История создания и развития биоматериалов

Размещено на http://allbest.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

ИНСТИТУТ МЕТАЛЛУРГИИ И МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ

им. А.А. Байкова РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

(ИМЕТ РАН)

Реферат

История создания и развития биоматериалов

Выполнил: Хайрутдинова Динара Рустамовна

специальность - Технология силикатных

и тугоплавких неметаллических материалов

Научный руководитель:

д.ф.н., профессор Баксанский О.Е.

Москва 2016

Содержание

Введение

1. Биоматериалы

1.1 Этапы развития биоматериалов

1.2 Свойства биоматериалов

1.3 Биоматериалы для замещения костной ткани

1.3.1 Структура и свойства биологической костной ткани

1.3.2 Классификация имплантируемых веществ

1.3.3 Биокерамические материалы

1.3.3.1 Биокерамические материалы на основе фосфатов кальция

1.3.3.2 Костные цементы на основе фосфатов кальция

1.3.3.3 Материалы на основе сульфатов кальция

2. Методы получения и исследования материалов

2.1 Получение биокерамических материалов

2.2 Методы исследования образцов

2.2.1 Ретнгенофазовый анализ

2.2.2. Сканирующая электронная микроскопия

2.2.3. Определение прочностных характеристик

2.2.4 Испытания на биосовместимость

3аключение

Список литературы

Введение

Актуальность темы исследования. Основная черта нового тысячелетия - возрастающий интерес к повышению качества и увеличению продолжительности человеческой жизни. Достижение подобной цели предполагает, в частности, создание материалов для искусственных органов и тканей.

За последние 30 лет использовано более 40 различных материалов (керамика, металлы, полимеры) для лечения, восстановления и замены более 40 различных частей человеческого тела, включая кожные покровы, мышечную ткань, кровеносные сосуды, нервные волокона, костную ткань. Разработка заменителей костной ткани знаменует, по словам проф. Л. Хенча, революционный этап в развитии человечества: «Тысячелетия тому назад открытие того, что огонь может превратить бесформенную глину в керамическую утварь, привело к возникновению земледельческой цивилизации и радикально улучшило качество и продолжительность жизни».

Другая революция произошла уже в наши дни в области использования керамики в медицинских целях. Это инновационное применение специально спроектированных керамических материалов для замены и лечения больных или поврежденных частей тела.

Для сокращения времени восстановления дееспособности человека после резекции костной ткани необходимы материалы с высокой скоростью биорезорбции, способствующие быстрой регенерации новой костной ткани. К таким материалам, можно отнести брушитовые и гипсовые костные цементы. Однако данные цементы имеют существенные недостатки. Брушитовые цементы имеют очень низкую прочность, а ДСК большую скорость биорезорбции, что ограничивает их применение, в частности, при заполнении крупных (критических) дефектов костной ткани.

Можно ожидать, что создание композиционных материалов на основе ДСК и ДКФД позволит получить цементные материалы с большей резорбируемостью. Так же ожидается, что новые материалы будут способствовать более быстрому восстановлению костной такни по сравнению с традиционными цементами. Кроме того, за счет введения второго компонента можно управлять кинетикой биорезорбции и механическими свойствами. Это является важным при выборе материала для восстановления участка костной ткани в зависимости от размера дефекта и возраста пациента.

Цель исследования.Получение новых биоматериалов медицинского назначения на основе системы фосфат кальция - сульфат кальция.

Научная новизна. Будут применены оригинальные способы получения композиционных порошков, на основании которых будут получены биоматериалы в системе фосфат кальция - сульфат кальция с широким варьированием соотношения компонентов.

Будут приведены оригинальные исследования по выявлению влияния условий старения в процессе синтеза, а так же их термического старения на процессы схватывания, твердения, микроструктуры и фазового состава биоцементов.

Будет исследовано влияние различных цементных жидкостей в зависимости от их состава, концентрации и др. на процессы схватывания, фазового состава и микроструктуры синтезируемых цементов.

Практическая значимость. Предлагается использовать в области регенеративной медицины в качестве биоматериалов для восстановления поврежденной костной ткани в результате костных заболеваний (онкологии, остеопорозе и др.) и травм.

1. Биоматериалы

1.1 Этапы становления биоматериалов

По мере развития технологий и науки, происходило развитие и биоматериалов, и способы их использования. Биоматериалами называют материалы, функционирующие в контакте и во взаимодействии с живыми тканями, органами и организмами.

К биоматериалам предъявляется ряд требований, связанный с их специфической функцией. Первые биоматериалы упоминаются еще в древнем мире: около 2000 тысяч лет назад люди стали применять драгоценные металлы - золото, серебро, а в последствии платину в качестве различных имплантатов. Дальнейшее развитие биоматериалов было связано с такими направлениями, как разработки по шовным материалам, контактным линзам, материалам по замещению дефектов костной ткани.

Первые хирургические швы появились в 9,500 - 1000 до н.э. Накладывать швы или стежки, чтобы удерживать человеческую ткань вместе, начали очень давно - согласно книге «Наука о биоматериалах», в период Неолита.

Швы накладывали с помощью кусающихся муравьев.

Древние египтяне использовали для этих целей льняную ткань, в то время как европейцы предпочитали волокна из кишок животных. Примерно тогда же, в Южной Африке и Индии муравьёв использовали для лечения ран. Удерживая края раны вместе, они подносили к ним муравьев, клещи которых укусив и будут удерживать рану закрытой.

В 600 до н.э. народ Майя придумывает первый зубной имплант. У Майя был очень оригинальный метод замены больных или выпавших зубов, а именно - вставка кусочка голубой перламутровой ракушки на место зуба (Рис 1). «Эта ракушка твёрдая и долговечная. А если вставить её в челюстную кость, она с ней срастётся», -- сказала биоинженер Молли Стивенс в «Новом способе выращивания кости».

Рис. 1 Голубая перламутровая ракушка.

биокерамический костный кальций

В 1829 доктор Генри Леверт начал эксперименты, целью которых было выяснить, могут ли металлы быть использованы в медицинских имплантатах без вреда для здоровья. Согласно «Истории Хирургии в США» (The History of Surgery in the United States), в 21 эксперименте на собаках он протестировал различные металлические крепления, выяснив, что платиновые приживались лучше, чем серебряные, золотые или свинцовые. В течение нескольких последующих десятилетий, хирурги всё больше интересовались возможностью использования металлических винтов и пластинок для закрепления кости, вместо шин и корсетов(Рис. 2). Согласно данным медицинской технической компании Zimmer, в 1886 немецкий хирург Х.Хансманн стал первым врачом, которому это удалось.



Рис 2. Металлические винты и пластинки для закрепления кости.

Сейчас, благодаря теориям предыдущего поколения философов и врачей, у современных учёных есть довольно ясное представление о том, что принцип работы сердца напоминает насос. И за этим последовал шквал экспериментов.

В 1881 году французский учёный Етинне Джулс Марси опубликовал проект искусственного сердца - несмотря на это, прошло целых сто лет, прежде чем что-либо подобное было вживлено в человека.

В 1924 году, доктор наук Артур Цирольд Миннеапольский продолжил эксперименты Леверта над собаками и обнаружил, что железо и сталь слишком быстро ржавеют в теле; медь, алюминий и цинк вызывают обесцвечивание тканей; золото, серебро и алюминий также не годятся для использования. В 1926, эксперименты с особым видом нержавеющей стали, проба “18-8”, оказались многообещающими.

Открытие технологии её изготовления позволило начать использование металлов в теле регулярно и по разумной цене. В 1965 профессор Ингвар Бранемарк возглавлял группу исследователей в Университете Гетеборга (Швеция) проводивших исследования, которые, в конечном счете, привели к открытию явления остеоинтеграции (приживления титана в костной ткани).

Исследования Бранемарка были направлены на изучение аспектов восстановления и регенерации кости после травмы. На основании этого явления был сделан вывод о биоинертности титана, а последующие исследования привели к созданию наиболее прогрессивной системы протезирования за всю мировую историю стоматологии и ортопедии.

В качестве корпуса оптической камеры Бранемарк решил использовать титан. Этот металл был обнаружен в 1791, но его чистая форма была получена более чем через 100 лет. Его коммерческое производство требовало развития новых методов механической обработки, чтобы достигнуть той структуры поверхности, которая воспринимается живыми тканями.

Титан обладает высокой стойкостью к химическому воздействию, и является более стойким к коррозии, чем безупречная нержавеющая сталь. Благодаря этим свойствам, чистый титан стал идеальным металлом для экспериментов Бранемарка.

Кроме того, этот металл был рекомендован хирургом-ортопедом Хансом Эмневсом из Лунда, который исследовал различные металлы, используемые в качестве бедренных протезов. Бранемарк получил образец металла, изготовленного Avesta Jernverk, и начал использовать чистый титан для изготовления камер.

Было установлено явление остеоинтеграции титана, которое привело к широкому использованию титана в качестве материала костного имплантата. Бранемарк установил и описал основные принципы полного сращения титановой структуры с костью это - высокая точность компонентов и минимальная травма костной ткани, компоненты должны быть полностью стерильны, чтобы избежать инфицирования.

Титановые имплантаты широко применяются и сегодня, спустя 50 лет. Основной проблемой в применении титана для медицинского назначения является возможная цитотоксичная реакция организма на биоинертный материал.

Во избежание подобной реакции на титановые имплантаты принято наносить биосовместимые покрытия, как правило, включающие в свой состав ионы кальция, фосфора и кислорода стимулирует рост костной ткани (Рис 3).

Рис. 3 Протезы из титановых сплавов.

В годы после окончания Второй Мировой Войны, ассортимент биоматериалов и количество способов их применения необыкновенно возросло. Эта заслуга приписывается двум факторам. Во-первых, большинству военных хирургов были даны неограниченные полномочия на использование новых материалов для спасения жизни пациентов, и многие проявили большую креативность. Во-вторых, пластик стал широко доступным.

Когда война закончилась, врачи заметили несколько очевидных причин для продолжения его использования. Ему гораздо легче придать нужную форму, чем металлу. Он лёгок и обладает очень низкой реакционной способностью.

Офтальмолог сэр Гарольд Ридли, по окончании Второй Мировой обнаружил, что у многих военных пилотов в глазах были кусочки пластика. Выяснилось, что это - материал от самолёта. Однако он не вызывал никаких признаков раздражения или воспаления. В результате, Ридли использовал этот материал для создания внутриглазных линз для лечения катаракты. Первая такая операция была проведена в 1949. Впервые идею использовать контактную коррекцию высказал Леонардо да Винчи в 1508 году. В архиве его работ находится рисунок глаза с заполненной водой ванночкой - прообразом современных контактных линз. В 1888 году А. Фик описал первую стеклянную линзу, обладающую оптической силой.

До 1960-х годов контактные линзы изготавливали только из органического стекла (PMMA). Жесткие PMMA линзы были некомфортны при ношении, вызывали ощущение инородного тела в глазу и не пропускали к роговице глаза необходимый для ее нормального функционирования кислород.

По окончанию второй мировой войны осталось много материала для изготовления парашютов. Хирург Артур Вурхиз стал инициатором их использования для создания первых искусственных сосудов (Рис. 4).

Рис.4 Сосудистая система человека.

Согласно «Науке о Биоматериалах», первая попытка в области протезирования тазобедренных суставов в состоялась в 1891 и была неудачной, а впоследствии, с 1920-х по 1950-е подобные эксперименты и вовсе не проводились (Рис.5).

Хирургу Джону Чарнли, работавшему в бывшем туберкулёзном санатории в Англии, удалось усовершенствовать не только материалы, но и саму процедуру в 1961. В то время, как его современники пытались уменьшить трение в суставе с помощью жидкости, Чарнли решил использовать вместе этого скользкие твёрдые материалы.

Рис. 5 Тазобедренный протез.

В 1957 доктор Виллем Йохан Колфф (до этого он сконструировал первую модель искусственных почек из банок от апельсинового сока и пакетиков из-под сосисок) вживил в собаку искусственное сердце. После операции она прожила всего лишь 90 минут.

Двенадцать лет спустя, хирурги Доминго Лиотта и Дентон Кули использовали искусственное сердце для поддержания жизни человека на время, пока не найдётся донор (Рис.6).

Он прожил 64 часа. В то же самое время, Колфф с командой единомышленников продолжал работу по улучшению их конструкции - это заняло у них десятилетия. В 1982, эта модель стала первым искусственным сердцем, перманентно вживлённым в человека (дантист из Сиэтла с застойной сердечной недостаточностью). Благодаря этому, его жизнь удалось продлить на 112 дней.

Рис. 6 Искуственное сердце.

Следующий рациональный шаг в сфере биоматериалов -- создание настоящего биологического материала, который подходит для использования в целях лечения и улучшения тела. Пока учёные экспериментировали с выращиванием хрящей и кожи в 1970-х и 1980-х, согласно книге «Основы тканевой инженерии и Регенеративной медицины» сама область вышла на первый план в 1997, после того, как анестезиолог Чарльз Ваканти создал мышь с хрящём, в форме человеческого уха на спине. Клонированная овца Долли стала знаменитостью в том же году (Рис 7).



Рис.7 Получение овечки Долли.

Количество исследований в области выращивания различных тканей стремительно растёт.

В 2006 году статьи о хирурге Энтони Атала заняли первые полосы всех газет, после того, как он анонсировал, что, вместе со своей командой в Институте Регенеративной медицины Северной Каролины, вырастил несколько мочевых пузырей из клеток пациентов и успешно вживил эти взращенные лабораторией органы. Они сделали это, взяв маленький кусочек ткани и вырастив вокруг него новые клетки, вне человеческого тела, с помощью искусственного каркаса - процесс, длительностью от шести до восьми недель.

Сама практика тканевой инженерии и выращивания органов по-прежнему ещё очень молода - но количество исследований в этой области стремительно растет. В 2013 году, учёный из Университета Йокогама Сити, Япония, провел многообещающий эксперимент, в котором в мышь были помещены искусственно выращенные человеческие клетки печени.

Хирурги в Университете Дьюка успешно имплантировали пациенту созданный биоинженерами кровяной сосуд. А в Австрийской Академии Наук команда учёных сумела вырастить в лаборатории миниатюрный мозг. За 20-30 дней развития в нём сформировались чёткие регионы, в том числе, и кора больших полушарий.

1.2 Свойства биоматериалов

Высокие достижения в медицине и инженерных науках сделали возможным применение искусственных материалов (биоматериалов) в наших телах. Биоматериалы - это материалы, которые призваны улучшить качество и продолжительность жизни человека путем замены поврежденных участков его организма: отдельных органов и тканей, которые по разным причинам утратили способность выполнять возложенные на них обязанности. К биоматериалам можно отнести эндопротезы в травматологии и ортопедии, пломбировочные материалы в стоматологии, имплантаты в челюстно-лицевой хирургии, медико-косметические средства и слуховые аппараты.

По своим свойствам биоматериалы должны обладать совместимостью с тканями организма и не причинять им вред. Наш организм наделен особым механизмом самозащиты: посторонние предметы или живые тела, попавшие в тело, воспринимаются как угроза, и организм сразу старается нейтрализовать их или избавиться от них с разными способами.

Поэтому любой помещенный в тело материал оценивается как угроза и незамедлительно отторгается. Биосовместимость - это отсутствие реакций со стороны иммунной системы, приводящее к отторжению помещенного в тело материала.

Иными словами, биосовместимость предполагает беспрепятственную работу биоматериала. Если в тело помещается биоматериал, со временем может возникнуть множество разных реакций: взаимодействие биоматериала и белков в тканях, реакция иммунной системы, рост числа лейкоцитов, склеивание друг с другом кровяных пластинок и возникновение опухоли. Такие реакции серьезно влияют на работу биоматериалов в теле человека.

Высокая степень устойчивости к коррозии является одним из требований к биоматериалу: отсутствие коррозии означает отсутствие нежелательных химических реакций материала с тканями и межтканевыми жидкостями.

В результате этих реакций он делится на оксиды, гидроксиды и другие химические соединения. Тканевая жидкость в теле человека с содержащимися в ней водой, растворенным кислородом, белками и многими ионами являет собой благоприятную среду для коррозии. Поэтому коррозионная стойкость биоматериала очень важна.

Биоматериалы также должны обладать механическими свойствами, схожими со свойствами заменяемого ими органа или конечности. Например, протез, на который будет замещена костная ткань, должен обладать схожими с костью свойствами. В состав костей входят как органические, так и неорганические вещества; количество первых тем больше, чем моложе организм; в связи с этим кости молодых животных отличаются гибкостью и мягкостью, а кости старых - твёрдостью и хрупкостью.

В наши дни особенно популярно использование биоматериалов, замещающих костную ткань. Эту область современного материаловедения именуют биокерамикой, она охватывает материалы для эндопротезов в травматологии и ортопедии, пломбировочные материалы в стоматологии, имплантаты в челюстно-лицевой хирургии, медико-косметические средства.

1.3 Биоматериалы для замещения костной ткани

1.3.1 Структура и свойства биологической костной ткани

Знание физических, химических, и механических свойств твёрдых тканей весьма важно, так как определяет необходимые количественные параметры для изготовления имплантатов искусственной кости. Биологические твёрдые ткани (кость и зубы) являются керамико-органическими композитами со сложной микроструктурой.

Структура кости. Кость, как ткань, имеет многоуровневую композиционную структуру (Рис. 8). Главными составляющими кости являются коллаген (~ 20 масс. %), фосфат кальция (~ 69 масс. %), и вода (~ 9 масс. %).

Рис. 8 Строение трубчатой кости.

Кроме этого имеются и другие органические составляющие: протеины, полисахариды, а также в малых количествах липиды. Коллаген, который может рассматриваться как матрица, существует в виде микроволокон.

Отдельные коллагеновые волокна трудно наблюдать из-за их сетеподобного расположения. Диаметр коллагенового микроволокна изменяется от 100 до 2000 нм.

Фосфат кальция, находясь в форме кристаллического ГА и/или аморфного фосфата кальция (АКФ), обеспечивает жёсткость кости. Кристаллы ГА существуют в форме пластин или игл и имеют размеры около 40-60 нм в длину, 20 нм в ширину, и 1.5-5 нм в толщину. Они уложены параллельно коллагеновому волокну, так, что большее измерение кристаллов совпадает с длинной осью волокна. Минеральная фаза, существующая в кости - не дискретное скопление кристаллов ГА, она скорее состоит из непрерывной фазы, что доказывается очень хорошей прочностью кости после полного удаления органической фазы.

Механические свойства кости. Коллаген - податливый материал с относительно высокой прочностью, низким модулем упругости, и другими характерными для полимеров свойствами. Неорганические компоненты, т.е. кристаллы ГА, обеспечивают кости соответствующую жёсткость. Как керамико-органический композит, кость проявляет высокую прочность и относительно высокий модуль упругости. Высокая прочность и трещиностойкость кости обусловлена её сложной микроструктурой.

Разрушение кости происходит при деформациях свыше 3 %. Жёсткость кости, увеличивается с увеличением содержания минеральной составляющей. Повышенная прочность и трещиностойкость кости объясняется, главным образом, её иерархической структурой, которая останавливает трещины уже после небольшого их продвижения. Главными механизмами упрочнения, по всей видимости, являются отклонение трещины границами раздела, и вытягивание волокон.

Механические свойства плотной кости человека приведены в табл. 1. В случае губчатой кости, модуль Юнга (измеренный при сжатии) и прочность при сжатии находятся в диапазонах 1-2 ГПа и 1-100 МПа, соответственно. С увеличивающейся плотностью кости, и модуль Юнга и прочность при сжатии значительно увеличиваются. Механические свойства кости в значительной степени зависят от влажности, направления приложения нагрузки, и вида кости. С увеличивающимся уровнем минерализации кости прочность увеличивается. Кроме того, прочность и другие механические свойства кости зависят от ориентации коллагенового волокна, плотности кости, пористости, молекулярной структуры и расположения составляющих её кристаллов апатита в пределах коллагеновой матрицы. Прочность кости значительно уменьшается с возрастом.

Таблица 1.

Механические свойства плотной человеческой кости.

	Направление испытаний относительно оси кости
	Параллельно	Перпендикулярно
Прочность при растяжении, МПа	124-174	49
Прочность при сжатии, МПа	170-193	133
Прочность при изгибе, МПа	160а
Прочность при сдвиге, МПа	54
Модуль Юнга, ГПа	17.0-18.9	11.5
Работа образования трещины, Дж/м2	6000 (низкая скорость деформации)
	98 (высокая скорость деформации)
Трещиностойкость, МПаМм1/2	2-12а

а - Направление измерения не указано.

Химический состав неорганической фазы костных тканей. Очень важным моментом для синтеза биоматериалов на основе ГА является химический состав минеральных элементов твердых тканей (кости или зуба).

Согласно табл. 2, неорганическая фаза, существующая в твердых тканях, содержит преимущественно Са²⁺ и P, значительное количество Na⁺, Mg²⁺, K⁺, а также CO₃^2-, FП, CIО и Н₂О.

Применение в соответствующих количествах этих элементов будет хорошо восприниматься в составе имплантата окружающими тканями.

Таблица 2.

Сравнение состава и физических свойств неорганической фазы эмали, дентина и кости у взрослого человека.

Состава	Эмаль	Дентин	Кость
Кальций, Са2+ b	38.13	36.71	36.51
Фосфор, как Р	17.7	16.9	15.2
Натрий, Na+ b	0.5	0.6	0.9
Магний, Mg2+ b	0.44	1.23	0.72
Калий, К+ b	0.08	0.05	0.03
Карбонат, как СО32- с	3.5	5.6	7.4
Фтор, FО b	0.01	0.06	0.03
Хлор, ClО b	0.30	0.01	0.13
Пирофосфат, Р2О74-	0.022	0.10	0.07
Всего неорганики (минералов)	97.0	70.0	65.0
Всего органики d	1.5	20.0	25.0
Н2О	1.5	10.0	10.0
Присутствуют: Sr2+, Pb2+, Zn2+, Cu2+, Fe3+ и т.д.

а Масс. %.

b Образец в виде золы.

с Образец не сжигался.

d Основной органический компонент: эмаль - неколлагеновый; дентин и кость - коллагеновый.

1.3.2 Классификация имплантируемых веществ

Имплантируемые вещества могут иметь органическое или неорганическое происхождение.

К имплантируемым веществам неорганического происхождения относятся различные виды биокерамики, композитные материалы по типу биополимер/фосфат кальция, костные цементы на основе кальцийфосфатов.

По мнению L.L. Hench, имплантаты должны обладать следующими свойствами:

1. Химические свойства:

· отсутствие нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями;

· отсутствие коррозии и нежелательного снижения биодеструкции;

· соответствие костной ткани по минеральному составу;

· химические свойства материала, его архитектоника и топография

поверхности в перспективе не должны исключать возможности его

использования в качестве депо (контейнера) для лекарственных

препаратов с контролируемой кинетикой их выхода в зону интереса.

2. Механические свойства:

· прочность,

· устойчивость к образованию трещин,

· сопротивление замедленному разрушению (усталости),

· износостойкость.

3. Биологические свойства:

· достаточные матриксные свойства для остеокластов, о

· существляющих резорбцию, и остеобластов, формирующих внеклеточный матрикс, обеспечивая жизнедеятельность и пролиферацию клеток и неоваскуляризацию

· кинетика биодеградации (растворения), совместимая с кинетикой образования костной ткани de novo;

· остеокондуктивность, а в идеальном случае - и остеоиндуктивность, т.е. формирование биологических стимулов для остеогенеза и пригодность для комбинирования с биологически активными компонентами, усиливающими регенеративный потенциал имплантируемой системы, такими как морфогенетические протеины и др.

По характеру отклика организма на имплантат биоматериалы классифицируют следующим образом:

· токсичные (если окружающие ткани отмирают при контакте) - к ним относятся большинство металлов

· биоинертные (нетоксичные, но биологически неактивные) - керамика на основе Al₂O₃, ZrO₂;

· биоактивные (нетоксичные, биологически активные, срастающиеся с костной тканью) - композиционные материалы типатбиополимер/фосфат кальция, керамика на основе фосфатов кальция, биостекло.

1.3.3 Биокерамические материалы

1.3.3.1 Биокерамические материалы на основе фосфатов кальция

В качестве альтернативы ауто и аллотранспантатам для замещения дефектов костной ткани в настоящее время широко применяется биокерамика.

Биокерамикой называют биоматериалы, имеющие керамическую природу и отвечающие всем требованиям к современным имплантатам.

Первая попытка использовать биокерамику из ортофосфатов кальция (это был тетракальцийфосфат) в качестве материала для лечения искусственно созданных дефектов костей у кроликов была предпринята в 1920 г. Научное обоснование применения современной керамики было дано в 50-е годы прошлого столетия и заключалось в том, что некоторые виды керамики могут обладать способностью остоеоинтеграции с подлежащей костью во время функциональной нагрузки.

Дополнительный интерес вызывала возможность использования керамических материалов для изготовления имплантатов в качестве протеза кости, причем пористые керамические материалы обладали определенными преимуществами перед другими материалами.

Изначально было признано, что биокерамика может быть изготовлена в

широком диапазоне композитных субстанций и форм, и в зависимости от необходимости может использоваться как биотолерантный, биоактивный или биодеградирующий материал. На сегодняшний день эта концепция реализована на практике, благодаря чему из биокерамики изготавливают материалы для эндопротезов в травматологии и ортопедии, имплантаты в челюстно-лицевой хирургии, материалы для замещения костных дефектов, пматериалы в стоматологии, которые нашли широкое применение в клинической практике. Биокерамика может содержать в себе такие вещества как фосфат или сульфат кальция, углерод, кремний и другие вещества.

Современная биокерамика включает в себя вещества естественного

происхождения, преимущественно в композитном составе, которые могут использоваться как наполнители, средства депонирования лекарственных препаратов, дополнения к костным трансплантатам, а так же остеозамещающие материалы, обеспечивающие управляемое воздействие на репаративный остеогенез.

Биокерамические материалы можно разделить по типу биохимического взаимодействия с организмом.

Первый тип - биоинертные (биотолерантные), к которому относятся биоматериалы, такие как оксид алюминия и оксид циркония, которые сохраняют форму имплантата и поверхностную структуру без врастания тканей и не изменяются под действием окружающей среды.

Второй тип - биологически активные материалы, изменяющиеся на

границе с живыми тканями типа гидроксиапатита.

Третий тип - биорезорбируемые материалы, полностью заменяющиеся биологическими структурами, типа трикальцийфосфата или сульфата кальция.

Биоинертная биокерамика заняла свою нишу в эндопротезировании.

Материалы в этой области должны обладать определенными химическими свойствами (отсутствие нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями, отсутствие коррозии) и механическими характеристиками.

Биоинертные керамические материалы, такие как Al₂O₃ и ZrO₂, являются наиболее распространенными материалами для изготовленият эндопротезов крупных суставов, фиксация которых в кости осуществляется путёмцементирования или впрессовывания (механическая фиксация). Такие имплантаты могут иметь поры с диаметром более 100 мкм, может происходить врастание кости, что обеспечиваете её крепление к материалу (биологическая фиксация).

Однако идеальные в теории, эти устройства оказались малоустойчивы к переломам на фоне изменяющихся нагрузок. Производители отказались от изготовления полностью керамических имплантатов.

Большинство биокерамических материалов для производства эндопротезов имеют модуль упругости больше, чем у натуральной кости. К ним относят оксид алюминия и оксид циркония.

Высокую твердость и износостойкость демонстрируют оксид алюминия и оксид циркония, при этом обладая относительно низкой плотностью по сравнению с металлами. Эти материалы так же химически и биохимически инертны. По цвету биокерамические материалы близки к кости, за исключением материалов на основе углерода и композитных субстанций, содержащих оксид хрома.

Новым направлением в производстве биокерамики для эндопротезирования в настоящее время является использование так называемого укрепленного цирконием алюминия.

Комбинация этих двух материалов обеспечивает достижение высокой прочности двуокиси циркония и теромостабильности двуокиси алюминия, за счет чего удалось увеличить твердость и прочность на разрыв. Таким образом, современная керамика в эндопротезировании представляет собой композитный материал, содержащий примеси других оксидов, главным образом оксида циркония, что позволяет еще более улучшить прочностные и трибологические свойства материала.

Однако исследования по использованию имплантатов из керамики позволили сделать вывод об их излишней твердости, отсутствии обратной деформации, низкой механической прочности, склонности к образованию трещин, что может приводить к резорбции подлежащей костной ткани.

При использовании биоинертной керамики вкачестве заместителя костной ткани стабилизирующий эффект сохраняется в течение 3-4 месяцев, в дальнейшем из-за резорбции костной ткани может сформироваться неоартроз. Если площадь имплантата составляет более 25% от общей площади окружающей его костной ткани, то в ней развиваются дистрофические и деструктивные процессы, приводящие к образованию костных полостей.

Биоинертные керамические имплантаты не могут быть сформированы во время операции, то есть они могут быть разработаны в различных формах в ограниченном объеме. Данные обстоятельства не позволяют использовать биоинертные керамические материалы повсеместно при замещении дефектов костной ткани. Тем не менее, подобные материалы, по-видимому, не имеют пока альтернативы в качестве материала для производства компонентов эндопротезов крупных суставов.

В настоящее время существенная часть исследований посвящена оптимизации использования биоинертной и биологически активной керамики для замещения дефектов или в качестве опорных блоков при различной костной патологии. Несомненно, большой интерес вызывает возможность остеоинтеграции биокерамических материалов в макроструктурированную или пористую поверхность за счет врастания кости.

Такие изделия хорошо известны, хорошо изучены их остеокондуктивные свойства, однако их прочностные свойства в условиях разнонаправленной динамической нагрузки вызывают сомнения. Тем не менее, биологически активная биокерамика заняла свою нишу в качестве заместительного материала при пластике костных дефектов в виде монолитных блоков, а так же в виде гранулированной массы или смеси с костными трансплантатами.

Важнейшим свойством биокерамики является частичный остеоиндуктивный эффект, который реализуется за счёт способности адсорбировать морфогенетический белок кости. При этом наблюдается отложение остеоида вокруг биокерамических гранул на первом этапе остеорегенерации.

Скорость образования остеоида прямо пропорциональна скорости резорбции биокерамики. Для придания заданных терапевтических свойств, например, депонирования лекарственных препаратов, наиболее часто используется биокерамика на основе сульфатов и фосфатов кальция, реже используется алюминат кальция.

Биоактивные керамические материалы различаются по скорости резорбции и последующему ремоделированию. К настоящему времени установлено, что увеличение удельной поверхности и пористости биокерамики положительно влияет на кинетику образования кости и, следовательно, улучшает биоактивность материала, позволяющий создавать прочный непосредственный контакт с живой костью.

Для понимания взаимосвязи между структурой и биоактивностью, а также с целью конструирования более качественных имплантатов очень важным является точный контроль общей пористости, размера пор, а также внутреннего пористого строения биокерамики.

Некоторые формы биокерамики, такие как костные цементы, обладают опорной функцией, однако прочностные показатели не позволяют их использовать в качестве фиксации компонентов эндопротезов. Во всем мире проводится множество исследований, направленных на изучение возможности придания биокерамическим материалам остеоиндуктивных свойств.

Наиболее часто в этом направлении изучаются материалы на основе сульфата кальция, трикальцийфосфата кальция и гидроксиапатита. С этими материалами составляют композиты посредством добавления аутокости, коллагена или костного морфологического белка (BMP).

Биологически активные кальцийфосфатные материалы (КФМ) на основегидроксиапатита (ГАП) и трикальцийфосфата (ТКФ) являются структурными аналогами минерального компонента костного вещества в силу сходства их химического состава с составом костной ткани. Эти материалы разрабатывались для того, чтобы уменьшить потребность в аутотрансплантатах или в последующем даже заменить их. Основные виды фосфатов кальция приведены в таблице 3.

Таблица 3

Основные виды фосфатов кальция.

Отделенные чертой в нижней части таблицы фосфаты кальция не существуют в водных растворах. Вместе с тем, чистые ГАП и ТКФ не имеют выраженных остеоиндуктивных свойств, низкая рентгеноконтрастность материалов не позволяет проследить процесс их перестройки. Установлено, что кристаллы синтетического ГАП и ТКФ в иологической системе поддаются влиянию метаболизма клеток организма и распадаются на ионы кальция и фосфора, которые в дальнейшем входят в структуру регенерирующей костной ткани.

Гидроксиапатит (ГАП) (Рис. 9) часто используется материалом в изготовлении биокомпозитных материалов для костной пластики в силу своей высокой биосовместимости.

Однако, к сожалению, не удается получить керамику с необходимой прочностью на основе чистого ГАП, что существенно ограничивает область ее применения. Керамика на основе ГАП характеризуется довольно низкой стойкостью к распространению трещин и большим разбросом экспериментальных значений прочности от образца к образцу. Низкая растворимость синтетического ГАП оборачивается его невысокой биоактивностью: костные клетки медленно “переваривают” предложенный им источник кальция и фосфора; как следствие кость медленно врастает в керамический имплантат. По этой причине ведется интенсивный поиск новых композиционных материалов с улучшенными механическими характеристиками.

Рис. 9 Координационное окружение ионов кальция в структуре гидроксиапатита.

Для повышения биоактивности ГАП разбавляют более растворимыми фосфатами кальция, например трехзамещенным ортофосфатом, или же изготавливают пористую ГАП-керамику. Пористая поверхность биокерамики обеспечивает большую поверхность соприкосновения между биоматериалом и растущей костью, что приводит к образованию большего количества химических связей. Установлено, что пористый ГАП может заселяться костной тканью. Поэтому биокерамику стараются делать макропористой (размер пор более 100 мкм) путем добавления порообразователей, являющихся либо летучими, либо легко растворимыми соединениями (например, нафталин, сахароза, NaHCO₃, NaCl, желатин, микрошарики из полиметилметакрилата). Поскольку увеличение размера макропор биокерамики (были исследованы образцы с порами 150, 260, 510 и 1220 мкм) не привело к улучшению приживаемости имплантатов, нет особой необходимости производить биокерамику с очень большими порами.

Кроме макропор, в любой керамике имеются и микропоры (размер пор менее 10 мкм), которые образуются при спекании порошков. Костная ткань прорастает в поры имплантата, однако наличие крупных пор заметно ухудшает его прочность.

Предложены различные методы синтеза пористой ГАП-керамики. При наиболее оригинальном методе иcпользуют готовый остов из СаСО₃, особенности структуры которого наследует получаемая ГАП-керамика. С этой целью применяют такой природный материал, как коралл - основное вещество скелета СаСО₃, который при длительном нагревании в растворе гидрофосфата аммония в автоклаве переходит в ГАП, сохраняя исходную пористую структуру коралла. Основной отличительной особенностью ГАП и ТКФ является скорость резорбции, которая меньше у ГАП. Вследствие этого он имеет меньшую остеогенную потенцию и чаще служит основой, на которой происходит процесс образования собственных костных структур. Несмотря на то, что биоактивные керамические материалы на основе фосфатов кальция принято считать остеокондуктивными, проводились исследования, которые показали, что кальцийфосфатные костнопластические материалы обладают остеоиндуктивными свойствами.

Прежде всего, эти свойства зависят от структуры фосфата кальция, которая в оптимальном виде должна сочетать себе пористость на макро- и микроуровнях, в результате такого строения пористой системы обеспечивается образование лакун с остеоцитами без признаков патологической кальцификации. При анализе формирования прямых связей костной ткани, окружающей гидроксиапатитовый блок, было установлено проявление активности остеобластов вне реципиентного ложа, приводящей к образованию частично минерализованной остеоидной ткани. Благодаря этому в последнее время в эндопротезировании стали применять имплантаты с ГАП- покрытием, способными индуцировать остеогенез в зонах отсутствия контакта с эндоостом бедренной кости.

Для получения остеоиндуктивных свойств ГАП - керамики создаются специальные композитные материалы, представляющие комбинацию остеокондуктивного матрикса с биоактивными агентами. В качестве активаторов остеогенеза могут выступать экстракты костного мозга (факторы роста и стволовые клетки) и дексаметазон. Добиться эктопического роста костной ткани возможнопористая кальций фосфатная керамика может поддерживать клеточную дифференциацию, но без стволовых клеток костного мозга остеогенными свойствами не обладает. В ряде случаев имплантаты на основе ГАП могут сами быть причиной осложнений и нагноений.

Наибольший интерес для практического хирурга представляют биорезорбируемые материалы синтетического происхождения, такие как материалы на основе фосфата кальция, в-трикальций фосфата (в-ТКФ) и кальций - дефицитный гидроксиапатит (КДГАП). Такие материалы производят в виде керамики или цементов. В то же время, свойства этих материалов могут отличаться между собой в зависимости от процедуры создания материала - керамика (спекание) и цемент (осаждение).

После перемешивания в виде порошка кальцийфосфатные материалы могут быть применены непосредственно в виде пасты, которая затем помещается непосредственно в дефект костной ткани. В поисках биодрезорбируемых материалов кальцийфосфатные материалы занимают одно из лидирующих мест и становятся все более популярными. В дополнение к биорезорбируемым свойствам этих материалов посредством остеокластической резорбции, а так же высокой биосовместимости, кальцийфосфатные материалы более специфичны для кости, составляя, таким образом, альтернативу керамическим имплантатам, используемых до настоящего времени.

При проведении реконструктивных операций важно учитывать скорость биодеградации материала имплантата. Очень быстрая резорбция может опередить процессы остеогенеза. В таком случае в области имплантата наблюдаются обширные участки фиброзной ткани. Керамика на основе ГАП подвергается биорезорбции медленнее, чем ТКФ. Существуют комбинированные биорезорбируемые материалы, в состав которых входит ГАП и ТКФ. Преимуществом данного вида материала является совмещение твёрдости ГАП и возможности формирования депо кальция (за счёт биодеградации ТКФ).

Благодаря изменению соотношения ТКФ и ГАП в материале можно регулировать скорость биорезорбции имплантационного материала. Важной особенностью кальцийфосфатных материалов является возможность использования их в виде гранул. Это позволяет увеличить площадь поверхности материала, давая возможность использовать их в качестве депо лекарственных средств, что, в свою очередь, вызывает больший интерес к данному виду остеозамещающих материалов. В зарубежной литературе опубликовано мало данных о использовании КФМ в виде гранул для замещения обширных дефектов, и еще меньше данных о использовании таких материалов для замещения костного дефекта с асептически склерозированной стенкой. В естественных условиях скорость резорбции пористых гранул может быть гораздо больше, чем в плотных или призматических блоках, изготовленных из того же материала.

Было оценено формирование кости и резорбция имплантата на основе TКФ - керамического имплантата. Использовалось три вида ТКФ - материала с различной пористостью в гранулированной форме в стандартизованном костном дефекте большеберцовой кости у кроликов. Было показано, что все три вида материала обладали остеокондуктивными свойствами и поддерживали образование новой костной ткани при резорбции имплантата. Образцы с наибольшей пористостью (90%) и самым большим размером пор (1-1000 мкм) биорезорбировались быстрее, чем другие материалы (пористость 75%, размерами пор 100-400 мкм). Таким образом, пористость имплантата и структура пор, по-видимому, играют важную роль в естественных условиях резорбции и врастании новообразованной костной ткани в имплантат. Взаимосвязь между порами также имеют важное значение для интеграции новообразованной костной ткани в материал. Можно предположить, что гранулы кальцийфосфатных материалов имеют решающее преимущество по сравнению иными остеозамещающими материалами, так как благодаря их высокой удельной поверхности биологическая активность более выражена. Помимо этого, гранульные формы имеют большой потенциал в качестве носителей лекарственных средств.

Таким образом, некоторые экспериментальные и клинические исследования показали, что кальцийфосфатные костнопластические материалы в виде гранул для замещения сложных по форме костных дефектов более предпочтительны.

Одним из перспективных направлений является создание композитных материалов на основе бифазной керамики с использованием разных связующих компонентов, таких как белки коллагена с многоуровневой структурной организацией компонентов, биологически активных веществ, стволовых клеток. Исследования показали, что использование таких многокомпонентных имплантатов позволяет приблизиться к структуре и свойствам тех или иных видов костной ткани.

В одном из исследований по изучению репаративных свойств кальцийфосфатных материалов, обогащенных низкомолекулярными неколлагеновыми белками, был проведен сравнительный анализ морфологической картины и элементного состава новообразованной костной ткани, формирующейся в искусственно созданных дефектах в проксимальных эпифизах большеберцовой кости кроликов. Дефекты костной ткани заполняли кальцийфосфатным соединением, содержащим низкомолекулярные неколлогеновые костные белки, имеющие различное сродство к ионообменникам.

Установлено, что формирование регенерата в дефекте происходило отпериферии к центру, а его элементный состав зависел от степени зрелости новообразованной костной ткани. Применение имплантационного материала, содержащего неколлагеновые костные белки, имеющие различное сродство к ионообменникам, показало отсутствие существенных изменений в содержании анализируемых элементов в костной ткани, окружающий дефект. Однако на начальных сроках эксперимента биорезорбция кальцийфосфатных материалов, содержащих низкомолекулярные неколлогеновые костные белки, имеющие сродство к катионообменникам, с последующим замещением дефекта костной ткани происходило быстрее по сравнению с группой, в которой костнопластический материал не имел сродство к ионообменникам.

Таким образом, на основе результатов экспериментальных и клинических исследований можно сделать вывод, что остеотропные материалы на основе ГАП и ТКФ по многим характеристикам превалируют над свойствами алло и ксеноматериалов, что позволяет достичь позитивных результатов при остеопластике костных дефектов. Вместе с тем, ГАП и ТКФ не полностью отвечают требованиям клиницистов из-за отсутствия выраженных остеоиндуктивных свойств, а низкая рентгеноконтрастность материала не позволяет чётко проследить процесс его ремоделирования. Для направленной регенерации костной ткани необходимо создать исходные условия для упорядоченной пролиферации остеогенных клеток и капилляров в заданном пространстве.

Обязательными условиями при этом является присутствие биологически активных веществ, которые обеспечивали бы остеоиндукцию остеопластического материала для образования матрицы, на которой будет формироваться костная ткань. Кальцийфосфатные материалы имеют хорошие биосовместимые свойства по тестам проверки биоматериалов на токсичность, гиперчувствительность и канцерогенность. В значительной степени это обусловлено тем, что элементный состав КФМ является естественным для организма. Совокупность свойств делает КФМ перспективным классом материалов для использования в травматологии и ортопедии, а также реконструктивной хирургии.

1.3.3.2 Костные цементы на основе фосфатов кальция

Костные кальцийфосфатные цементы (КФЦ) -- продукты, образующиеся при смешивании порошков фосфатов кальция с водой или затворяющей жидкостью и приобретающие пастообразную консистенцию с последующим переходом в твердое состояние. КФЦ отличаются от традиционно используемых остеопластических материалов (керамические гранулы и блоки) тем, что являются пастообразующими и быстро затвердевают. Впервые идея использования и получения КФЦ была предложена W. Brown и L. Chow в 1983 г. КФЦ подразделяют на апатитовые и брушитовые. Апатитовые цементы получают, смешивая реагенты порошков с затворяющей жидкостью; в результате реакции получается карбонат-апатит или гидроксиапатит (ГАП) с различными примесями. Вначале они активно резорбируются, но затем этот процесс замедляется, и апатитовый цемент может оставаться в стабильном состоянии более 12 мес. Апатитовые цементы превосходят брушитовые по прочности, однако брушитовые обладают более высокой кинетикой резорбции. Был получен брушитовый цемент, с помощью использования порошка в-трикальцийфосфата (в-ТКФ) и монокальция фосфата моногидрата (МКФМ).

В дальнейшем были разработаны инъекционные брушитовые цементы. КФЦ, нашли широкое применение в костно-пластической хирургии и имплантологии, травматологии и в других областях медицины.

Разработаны цементы, способные замещать сложные по форме дефекты в нейрохирургии. Такие материалы разработаны специально для краниопластики и вертебропластики. Костные цементы на основе фосфатов кальция активно используются хирургами в травматологии при лечении переломов различных локализаций в комбинации с остеосинтезом. Несомненным преимуществом КФЦ является способность переноса лекарственных веществ. Данное направление пользуется все большей популярностью.

КФЦ обладают следующими преимуществами перед керамическимиматериалами:

· обладая нанокристаллической структурой, имеют очень большую удельную площадь поверхности -- до 100 м²/г, тогда как у керамических, гранул она не превышает 1 м²/г;

· ? КФЦ делают возможным синтез гранул и блоков при комнатной температуре;

· текучесть способствует введению цемента при помощи малоинвазивных хирургических техник, менее агрессивных, чем традиционные оперативные методы;

· ? идеальное прилегание к поверхности нанесения дает хороший контакт между костью и цементом даже в геометрически сложных местах повреждений;

· поскольку реакция затвердевания, которая протекает в естественныхусловиях, представляет собой растворение и выделение вещества в виде твердого осадка, в большинстве случаев продуктом реакции является ГАП с высокой микропористостью и по структуре сходный с природными апатитами, благодаря чему КФЦ обладают большей реакционной способностью, чем кальцийфосфатная биокерамика;

· ? затвердевание КФЦ при комнатной температуре позволяет добавлять в смесь различные лекарственные вещества: от антибиотиков и противовоспалительных средств до факторов роста (костных морфогенетических белков), это свойство наделяет КФЦ большим потенциалом в области контролируемой доставки лекарственных веществ к месту дефекта костной ткани

Однако наряду с преимуществами, КФЦ имеют ряд недостатков, к которым можно отнести слабую механическую прочность, особенно у брушитовых цементов; обязательное давление при перемешивании, что, в свою очередь, вносит ряд ограничений по применению данных цементов. Несмотря на это, данный вид биорезорбируемых материалов представляет, несомненно, большой интерес исследователей.

1.3.3.3 Материалы на основе сульфата кальция

Сульфат кальция - синтетический материал для восстановления костной ткани с длинной историей безопасного применения в медицине, которая насчитывает более 110 лет. В 1892 году H. Dreesmann впервые использовал сульфат кальция для заполнения костных полостей, вызванных туберкулезом. С медицинской точки зрения, сульфат кальция - это материал, обладающий высокой биосовместимостью и остеокондуктивными свойствами. Данные наблюдений подтверждают положительные свойства сульфата кальция в регенерации костной ткани, благодаря пластичности и полной резорбции с последующим ремоделированием и формированием новой костной ткани. В экспериментах подтверждено, что сульфат кальция стимулирует остеогенез при условии непосредственного контакта с костью или надкостницей. В дальнейшем было установлено, что остеогенез возможен в результате взаимодействия материла с подлежащей, хорошо кровоснобжаемой костью или надкостницей, после чего происходит замещение материала новообразованной костной тканью.