Застосування високомолекулярних матеріалів у фармації

При вивченні фармацевтичного препарату індометацину з контрольованим вивільненням установлено, що безперервне вивільнення діючої речовини є можливим завдяки мікрочастинкам альгінатів (желатиновий гідроколоїд). Крім того, в ліпосомоасоційованих макромолекулах як речовина, що здатна контролювати вивільнення діючої речовини, є мікрогранули, отримані шляхом інкапсулювання ліпосом і покриття їх плівкою із кислоти альгінової і полі-Z-лізіну. Гранули, покриті гелем із альгінатів, здатні знаходитись у шлунку і виявляти необхідну дію, одночасно не порушуючи цілісність слизової оболонки шлунка.

Альгінати можуть поєднуватись з мембраною клітин. Ці комплекси можуть використовуватись для лікування ревматичних захворювань, атонічного діатезу, захворювань печінки.

Сьогодні зацікавленість в альгінатах значно зростає при виробництві численних фармацевтичних препаратів, де вони широко використовуються як допоміжні речовини, що покращують технологічні характеристики ліків, підвищують їх ефективність та роблять більш дешевими й зручними у використанні, а також як діючі речовини. З цією метою альгінати використовуються у виробництві фармацевтичних препаратів з імуностимулювальними властивостями (альгінати стимулюють фагоцитоз, зв'язують надлишкову кількість антитіл та імуноглобулінів класу Е, підвищують вироблення імуноглобулінів класу А); препаратів для профілактии старіння, атеросклерозу, раку, підвищення радіорезистентності організму; ліків для зв'язування та виведення з організму токсичних металів, особливо катіонів стронцію при ураженнях радіоізотопами ⁹⁰Sr; ліків з антацидними та стимулювальними властивостями при лікуванні виразок, ран, травм, опіків, кровотечі та багатьох інших патологічних станів. Альгінати не тільки стимулюють процеси загоєння, але й легко розсмоктуються. Вони можуть сполучатися з іншими активними фармацевтичними інгредієнтами, знижуючи їх концентрацію або зменшуючи побічну дію.

ДЕКСТРИНИ

Декстрини,(лат. Dextrinum). Декстрини -- низькомолекулярні глюкани, які утворюються внаслідок часткового розщеплення крохмалю або глікогену під впливом ферментів (амілаз, фосфорилаз), кислот або нагрівання до 180-200°С. Вони не мають постійного складу.

Декстрин -- білий або жовтуватий порошок , солодкуватий на смак, розчинний у холодній воді, малорозчинний у розведеному спирті, нерозчинний в абсолютному алкоголі. Водні розчини відхиляють площину поляризованого світла праворуч, звідки й походить їхня назва (лат. dexter -- правий). Декстрини розчиняються в лугах при нагріванні. При цьому вони набувають жовтого забарвлення. Амілодекстрини -- продукти початкових стадій гідролізу декстрину. Декстрин утворюється в організмах тварин і рослин внаслідок ферментації запасних вуглеводів.

Декстрин -- полімер декстрози застосовується як адгезив і фіксатор хірургічних пов'язок; наповнювач у таблетках і капсулах; загусник в емульсіях; зв'язуюча речовина при гранулюванні; при дражируванні таблеток в оболонці виконує роль пластифікатора та адгезиву; також є джерелом карбогідратів для людей, які дотримуються спеціальної дієти (не містить вільної лактози та сахарози). Циклодекстрини здатні до комплексоутворення з різними органічними сполуками, тому застосовуються при виготовленні фармацевтичних препаратів.

ПЕКТИН

Пектин (грец. pektos -- затверділий, застиглий). Пектин -- природний полімер D-галактуронової кислоти, з молекулярною масою 30 000-100 000. Міститься в рослинній сировині, плодах, овочах, корнеплодах. Був відкритий у 1825 р. Термін «пектин» часто вживають у широкому розумінні, відносячи до нього, крім власне пектину, також поліуроніди морських водоростей, наприклад, альгінати із сланів ламінарії або арабінани і галактани, що супроводжують пектини при їх витягу з рослинної сировини. В останньому випадку кислі компоненти сумішей полісахаридів називають пектиновими кислотами, а їх солі -- пектинатами. Омиленням складноетерних груп одержують пектові кислоти, які не містять нейтральних моносахаридів, солі яких називають пектатами. Деякі полісахариди, які за сучасною класифікацією відносять до камедей, є типовими пектинами.

Одержують пектин із відходів виробництва фруктових соків (яблучного, лимонного, апельсинового, мандаринового), іноді -- з відходів виробництва бурякового цукру або соняшникової олії шляхом екстракції при нагріванні з розчином фосфорної, сульфатної або іншої мінеральної кислоти. Екстракт концентрують, фільтрують і осаджують пектин спиртом. Для очищення пектину використовують його властивість утворювати пектинати з металами.

Низькоетерифіковані пектини можуть бути деетерифіковані аміаком із заміщенням частини етерних груп на амідні. Такі пектини називаються амідованими. Цінною практичною властивістю пектинів є здатність утворювати гелі, що обумовлено міжмолекулярною асоціацією ділянок молекул, побудованих із залишків D-галактуронової кислоти.

Гелеутворюючі властивості підсилюються за наявності гідрофільних речовин (наприклад, сахарози, гліцерину). За швидкістю й температурою початку гелеутворення високоетерифіковані пектини поділяють на 2 групи: які швидко й повільно утворюють желе. Процес перебігає швидше у пектинів з високим ступенем етерифікації, бо вони містять менше вільних карбоксильних груп, дисоціація яких гальмується додаванням кислоти.

Пектини використовуються у фармацевтичній промисловості як гелеутворювачі, адсорбенти, емульгатори, як компоненти полімерних терапевтичних систем з контрольованим вивільненням діючих речовин, стабілізатори, загусники, водоутримувальні агенти, освітлювачі, речовини, які полегшують фільтрування, засоби для капсулювання, виробництва живильних середовищ. Вони мають властивість пролонгувати дію ліків.

Пектини є компонентами природних харчових продуктів, які не перетравлюються, не всмоктуються й не розщеплюються мікрофлорою кишечника. Низькометильований пектин сприяє виведенню з організму важких металів і радіонуклідів завдяки високій здатності до комплексоутворення. Для пектину характерні адсорбційні, гастропротекторні, антацидні, гіпохолестеринемічні властивості.

2.3 Білки

ЖЕЛАТИН

Желатин (лат. gelatus -- замерзлий, застиглий) -- суміш білкових речовин тваринного походження або продукт неповного гідролізу колагену -- основного білкового компонента сполучних тканин тварин.

Желатин використовують в Європі декілька сотень років. Порошкоподібний желатин винайшов і запатентував Пітер Купер (1845). Технологія його одержання полягала в переробці шкір, кісток і сполучних тканин тварин на очищену, позбавлену запаху і осаду желеподібну речовину. За хімічним складом желатин близький до колагену, в основі молекули якого лежить поліпептидний ланцюг, утворений 19 амінокислотами, основними з яких є гліцин (до 30%), а також аланін, пролін, гідроксипролін, глутамін.

Для отримання желатину колаген піддають мацерації й очищують кислотами або лугами, які розщеплюють його гідролітично на практично нерозгалужені амінокислотні ланцюжки різної довжини.

Сухий желатин -- аморфна, крихка, безбарвна або світложовта речовина, без смаку і запаху. Практично нерозчинна в абсолютному спирті, етері, хлороформі, бензині та в інших органічних розчинниках. У холодній воді та розбавлених кислотах дуже набрякає (не розчиняючись), але поглинає при кімнатній температурі (20-25°С) 10-15-кратну кількість води. Набряклий желатин розчиняється при нагріванні, утворюючи розчин, який застигає у драглі. При зберіганні за наявності вологи або у водному розчині желатин швидко загниває, набуваючи спочатку кислої реакції, а потім виділяє аміак. При тривалому нагріванні кількість желатину зменшується, а потім він зовсім зникає. Тому всі операції при виготовленні желатину слід здійснювати при низькій температурі та якнайшвидше.

Желатин розчиняється в лужних водних розчинах. Лужний та кислий розчини желатину обертають площину поляризації ліворуч. Водний розчин желатину не осідає при дії кислот та лугів, але осаджується таніном, спиртом, сулемою. При кип'ятінні желатину зі слабкою сульфатною кислотою утворюються лейцин і глікокол, але не тирозин, що вказує на його відмінність від інших білкових тіл. Желатин несумісний з формальдегідом, солями ртуті, таніном.

У медицині та фармації желатин використовують при шлункових, кишкових та легеневих кровотечах, як плазмозамінник при гемофілії, а також у вигляді клізм, мазей, плівок, паст, пастилок, пісаріїв та супозиторіїв; з желатином готують капсули (капсули з отворами), мікрокапсули та желатозу; у технології таблеток використовується як зв'язувальна речовина найчастіше у концентрації 1-10%. Желатин являється активним емульгатором і стабілізатором. Емульсії виходять густими, щільними, однак вони швидко піддаються мікробній контамінації. Тому для емульгування застосовують сухий гідролізат желатину - желатозу.

Желатин завдяки високим гелеутворюючим властивостям застосовують для виготовлення мазей, супозиторіїв, желатинових капсул. Входить до складу косметичних губок.

Вживання желатину сприяє пружності шкіри; колагеновий протеїн, наявний у желатині, зміцнює сполучні тканини. З жирами і вуглеводами желатин бере участь в утворенні тепла в організмі.

КОЛАГЕН

Колаген (грец. kolla -- клей + genos -- рід) -- один із позаклітинних, близькоспоріднених білків, що є основним компонентом сполучної тканини і зумовлює її міцність і гнучкість. Він є фібрилярним білком глікопротеїдної природи, що складається із макромолекул, які мають унікальну триспіральну структуру, становить близько 1/3 усіх білків організму ссавців і 70% маси білків шкіри. Входить до складу кісток, сухожиль, судин, хрящів, шкіри переважно у вигляді нерозчинних позаклітинних волокон. Колаген в організмі людини виконує важливу регуляторну роль функціонування сполучної тканини (якісний склад структури клітин, забезпечення пружності та еластичності тканини, запобігання їх зневодненню, забезпечення зволоження більш глибоких шарів шкіри та уповільнення її старіння, покращення стану волосся та нігтів).

Амінокислотний склад колагену надзвичайно специфічний і різко відрізняється від амінокислотного складу інших білків. Поліпептидний ланцюг молекули колагену складається з 19 амінокислот, де кожна третя є гліцином.

Склад колагену мало залежить від вихідної сировини. Макромолекула колагену має розмір приблизно 300 нм, діаметр 1,5 нм, мол. м. у середньому 300000. Первинна структура молекули колагену являє собою три пептидних ланцюги, скручених у лівогвинтову спіраль, які у свою чергу переплетені в одну правогвинтову спіраль, утворюючи спільну молекулу. Потрійну спіраль молекули колагену стабілізують водневі міжспіральні комплекси та комплекси електростатичних і гідрофобних зв'язків.

Основним сировинним джерелом отримання колагену є шкіра великої рогатої худоби, де міститься до 95% речовини. Крім того, він є у відходах виробництва шкіри та хутра. Однак на сьогодні сировинні ресурси використовуються лише на 50%, в основному для отримання желатину та клею.

Кількість розчинного колагену, що екстрагується з різних тканин, складає від 5 до 13% і різко зменшується з віком волокон. Нерозчинний колаген можна частково або повністю перевести у розчинний шляхом солюбілізації (ферментативної, хімічної або механічної обробки), який може відрізнятися за своїми властивостями від колагену, отриманого шляхом екстракції зі сполучної тканини.

Широкі наукові дослідження, проведені у 70-80 рр. минулого століття в багатьох країнах світу (США, Німеччині, Японії, Росії та ін.), у порівнянні з синтетичними полімерами визначили перспективи використання біополімеру.

Колаген, як біополімер, у медицині, фармації та косметології має цінні високоспецифічні властивості: слабку антигенність, нетоксичний та неканцерогенний, повністю всмоктується та утилізується організмом, має виражену пролонгувальну дію та здатність стимулювати процеси регенерації пошкоджених тканин, а також велику сорбційну здатність. Ці позитивні властивості, перш за все, розчинність, яка зумовлена будовою (наявністю триспіральної сітки ковалентних міжмолекулярних зв'язків), зрілістю (віком) волокон та методом отримання колагену, слід враховувати при виробництві ліків. Продукти денатурації колагену (желатин, глютин) мають значно менші пролонгувальні, регенераційні та інші цінні властивості, притаманні нативному колагену. Колаген утворює в'язкі розчини, може виступати як гелеутворювач, активно впливати на біологічну доступність активних речовин.

На сьогодні колаген застосовується як: 1) ранове покриття при лікуванні ран, опіків, трофічних виразок шкіри, слизової оболонки порожнини рота, шийки матки, рогівки та ін.; 2) гемостатичний матеріал для зупинення кровотечі при ранах печінки, підшлункової залози, селезінки, нирок, а також при черепномозкових травмах, альвеолярних і капілярних кровотечах; 3) розсмоктувальний пластирний матеріал-замінник власної сполучної тканини, для протезування судин та інших порожнистих органів, формування різних з'єднань, тимчасової тампонади та закриття кісткових дефектів, зубного каналу, бронхіальних та кишкових свищів, виразок шлунка, гнійних порожнин, легеневих каверн, дефектів барабанної перетинки тощо; 4) зволожувальний компонент у косметології (однак молекули колагену дуже великі, щоб проникати крізь епідерміс та заміщувати природний коллаген шкіри); 5) допоміжна речовина при виробництві основ для пролонгованих препаратів (мазей, офтальмологічних і дерматологічних плівок, гомеостатичних губок, різних волокон). Риб'ячий колаген є багатим джерелом амінокислот пептидів, стимулюючих і підтримуючих синтез колагену -- основного компонента сполучної тканини. Застосування колагену при виробництві фармацевтичних препаратів дозволяє активно впливати на фармакокінетику багатьох активних фармацевтичних інгредієнтів і спрямовано регулювати цей процес. Фармацевтичні препарати на основі колагену мають високу терапевтичну ефективність.

Застосування колагенових гелів у медичній та косметичній практиці базується на виявленні стимулювальної дії на фібрилоутворення та поновлення ушкоджених тканин (колаген є унікальним джерелом оксипроліну та оксилізину -- амінокислот, що забезпечують швидке вивільнення та зміцнення сполучної тканини, особливо після травм у післяопераційний період).

Отже, колаген слід розглядати як цінну допоміжну речовину (колагеновий гель легко утилізується тканинами організму, активні фармацевтичні інгредієнти з нього вивільняються значно краще, ніж з інших носіїв), а також як активну речовину, яка на сьогодні широко використовується при всіх хворобах, пов'язаних з ушкодженням сполучної тканини і стінок судин (волокон, клітин і міжклітинної основної речовини).

3. Синтетичні та напівсинтетичні ВМС та їх характеристика

Синтетичні та напівсинтетичні високомолекулярні речовини знаходять все більше застосування в технології ліків як основотворні, плівкоутворювальні засоби, а також пролонгатори, стабілізатори.

Переваги синтетитичних та напівсинтетичних ВМС перед природними ВМС:

- можливість синтезу речовин із заданими властивостями, більш ефективних з точки зору біофармації;

- не являються субстратом для росту мікроорганізмів, тому лікарські препарати, що виготовляються, менш схлильні до мікробної контамінації.

Синтетичим на напівсинтетичним ВМС властиві наступні недоліки:

- необхідність додаткових досліджень безпеки та нешкідливості;

- порівняно висока ціна.

3.1 Похідні целюлози

МЕТИЛЦЕЛЮЛОЗА

Метилцелюлоза (лат. Methylcellulose) -- це довголанцюгова заміщена целюлоза, в якій приблизно 27-32% гідроксильних груп знаходяться у формі метилового етеру. Різні види (марки) метилцелюлози мають ступінь полімеризації.

Метиловий етер целюлози одержують шляхом взаємодії алкілцелюлози із сірчаним диметилом або хлористим метилом при температурі 50⁰С під тиском. Являє собою білий волокнистий порошок або гранули, практично без запаху та смаку. Зажди на етикетці зазначається в'язкість.

Різний ступінь полімеризації дозволяє змінювати властивості метилцелюлози, залежно від способу одержання. Водні розчини з 2% концентрацією метилцелюлози мають в'язкість від 5 до 75 000 мПас. Незмінні характерні властивості метилцелюлози дозволяють точно визначити ступінь в'язкості для 2% розчину. В'язкість може бути підвищена шляхом збільшення концентрації метилцелюлози. Підвищення температури до 50-60⁰С призводить до зменшення в'язкості розчинів та утворення гелів. Процес гелеутворення є зворотним, бо при охолодженні гель знову реформується у в'язкий розчин.

Метилцелюлоза широко застосовується у виробництві фармацевтичних препаратів для внутрішнього і зовнішнього призначення (див. додаток.7).

Метилцелюлоза з низькою й середньою в'язкістю використовується як зв'язувальний компонент при виробництві таблеток (додається у вигляді сухого порошку або розчину). Наприклад, при вологій грануляції таблетованої маси вона виконує роль склеювальної речовини і додається у вигляді 4-5% водних розчинів. Метилцелюлоза з високою в'язкістю також використовується у виробництві таблеток для покращання їх розпадання. Метилцелюлоза може додаватись до таблеток як пролонгатор вивільнення діючих речовин. Високомолекулярна заміщена метилцелюлоза з низькою в'язкістю використовується для нанесення покриття на ядра таблеток шляхом розпилення водних чи органічних розчинів для маскування смаку або видозміни вивільнення діючих речовин. Покриття із метилцелюлози на ядра таблеток також використовуються перед нанесенням цукрового шару.

Метилцелюлоза з низькою в'язкістю використовується для виготовлення емульсій маслинової, арахісової та мінеральної олій, а також для суспендування або виготовлення рідких композицій для перорального використання. Метилцелюлоза використовується в цукрових основах сиропів та інших суспензійних основах, де вона затримує осідання частинок (стабілізатор), підвищує час контакту діючих речовин, наприклад, антацидів, які застосовуються у стоматології.

Метилцелюлоза з високою в'язкістю використовується для нанесення тонкого шару фармацевтичних препаратів, наприклад, кремів, гелів; 0,5-1% розчин використовується як пролонгатор очних крапель. Проте останнім часом переважно з цією ж метою використовують гідромелозу, яка є зберігаючим колоїдом для деяких діючих речовин (наприклад, антибіотиків). Метилцелюлоза несумісна з амонію сульфатом, кальцію нітратом, дубильними речовинами, з розчинами, що мають високу концентрацію електролітів (висолювання) та понад 50% етилового спирту.

У фармакотерапії метилцелюлозу використовують як проносне та для регулювання апетиту при ожирінні.

ЕТИЛЦЕЛЮЛОЗА

Етилцелюлоза використовується у спиртовому розчині (1-20%) чи інших розчинниках як склеювальна та зволожувальна речовина для грануляції гігроскопічних і чутливих до впливу вологи діючих речовин; спричиняє уповільнення всмоктування ліків. Має структуроутворюючі властивості, що використовуються у виробництві матричних таблеток. Перш за все, етилцелюлоза застосовується як плівкоутворююча речовина, часто з додаванням полівінілпіролідону, ПЕГ 4000 або твіну 80, при виробництві таблеток і гранул. Покриття використовується для корекції вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів, усунення неприємного смаку або підвищення стабільності (перешкоджає окисненню). Міцність плівки залежить від в'язкості розчину етилцелюлози. Додавання гідромелози або пластифікатора також змінює властивості плівки етилцелюлози у водних дисперсіях (латексах).

Таким чином, регулюючи поверхню покриття (повне, часткове, без покриття), можна контролювати дифузію діючих речовин. Утворена оболонка суттєво не збільшує ні маси, ні об'єму таблетки, а збільшує розчинність (розпадання), маскує смак і запах таблетки, захищає від вологи. Крім того, етилцелюлозні оболонки стійкі до дії грибів та бактерій. Етилцелюлоза з підвищеною в'язкістю використовується при мікрокапсулюванні діючих речовин. Вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів із етилцелюлозної мікрокапсули залежить від товщини оболонки та площі поверхні мікрокапсул. До складу таблеток може додаватись у сухому стані та як зв'язувальна речовина у вигляді грануляту, зволоженого 95% спиртом. Додавання до таблеток етилцелюлози робить їх міцнішими та менш ламкими. Етилцелюлоза використовується при мікрокапсулюванні (у концентрації 10-20%), як покриття для таблеток або гранул (1-3%) і для таблеток із пролонгованим вивільненням діючих речовин (3-20%). Етилцелюлоза з малим ступенем заміщення розчинна у воді, за властивостями та застосуванням подібна до метилцелюлози. У препаратах для місцевого застосування етилцелюлоза використовується як загусник (у кремах, лосьйонах, гелях).

Крім того, етилцелюлоза вивчалась як стабілізатор емульсій. Використовується також у косметичних та харчових продуктах. Іншими допоміжними речовинами, що мають подібні до етилцелюлози властивості, є гідроксіетилцелюлоза, гідроксіетилметилцелюлоза та метилцелюлоза.

НАТРІЮ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЮЛОЗА

Натрію-КМЦ одержують шляхом обробки очищеної лужної целюлози натрію -монохлорацетатом. Це білий гранульований порошок без запаху. Зі зростанням концентрації натрію-КМЦ зростає в'язкість водного розчину.

Натрію-КМЦ є стабільною сполукою, незважаючи на гігроскопічність. За умови високої вологості повітря може поглинати понад 50% води. У таблетках це може змінювати їх міцність і час розпадання. Водні розчини натрію-КМЦ стабільні в межах рН 2,0-10,0. В'язкість різко зменшується при рН нижче 2,0, а стабільність -- вище 10,0.

Натрію-КМЦ широко застосовується у виробництві оральних фармацевтичних препаратів і препаратів для зовнішнього призначення, перш за все для підвищення їх в'язкості; у концентрації 4-6% входить до складу мазей, паст як гідрогелева основа, а також препаратів для парентерального застосування. Натрію-КМЦ використовується також як зв'язувальний та розпушувальний матеріал у виробництві таблеток (2-3%), у рідких ліках -- як аніоноактивний емульгатор і стабілізатор емульсій (збільшує в'язкість водного середовища). Водний розчин є слабколужним, що може викликати гідроліз діючих речовин. Натрію-КМЦ -- один із головних інгредієнтів адгезивно-поглинальних систем при лікуванні проблемних ран, для видалення ранового вмісту, ексудатів, трансдермальних і потовиділень. Ця зв'язувальна властивість натрію-КМЦ використовується у продукції, призначеній для запобігання постхірургічному прилипанню, а також для модифікації кінетики вивільнення діючих речовин систем, контактуючих зі слизовими оболонками або відновленою кістковою тканиною. Інкапсулювання з використанням натрію-КМЦ підвищує стабільність і впливає на швидкість вивільнення діючих речовин із систем. Відоме використання натрію-КМЦ для впливу на цитопротекторну дію (див. додаток 7).

Натрію-КМЦ використовується в косметиці, хірургічному протезуванні, у складі предметів для особистої гігієни, у харчових продуктах та у складі клеїв.

3.2. КАРБОПОЛ

Карбомери, або карбополи(лат. Carbomera) -- група синтетичних високомолекулярних полімерів акрилової кислоти, зшитих аліловим етером сахарози або пентаеритриту. Уперше карбомери були описані в 1955 р., уведені до фармакопеї в 2000 р. ЄФ 2005 і БФ 2004 мають по одній монографії, що описують карбомери, тоді як Ф США 23 містить декілька монографій опису індивідуальних видів карбомеру з маркуванням для «орального» й «не орального» застосування, що відрізняються в'язкістю водних розчинів. Сьогодні на фармацевтичному ринку вони представлені цілим сімейством торгових марок: Carbopol ETД 2001, 2020, 2050, 934, 940, 941, 974, 980, 981, 1342, 5984 та ін.

Карбомери являють собою дрібні пухнасті порошки білого кольору з розміром частинок 2-7 мкм. Порошок карбомеру з частинками 2-7 мкм у діаметрі не може бути подрібнений на менші частинки. Останнім часом отриманий гранульований карбомер із діаметром частинок 180-245 мкм.

Фармакопейні специфікації не наводять даних про набухання карбомерів в етанолі та гліцерині. Карбомери добре диспергуються у воді (при перемішуванні для запобігання утворенню грудок) з утворенням в'язких дисперсій зі складною матрицею хрестоподібних зв'язків, що ефективно утримують і легко вивільняють діючі речовини; мають низьке значення рН, пов'язане з наявністю у вихідному продукті 56-68% кінцевих карбоксильних груп.

В'язкість помітно збільшується з підвищенням концентрації карбомерів і майже не змінюється з підвищенням температури до 80⁰С. Додавання до гелю карбомеру пропіленгліколю (до 60%) практично не змінює його структурну в'язкість, але підвищує осмотичну активність і ступінь вивільнення діючих речовин, що має певне практичне значення при використанні карбомеру як носія. Карбомер дозволяє отримувати високі показники в'язкості дисперсних систем при низьких значеннях концентрації; забезпечувати їх високу стійкість при зміні температур (нагріванні, охолодженні); незмінність рівня в'язкості при широкому діапазоні значень рН; високу мікробіологічну і колоїдну стабільність; добре вивільнення субстанції, осмотичні властивості гелів та їх нетоксичність.

Карбомери широко використовують у виробництві різних ліків для внутрішнього та зовнішнього застосування: очних крапель, гелів, кремів, мазей, супозиторіїв, емульсій, суспензій, таблеток, драже, мікрокапсул, мікроклізм. Їх використовують також як матеріал для покриття при виробництві терапевтичних систем з контрольованим вивільненням фармацевтичних субстанцій, оскільки вони здатні в низьких концентраціях забезпечувати ефективне вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів, наприклад, з таблеток. Карбомери мають добрі сполучні та адгезивні властивості, маскують смак активних фармацевтичних інгредієнтів, сумісні з багатьма активними та допоміжними речовинами. Якість карбомерів залежить від кількості вмісту залишкових розчинників.

У таблетках використовуються карбомери сухі або вологі як зв'язувальні речовини або як допоміжні речовини, що контролюють вивільнення діючих речовин. У процесі вологої грануляції карбомер використовується як водна і спирто-водна суміш (можуть використовуватись органічні розчинники). Липкість вологої маси можна знизити за рахунок додавання тальку. Карбомери можуть використовуватись як інгібітори у шлункових препаратах з пептидами (при виготовленні матриць-кульок з пролонгованим вивільненням діючих речовин) або як біоадгезивні речовини, а також у внутрішньоназальних мікросферах магнітних гранул для цільової доставки ліків у носоглотку і в оральних мукоадгезивних системах з контрольованою системою доставки. В емульсіях о/в для зовнішнього за-стосування карбомери використовуються як емульгувальні. Карбопол 951 використовувався як речовина для підвищення в'язкості в емульсійних мікросферах.

Доведено, що карбомер-гелі ефективні в терапії -- покращують симптоми помірно-гострого синдрому сухих очей. Карбомери типу «Р» (карбопол 971Р) -- єдині фармацевтичні види полімерів, придатні для застосування в оральних препаратах і препаратах, що контактують зі слизовою оболонкою. Ці ж карбомери є особливо корисними у виробництві прозорих гелів. Технологічні процеси з використанням карбомерів є більш економічно вигідними та рентабельними.

Токсичність карбомерів визначається головним чином через можливий уміст дуже токсичних залишкових акрилових мономерів. Застосування гелів карбомерів у медичній практиці свідчить про відсутність подразливої й сенсибілізувальної дії на шкіру.

Карбомери також широко використовуються в косметичній промисловості.

3.3 СПИРТ ПОЛІВІНІЛОВИЙ

Спирт полівініловий -- синтетичний водорозчинний полімер аліфатичного ряду, що має гідроксильні групи і належить до полімерів і співполімерів вінілацетату.

Одержують спирт полівініловий методом гідролізу полівінілацетату, найчастіше дією розчину натрію гідроксиду в метанолі.

Після відділення осаду його промивають водою, висушують. За фізико-хімічними властивостями розрізняють кілька марок повністю омиленого та частково омиленого продукту. Крім того, кожна марка може вироблятися вищого та першого ґатунку.

Спирт полівініловий являє собою гранульований порошок білого або слабко-жовтуватого кольору, нерозчинний в одноатомних низькомолекулярних спиртах і органічних розчинниках, розчинний у воді при нагріванні.

Для розчинення спирту полівінілового необхідне подрібнення порошку (при розчиненні суміш нагрівається до ?90 °С). Іншими розчинниками, які розчиняють спирт полівініловий при нагріванні, є диметилсульфоксид, диметилформамід, гліколі, гліцерин. Розчинність у холодній воді значно збільшується при додаванні інших полімерів, розчинних у воді (карбоксиметилцелюлози, ПЕГ, крохмалю, декстрину та желатину). При додаванні гліцерину збільшуються еластичні властивості. При нагріванні на повітрі спирт полівініловий спочатку набуває жовтого кольору, не плавлячись, а потім темніє. Цей процес супроводжується термоокиснювальною деструкцією, що призводить до розриву макромолекул.

Більш високомолекулярні полімери значно легше піддаються термоокиснювальній деструкції.

Спирт полівініловий має високу реакційну здатність, обумовлену наявністю гідроксильних груп. У водних розчинах полімер здатний створювати комплекси з йодом, борною кислотою та їх похідними, солями різних металів і органічних сполук.

У виробництві ліків спирт полівініловий використовують як дезінтоксикатор, емульгатор, загусник і стабілізатор суспензій, пролонгатор дії активних фармацевтичних інгредієнтів, плівкоутворювач для капсул і таблеток, складовий компонент мазевих основ тощо. Зазвичай він використовується у такій концентрації: емульсії -- 0,5%; офтальмологічні препарати -- 0,25-30,0%; лосьйони для зовнішнього застосування -- 2,5%. Спирт полівініловий використовується у штучних слізних розчинах і розчинах для контактних лінз, для змазування у препаратах з контрольованим вивільненням активних фармацевтичних інгредієнтів, в трансдермальних препаратах. Склеювальні властивості 5% водних розчинів спирту полівінілового вищі, ніж у крохмального клейстеру. За наявності спирту полівінілового підвищується міцність таблеток, але в сухому порошкоподібному вигляді полімер не виявляє зв'язувальної дії.

Низькомолекулярний (мол. м. 10000 ± 2000) 3% розчин в ізотонічному (0,9%) розчині натрію хлориду застосовують під торговою назвою «Полідез», він є дезінтоксикатором при багатьох хворобах (перитоніт, ушкодження печінки, опіки і сепсис, інші септичні стани, панкреатит, холецистит тощо). За механізмом дії препарат близький до «Гемодезу» (6% водно-сольовий розчин низькомолекулярного ПВП), повністю виводиться нирками протягом доби. 2,5-10% розчини спирту полівінілового обумовлюють пролонговану дію антибіотиків, які застосовуються в офтальмологічній практиці, за рахунок створення легкорухомих комплексів за допомогою водневих зв'язків. Водні розчини спирту полівінілового в комбінації з антибіотиками забезпечують більш високу концентрацію й термін пе-ребування у тканинах, ніж інші лікарські форми (мазі, водні розчини) з антибіотиками. Спирт полівініловий обумовлює пролонговану дію пілокарпіну, гоматропіну, скополаміну, атропіну, сульфапіридазину натрію, преднізолону, дексаметазону та інших активних фармацевтичних інгредієнтів.

Особливо важливе значення мають тиксотропні гелі спирту полівінілового, які мають здатність плавитись принагріванні та застигати при охолодженні. Їх отримують при взаємодії водних розчинів спирту полівінілового і різних сполук бору, йоду та інших зшивальних добавок. Останні створюють між ланцюгами

макромолекул полімеру нестійкі зв'язки та просторову сітку, перетворюючи розчин на желеподібну масу. Температуру плавлення гелю можна регулювати, змінюючи співвідношення інгредієнтів, концентрацію і в'язкість спирту полівінілового. Гелі розплавляються при 50-70°С і застигають при 30-45°С. Швидкість їх розсмоктування в організмі регулюють шляхом використання полімерів з різною мол. м., а також застосовуючи різні технологічні прийоми.

При додаванні до водного розчину спирту полівінілового розчину йоду в йодиді калію отримують комплекс синього кольору, який позбавлений подразливої дії, але зберігає притаманну йоду бактерицидну дію й знаходить широке застосу-вання в медицині та ветеринарії. Такі ж властивості має полімер йодинолборат, до його складу входять два антисептики -- йод і борна кислота, які при іммобілізації на спирт полівініловий втрачають свої негативні якості (подразнення, токсичність), але протягом тривалого часу зберігають антисептичну дію, яка вища за дію нітрату срібла і деяких антибіотиків.

Слід зазначити, що на сьогодні близько 20% спирту полівінілового, отриманого у виробництві, використовується для одержання пакувальної плівки. Плівка на основі спирту полівінілового характеризується прозорістю, відсутністю токсичності, хімічною стійкістю та міцністю. Змінюючи природу (вид) і кількість пластифікатора, можна отримувати плівку різної еластичності та міцності. Для покращання механічних властивостей плівки найчастіше використовують гліцерин, а для надання плівці антисептичних властивостей вводять йод (йодовані плівки), ацетилпіридинію бромід або інші придатні для цього речовини. Плівки використовуються для пакування фармацевтичних препаратів та харчових продуктів. У плівку не рекомендовано пакувати кислоти, луги і речовини, що утворюють гелі зі спиртом полівініловим (борна кислота, бура, деякі барвники).

Незважаючи на те, що спирт полівініловий давно використовується в медичній практиці як кровозамінник та дезінтоксикатор, його фармакологічні та токсикологічні властивості достатньо ще не вивчені, при парентеральному введенні розчини не завжди є індиферентними для організму, спирт полівініловий ушкоджує нирки та органи зору. Це явище залишається все ще недостатньо вивченим залежно від способу виробництва спирту полівінілового та вмісту домішок (мономерів).

Останнім часом розроблена технологія виробництва спирту полівінілового, яка забезпечує відсутність токсичних властивостей кінцевого продукту. Такий низькомолекулярний медичний спирт полівініловий і дозволений до використання.

3.4 ПОЛІВІНІЛПІРОЛІДОН

Полівінілпіролідон (повідон) -- синтетичний полімер, який складається переважно з лінійних 1-вініл-2-піролідонових груп, з середньою мол. м. від 10 000 до 700 000.

У промисловості повідон одержують із N-вінілпіролідону при 150-170⁰С.

Повідон, що використовується для виробництва ліків, отримують за спеціальною технологією. У полімері не повинні бути фракції з мол. м. більше 70000 (вони дуже повільно екскретуються з організму), а для внутрішньовенного введення важливим показником є молекулярно-масовий розподіл, тому водні розчини повідону піддають ультрафільтруванню крізь гідрофільні мембрани.

Повідон -- безбарвний або жовтувато-білий аморфний порошок чи пластівці зі специфічним запахом.

Використовується повідон як допоміжна речовина (носій, стабілізатор, пролонгатор, солюбілізатор, диспергатор для отримання іммобілізованих продуктів (з антибіотиками, ферментами й іншими речовинами); як покриття для таблеток, для збільшення в'язкості фармацевтичних препаратів), а також як активний фармацевтичний інгредієнт (плазмозамінник, дезінтоксикатор, анти-дот). Розчини низькомолекулярного полімеру (гемодез, неогемодез (Росія), перистон-Н (Німеччина) і некомпенсан (Австрія) застосовуються як дезінтоксиканти. Низькомолекулярний повідон може бути використаний також як антидот при передозуванні антибіотиків.

Повідон має антисептичну, дезінфікуючу, протигрибкову, антипротозойну, антимікробну дію.

У медичній практиці застосовують для лікування опіків, саден, різаних ран, трофічних виразок, пролежнів, поверхнево інфікованих дерматозів, грибкових уражень статевих органів, трихомоніазу, мікробних вагінітів, а також для оброблення шкіри пацієнта перед та після операції, біопсії,пункцій, узяття крові, ін'єкції, перед- та післяопераційного оброблення рук медичного персоналу та ін.

На сьогодні повідон широко застосовується у фармації( див. додаток 8).

Цінні властивості повідону -- розчинність (у воді та інших розчинниках), гідрофільність, висока схильність до комплексоутворення. При розчиненні повідону у воді залежно від його концентрації утворюються гелеві системи різної в'язкості, які можна використовувати у виробництві аерозолів, мазей, очних, дерматологічних, стоматологічних лікарських плівок, а також суспензій. Повідон сумісний з такими допоміжними речовинами, як поліспирти, прості та складні етери, аміди, гліцериди, ланоліни, рицинова олія, природні смоли і камеді, целюлоза та її похідні, силікони тощо, а також з полімерами, олігомерами, пластифікаторами.

Легко утворює розчинні комплекси з багатьма активними фармацевтичними інгредієнтами неорганічної та органічної природи, а також токсичними речовинами, барвниками, рослинними танінами, галогенами та іншими сполуками. Нерозчинні у воді комплекси утворюються з ароматичними сполуками: фенолом, резорцином, сульфокислотами, полівініловим спиртом і поліакриловою кислотою, співполімером венілметилового етеру і малеїнового ангідриду та ін. Повідон застосовується також як зв'язувальний компонент при виробництві багатьох видів фармацевтичних препаратів, поєднується з багатьма допоміжними речовинами, легко таблетується, дозволяє одержувати високоякісні таблетки, драже, капсули. Розчини та суспензії багатьох фармацевтичних субстанцій стають більш стабільними при додаванні повідону.

Повідон використовується для пролонгації активних речовин або прискорення їх всмоктування. Полімер з високою мол. м. (50 000-60 000) має властивість подовжувати дію антибіотиків, саліцилатів, барбітуратів, наркотичних, анестезуючих та інших діючих речовин, причому пролонгуючий ефект подовжується від кількох годин до кількох діб. Так, пеніцилін, іммобілізований на повідон, виявляє свою дію протягом доби, стрептоміцин -- 3-х діб, тобто у 3-4 рази довше, ніж їх водні розчини. Приєднання ампіциліну до альдегідної групи повідонів дозволяє отримати продукт з вищою антимікробною дією, більшою стійкістю та пролонгованими властивостями. Співосаджена система хлорам- феніколу з повідоном має більш високу швидкість розчинення та всмоктування, ніж субстанція, що забезпечує в 1,2-1,9 рази більшу біологічну доступність (у порівнянні з фізичною сумішшю антибіотик -- повідон).

Спостерігається помітне зниження токсичності антибіотиків при їх іммобілізації на повідон. Ступінь зниження токсичності залежить від мол. м. полімеру: чим вона нижча, тим вище його дезінтоксикаційні властивості. Іммобілізований інсулін на основі співполімеру вінілпіролідону здатний викликати цукрознижувальний ефект протягом тривалого часу. Високоефективними ви-явились також протолітичні ферменти, іммобілізовані в структуру слабкозшитих гідрогелів повідону. Комплекс йоду з повідоном виявляє високу бактерицидну і фунгіцидну ефективність без подразливої й припікаючої дії. Застовується внутрішньовенно (для дезінтоксикації), а також у розчинах, таблетках, аерозолях, мазях, у ветеринарних препаратах.

Біологічна доступність важкорозчинних діючих речовин значною мірою залежить від розміру частинок. Для підвищення їх біологічної доступності ці речовини повинні перебувати у молекулярно-дисперсному стані, чого можна досягти при створенні твердих дисперсних систем. Тверді дисперсні системи отримують шляхом сплавлення діючої речовини з твердим носієм або розчиненням (з наступною відгонкою розчинника). Тверді дисперсні системи містять діючу речовину, дисперговану в твердому носії-матриці. Як матрицю зазвичай використовують полімери (повідон, ПЕГ, співполімери акрилової кислоти, етери целюлози та ін.). Вибір природи матриці має вирішальне значення для процессу розчинення діючих речовин. Так, водорозчинний носій швидко вивільняє діючу речовину, а малорозчинний уповільнює цей процес.

На прикладі твердої терапевтичної системи з дигоксином було доведено, що швидкість розчинення речовини уповільнюється при зменшенні співвідношення «речовина-повідон». Швидкість розчинення аймаліну у вигляді твердої дисперсної системи, де носієм є повідон, у 130 разів більша, ніж швидкість розчинення кристалічного аймаліну. Таке різке зростання швидкості розчинення діючої речовини пояснюється його молекулярним диспергуванням у твердому носії.

При виробництві суспензій повідон використовують як суспендуючий та стабілізуючий агент (полімер підвищує в'язкість фармацевтичної системи, стабілізує її, виступаючи як захисний колоїд). Стабілізувальна дія пояснюється, головним чином, здатністю повідону знижувати поверхневий натяг на межі розподілу твердої й рідкої фаз. У суспензіях, що містять тверді, нерозчинні активні фармацевтичні інгредієнти (анестезин, фенобарбітал, сульфатіазол, барію сульфат) і повідон, відбувається адсорбція полімеру на частинках речовини з появою слабкої взаємодії між ними, причому сила цієї взаємодії залежить від ступеня розчинності фармацевтичної речовини. Інколи відбувається часткове розчинення речовини в міцелах повідону, що супроводжується зміною його поверхневихвластивостей. Ці явища і впливають на стабільність суспензійної системи та її біофармацевтичні властивості. Можливий також вплив типу фракції та концентрації полімеру на стабільність фармацевтичної системи.

На основі фармакологічних, біофармацевтичних, токсикологічних та інших досліджень доведено, що при тривалій дії полімеру на різних тварин протягом 2-х років ознак інтоксикації, канцерогенності та алергічної дії виявлено не було; ЛД₅₀ перевищувала 40 г/кг; що відповідає кількості, яка необхідна для добової потреби в ліках, щоб досягти терапевтичної ефективності та допустимої кількості в харчових продуктах; повідон не є шкідливим для організму людини; він не розщеплюється ферментами, виділяється в незміненому стані. При застосуванні внутрішньовенно швидкість виведення із організму визначається його мол. м.

Є дані, що внутрішньоочеревинне введення значних кількостей повідону призводить до розвитку ретикулоцитозу, анемій, лейкоцитозу, гіперглобінемії.

3.5 СИЛІКОНИ

Силікони, або поліорганосилоксани, диметикон -- це кремнійорганічні рідкі ВМР, в яких у силоксановому скелеті-ланцюзі атоми кремнію чергуються з атомами кисню, а вільні зв'язки кремнію заповнені органічними радикалами (метильним, етильним, фенільним та ін.), гідроксильними групами або атомами водню.

Силікони мають рідкісні властивості -- високу теплостійкість, характерну для кремнію (не розкладається при 300°С), і еластичність, притаманну органічним полімерам; використовуються як гідрофобілізатори, піногасники, антикорозійне і антиадгезійне покриття, алопластичний матеріал, основи захисних мазей, носії активних фармацевтичних інгредієнтів тощо. Силікони широко застосовують у багатьох галузях народного господарства, включаючи різні напрямки медицини (хірургію, стоматологію, офтальмологію, клінічну та професійну дерматологію, гінекологію, онкологію), у фармації, мікробіології, гематології, косметології, ветеринарії та ін.

Промисловість сьогодні виробляє різні класи кремнійорганічних полімерів. Однак для фармації найбільшу цінність являють поліорганосилоксани з лінійними ланцюгами молекул у вигляді олігомерів (кремнійорганічні рідини) і полімерів (кремнійорганічні еластомери).

Кремнійорганічні рідини -- це складні суміші олігоорганосилоксанів лінійної або циклічної структури. Найбільш цінні олігомери лінійної будови, для яких характерна більша стабільність, тому при їх виробництві уникають умов утворення циклічних олігомерів. Олігоорганосилоксанові рідини мають консистенцію олії (тому їх інколи називають оліями), безбарвні або мають світло-жовте забарвлення, без запаху, мають широкий діапазон в'язкості (залежить від ступеня поліконденсації молекул); при контакті з діючими речовинами характеризуються високою хімічною інертністю (внаслідок відсутності хімічних груп), не реагують з більшістю хімічних реагентів.

Олігоорганосилоксанові рідини мають гідрофобні властивості, обумовлені органічними радикалами в макромолекулі, які екранують силоксановий ланцюг. Ця властивість рідин зумовила їх вибір як захисних сполук для шкіри від водних агресивних середовищ. На відміну від рідких вуглеводнів, олігоорганосилоксанові рідини характеризуються (залежно від температури) малою зміною в'язкості.

Гідрофобні властивості кремнійорганічних рідин обумовили їх використання у фармації як гідрофобізаторів: силіконування скляної й пластмасової тари, гумових пробок, а також гранул і таблеток для внутрішнього застосування. З метою підвищення хімічної, механічної й термічної стійкості скла силіконами обробляють скляні мірники, посуд, ампули тощо. З цією ж метою обробляють деталі й апаратуру із полімерних матеріалів. Порошки і гранули діючих речовин обробляють силіконовими антиадгезивами з метою підвищення їх плинності при заповненні матриць для виробництва таблеток. Деякі силікони-антиадгезиви, загущені аеросилом, використовують для змазування скляних кранів, поршнів медичних шприців тощо.

Специфічну властивість окремих силіконів пригнічувати піноутворення (піногасники) використовують при ферментації антибіотиків, виробництві екстрактів лікарських рослин (наприклад, густого екстракту солодки), відгонці спирту із сумішей речовин, які дуже піняться. Зазвичай піногасники являють собою складні водно-емульсійні композиції, до складу яких входять олігоалкілсилоксани різної будови. Для кращого диспергування та стійкості до них додають аеросил, бактерицидні ПАР та плівкоутворювальні речовини. Застосування піногасників дозволяє помітно підвищити економічність технологічних процесів у виробництві ліків та якість продукції, що виробляється. Піногасники можуть використовуватись і при лікуванні деяких хвороб ШКТ (метеоризм, виразки та ін.). З цією метою до складу таблеток, капсул та інших дозованих препаратів для перорального застосування як діючі речовини включаються кремнійорганічні піногасники, антацидні та інші речовини.

Біологічна та хімічна інертність, стійкість по відношенню до кисню, гідрофобність олігоетил- і олігометилсилоксанів обумовили їх використання для профілактики при професійних дерматозах під час роботи зі шкідливо діючими водними та іншими хімічними сполуками. При аплікаціях на шкіру рідких олігосилоксанів вони не виявляють місцевої подразливої дії, не викликають запальних реакцій, не впливають помітно на проникність капілярів, рН шкіри, а також на слизові оболонки у тварин (миші, кролі, мурчаки).

Силіконові рідини використовують для захисту шкіри у вигляді силіконових кремів, лосьйонів, мазей або в чистому вигляді. Силіконові рідини добре переносяться алергізованою шкірою, тканинами та слизовою, вони сумісні з багатьма активними фармацевтичними інгредієнтами та допоміжними речовинами, що обумовило їх використання як розчинників або носіїв у виробництві препаратів з кортикостероїдами, антибіотиками, сульфаніламідами, для лікування та профілактики деяких хвороб у ветеринарії. Силіконові рідини використовують також для змазування або розпилення на поверхні шкіри у вигляді аерозолів у клінічних умовах при догляді за лежачими хворими.

Силікони належать до нетоксичних речовин, але при потраплянні в очі можуть викликати подразнення. При введенні під шкіру відбувається реакція відторгнення; внутрішньовенне введення викликає летальний кінець.

Силікон під назвою «Диметикон» включений до фармакопей деяких країн. ЄФ 2005 описує диметикон як полідиметилсилоксан, отриманий гідролізом і поліконденсацією дихлордиметилсилану та хлортриметилсилану.

Диметикони різної в'язкості використовуються у фармацевтичних препаратах і косметології; мають поверхнево-активні властивості, в емульсії типу о/в додаються в олійну фазу в концентрації 0,5-5,0%; виявляють властивості піногасника. Крім того, диметикон утворює плівку на слизовій оболонці травного тракту й захищає її від дії агресивних факторів; запобігає виникненню дефектів зображення, викликаних бульбашками газу, при ультразвуковому й рентгенологічному дослідженні. При соно- і рентгенографії запобігає перешкодам і перекриванню зображень.

У кремах, лосьйонах та декоративній косметиці диметикон застосовують зовнішньо (у концентрації 10-30%) для усунення підвищеної сухості шкіри і захисту її від подразливого впливу зовнішнього середовища. Диметикон -- гідрофобна речовина, що здатна утворювати водовідштовхувальну плівку, використовується для покриття скляних ємностей та в ополіскувачах для волос.

Диметикони стійкі при нагріванні й резистентні до більшості хімічних речовин. Тонкі плівки диметикону можуть стерилізуватися сухоповітряною стерилізацією впродовж 2-х годин при температурі 160°C. Стерилізація великої кількості диметиконів паром в автоклаві не рекомендована, тому що зайва вода розповсюджується в рідині, роблячи її каламутною. Однак тонкі плівки можуть стерилізуватися цим методом. Опромінювання г-променями може також використовуватися при стерилізації диметикону, однак цей метод може викликати подальше збільшення в'язкості.