Застосування високомолекулярних матеріалів у фармації

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Створення ефективних фармацевтичних препаратів вимагає використання не лише діючих речовин, але і великого асортименту допоміжних речовин з різними властивостями.

Ставлення до ролі допоміжних речовин у складі фармацевтичних препаратів постійно змінювалось. Але ці зміни майже повністю були пов'язані з поступовим накопиченням досвіду їх використання на практиці. Визначальною умовою для застосування тієї чи іншої допоміжної речовини у складі фармацевтичного препарату була обов'язкова її індиферентність у хімічному та фармакологічному аспекті. І тільки з розвитком біологічної фармації у середині минулого століття ставлення до допоміжних речовин різко змінилося та неймовірно зросла їх роль. Ретельний фізико-хімічний аналіз системи «активна речовина -- допоміжна речовина» виявив дивовижні результати, які примусили переглянути усталене віками поняття про допоміжні речовини як про індиферентні формоутворювачі. Експериментально була встановлена здатність допоміжних речовин змінювати характер і силу терапевтичної ефективності ліків.

Допоміжні речовини впливають на швидкість і повноту вивільнення та всмоктування діючих речовин, забезпечують їх швидку або пролонговану дію, обумовлюючи механізми взаємодії з рецепторами організму, впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку. Іншими словами, допоміжні речовини дозволяють фармакотехнологам розробляти та виготовляти фармацевтичні системи з необхідними фізико-хімічними і терапевтичними властивостями. високомолекулярний ВМС фармація хімія

Використання у фармацевтичній технології різноманітних допоміжних речовин ,що володіють різним спектром властивостей,дозволяє значно спростити технологію багатьох ліків, механізувати процеси виробництва, поліпшити їх властивості(стабільність,більші строки придатності). Крім того,з'являється реальна можливість створення ряду нових лікарських форм: емульсій і суспензій для ін'єкцій, різних препаратів пролонгованої дії, таблеток, драже й капсул з ацидорезистентними й вологонепроникними плівковими покриттями, очних і стоматологічних лікарських плівок, желатинових капсул і мікрокапсул, водорозчинних супозиторіїв, ліків в аерозольних упаковках,капсул для ректального й вагінального введення.

Актуальність теми: Стрімкий розвиток хімії високомолекулярних сполук (ВМС) останнім часом сприяє їх широкому використанню в різних галузях промисловості й народного господарства.

Особливий інтерес представляє застосування високомолекулярних матеріалів у фармації. При розробці технології багатьох лікарських форм використовуються полімери. Так, у фармацевтичному виробництві ВМС застосовуються як захисні покриття твердих лікарських форм, що виконують численні функції, наприклад, такі, як усунення неприємног смаку, дезодорація, запобігання дії вологи,кисню повітря, регулювання тривалості дії ліків.

Рідкі лікарські форми швидко всмоктуються організмом і дають при цьому хороший терапевтичний ефект, що часто досягається за рахунок введення у їх склад різних водорозчинних полімерів, які виконують роль згущувачів.стабілізаторів, емульгаторів, диспергаторів.

Тому оволодіння теоретичними та практичними навичками приготування розчинів ВМС має велике значення, оскільки дана група лікарських речовин широко використовується у фармацевтичній технології,а також педіатричній та геріатричній практиці.

Мета дослідження: висвітлення загальних понять, характеристики властивостей високомолекулярних сполук різних груп та перспектив застосування полімерів у технології виготовлення різних лікарських форм.

Задачі дослідження:

- ознайомитись із загальною характеристикою ВМС;

- дослідити властивості та особливості застосування природних ВМС;

- з'ясувати як використовують у технології лікарських форм синтетичні та напівсинтетичні ВМС;

- освоїти теоретичні та практичні навички щодо приготування різних лікарських форм, до складу яких входять ВМС.



1. Загальна характеристика ВМС

Високомолекулярними сполуками (ВМС) - називаються такі речовини, що мають молекулярну масу від декількох тисяч до мільйона і більше. Молекули цих сполук з такою великою молекулярною масою (не нижче 10-15 тис.) складаються із сотень і навіть тисяч окремих атомів, зв'язаних один з одним силами головних валентностей. Кожна молекула ВМС представляє гігантське утворення, тому такі молекули прийнято називати макромолекулами. Характерною рисою більшості ВМС є наявність у їхніх молекулах багаторазово повторюваних ланок. Це повторення залежить від ступеня полімеризації. Звідси ці речовини мають ще і другу назву - полімери. Внаслідок великої молекулярної маси вони нелеткі й не переганяються, дуже чутливі до впливу різних зовнішніх факторів. Макромолекули легко розпадаються лід впливом навіть незначної кількості кисню й інших деструктивних агентів. Більшість ВМС при підвищенні температури розм'якшуються поступово й не мають певної температури плавлення. У цих речовин температура розкладання нижче температури кипіння, у зв'язку з чим вони можуть перебувати тільки в конденсованому стані.

На протязі багатьох років вченими проводились наукові дослідження, щодо належності ВМС до істинних та колоїдних розчинів. І на основі цих даних робимо висновок, що ВМС можна віднести як до істинних розчинів так і до колоїдних, атже вони мають багато спільних ознак.

Чому розчини ВМС відносяться до істинних розчинів? Це насамперед тому, що

- у цих розчинах лікарські речовини дисперговані до стану молекул;

- тому, що при розчиненні ВМС розчини цих речовин утворюються мимовільно, не вимагаючи спеціальних добавок, щоб утворився розчин;

- розчини ВМС гомогенні, це значить, що в них немає межі розділу між речовиною, що розчиняється, і розчинником;

- особливість ВМС полягає в тім, що подібно до істинних розчинів низькомолекулярних сполук вони є термодинамічно врівноваженими системами. Вони тривалий час є стійкими, якщо немає впливу зовнішніх факторів (наприклад, розчинів електролітів), можуть зберігатися тривалий час без змін;

- розчини ВМС по молекулярно-кінетичних властивостях нічим не відрізняються від розчинів низькомолекулярних сполук. Для них характерно броунівський рух (хаотичне пересування часток у розчині);

- ВМС у розчині диспергуються до молекул, які видно в ультрамікроскоп;

- для розчинів ВМС характерна відсутність явища Тиндаля, тобто при проходженні пучка світла через розчин не спостерігається відхилення променя світла.

Але треба відмітити, що розчини ВМС мають ознаки, які їх поєднують з колоїдними розчинами. Чим це пояснюється?

- великим розміром молекул (розмір в довжину досягає від 4 тис. до 10 тис. нм);

- низький осмотичний тиск у порівнянні з осмотичним тиском низькомолекулярних сполук, так як число часток більше;

- мала дифузійна здатність;

- розчини ВМС не здатні до діалізу;

- розчини ВМС можуть змінюватися під впливом зовнішніх факторів (додавання електролітів, зміна температури й ін.).

Гігантські ланцюговоподібні молекули ВМС по окремих ланках неоднорідні, мають дифільний характер. Окремі ланки складаються з атомних груп, що мають полярний характер. До числа полярних груп належать - СООН, -NН₂, і ін. Ці радикали добре взаємодіють з полярними рідинами (водою, спиртом і ін.) - гідратуються, інакше кажучи, вони гідрофільні. Поряд з полярними групами макромолекула може містити неполярні гідрофобні радикали: -СН₃, -СН₂, -С₆Н₅ і ін., що можуть сольватуватися неполярними рідинами (бензол, петролейний ефір та ін.).

У природних ВМС майже завжди переважають полярні групи, тому, потрапляючи у воду, вони поводяться як гідрофільні речовини: чим більше полярних ділянок у молекулі ВМС, тим краще вони розчинні у воді. Завдяки цим властивостям ВМС, особливо білки, широко застосовуються як стабілізатори при виготовленні деяких фармацевтичних препаратів і ін'єкційних форм. Причина стабілізуючої дії ВМС полягає в тім, що вони адсорбуються на частках гідрофобного колоїду й у результаті чого гідрофобна речовина здобуває характер гідрофільної колоїдної системи.

Специфічні властивості полімерів зумовлені двома особливостями:

1) існуванням двох типів зв'язків - хімічних і міжмолекулярних, які утримують макромолекулярні ланцюги один біля одного;

2) гнучкістю ланцюгів, пов'язаною з внутрішнім обертанням ланок ланцюга.

Гнучкість ланцюга макромолекули -- це одна з ознак, яка може бути покладена в основу розділення полімерів на два великі класи: каучукоподібні полімери і пластичні маси. До каучукоподібних зазвичай відносять полімери з дуже гнучкими ланцюгами (при кімнатній температурі). Полімери, ланцюги яких при кімнатній температурі жорсткі, називаються пластичними масами. Такий розподіл є умовним, бо кінетична гнучкість макромолекул залежить від температури. Наприклад, пластичні маси при нагріванні можуть перетворюватися на каучукоподібні полімери (полівінілхлорид та ін.), а каучуки при зниженні температури -- на тверді пластичні маси. Гнучкість макромолекул пов'язана із здатністю полімерних ланцюгів змінювати свою конформацію. Конформації -- це енергетично нерівноцінні форми молекул, які переходять одна в одну без розриву хімічних зв'язків шляхом простого повороту ланок ланцюга. Під впливом теплового руху або під дією зовнішнього поля окремі ділянки чи ланки довгої макромолекули можуть переміщуватися, і ланцюг в цілому набуває різних конформацій. При цьому внутрішнє обертання ланок у молекулах полімерів загальмоване внаслідок взаємодії хімічно не зв'язаних між собою атомів. Це може бути взаємодія між атомами одного й того ж ланцюга (внутрішньомолекулярна взаємодія) і між атомами ланок сусідніх ланцюгів (міжмолекулярна взаємодія). Основними факторами, що визначають гнучкість макромолекул, є величина потенціального бар'єру обертання ланок ланцюга, мол. м. ВМС, розмір замісників, температура тощо. На гнучкість ланцюгів ВМС може впливати і розчинник. При розчиненні залежно від умов ланцюги полімеру можуть стати як більш гнучкими, так і більш жорсткими.

Властивості ВМС залежать не тільки від величини молекул, але і від форми молекул. Молекули полімерів бувають лінійні, сферичні, площинні, тривимірні. ВМС, що мають лінійну структуру макромолекул, складаються з великої кількості послідовно з'єднаних хімічними зв'язками мономерів. Лінійні полімери мають специфічні властивості, зокрема здатність до утворення анізотропних високоорієнтованих волокон і плівок, а також до так званих високоеластичних деформацій. У міру переходу від лінійних ВМС до розгалужених і сітчастих їх властивості стають усе менш вираженими. Тривимірні полімери з дуже великою частотою сітки таких властивостей взагалі не мають.

ВМС володіючі сферичними молекулами (глікоген, гемоглобін), при розчиненні майже не набухають. Розчини цих речовин мають малу в'язкість навіть при порівняно великих концентраціях і підкоряються законам дифузії й осмотичного тиску. ВМС із сильно асиметричними лінійними витягнутими молекулами (желатин, целюлоза, її ефіри, каучук і ін.) при розчиненні дуже сильно набухають і утворюють високов'язкі розчини, що не підкоряються закономірностям, властивим для розчинів низькомолекулярних речовин.

Набухання ВМС носить вибірковий характер. Вони набухають лише в рідинах, близьких їм за хімічною будовою. Так, сполуки, що мають полярні групи, набухають у полярних розчинниках, а вуглеводневі - тільки в неполярних рідинах.

Володіючи великою стійкістю стосовно дії електролітів, розчини ВМС, будучи додані у визначеній кількості до золів, значно підвищують їх агрегативну стійкість. Це явище одержало назву захисної дії чи захисту. Так, наприклад, добавка до червоного золю золота невеликої кількості желатини в багато разів підвищує стійкість його проти дії коагулюючих електролітів (сильно зростає поріг коагуляції). Захищений золь може існувати в розчині у більших концентраціях, ніж незахищений. У деяких випадках захищені золі навіть стають оборотними. Прикладом може служити медичний препарат протаргол (захищений золь срібла). Після видалення розчинника він перетворюється в сухий колоїдний порошок, розчинний потім у будь-яких кількостях води.

Захисна дія розчинів ВМС залежить від природи речовини і природи захисту. Кількісно вона характеризується так називаним золотим числом, що виражається мінімальним числом міліграмів сухого ВМС, що охороняє 10 см³ червоного гідрозолю золота від зміни забарвлення при додаванні до нього 1 см³ 10% розчину хлориду натрію. Захисна дія різних ВМС дуже різна. Особливо високою захисною дією володіють білки. Явище захисту відіграє важливу роль у ряді фізіологічних процесів. Так, наприклад, захисні речовини білкового характеру утримують у дрібнодисперсному стані находящиеся в крові важкорозчинні фосфат і карбонат кальцію. При деяких захворюваннях вміст захисних речовин у крові знижується, що приводить до випадання зазначених солей в осад (утворення каменів у нирках, печінці, відкладення солей на суглобах). Багато лікарських речовин є захищеними золями (колларгол, протаргол і ін.).

ВМС і їхні розчини мають дуже важливе значення в різноманітних галузях промисловості, сільського господарства, а також у медицині і фармації. Багато ВМС використовуються в медицині як: лікарські препарати (ферменти, полісахариди. слизи, екстракти); як допоміжні речовини при виготовленні різних лікарських форм (основи для суппозиторіїв і мазей, эмульгатори і стабілізатори при виготовленні суспензій і емульсій, у якості пролонгаторів). ВМС використовуються як коригуючі речовини, як добавки при виготовленні кровозамінників; вони використовуються як пакувальний матеріал при відпуску ліків, а також при виготовленні флаконів, плівок, пробок, банок, пролонгують компоненти; як речовини, що виправляють смак; крім того, як закупорювальні матеріали. Введення в технологію нових ВМС дозволило створити нові лікарські форми: багатошарові таблетки тривалої дії; спансулі (гранули, просочені розчинами ВМС); мікрокапсули; очні лікарські плівки; дитячі лікарські форми й ін.(див.дод 1).

1.1 Класифікація ВМС за джерелами одержання

В залежності від способу одержання ВМС можна розділити на природні, синтетичні і напівсинтетичні( див. дод.2). Природні ВМС доцільно підрозділити на сполуки органічні і неорганічні.

ВМС природного походження одержують шляхом переробки рослинної і тваринної сировини, сировини мікробного походження і мінералів. ВМС природного походження мають переваги в порівнянні із синтетичними завдяки високій біологічній нешкідливості. Тому пошук природних ВМС, очевидно, буде продовжуватися і надалі. В даний час з використовуваних ВМС приблизно 1/3 приходиться на природні. Рослинні біополімери використовують в якості емульгаторів, стабілізаторів, пролонгаторів і для інших цілей при виробництві лікарських форм.

Природні ВМС мають істотний недолік - вони піддаються високій мікробній контамінації, у зв'язку з чим розчини полісахаридів і білків швидко псуються. Крім того, у складі мікрофлори неорганічних сполук можуть виявлятися не тільки умовно-патогенні, але і патогенні мікроорганізми. У даному випадку використання прийнятних методів стерилізації і додавання антимікробних речовин (консервантів) значною мірою може знизити до гранично припустимих норм мікробну контамінацію природних допоміжних речовин.

Синтетичні і полісинтетичні ВМС знаходять широке застосування в технології лікарських форм. Цьому сприяє можливість синтезу речовин із заданими властивостями, більш ефективних і менш токсичних. Наприклад, похідні целюлози: натрієва сіль метилцелюлози розчинна у воді, а оксипропілцелюлоза не розчинна, тому вона використовується для покриття оболонками таблеток і драже з метою захисту лікарських речовин від кислого середовища шлункового соку і т.д. Необхідно також враховувати, що синтетичні і напівсинтетичні ВМС можуть замінити ряд харчових продуктів.

1.2 Класифікація ВМС за функціональним призначенням

ВМС в залежності від впливу на фізико-хімічні характеристики і фармакокінетику лікарських форм можна розділити на наступні групи: основи для супозиторіїв і мазей, пролонгатори, стабілізатори, солюбілізатори, коригуючі речовини та ін. (див. дод. 1)

Основи для супозиторіїв та мазей

В якості основ, які являються ВМС застосовують гідрофільні основи такі як: гелі високомолекулярних вуглеводів і білків (ефіри целюлози, крохмалю, желатину, агару), гелі неорганічних речовин (бентоніти ), гелі синтетичних високомолекулярних сполук (поліетиленоксиду, полівінілпіролідону, поліакриламіду) та ін.

Харарктерна властивість цих основ - активна взаємодія з водою: вони або змішуються з нею необмежено, або змочуються чи набухають в ній. Поряд з гідрофільними основами дуже широко використовують силіконові основи. У даний час вітчизняна промисловість виробляє полідиметил-, полідіетил-силіконові рідини.

З перерахованих силі кованих рідин найкращу сумісність з лікарськими речовинами та іншими компонентами основ мають полідіетилсилоксани.

Поряд з есилоном-4 і есилоном-5 у фармацевтичній практиці широко використовується SiO₂, відомий за назвою оксил чи аеросил. Аеросил може утримувати без втрати сипкості 15-60% різних ріин, у воді не набухає, але зв'язує її, утворюючи суспензію, яку потім можна перетворити в гомогенну мазеву основу.

Також використовують основи з глинистих матеріалів. Найчастіше застосовують бентоніт, що має бути очищеним від грубих домішок і піску. Це досягається відмулюванням з наступним висушуванням(і одночасною стерилізацією) порошку мінералу.

За своїм станом глинисті мінерали - високодисперсні системи. Вони характеризуються активною фізикоо-хімічною взаємодією з водою(набухають і міцно її утримують). Так, наприклад, натрієві форми бентонітів при змочуванні водою набухають, збільшуючись в об'єм у 15-18 разів. Утворені м'які драглі добре розподіляються на шкірі і сприймають багато лікарських речовин, тому що мають хімічну індиферентність.

Пролонгатори

Допоміжні речовини, що збільшують час перебування лікарських засобів в організмі, називаються пролонгаторами. Лікарські засоби пролонгованої дії - це лікарські речовини в спеціальній лікарській формі, що забезпечує збільшення тривалості дії.

До компонентів, що пролонгують, крім вимог, пропонованих до ВМС, варто віднести і підтримку оптимального рівня лікарської речовини в організмі, відсутність різких коливань його концентрації.

В даний час установлено, що пролонгування дії лікарських речовин залежить від зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, депонування лікарської речовини в органах і тканинах, інактивації лікарських речовин ферментами і швидкості виведення з організму. Для створення лікарських препаратів із пролонгованою дією можна використовувати хімічні, фізіологічні і технологічні методи. Найбільше поширення одержали технологічні методи пролонгування: підвищення в'язкості дисперсійного середовища (виведення лікарської речовини в гель); створення сполук лікарських і лопоміжних речовин за рахунок фізико-хімічних чи хімічних (ковалентиіх чи іонних) зв'язків; іммобілізація лікарських речовин на біодеградуючих системах; виведення лікарських речовин у плівкові оболонки; суспендування розчинних лікарських речовин; створення інших лікарських форм, наприклад очних лікарських плівок замість юозчинів і інші методи.

Для екстемпорально виготовлених лікарських препаратів найбільш прийнятним технологічним методом є виведення лікарської речовини в гель. Як гель для пролонгованих лікарських препаратів найбільше широко використовують розчини ВМС, причому різної концентрації, що дозволяє регулювати час пролонгування. До таких речовин відносяться МЦ, ВМЦ і натрій-КМЦ (1%). полівінол (1,4-2%), поліакриламід (0,5-1%), полівінілпіролідон. колаген і інші ВМС. Наприклад, у даний час застосовуються очні краплі - 1% розчини пілокарпіну гідрохлориду, і 10% розчини сульфацил-натрія, пролонговані 1% МЦ, і інші лікарські препарати. З метою пролонгування дії очних крапель, ін'єкційних розчинів використовують і поліглюкін.

Пакувальний матеріал

Упаковка - це засіб, який зберігає товар від пошкоджень, сприяє його безпечному транспортуванню, збереженню та продажу. Саме тому в сучасній промисловості неможливе виробництво товарів без належного упакування.

Для пакування різноманітних лікарських форм використовують різні матеріали, але найбільшого поширення набули полімерні. З даніх давен і до сьогодні, незважаючи на появу великої кількості синтетичних полімерів, актуальним залишається використання природних матеріалів(біополімерів). Наприклад, деревина із якої добувають біополімер целюлозу.

Синтетичні полімери відкрито в ХІХ ст., а на кінець ХХ ст. їхнє світове виробництво досягло 130 млн т на рік. Одним із найважливіших напрямів використання цих матеріалів є упаковка, і вже з 1975 р. синтетичні полімери вийшли на третє місце після скла, паперу та картону як пакувальні матеріали. Із усіх синтетичних пластиків, що випускаються в світі, 41 % застосовується для пакування.

Зручність і безпека, низька ціна, високі естетичні можливості є визначальними умовами прискореного росту застосування синтетичних полімерів для виготовлення упаковки.

Стабілізатори

Стабільність - властивість лікарськиз засобів зберігати фізико-хімічні і мікро біологічні властивості протягом визначеного часу з моменту випуску. До стабілізаторів лікарських форм - гетерогенних дисперсних систем - можна віднести похідні МЦ, пектини, альгінати, бентонітові глини, аеросил та багато інших речовин. Нерідко з метою зниження кількості цих речовин і підвищення їхньої активності використовують різне сполучення стабілізаторів.

Солюбілізатори

З метою збільшення розчинності важкорозчинних чи практично нерозчинних лікарських речовин застосовують ПАР, що мають високе значення ГЛБ, наприклад твін-80, оксиетилові спирти шерстяного воску. Ці речовини часто називають солюбілізаторами. Солюбілізація - процес мимовільного переходу нерозчинної у воді речовини в розведений водяний розчин ПАР з утворенням термодинаміностійкої системи. З підвищенням ГЛБ поліпшуються гідрофільні властивості ПАР, що супроводжується зростанням їхньої розчинності у воді.

Фізико-хімічні властивості ПАР: поверхнева активність, величина ККМ і ГЛБ, є визначальними для їхній солюбілізируючих властивостей.

У фармацевтичній практиці давно використовують солюбілізованні розчини. Солюбілізатори використовують для виготовлення лікарських форм (частіше розчинів) для зовнішнього, внутрішнього й ін'єкційного введення. Застосування солюбілізатора дозволяє готувати лікарські форми з новими практично нерозчинними високоефективними лікарськими речовинами. Це групи нових антибіотиків, цитостатиков, гормональних препаратів і інших сполук. Так, наприклад, при використанні твіну-80 отримані ін'єкційні лікарські форми нового високоефективного цитостатика фенестерина, гормонів (сінестрола, октестрола) для ін'єкцій (раніше таблетки), ефірних олій (м'ятного для виготовлення води м'ятної), водяні розчини камфори (замість масляних) і ін.

Позитивним моментом при використанні розчинів солюбілізированних речовин, з погляду ефективності лікування, є швидка і повна резорбція лікарської речовини, що забезпечується високою дисперсністю його і впливом ПАР на мембранну проникність клітин. Це може привести і до зниження дозування лікарських речовин. Багато якы солюбілізированні лікарські речовини (гідрокортизон, преднізолон, сінестрол, барбитураті, антибіотики й ін.) не втрачають, а нерідко завдяки поліпшенню резорбції підвищують свою активність, особливо у водних розчинах.

Крім того, при використанні солюбілізаторів з'являється можливість заміни розчинника для ін'єкційних розчинів. Зокрема, це дуже важливо при виготовленні ін'єкційних розчинів камфори. Часто призначенні хворим при серцевосуднних захворюваннях масляні розчини камфори погано розсмоктуються і нерідко утворять олеомі - пухлини, що не пропадають при введенні водних розчинів камфори.

Використання солюбілізаторов дозволяє також замінити один шлях уведення лікарської речовини іншим, менш небезпечним і більш зручним для хворого. Наприклад, таблетки грізеофульвіна (протигрибковий антибіотик, нерозчинний у воді), призначувані хворому протягом тривалого часу при шкірних захворюваннях, можна замінити солюбілізированним розчином, застосовуваним зовнішньо. У даному випадку знижується небезпека кандидомікоза, що виникає при тривалому пероральному використанні антибіотиків.

Таким чином, застосування солюбілізаторов відкриває широкі технологічні можливості одержання високоефективних лікарських препаратів з більш зручним для хворого способом уведення.

Коригуючі речовини

До коригентів відноситься група ВМС, застосування яких дає можливість виправляти смак, колір, запах різних лікарських речовин. Речовини, що коригують, мають велике значення в дитячій практиці. Установлено, що ефективний терапевтичний засіб, що має неприємний смак, у дітей робить у багато разів менший ефект чи узагалі не робить лікувального впливу.

Як коригуючі речовини в даний час запропоновані до застосування природні і синтетичні речовини звичайно у виді розчинів, сиропів, екстрактів, есенцій. Серед них широко застосовують і різні ВМС, макромолекули яких як би обволікають молекули лікарських речовин і смакові рецептори. До них відносяться агар, альгінати, МЦ, пектини.

Отже, можна зробити висновок, що високомолекулярні сполуки широко використовують у фармацевтичній технології як у виглядіі лікарських препаратів (обмежено та необмежено набухаючі) так і як допоміжні речовини (основи для супозиторіїв та мазей, стабілізатори, солюбілізатори, коригенти, пролонгатори та ін..). Тому розглянемо детально кожну групу ВМС для більш точного уявлення про їх застосування в технології приготування різних лікарських форм.



2. Природні ВМС (біополімери )

До природних ВМС слід віднести аеросил та бентоніт ( речовинни неорганічного походження); крохмаль, альгінати, пектин, мікробні полісахариди, агароїд, декстрин, декстран (полісахариди); желатин, желатоза, колаген (білки).

2.1 ВМС неорганічного походження

АЕРОСИЛ

Аеросил -- аморфний діоксид кремнію безводний, належить до групи синтетичних активних високодисперсних мінеральних наповнювачів. У фармації використовується як допоміжна речовина, стабілізатор, гелеутворювач, адсорбент, поліпшує плинність таблетованих, мазевих, гелевих та інших сумішей. Інколи використовується як АФІ (має бактерицидні властивості).

Отримують шляхом гідролізу парів кремнію тетрахлориду в полум'ї водню при температурі, вищій за 1000°С (1100-1400°С). Аеросил не розчиняється у воді, кислотах і розведених лугах. При концентрації аеросилу у воді в кількості 10-12% утворюється малов'язка плинна суспензія, при 17% - напівтверда маса, при 20% -- крупчаста, яка при розтиранні перетворюється на гомогенну мазеподібну масу. Через велику спорідненість до води аеросил відносять до гідрофільних речовин. Натомість аеросил марки R972 має гідрофобні властивості.

Існує декілька торгових марок аеросилу, які розрізняються в основному за величиною питомої поверхні, ступенем гідрофільності або гідрофобності, а також сполученням з іншими речовинами-наповнювачами. Згідно з визначенням Номенклатурної комісії ФК МОЗ України аморфний діоксид кремнію одержав назву оксиду.

Для косметичної промисловості може вироблятися у вигляді пасти. Нещодавно аеросил внесений до фармакопей різних країн (Угорщини, Данії, Австрії та ін.). У США аеросил дозволений також як добавка до харчових продуктів у кількості 2%.

Аеросил відносять до теоретично «чистих» речовин, які вивільняють активні інгредієнти без витрати енергії.

Аеросил має добрі сорбційні властивості, поглинає від 15 до 60% різних рідин залежно від їх природи, не змінюючи зовнішнього вигляду і сипкості порошку. Перший шар води адсорбує аеросил за рахунок створення водневих містків (хімічна адсорбція), а подальші шари -- за рахунок фізичної адсорбції. Фізично адсорбована вода вивільняється при температурі 25-150°С, тоді як хімічно адсорбована -- при 800 °С.

Аеросил, що використовується для виробництва ліків, повинен мати високу чистоту. У додатку 3 наведений хімічний склад різних торгових марок аеросилу, які можуть мати певні домішки, що утворюються при виробничих процесах, наприклад, сліди хлоридної кислоти, яка обумовлює рН 4% водної суспензії полімеру (3,6-4,3). Отже, аеросил поводить себе як слабка кислота.

У додатку 4 наведені найважливіші фізико-хімічні властивості різних марок аеросилу, які знайшли найбільш широке застосування при виробництві ліків.

У виробництві ліків аеросил використовується як стабілізатор суспензійних олійних лініментів. Має високу здатність до адсорбції різних рідин. Додавання аеросилу до складу олійних і водно-спирто-гліцеринових суспензійних лініментів сприяє підвищенню седиментаційної, агрегаційної та агрегативної стійкості цих систем, створенню досить міцної просторової структури, здатної утримувати комірках іммобілізовану рідку фазу зі суспендованими частинками фармацевтичних субстанцій. У воднихі водно-спиртових суспензіях стабілізувальна дія аеросилу обу-мовлена головним чином електростатичними силами. Осідання частинок твердої фази у стабілізованих водно-спиртових суспензіях відбувається у 3 рази повільніше, ніж у нестабілізованих системах. Стабілізувальна дія аеросилу зростає за наявності невеликої кількості ПАР, наприклад, твіну-80. Наявність аеросилу (у концентрації 1-5%) в емульсіях і суспензіях підвищує їх стабільність,здатність до кращої фіксації на шкірі та ефективність терапевтичної дії. З водою і спиртом аеросил у концентрації 3% створює каламутні суспензії, частинки яких мають негативний заряд.

Однією з властивостей аеросилу є його загусна здатність (див. додаток 5). Ця властивість використовується для одержання аеросил-умісних гелів та мазевих основ, до складу яких входить аеросил.

Як рідку фазу для їх композицій використовують поліетилсилоксанову рідину під назвою «Есилон-5» або «Есилон-4», риб'ячий жир, ПЕГ 400, касторову олію, жирні олії тощо. Есилон-5, загущений 16% аеросилом і відомий як «Вазелін К-ВЕ/16», не подразнює шкіру, не перешкоджає всмоктуванню діючих речовин. Як загусник рідинної фази використовують аеросил у кількості від 8 до 16%. Одержані гелі мають м'яку пластичну консистенцію, добре розподіляються й фіксуються на шкірі. Вони мають колоїдну стабільність при підвищеній температурі (до 40°С і більше), зберігають необхідну консистенцію, яка не змінюється навіть при 100°С, а тому аеросилумісні гелі та мазі можуть застосовуватись в умовах тропічного клімату. За структурно-механічними властивостями гелі, до складу яких входить аеросил, являють собою тиксотропні пластичні термостабільні системи і мають антимікробну стійкість. Кількісний уміст аеросилу в системі впливає на реологічні та біофармацевтичні властивості гелів. Збільшення аеросилу в складі гелів приводить до зростання їх пластичної в'язкості та тиксотропних властивостей, при цьому помітно уповільнюється вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів.

У виробництві таблеток аеросил використовується у концентрації 0,1-0,5%, як ковзна та розпушувальна речовина -- 0,1-2,0%, що скорочує час їх розпадання, полегшує процес грануляції, поліпшує плинність таблетованої маси. Таблетки, вкриті оболонкою, розчинною в кишечнику і яка містить 0,3% аеросилу, мають кращий зовнішній вигляд в порівнянні з контролем. Адсорбційні властивості аеросилу використовують у виробництві порошків, екстрактів та інших фармацевтичних препаратів( зменшує їх гігроскопічність). Додовання аеросилу до складу пілюль значно підвищує їх стійкість до висихання в процесі зберігання.

Аеросил підвищує в'язкість супозиторної маси, надає їй гомогенного характеру, забезпечує рівномірний розподіл лікарських речовин у дисперсійному середовищі.

Численними фармакологічними, токсикологічними та біофармацевтичними дослідженнями підтверджено, що аеросил при внутрішньому застосуванні індиферентний, добре переноситься хворими, має лікувальні властивості при захворюваннях ШКТ та інших запальних процесах, в організмі може бути джерелом постачання кремнію. Є відомості про те, що аеросил може сприяти скороченню гладеньких м'язів і судин, а також має бактерицидні властивості.

Аеросилумісні фармацевтичні системи не виявляють подразливої і токсичної дії. Такі ж властивості притаманні мазям при використанні есилону і аеросилу як основи (композиція есилону-5, загущена 15% аеросилом при виготовленні мазей з антибіотиками і кортикостероїдами). Мазі з аеросилом легко видавлюються із туб, добре фіксуються на шкірі, мають пролонговану дію.

БЕНТОНІТИ

Бентоніти (Bentonitum) - природні неорганічні полімери. Зустрічаються у вигляді мінералів кристалічної структури з розмірами частинок менше 0,01 мм. Мають складний склад і представляють собою алюмогідросилікати з загальною формулою Al₂O₃ * SiO₂ * nH₂O.

Термін "бентоніт" ввів у наукову літературу В. Найт ще 1898 року. Бентонітові глини були знайдені в Америці, у фортеці Бентон, що і дало їм відповідну назву. В різних публікаціях можна зустріти такі назви бентонітової глини: сапоніт, смектит, волклі, клеєїд та інші.

Бентоніти застосовуються у фармацевтичній промисловості в якості адсорбента.

У складі бентонітів міститься 90% оксидів алюмінію, кремнію, магнію, заліза, до 10% катіонів К⁺, Na⁺ ; Са ⁺⁺; Мg⁺⁺. Бентоніти можуть вступати в іонообмінні реакції. Це дозволяє регулювати їх фізико-хімічні властивості та отримувати модифіковані бентоніти (триетаноламі нова або натрієва солі).

Бентоніти активно взаємодіють з водою. Внаслідок утворення гідратної оболонки частинки бентонітів здатні міцно утримувати воду і набухати в ній, значно збільшуючи об'єм. Найбільшою здатністю до набухання володіють натрієві солі бентонітів (17-кратне збільшення об'єму при зволоженні). Збільшення об'єму та іонообмінні реакції бентонітів використовуються для очищення розчинів. Молекули бентонітів при набуханні захоплюють домішки, коагулюють сторонні білки, звільняючи розчини від опалесценції.

Бентоніти біологічно нешкідливі. Індиферентність бентонітів до лікарських речовин, здатність до набухання і гелеутворення дає можливість використовувати їх при виробництві багатьох лікарських форм: мазей, таблеток, порошків для внутрішнього і зовнішнього застосування, пігулок, гранул. Зі здатністю бентонітів підвищувати в'язкість (особливо натрієвих форм) пов'язана можливість використовувати їх в концентрації 3-5 для стабілізації суспензій. Бентоніти забезпечують лікарським препаратам в'язкість, дисперсність, внсокі адсорбційні властивості лікарських речовин і стабільність.

Бентоніт у вигляді порошку по 1 г застосовується при метеоризмі, викликаного процесами бродіння у кишечнику, замість активованого вугілля і білої глини.

В Чехії, Словаччині, Румунії, Болгарії широко, відомі бентонітові мазі. В Росії та Україні виробляють 1% еритроміцинову мазь і 5% - цигеролову на бентонітовій основі.



2.2 Полісахариди

КРОХМАЛЬ

Крохмаль (лат. Amylum) -- суміш природних полісахаридів із загальною формулою (С₆Н₁₀О₅)n у вигляді зерен різної форми, розмірів та властивостей (сипкість, здатність до набрякання), які залежать від виду рослин, з яких вони отримані (бульб картоплі, зерен пшениці, кукурудзи, рису). Крохмаль складається з полісахаридів амілози та амілопектину, які побудовані із залишків

Д-глюкопіранози, поєднаних глюкозидними зв'язками. Макромолекули амілози (водорозчинний полісахарид) мають лінійну будову або слаборозгалужені ланцюги.

Амілоза й амілопектин полідисперсні за молекулярною масою. Співвідношення їх у різних рослинах різне. У середньому крохмаль містить 25% амілози та 75% амілопектину. Але завдяки селекції на сьогодні отримують промислові сорти кукурудзи із вмістом 55-75% амілози, а крохмаль воскоподібної кукурудзи містить більше 95% амілопектину.

Крохмаль і отримані з нього амілоза й амілопектин -- білі речовини, не розчинні у холодній воді, спирті, етері. Після руйнування зовнішньої оболонки зерен крохмалю (методом диспергування) вони набрякають у холодній воді з утворенням гідрогелю.

У теплій воді зерна крохмалю руйнуються з утворенням клейстеру, що проходить у три стадії. Спочатку зерна крохмалю набрякають (оборотна стадія), при подальшому підвищенні температури об'єм зерен збільшується в декілька сотень разів з одночасним підвищенням в'язкості розчину (необоротна стадія); нарешті, розчинні полісахариди крохмалю витягаються водою, зерна втрачають форму, перетворюються на мішечки, суспендовані в розчині. Із крохмального клейстеру (розчину) при тривалому зберіганні амілоза випадає в осад (ретроградація). Крохмаль забарвлюється йодом у синій колір, амілоза -- в інтенсивно синій, а амілопектин -- у червоно-фіолетовий. При нагріванні до 70 °С і вище колір зникає, а при охолодженні знову з'являється.

Крохмаль широко використовується в різних галузях промисловості: харчовій, бродильній (для отримання спиртів, гліцерину, деяких кислот та інших продуктів), текстильній, паперовій, у виробництві декстринів, клеїв, у мікробіології й фармації (для виробництва антибіотиків, вітамінів та інших продуктів). При виготовленні ліків, особливо гранул, таблеток найчастіше використовують картопляний крохмаль як розпушувальний компонент. У складі таблеток крохмаль утворює систему капілярів, через які легко проникає вода. Він добре набрякає, поглинаючи до 29% води, в той час як кукурудзяний та рисовий крохмаль набрякають до 5-6%. Найкращу розпушувальну дію має картопляний крохмаль, висушений при температурі 45°С та доданий до готових гранул. Крім розпушувальних властивостей, у виробництві таблеток крохмаль використовується як склеювальний компонент (5-20% розчин), а висушений -- як ковзний компонент або як допоміжна речовина у процесі дражирування. Крохмаль має гідрофілізуючі властивості й утримує вологу в гранулах. Завдяки сипкості й здатності прилипати до шкіри, поглинати вологу і шкірний жир, використовується у присипках і пудрах. Крім того, крохмаль може використовуватись як складовий компонент багатьох мазей і паст.

Існують також модифіковані крохмалі. Згідно з визначенням Експертної комісії з харчових добавок ВООЗ -- це «харчові крохмалі, в яких одна або більше первинних характеристик змінені шляхом відповідної обробки одним із фізичних, хімічних, біохімічних або комбінованих процесів». Нативні крохмалі здатні до утворення клейстерів, які мають недоліки: чутливість до дії температур, схильність до синерезису, недостатньо стабільні при зберіганні. Тому їх піддають цільовим змінам. Модифікація крохмалів дає можливість знижувати або підвищувати температуру їх клейстеризації; знижувати або підвищувати в'язкість клейстеру; підвищувати розчинність у холодній воді, прояв емульгувальних властивостей; знижувати схильність до ретроградації; підвищувати стійкість до синерезису, впливу кислот, високих температур та циклів розморожування--заморожувння. Деякі модифіковані крохмалі отримують шляхом значних змін їх природних властивостей (набухаючі, термічно розщеплені, рідинно киплячі та ін.). Модифікований (видозмінений) крохмаль одержують шляхом м'якого кислотного або ферментного гідролізу із звичайного крохмалю.

Модифіковані крохмалі не мають жодного відношення до генної інженерії. Крохмаль розчинний отримують при тривалому контакті з водою або слабкою кислотою (відбувається розщеплення зв'язків у місцях розгалужень ланцюгів амілопектину і утворення розчинного продукту у воді); використовується як індикатор у хімічному аналізі, рідше -- як клей (10% розчин). Крохмаль ненабрякаючий має етерифіковані гідроксильні групи. Це білий порошок без запаху, який не набрякає і не розчиняється у воді, застосовується з метою запобігання склеюванню гумових виробів, наприклад, хірургічних рукавичок; входить до складу багатьох лікувальних і косметичних пудр, а також як ковзна речовина при виробництві таблеток і гранул. Крохмаль кукурудзяний або амілопектиновий (очищений та гідролітично оброблений) використовується для виготовлення кровозамінного препарату «Волекам», а також у паперовій промисловості. Крохмаль ацетатний використовується як загусник та структуроутворювач. Карбоксиметилкрохмаль зі ступенем заміщення 0,1 і вище у холодній воді утворює стійкі клейстери; використовується як загусник, стабілізатор, структуроутворювач нехарчових та харчових продуктів.

Крохмаль прежелатинізований (лат. Amylum pregelificatum). Крохмаль прежелатинізований -- продукт, отриманий хімічним та/або механічним методом з розривом усіх або частини гранул крохмалю, що надає йому добру сипкість та пресованість.

Крохмаль прежелатинізований, як і крохмаль модифікований, використовується у виробництві капсул і таблеток, як зв'язувальна речовина, наповнювач та розпушувач.

У порівнянні із звичайним крохмалем, крохмаль прежелатинізований має добру сипкість та пресованість, може використовуватися як зв'язувальна речовина при сухому та прямому пресуванні таблеток. У деяких випадках крохмаль прежелатинізований використовується як мастильно-ковзний матеріал. Має синергічні властивості при поєднанні з іншими матеріалами. З цією ж метою використовується магнію стеарат, але в концентрації 0,25% і більше може негативно впливати на міцність та розчинність таблеток.

Зазвичай віддають перевагу стеариновій кислоті як ковзному матеріалу разом з прежелатинізованим крохмалем; суміш може також використовуватися у процесі вологої грануляції.

КАМЕДІ

Камеді, гумі (лат. Gummi) -- суміші гомо- і гетерополісахаридів та супутніх речовин. Рослинні камеді -- це ексудати дерев або чагарників; розчинні або мають здатність до набрякання у воді. В останні роки для технологічних потреб фармацевтичної та харчової промисловості одержано блокові полісахариди, які за певних умов переходять у гелі. Їх почали відносити до торгової групи «Камедь» (англ. Gum). На сьогодні під визначенням камеді розуміють традиційні камеді та речовини вуглеводної природи, які при розчиненні утворюють гідрозолі. Камеді рослинного і мікробного походження можуть складатися з одного або декількох полісахаридів, які у свою чергу утворюють полімергомологи. Склад біополімерів дуже непостійний, тому систематизація камедей за будовою ускладнюється. Усі фармацевтичні камеді мають номер за EINECS.

Хімічний склад камедей залежить від джерела й технології одержання, ступеня очищення, товарної форми. Найбільш складну і мінливу структуру мають глікани трагаканту, бо камеді добувають від 12-15 різних видів трагакантових астрагалів.

Рослинні камеді одержують також з ендосперму насіння (переважно рослин родини Fabaceae) та з бульб.

Камеді, які знаходяться у стовбурах дерев під великим тиском, одержують підсочуванням (трагакант, гуміарабік, камеді гутті, абрикосова камедь); для цього на стовбурах роблять штучні надрізи.

Камедь витікає у вигляді в'язкої маси, яка протягом декількох днів застигає, утворюючи тверді краплі або шматки різної форми. Збирають її через 5-6 днів після підсочування, сортують за кольором. Таку камедь використовують у вигляді порошку або рафінують: розчиняють у гарячій воді, фільтрують, а потім висушують розчин на розпилювальних сушарках або осаджують полісахариди спиртом чи ізопропанолом.

Властивості камедей залежать від хімічної будови полісахариду. Гідрофільність високомолекулярних вуглеводів збільшується пропорційно ступеню розгалуження основного ланцюга. Колоїдні розчини мають підвищену в'язкість, клейкість, більшість із них належать до гідрозолів, деякі утворюють гелі при охолодженні. Важкорозчинні камеді здатні до набухання у холодній воді (див. додаток 6).

За розчинністю розрізняють камеді: а) розчинні у холодній воді (аравійська, гуарова, тамариндова камедь, камедь тари, абрикосу, сливи, черешні, модрини сибірської, або гумілариксу), б) малорозчинні, але сильно набухаючі у воді (трагакант, карайя, конжак, камедь лоху вузьколистого); в) нерозчинні у холодній воді, частково розчинні при кип'ятінні, не набухають (камедь вишнева).

Для ксантанових гелів, особливо при взаємодії з камеддю ріжкового дерева, характерна тиксотропія, тобто властивість ставати рідкими при струшуванні або збовтуванні й потім знову повертатися до напіврідкого стану. У спиртових розчинах і спирті розчиняється обмежена кількість камедей. У жирних оліях, етері та інших органічних розчинах камеді нерозчинні, чим відрізняються від смол, каучуку, гутаперчі, які також належать до рослинних ексудатів (вони нерозчинні у воді, але легкорозчинні у спирті). Смоли при спалюванні дають ароматний запах, а камеді -- запах горілого паперу, бо належать до вуглеводів.

Практичне використання Камеді використовуються переважно як загусники і стабілізатори емульсій, суспензій, пін. У фармацевтичний та косметичній промисловості камеді застосовують насамперед при виготовленні масляних емульсій, а також як речовини, що стабілізують емульсії о/в без зміни їх консистенції, значно менше -- як допоміжні зв'язувальні речовини в технології таблеток. Гуміарабік, часто в комбінації з трагакантом, використовується в технології пастилок як наповнювач таблеток, хоча може погіршувати тривалість їх розпаду. Гуар застосовують як гіпоглікемічний і гіпохолестеринемічний активний фармацевтичний інгредієнт, бо він зв'язує жовчні кислоти в кишечнику, запобігаючи їх абсорбції, знижує рівень холестерину в крові, а також зменшує всмоктування цукру з кишечника.

Камеді використовують як стабілізатори запаху ліків та харчових продуктів на основі етерних олій завдяки їх здатності рівномірно розподіляти ароматизатор у всьому об'ємі рідини.

Гуміарабік та деякі інші камеді несумісні з багатьма речовинами, включаючи амідопірин, апоморфін, морфін, фізостигмін, крезол, етанол (95%), солі заліза, фенол, таніни, тимол, ванілін, желатин та ін. У технології емульсій несумісні з милами. Гуміарабік містить у складі ферменти, які здатні окиснювати хімічні сполуки, тому їх інактивують нагріванням при 100°С протягом короткого часу. Багато солей зменшують в'язкість гуміарабіку, а тривалентні солі можуть спровокувати коагуляцію полісахаридів.

АЛЬГІНАТИ

Альгінати -- група природних високомолекулярних речовин (полімерів), що містять власне кислоту альгінову та її численні солі: калію, натрію, кальцію, магнію, амонію, алюмінію, вісмуту та ін. Альгінати калію, натрію, кальцію та магнію) легкорозчинні у воді з утворенням в'язких розчинів. Найбільшим попитом на зарубіжних ринках користуються альгінати натрію. В'язкість розчинів альгінатів зменшується з підвищенням температури, а при високих температурах може виникати явище деполімеризації. Гелеутворення альгінатів пояснюється асоціацією блоків, побудованих із гулуронової кислоти за участю катіону. Альгінати практично безпечні, не всмоктуються у кров, добре переносяться організмом. Водорозчинні альгінати у розчинах від 4 до 6% утворюють практично нетоксичні гелі; у більш високих концентраціях -- драглі або пастоподібні суміші.

Плівкоутворювальні властивості альгінатів використовуються для нанесення захисного покриття на таблетки і драже. В останні роки визначилась можливість додавання альгінатів до препаратів у формі капсул і мікрокапсул, для одержання яких раніше переважно застосовувався желатин. Уведення в желатинову массу альгінатів дозволяє створювати якісно новий вид капсул з вибірковою розчинністю в певних відділах ШКТ. Водорозчинні альгінати, маючи довгі ланцюги, здатні легко обмінювати свої катіони на іони лужноземельних металів з утворенням важкорозчинних солей сітчастої структури, які можуть бути основою депо для лікарських препаратів. Ця властивість використовується в різних лікарських формах для пролонгації дії фармацевтичних препаратів. Альгінати використовують як емульгатори, загусники, стабілізатори при виготовленні паст, мазей, стійких емульсій. Так, альгінат натрію може застосовуватися для стабілізації суспензій, емульсій мінеральних олій, одержання стійких пін в аерозольних препаратах. У краплях для носа як загусник додається 1% альгінатів. У такій же кількості їх використовують і при виготовленні коригованих суспензій. Для одержання гідрогелів, кремів і паст альгінати використовують у концентрації 5-10%. При виготовленні гідрогелів дотримуються певної послідовності: порошок альгінатів диспергують з невеликою кількістю води до отримання пастоподібної консистенції, додають решту води, перемішують і залишають на кілька годин.

Для прискорення процесу розчинення альгінатів як диспергатори можна використовувати етанол, гліцерин, крохмаль, цукор. Отриманий розчин (гідрогель) не слід нагрівати до температури, вищої за 50оС (можлива часткова деполімеризація). Лікина основі альгінатів найбільш стабільні при рН від 4,0 до 10,0. Додавання до розчинів альгінатів (гідрогелів) електролітів у невеликих концентраціях приводить до зменшення, а у великих -- до збільшення в'язкості. Незначна кількість альгінатів одно-, дво- і тривалентних сполук (кальцію, цинку, міді) при виготовленні гідрогелів приводить до утворення желе (при їх виробництві необхідно використовувати очищену воду).

Для одержання стабільних розчинів з високою концентрацією електролітів використовують похідні альгінової кислоти -- розчинний пропіленгліколевий етер або інші похідні. Гідрогелі альгінатів відносно легко розкладаються під впливом мікробного забруднення, тому слід використовувати консерванти (ніпагін, ніпазол, сорбат калію, сорбінову кислоту в концентрації ? 0,1-0,2%).