больных раком эндометрия [31].

Клиника гиперплазии эндометрия и рака эндометрия зачастую схожа. Основными жалобами в репродуктивном возрасте являются: первичное и вторичное бесплодие, которое зарегистрировано у 63% женщин, задержка менструаций от 2 до 4 месяцев, олиго- и гипоменорея - у 54% женщин, обильные и длительные менструации - у 46% пациенток. Основное клиническое проявление гиперплазии эндометрия и рака эндометрия - кровянистые выделения из половых путей. Однако в постменопаузе рак эндометрия является причиной кровянистых выделений лишь в 10% случаев. Чаще всего в постменопаузе (60-80% больных) кровянистые выделения вызваны атрофией эндометрия [37]. В развитых странах значимой причиной кровянистых выделений в постменопаузе является заместительная гормонотерапия.

Для диагностики патологических процессов эндометрия, выбора лечения и определения дальнейшего прогноза в настоящее время используется гистологический метод исследования. Однако, по данным многих авторов, частота расхождения мнений патологоанатомов при оценке ГЭ и РЭ составляет от 11 до 25% . По данным Хмельницкой Н.М. [50], которая изучила разногласия между патологоанатомами лечебных учреждений Санк-Петербурга и двух специализированных учреждений, при диагностике гиперпластических состояний и онкологической патологии эндометрия наибольшая частота расхождений диагнозов была выявлена при атипичной гиперплазии эндометрия - в 71% наблюдений. Наибольшее количество расхождений (85,3%) относится к категории ложноположительных. Особую настороженность вызывает тот факт, что первичный диагноз атипичной гиперплазии был изменен на диагноз эндометрия пролиферативного типа и эндометрия секреторного типа в 13,0% и 11,7% соответственно [50]. Не меньшую настороженность вызывают высокие показатели расхождения микроскопических диагнозов по соскобам полости матки и операционному материалу. По данным Новиковой Е.Г. [37], результативность морфологического диагноза в репродуктивном возрасте составляет 47,6%, в пременопаузе 61,0%, в менопаузе 93,0%. Столь высокая частота и разнообразие ошибок при микроскопической диагностике атипичной гиперплазии эндометрия вызваны рядом обстоятельств. К их числу относят отсутствие в отечественной литературе четко сформулированных критериев этой патологии и обилие терминов, ее характеризующих, а также тот факт, что при выскабливании полости матки более чем у половины больных в соскоб попадает менее половины эндометрия [31]. Кроме того, именно в репродуктивном возрасте достаточно тяжело найти небольшой участок атипической гиперплазии эндометрия или аденокарциномы на фоне активно функционирующего эндометрия.

Большим достижением в диагностике патологии эндометрия явилось внедрение в гинекологическую практику гистероскопии с прицельной биопсией. По данным литературы, точность диагноза с использованием гистероскопической техники приближается при доброкачественной гиперплазии эндометрия к 100%, при гиперплазии высокого риска озлокачествления - к 87,5%, низкого риска - к 62,2% [44]. По данным И.В.Станоевича [48] при сравнении гистероскопического диагноза и морфологического заключения данные о распостраненности процесса не совпадали в 27,6% случаев, по данным Вихляевой - в 13,6% [44]. Таким образом, гистероскопия не только не дает информации о морфологии эндометрия, но не позволяет надежно говорить об очаговости или диффузности процесса.

Наряду с гистологическим исследованием соскоба эндометрия с целью диагностики заболеваний эндометрия используется цитологическое исследование аспиратов из полости матки. Информативностть цитологического метода исследования аспирата эндометрия иллюстрируют результаты параллельных гистологического и цитологического исследований соскобов. По данным литературы, совпадение результатов гистологического и цитологического исследований при гиперплазии эндометрия имело место в 50% наблюдений, при ранних стадиях аденокарциномы - во всех случаях [44].

По данным ряда авторов, эффективность гистеросальпингографии в диагностике гиперпластических заболеваний эндометрия составляет 52-85% [37]. Однако этот метод имеет ряд серьезных недостатков, ограничивающих его диагностические возможности. К недостаткам гистерографии относится повышенная лучевая нагрузка, невозможность регулярного динамического контроля с помощью данного метода и отсутствие морфологической верификации диагноза.

Диагностическая ценность трансвагинальной эхографии при гиперплазии эндометрия, по данным различных авторов, колеблется от 78% до 100%. По данным Э.М. Ампилоговой [3] при эхографии точность выявления заболеваний эндометрия составила 92,2%. При этом правильная диагностика гиперплазии эндометрия оказалась возможной в 87,5% случаев, полипов - в 85,9%. Следует отметить разночтение при определении процента чувствительности и специфичности метода - от 72,2% до 82,2% и от 92,2 до 100% соответственно. И.Е. Мешкова и соавт. [37] доказали, что стандартные показатели эффективности (чувствительность, специфичность, точность) при трансабдоминальной эхографии рака эндометрия составили 79,0%, 76,0% и 78,6% соответственно, а при трансвагинальной - 91,0%, 66,7% и 87,8% соответственно. Причем авторы отмечают, что преимущества трансвагинальной эхографии особенно заметны на ранних стадиях болезни, при размере опухоли до 2 см и глубины инвазии до 0,5 см. Мнения многих авторов расходятся в вопросе, при каких параметрах толщины М-эхо необходима биопсия. По данным одних авторов, числовые значения этого показателя варьируют в пределах 5-6 мм, другие придерживаются точки зрения, что граница нормативных вариаций достигает 8-10 мм. К сожалению, не так уж редко встречаются случаи, когда рак эндометрия, особенно прогностически неблагоприятных гистологических типов, выявляют при толщине эндометрия менее 5 мм [31].

Анализируя информативность сонографии в рамках популяционного обследования женщин различных возрастных групп, выявлена ее низкая информативность в репродуктивном и перименопаузальном периодах. Очевидно, что диапазон вариантов нормы и патологических процессов (от простой гиперплазии до раннего рака) взаимно перекрывают друг друга, что делает критерий нормы в этих возрастных группах малоспецифичным и недостаточно чувствительным. В группе пациенток постменопаузального периода показатели сонографии оказались наивысшими - 97,1%. Таким образом, критерий нормы для постменопаузы оказался достаточно чувствительным и специфичным признаком для скрининга по сравнению с аналогичным признаком для репродуктивного и перименопаузального периодов.

По данным многих авторов, онкомаркер СА-125 не является высокоспецифичным на ранних стадиях рака эндометрия. Повышение этого маркера отмечается у 13-22% больных раком эндометрия I клинической стадии [31]. У 87% больных с повышенным уровнем СА-125 выявляют запущенную стадию заболевания. Если уровень этого маркера превышает 65 МЕ/мл, вероятность обнаружения метастазов в лимфатических узлах увеличивается в 6 раз.

Таким образом, несмотря на имеющиеся диагностические возможности обследования пациенток при доброкачественной и злокачественной болезни эндометрия, ни один из имеющихся методов нельзя считать безопасным и высокоспецифичным.

В такой ситуации несомненную актуальность представляет поиск новых, высокочувствительных и минимально инвазивных методов диагностики заболеваний эндометрия, позволяющих не только идентифицировать ранние проявления болезни, но и, возможно, предварять морфологический анализ во время витальной (прижизненной) диагностики. Наиболее перспективным в этом плане можно считать методы светооптического анализа. Именно спектральные характеристики (спектры, отражения, пропускания, флюоресценции) ряда составляющих тканей или биологических жидкостей абсолютно специфичны для изучаемого вещества, представляя собой своеобразный дактилоскопический его маркер.Спектрометрические методы исследования применяются в медицине достаточно широко, однако, инфракрасной спектрометрии (ИК-спектрометрии) биологических субстратов посвящены лишь немногочисленные исследования в области судебной медицины [4,5,14,23,38]. В единичных работах приводятся данные о спектрометрических анализах в ИК-диапазоне секционного и резецированного материала гениталий, костной ткани, орбиты, молочной железы [23,38,59]. В проведенных исследованиях Игнатьева А.А. и Першина Д.В. [24, 43] приводится описание способа диагностики рака легкого по исследованию бронхиального биоптата методом ИК-спектрометрии и способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичника по исследованию сыворотки крови методом ИК-спектрометрии.

Цель исследования: изучить возможности метода ИК-спектрометрии (инфракрасной спектрометрии) сыворотки крови для диагностики и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ эффективности известных методов диагностики и дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия.

2. Установить комплексы информативных (характеристических) соотношений частот ИК-спектра поглощения сыворотки крови, определяющие дифференциально-диагностические образы нормального эндометрия, доброкачественной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия на основе сопоставления с верифицированными клиническими диагнозами.

3. Разработать алгоритм диагностики болезней эндометрия, позволяющий своевременно определить лечебно-диагностическую тактику ведения пациентки.

Научная новизна.

1. Впервые определен дифференциально-диагностический образ доброкачественноой гиперплазии эндометрия на базе комплексов характеристических соотношений частот поглощения ИК-спектров сыворотки крови.

2. Впервые определен дифференциально-диагностический образ злокачественной гиперплазии эндометрия на базе комплексов характеристических соотношений частот поглощения ИК- спектров сыворотки крови.

3. Впервые установлено, что ИК-спектр поглощения сыворотки крови обладает самостоятельной диагностической ценностью в диагностике доброкачественных и злокачественных болезней эндометрия.

4. Впервые предложен способ ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия, как скрининговый метод, входящий в профилактический осмотр пациенток.

Практическая значимость.

Разработан способ, на основании которого на этапе скринингового обследования возможно определить группу пациенток, не имеющих болезни эндометрия и пациенток с гиперплазией эндометрия, а также провести раннюю дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия.

Применение разработанного метода позволяет:

1.Определить женщин, не имеющих болезни эндометрия.

2.Объективно выделить из числа обследованных женщин с заболеванием эндометрия (группу с доброкачественной гиперплазией эндометрия и группу онкологического риска).

3. Существенно сократить сроки обследования пациенток на

догоспитальном этапе.

4. Исключить неоднократные инвазивные вмешательства с целью диагностики заболеваний эндометрия.

Научно доказано, что ИК-спектрометрия сыворотки крови может быть рекомендована в качестве скринингового метода ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия в женских консультациях и гинекологических стационарах.

Внедрение результатов исследования в практику.

Методика ранней дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественой гиперплазии эндометрия с помощью ИК-спектрометрии сыворотки крови внедрена в практическую работу гинекологической клиники Государственного учреждения здравоохранения (ГУЗ) «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», женской консультации №10 муниципального лечебно-профилактического учреждения (МЛПУ) «Родильный дом №4» г. Н.Новгорода. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации врачей института последипломного образования Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования (ФПКВ ИПО ГОУ ВПО) «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Инфракрасная Фурье спектрометрия сыворотки крови является высокоинформативным малоинвазивным методом ранней дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний эндометрия.

2. Предложенный способ дифференциальной диагностики применим при любых нозологических формах доброкачественных гиперплазий эндометрия и при любой степени дифференцировки рака эндометрия, в том числе при наличии сопутствующей гинекологической патологии.

Личное участие автора.

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, обследование и лечение, в том числе хирургическое, тематических больных, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных результатов.

Публикации и апробация работы.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава» (ректор заслуженный деятель науки РФ, профессор, доктор медицинских наук Б.Е. Шахов) на кафедре акушерства и гинекологии ФПКВ ИПО (зав. кафедрой доктор медицинских наук Л.В. Боровкова), на базе гинекологической клиники ГУЗ «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко» (гл. врач кандидат медицинских наук Р.М. Зайцев), на базе женской консультации №10 МЛПУ «Родильный дом № 4» (гл. врач А.В. Егоров), на базе лаборатории ООО «Медицинская диагностика» (заведующий лабораторией кандидат медицинских наук А.А. Игнатьев).

Результаты работы доложены на V научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» ГОУ ВПО “Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава” (г.Н.Новгород, 2006 г. ), на 11-ой Нижегородской сессии молодых ученых (г.Н.Новгород, 2006 г.), на научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине» Федерального медико-биологического агентства (г.Саров, ноябрь 2006г.), на областном обществе акушеров-гинекологов в 2007-2009 гг. Получен патент на изобретение «Способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований внутренних женских половых органов» № 2323439 от 27.04.2008 г, который занял 2-е место на областном смотре патентов в 2009 году. Получена серебряная медаль на VI-ом Московском международном салоне инноваций и медицинских технологий (г. Москва, 2006г.). Получена серебряная медаль на VII-ом Московском международном салоне инноваций и медицинских технологий (г.Москва, 2007г.). Получена золотая медаль на выставке «Архимед 2007» (г.Москва, 2007г.). В июне 2007 года за данную разработку получена золотая медаль на Всероссийском конкурсе «Научно-техническое творчество молодежи 2007». По теме диссертации и научных исследований опубликовано 9 научных статей в печати, из них 2 статьи в центральной печати по перечню ВАК.

Апробация научно-исследовательской работы состоялась на кафедре акушерства и гинекологии ФПКВ ИПО ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава» 11 июня 2009 года (протокол № 4).

Глава I. Современные методы диагностики доброкачественных и злокачественных болезней эндометрия (обзор литературы)

1.1 Статистика доброкачественной и злокачественной гиперплазии эндометрия

Рак эндометрия - самая частая злокачественная опухоль женских половых органов в развитых странах и 3-я по частоте после рака молочной железы и шейки матки злокачественная опухоль женских половых органов в мире. Заболеваемость РЭ в развитых странах в 7-10 раз выше, чем в развивающихся. По данным Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по изучению рака, Россия занимает 44-е место (из 172) по заболеваемости РЭ в мире. В 2005 году заболеваемость РЭ в нашей стране составила 13,9 на 100 000 женского населения, по смертности от РЭ Россия занимает 26-е место в мире. В 2005 году смертность от РЭ в России составила 4,2 на 100 000 женского населения. По соотношению заболеваемости и смертности, которое отражает качество онкологической помощи населению, Россия ближе к развивающимся (3:1), нежели к развитым странам (5,4:1). Заболеваемость РЭ быстро растет. В России с 2000-го по 2005 г. прирост заболеваемости составил 11,2%.

Хотя рак эндометрия чаще встречается у женщин в пре- и постменопаузе (75%) в возрасте старше 50 лет [13], но в последние годы заметна тенденция омоложения контингента больных данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1996-2006 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%. В детородном возрасте заболеваемость увеличивается в 3 раза каждые 5 лет, а в посменопаузе растет очень медленно [31]. По данным МНИОИ им. П.А.Герцена, аденокарцинома эндометрия диагностируется у 10% женщин моложе 40 лет. Кроме того, значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечаются в возрастных группах 40-49 лет (на 12,3%) и 50-56 лет (на 15,6%) [46].

Что касается гиперплазии эндометрия, истинная распостраненность данной патологии не ясна, так как зачастую ГЭ протекает бессимптомно. По данным некоторых авторов, ГЭ страдают до 50% женщин [17]. В литературе отсутствует единая точка зрения относительно частоты перехода гиперплазии и полипов эндометрия в рак. Отсутствует и единая трактовка предраковых заболеваний эндометрия. Риск малигнизации эндометриальных полипов и гиперплазии эндометрия (без морфологических признаков клеточной атипии) составляет 1-5% [37, 53]. Доказано, что рак чаще возникает на фоне предопухолевых изменений эндометрия, вероятность озлокачествления которых колеблется в достаточно широких пределах (23-50%) и определяется морфологическими особенностями заболевания, частотой его рецидивирования, возрастом пациентки, а также эндокринно-обменными нарушениями.

К сожалению, истинных показателей заболеваемости доброкачественной гиперплазией эндометрия и предраком эндометрия нет, так как он не внесен в государственную статистическую отчетность.

1.2 Этиология и патогенез доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия

Эндометрий представляет собой гормоночувствительную ткань, состоящую из гетерогенных клеточных популяций, которая находится под влиянием экстрогенов и прогестерона. Уровни этих гормонов коррелируют с изменениями пролиферативной активности железистого эпителия и стромальных клеток эндометрия [7, 15]. Если пролиферация железистого эпителия зависит от эстрогенной стимуляции, то стромальная пролиферация - от уровня прогестерона и эстрогенов. Термином «гиперплазия» обозначается увеличение числа структурных элементов тканей, возникающее как компенсаторная реакция на утрату ткани того же самого вида ткани или на повышенные функциональные требования, которые нормальное количество тканевых элементов не может удовлетворить, или как результат нарушенного гормонального контроля тканей.

Гиперпластические процессы эндометрия составляют большую и разнообразную группу, в большинстве случаев связанную с гормональными нарушениями. Они отличаются от опухолей тем, что пролиферация ограничена в количестве образующих элементов и во времени. Гиперпластические процессы продолжаются ровно столько, сколько требует функциональная необходимость или действуют гормональные стимулы, вызвавшие их.

Биологическое своеобразие эндометрия состоит в том, что эта гормоночувствительная ткань обладает способностью не только к циклическому обновлению почти всего клеточного состава, но и к определенному реагированию на все изменения гормонального статуса на уровне целого организма. Эндометрий, как ткань-мишень, испытывающая на себе влияние половых гормонов, чрезвычайно чувствительна к действию эстрогенов, оказывающих специфический эффект на его структуру и функцию. Эстрогены - основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, которая при отсутствии достаточного влияния прогестерона, прогрессирует в железистую гиперплазию. Исходя из этого, многие исследователи связывали возможность возникновения железистой гиперплазии и рака эндометрия с избыточным влиянием эстрогенов на слизистую оболочку матки. Однако, если развитие пролиферации и гиперпластических процессов является непосредственным результатом эстрогенной стимуляции, то причина возникновения на этом фоне рака эндометрия остается такой же неясной, как и этиология рака вообще. Существует множество гиперпластических процессов, которые никогда не заканчивается образованием опухоли. Наряду с этим, имеется много опухолей, которые развиваются без какой-либо предшествующей гиперплазии. Знание морфологических признаков гиперпластических процессов и терминологии позволит оценить их прогностическое значение.

В 1954 г. S. Way [68] одним из первых обосновал гипофизарную теорию возникновения РЭ. Он рассматривал гормональные и обменные нарушения, с большим постоянством появлявшиеся у больных раком тела матки, как следствие повышенной функции гипофиза. В.М. Дильман и соавт. [21, 22] убедительно показали, что РЭ этиологически связан с нарушением функции гипотоламо-гипофизарной системы.

Вместе с тем, развитие ГЭ возможно не только в результате повышенной пролиферации клеток, но и вследствие нарушения механизмов их запрограммированной гибели (апоптоза) [52].

Проведенные исследования показали, что в ряде случаев длительная гиперсекреция экстрогенов ассоциирована с наличием доброкачественных и злокачественных процессов в матке, таких как фибромиома матки, гиперплазия и рак эндометрия. Однако, как показывают другие данные, эти патологические процессы возникают и без гиперэстрогении [56]. Это обстоятельство подтолкнуло дальнейшее развитие исследований в данном направлении. В результате были установлены новые общебиологические закономерности действия эстрогенов и стероидных гормонов в целом. В качестве посредников для реализации своих эффектов в тканях-мишенях эстрогены используют другие гормоны, цитокины, биогенные амины и др. Исследования О.В.Шараповой [56] показали, что гиперплазия может развиваться и на фоне сниженного уровня эстрадиола, из чего можно предположить, что не сами эстрогены, а модуляторы их действия, одним из которых является пролактин, обусловливают конечный итог действия эстрогенов на матку и либо направляют это действие в физиологическое русло, либо приводят к развитию злокачественных опухолей. При изучении частоты обнаружения рецепторов стероидных гормонов в образцах тканей при ГЭ и РЭ не доказана взаимосвязь чувствительности эндометрия к половым гормонам в зависимости от уровня рецепторов экстрадиола [33], что еще раз показывает, что механизмы регуляции пролиферативной активности эндометрия представляют собой сложное взаимодействие гормональных и негормональных факторов.

Было установлено, что в гиперплазированном эндометрии уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона соответствует таковому в эндометрии пролиферативной фазы менструального цикла. Приведенные гистохимические и электронно-микроскопические данные позволяют утверждать, что типичная и атипичная железистые гиперплазии эндометрия являются патологическими состояниями, связанными с постоянным воздействием на эндометрий эстрогенов при отсутствии надлежащего количества прогестерона [33].

Гистохимическое исследование при типичной и атипичной железистой гиперплазии эндометрия не позволило установить принципальных различий в содержании гликогена и активности ферментов по сравнению с нормальным эндометрием фазы пролиферации.

Характерным признаком гиперплазированного эндометрия оказалась высокая активность щелочной фосфатазы, при атипической железистой гиперплазии в отдельных железах щелочная фосфатаза практически отсутствовала.

С современных позиций, гиперплазию эндометрия следует рассматривать как результат нарушения равновесия между процессами пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточными компонентами на молекулярном уровне. Было показано нарушение надзорных функций иммунной системы, регулирующих процессы пролиферации клеток. Эти изменения могут быть как наследственно обусловленными, так и развившимися при экспрессии или мутациях соответствующих генов в течение жизни [47].

В течение многих лет предпринимались различные попытки использования разнообразных методик, кроме микроскопии, для разграничения эндометриальной железистой гиперплазии и аденокарциномы, а также гиперплазий с высоким и низким риском развития карциномы. Проводились ультрастуктурные, морфометрические, рецепторные и иммуногистохимические исследования различных типов гиперплазий и аденокарцином эндометрия. Анализ этих данных показал, что до сих пор нет методик, которые давали бы возможность отличить эти изменения лучше световой микроскопии, и лишь можно утверждать, что атипическая гиперплазия эндометрия по своим характеристикам ближе к аденокарциноме, чем гиперплазия без атипии.

1.3 Морфология доброкачественной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия, классификации

В литературе дано определение эндометриальной гиперплазии как спектра морфологических изменений, варьирующих от доброкачественных до предзлокачественных поражений, обусловленных ненормальным гормональным воздействием [53].

Ниже приводятся различные формы гистологических заключений [41].:

Неизменный эндометрий. Количество эпителиальных клеток может быть различным. Ведущее значение имеет отсутствие признаков патологической пролиферации, таких как резкое укрупнение и гиперхромия ядер и клеток, появление плотных железистых и сосочковых структур, объемных тканевых мазков, клеток метаплазированного эпителия. Для физиологической пролиферации, обусловленной различным функциональным состоянием эндометрия, характерно лишь незначительное укрупнение ядер в клетках эпителия при существенном увеличении содержания различных стромальных элементов.

Пролиферация клеток эндометрия. Имеются признаки патологической пролиферации эпителиальных клеток; значительное их укрупнение, гиперхромия и укрупнение ядра, появление палочковидных ядер, могут присутствовать многослойные эпителиальные пласты, единичные неплотные железистоподобные сосочковые комплексы. Стромальные клетки в незначительном количестве, при этом преобладают клетки какого-либо одного вида.

Гиперплазия эндометрия. Для данной патологии характерно исчезновение деления эндометрия на базальный и функциональный слои. Между эндометрием и миометрием сохраняется четкая граница, количество желез увеличено, их форма и расположение очень неравномерны. Часть желез представлена в виде кист, высланных однорядным эпителием с четко очерченным апикальным краем клеток. Клетки овальные или несколько вытянутые, богатые хроматином. В строме имеется густая сеть аргирофильных волокон, сами клетки стромы несколько увеличены в объеме. Гистологическая картина приобретает вид швейцарского сыра. Для простой гиперплазии эндометрия характерно повышенное количество тесно сгруппированных желез без клеточной атипии, при сложной атипии характерны железы с неправильной выстилкой, нарушениями архитектоники без клеточной атипии.

Полипоз эндометрия -- гиперплазия эндометрия с наличием истинных сосочков, имеющих осевую строму. На фоне клеточной картины, характерной для гиперплазии, присутствуют массивные сосочковые образования с отчетливой сетью расположения клеток и базальной ориентацией ядер. В центре сосочка строма из вытянутых, продольно расположенных клеток, среди которых обычно удается рассмотреть капилляр. Характерно строение сосудов: они имеют утолщенные склерозированные стенки, которые в основании полипа могут образовывать клубки.

Атипическая гиперплазия эндометрия. Макроскопическая картина атипической гиперплазии и ранних форм рака не имеют специфических признаков [41]. Они могут быть обнаружены как среди обычного, и даже истонченного эндометрия, так и среди утолщенного или полиповидного эндометрия. Атипия строения желез выражается в чрезмерной густоте желез, увеличении их числа. Расширение желез при этом не очень выражено. В большинстве случаев железы сильно извитые, с многочисленными разветвлениями и располагаются так плотно друг возле друга, что местами почти вытесняют строму. Некоторые железы расширены, имеют сосочковые выросты по направлению просвета железы. На гистологическом срезе они дают картину, известную под названием «железа в железе». Атипия клеток эпителия желез проявляется в более или менее выраженной их анаплазии, то есть таком превращении этих клеток, при котором они становятся моложе, менее дифференцированными, чем исходные клетки цилиндрического эпителия. Анаплазия железистого эпителия проявляется в увеличении размеров клеток и их ядер и более светлом окрашивании. Особенное внимание следует обращать на степень многоядерности расположения ядер, которая возрастает по мере нарастания атипии. Атипическое превращение эпителия эндоцервикса может проявляться также в виде акантоза -- такой трансформации цилиндрического эпителия желез, при которой он становится похожим на плоский многослойный эпителий по внешнему виду клеточных элементов и по характеру их роста. Псевдоклеточный эпителий образует узелки, выпячивающиеся в просветы желез, иногда почти полностью их заполняя. При атипической гиперплазии различают II и III степени дисплазии.

Рак эндометрия. Преобладающей формой является аденокарцинома (высокодифференцированная, умеренно дифференцированная, низкодифференцированная). Цитологические трудности в установлении диагноза рака могут возникнуть при высокодифференцированной аденокарциноме, элементы паренхимы которой могут иметь не резко выраженные критерии злокачественности, когда отсутствует значительное увеличение клеток, атипия их формы, нет резко выраженных полиморфных ядер. Опухолевые клетки в таких случаях имеют призматическую, цилиндрическую, округлую форму, средние и мелкие размеры. Преобладание в мазках опухолевых клеток, расположенных в виде железисто-подобных и сосочковых структур, заставляют цитолога думать об атипической гиперплазии с дисплазией III степени. Однако от диспластических клеток опухолевые клетки отличаются грубым, неравномерным хроматином ядер, разной их окрашиваемостью (от гипохромных до резко гиперхромных), неправильной формой большинства ядер. Умеренно- и низкодифференцированная аденокарцинома трудностей для цитологической диагностики не представляют. Редкой разновидностью аденокарциномы является слизистый рак, характеризующийся преобладанием слизевиднопревращенных крупных светлых клеток с грубыми полиморфными ядрами; клетки располагаются преимущественно среди слизевидных масс.

Недифференцированный рак характеризуется резким полиморфизмом опухолевых клеток, который нередко заставляет цитолога проводить дифференциальную диагностику с клетками саркомы.

Гистологическая классификация гиперпластических процессов эндометрия (ВОЗ, 2003) выделяет 2 основных вида гиперпластических процессов: гиперплазию и полипы. При этом гиперплазия подразделяется на типичную и атипичную (простую и сложную).

Если рассматривать классификацию ВОЗ с позиций МКБ-10, то соответствие статистических названий и морфологических особенностей будет выглядеть так:

Табл. 1

N 85.0 Железистая гиперплазия эндометрия (кистозная, железисто-кистозная, полипозная, БДУ)	Типичная железистая гиперплазия эндометрия -простая гиперплазия без атипии -сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии)
N 85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия (гиперплазия атипичная)	Атипичная железистая гиперплазия эндометрия -простая атипичная гиперплазия -сложная атипичная гиперплазия (аденоматоз с атипией)
N 84.0 Полип тела матки	Железистый полип тела матки (эндометрия)

По данным Хмельницкой Н.М., термин «аденоматоз» в зарубежной литературе не используется. В отечественной литературе этот термин является синонимом атипичной гиперплазии. В действительности он всего лишь ошибка перевода: adenomatous переводится как «железистый» [28].

Рак эндометрия имеет в основном экзофитную форму анатомического роста, затем эндофитную и смешанную. Опухоль локализуется преимущественно в области дна матки (47,5%), но процесс может поражать как область истмуса (26,6%), так и всю полость матки (29,9%) [51].

В 80% случаев рак тела матки представляет собой аденокарциному. Выделяют 3 степени дифференцировки аденокарциномы тела матки:

1) высокодифференцированный рак (G1) - солидное строение имеют не более 5% опухолей.

2) умереннодифференцированный (G2) - солидное строение имеют 5-50% опухолей;

3) низкодифференцированный рак (G3) - солидное строение имеют более 50% опухолей;

Редкие формы рака:

- светлоклеточный (мезонефроидный) рак эндометрия составляет менее 5% от всех случаев рака матки. Он чаще наблюдается у пожилых больных, отличается агрессивным течением и плохим прогнозом. Пятилетняя выживаемость при этой форме опухоли колеблется от 33% до 64% и зависит в основном от глубины инвазии в миометрий и наличия раковых эмболов в лимфатических щелях.

- плоскоклеточный рак эндометрия встречается очень редко и имеет много общего со светлоклеточным раком. Прогноз неблагоприятный, пятилетняя выживаемость при I стадии составляет всего 36% [61].

- муцинозный рак встречается примерно у 5% больных с данной онкогинекологической патологией. В большинстве случаев это высокодифференцированные опухоли, которые не отличаются по течению от обычных аденокарцином и имеют благоприятный клинический прогноз.

- серозно-папиллярный рак составляет около 3-4% наблюдений рака эндометрия. Морфологически по строению опухоль имеет сходство с серозным раком яичников и маточных труб. Эта гистологическая форма рака характеризуется ранним лимфогенным метастазированием, глубокой инвазией в миометрий и диссеминацией по брюшине, аналогичной при раке яичников.

- недифференцированный РЭ встречается редко (6%), чаще у пациенток пожилого возраста. Прогноз неблагоприятный.

- синхронный рак эндометрия и яичников наблюдается в 1,4-3,8% наблюдений злокачественных опухолей женских половых органов.

Чаще прогноз для синхронного РЭ и яичников неблагоприятный.

Два основных клинико-патологических варианта РЭ впервые описаны Я.В.Бохманом в 1963 году [45]. Опухоли 1-го типа выявляются у 66-70% больных и представляют собой высокодиффренцированные, экстрогензависимые эндометриоидные карциномы эндометрия, которые развиваются перед наступлением или во время менопаузы. Обычно развитию таких опухолей предшествует атипическая ГЭ, которая может сопровождать развитие опухоли и после образования карциномы. Первый вариант развивается у более молодых больных на фоне гиперэстрогении, сахарного диабета, гипертонической болезни, ожирения.

Опухоли 2-го типа обнаруживаются у 30-40% больных и представляют собой неэндометриоидные карциномы эндометрия с папиллярным или светлоклеточным фенотипом. Этот тип более характерен для женщин в период постменопаузы и является экстрогеннезависимой формой карциномы. Развитие опухолей 2-го типа обычно происходит на фоне атрофии эндометрия и заболевание характеризуется более агрессивным течением по сравнению с опухолями 1-го типа.

Табл. 2

Международная классификация стадий рака тела матки

TNM	FIGO
Тlа	Стадия IА	G1,G2,G3	Опухоль в пределах эндометрия
Тlb	Стадия IB	G1,G2,G3	Инвазия в миометрий менее чем на 1/2 его толщины
Tlc	Стадия IС	G1,G2,G3	Инвазия в миометрий более чем на ? его толщины
T2a	Стадия IIA	G1,G2,G3	Опухоль распостраняется на канал шейки матки в пределах цервикальных желез
T2b	Стадия IIB	G1,G2,G3	Опухоль распостраняется на строму шейки матки
T3a	Стадия IIIA	G1,G2,G3	Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточных трубах или яичниках или наличие опухолевых клеток в асците или смывах из брюшной полости
T3b	Стадия IIIB	G1,G2,G3	Опухоль распостраняется на влагалище (прямое или метастазы)
T3cN1	Стадия IIIC	G1,G2,G3	Метастазы в тазовых и/или поясничных лимфатических узлах
T4	Стадия IVA	G1,G2,G3	Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки
M1	Стадия IVB	G1,G2,G3	Отдаленные метастазы, в том числе метастазы в пределах брюшной полости, а также метастазы в паховых лимфатических узлах

1.4 Диагностика доброкачественной и злокачественной гиперплазии эндометрия

1.4.1 Клинические данные больных гиперплазией эндометрия и раком эндометрия, факторы риска

Часто ГЭ и РЭ протекает бессимтомно и является случайной находкой при выявлении увеличения М-эхо при УЗИ, выполненном по другим показаниям, а также при обнаружении клеток эндометрия в мазках с шейки матки. Более того, по данным Давыдова М.И. [31], в 60% случаев наблюдается самопроизвольная регрессия простой без атипии ГЭ и в 56% случаев в сложной без атипии ГЭ.

По данным Давыдова М.И., жалобы отсутствуют менее чем у 5% больных РЭ. Клиника ГЭ и РЭ зачастую схожа. Больные РЭ репродуктивного периода в силу своего возраста чаще обращаются за помощью к гинекологу в женскую консультацию, а не к онкологу, что объясняется отсутствием патогномоничных признаков этого заболевания. Основной жалобой в этом возрасте является первичное и вторичное бесплодие, которое зарегистрировано у 63% женщин [37]. Следующими по частоте обращения являются такие причины, как задержка менструаций от 2 до 4 месяцев, олиго- и гипоменорея - у 54% женщин. На третьем месте, у 46% пациенток, жалобы на обильные и длительные менструации. Не установились менструации с менархе до момента обследования у 38% женщин, при этом позднее менархе констатировано у 12%, а аменорея - у 15% пациенток. Если кровянистые выделения появляются в постменопаузе, то этот тревожный признак заставляет ее обратиться к врачу в течение 3-х месяцев со времени его появления. Однако РЭ является причиной кровянистых выделений лишь в 10% случаев [31]. Чаще всего в постменопаузе (60-80% больных) кровянистые выделения вызваны атрофией эндометрия. По 5-10% случаев приходится на полипы и гиперплазию эндометрия. Чем старше женщина, тем выше вероятность того, что кровотечение в постменопаузе обусловлено РЭ. Так, в возрасте 50 лет она составляет 9%, 60 лет - 16%, 70 лет - 28%, 80 лет и старше - 60%.

Особенно трудна диагностика в пременопаузе. В этом возрасте симптомы ГЭ и РЭ нередко считают проявлениями пременопаузы и пациентки не обследуются. При стенозе цервикального канала кровянистых выделений не бывает, развивается гематометра. При РЭ возможны гнойные выделения из половых путей и пиометра. Возможна также боль внизу живота схваткообразного (при скоплении крови в полости матки) или тупого характера (при сдавлении нервных стволов опухолевым инфильтратом или метастически измененными лимфатическими узлами).

При двуручном гинекологическом обследовании, включая ректовагинальное, по косвенным признакам: размеры матки, ее консистенция, форма, наличие инфильтратов в параметрии, инфильтрация крестцово-маточных связок, наличие опухолевых образований в придатках матки, можно судить о степени местного распостранения опухолевого процесса и поставить предварительный диагноз.

К факторам риска возникновения гиперплазии и рака эндометрия относятся следующие клинические признаки (по данным многих авторов - Алейникова Т.П., 1968; Бохман Я.В., 1972; Бакулева Л.П., 1981; Бокина Л.И., 1998; Баринов В.В., 1999 и др.):

1) бесплодие и нарушения менструального цикла, связанные с ановуляцией, приводящей к гиперэкстрогении на фоне снижения секреции прогестерона;

2) отсутствие родов, при этом риск развития патологических процессов эндометрия в 2-3 раза выше, чем у рожавших;

3) поздняя менопауза. При наступлении менопаузы после 52 лет риск возникновения рака тела матки в 2,4 раза выше, чем при наступлении менопаузы до 49 лет, что объясняется увеличением с возрастом числа ановуляторных менструальных циклов;

4) ожирение. Риск развития рака эндометрия увеличивается в 3 раза, если масса тела превышает нормальную на 9,5 - 22,5 кг и в 10 раз, если масса тела превышает нормальную более чем на 22,5 кг. Это происходит в результате более активного превращения андростендиона в эстрон в подкожной клетчатке и, следовательно, гиперэстрогении;

5) синдром Штейна-Левенталя, гормонопродуцирующие опухоли яичников;

6) неадекватная заместительная гормонотерапия в постменопаузе без применения гестагенов, при этом риск возникновения рака эндометрия увеличивается в 4-8 раз. При одновременном назначении эстрогенов и прогестагенов вероятность развития рака эндометрия практически не отличается от такового в популяции [45];

7) применение тамоксифена при лечении рака молочной железы повышает риск возникновения РЭ в 2-3 раза [45];

8) наличие сахарного диабета повышает риск возникновения рака эндометрия в 1,3-2,8 раза;

9) наличие в анамнезе гиперпластических процессов эндометрия увеличивает риск возникновения РЭ.

По данным Вяхляевой Е.М. [44], к числу патогенетических факторов развития гиперпластических процессов эндометрия, оказывающих общее повреждающее воздействие на организм женщины, следует отнести различного рода стрессы, экстрагенитальные заболевания, нейроэндокринные нарушения, к числу локальных факторов - нарушение защитных барьеров половых органов, целостность эпителиальных покровов и т.п. В анамнезе больных с полипами эндометрия отмечается высокая степень наследственной отягощенности в отношении опухолевых заболеваний.

По данным Вихляевой Е.М. [44], при сборе репродуктивного анамнеза больных с гиперпластическими процессами эндометрия было выявлено, что каждые третьи роды у данных пациенток сопровождались внутриматочными вмешательствами или были проведены с помощью кесарева сечения, каждая вторая беременность завершена медицинским абортом, а каждая пятая закончилась самопроизвольным выкидышем, каждая третья пациентка подвергалась в прошлом диатермокоагуляции шейки матки, две трети пациенток страдали воспалительными заболеваниями гениталий.