Клинико-популяционная оценка эффективности оказания медицинской помощи онкогинекологическим больным

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»

Минздрава России

на правах рукописи

Лалианци Эка Ивановна

Клинико-популяционная оценка эффективности оказания медицинской помощи онкогинекологическим больным

Специальность: 14.01.12 - онкология

14.01.01- акушерство и гинекология

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.М. Мерабишвили,

доктор медицинских наук Е.В. Бахидзе

Санкт-Петербург

2014



Введение

Тенденции динамики заболеваемости женщин гинекологическим раком в отдельных географических регионах мира в целом свидетельствуют о росте числа вновь заболевших раком шейки и тела матки (РШМ и РТМ). Не снижается заболеваемость и смертность женщин от злокачественных новообразований яичников. Эти же закономерности характерны и для России [Мерабишвили В.М. 2011, 2013, Чиссов В.И., Старинский В.В., 2013].

РШМ - злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено благодаря несомненным успехам в изучении этиологии заболевания в связи с доказательством в ней роли онкогенных типов ВПЧ [Bosch X. Et al., 2002; Human Papillomavirus and Related Cancer…, 2010; zur Hausen H., 1996, Walboomers J.V.M. et al., 1999] и возможностям ранней диагностики с применением современных скрининговых программ, обеспечивающих выявление и лечение предрака [Ашрафян и соавт., 2009; Бохман Я.В. 1989; Винокуров В. Л., 2004; Новик В.И., 2012; Новикова Е.Г., 1997, 2013; Сафронникова Н.Р., 2007, Cuzick J. et al., 2006, Katki H.A. et al., 2012]. Однако на фоне снижения заболеваемости РШМ в странах мира с высоким экономическим уровнем она остается очень высокой в так называемых развивающихся странах. В России, в том числе в Санкт-Петербурге, сохраняется высокая заболеваемость инвазивными формами РШМ, что свидетельствует об отсутствии программ скрининга в стране [Мерабишвили В.М. 2011, 2013; Новик В.И., 2012]. Эту ситуацию не спасают усовершенствования хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов лечения инвазивных форм РШМ, поскольку они имеют свои ограничения. В связи с чем, отдаленные результаты остаются не вполне удовлетворительными.

РТМ, как и РШМ, относится к социально зависимым заболеваниям, но с разными факторами риска, что необходимо учитывать при разработке методов профилактики. Эпидемиология РШМ тесно связана с факторами риска, характерными для населения, низким социально-культурным уровнем жизни. Эпидемиология РТМ совпадает с болезнями цивилизации (ожирением, сахарным диабетом и др.) [Берштейн Л.М., 2004]. Мировая статистика свидетельствует о существенном увеличении РТМ у женщин в экономически развитых странах, такая же тенденция характерна и для России [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2013].

Заболеваемость женщин ЗНЯ практически не снижается [Мерабишвили В.М. 2011, 2013; Новикова Е.Г., 2007; Cancer Incidence…, 2007]

Рост заболеваемости и смертности от онкогинекологических заболеваний свидетельствует о недостаточной эффективности применяемых методов профилактики, диагностики и лечения рака, несмотря на все усилия, предпринимаемые в этой области. Наметившаяся негативная тенденция диктует необходимость проведения исследований, направленных на всесторонний анализ данных о заболеваемости и смертности с учетом оценки эффективности оказания медицинской помощи таким больным.

Наиболее полное представление о распространенности основных опухолей женских гениталий в мире можно получить из изданий МАИР “Рак на пяти континентах” (тома I-X). Стандартизованные показатели заболеваемости женщин РШМ в различных странах отличается в 10-15 раз.

Получение полных, точных и разнообразных сведений о заболеваемости населения возможно только на основе популяционных раковых регистров, соответствующих международным требованиям [Мерабишвили В.М., 1999, 2001, 2005, 2013; Сафронникова Н.Р. 2006, 2007; Урманчеева А.Ф., 2006]. Однако до настоящего времени в государственной отчетности (ф. № 7) в целом по стране информация по рубрикам С55 (злокачественное новообразование матки неуточненной локализации) и С57 (злокачественное новообразование других и неуточненных женских половых органов) отсутствует, что не позволяет получить полную информацию о распространенности опухолей женских гениталий в целом (МКБ-10, рубрики С51-58).

В СССР и России после введения в 1953 г. обязательного учета злокачественных новообразований среди онкогинекологических заболеваний был представлен только рак матки, сведения о смертности женщин от злокачественных новообразований гениталий включали рак женских половых органов (всего), в том числе рак матки. В последующие годы свод онкогинекологической заболеваемости, вплоть до 1990 года осуществлялся только по раку шейки матки.

В Ленинграде, начиная с 1980 года, разработка данных заболеваемости злокачественными новообразованиями женских гениталий осуществлялась по раку шейки, тела матки, яичников и хорионэпителиомы (Мерабишвили В.М., 1991) [32]. Перечень онкогинекологических локализаций в государственной отчетности был расширен в 1989 году [54], однако более редкие локализации новообразований (вульва и влагалище) были включены в государственную отчетность только с 2011 года [57].

В МНИОИ им. П.А. Герцена систематически публикуются данные о качестве сведений собираемых по всем административным территориям страны [33-36,89-92], совместно с «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» публикуются методические материалы [43,88].

Рак вульвы (РВ) и рак влагалища (РВл.) стали подлежать обязательному учету в форме государственной отчетности с 2011 года. В целом по России «грубый» показатель заболеваемости составил по РВ - 2,31 на 100 000 женщин, по РВл. - 0,54 на 100 000 женщин [56,57].

Динамику заболеваемости женщин России раком шейки матки (РШМ) можно проследить на протяжении 41 года. Длительный период это была единственная локализация женских гениталий, входившая в государственную отчетность.

Рак тела матки (РШМ) в настоящее время занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости женских половых органов. В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 800 (838-2012) первичных случаев заболеваний женщин РТМ. Хотя в государственную отчетность по заболеваемости РТМ был включен в начале 90-ых годов, в Санкт-Петербурге (Ленинграде) разработка данных заболеваемости женщин РТМ началась с 1980 года [32].

Наиболее сложной проблемой выявления и лечения среди новообразований женских гениталий являются злокачественные новообразования яичника (ЗНЯ). В настоящее время в мире накоплен большой научный и клинический материал, однако заболеваемость женщин ЗНЯ практически не снижается [Новикова Е.Г., 2007, 2013, Мерабишвили В.М. 2011, 2013], а наблюдаемая и относительная выживаемость остается на весьма низком уровне [Винокуров В. Л., 2004; Лалианци Э.И. и др., 2013; Мерабишвили В.М. 2005, 2011, 2013; Сафронникова Н.Р., 2007].

Особая роль в снижении заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями женских гениталий принадлежит активному выявлению форм преинвазивного рака (Ca in situ) [57].

Данные о смертности от злокачественных новообразований являются важным источником контроля достоверности данных о заболеваемости населения с использованием показателя достоверности учета больных [156].

В 2011 году в России умерло от злокачественных новообразований женских гениталий 22 289 женщин (28,9 0/0000 - «грубые» показатели, 16,2 0/0000 - стандартизованные показатели (здесь и далее мировой стандарт структуры населения)) [36]. Важно обратить внимание на то, что величины «грубых» и стандартизованных показателей смертности женщин от гинекологического рака длительный период практически не изменяются [36]. Доля женщин умерших от злокачественных новообразований женских гениталий по России (2011) составила 16,5%, по Санкт-Петербургу (2011) - 15,2% [36,57].

Для определения тактики противораковой борьбы, планирования соответствующего уровня медицинской помощи и активного развертывания профилактической деятельности, чрезвычайно важно иметь четкое представление о характере изменений основных параметров и структурных изменений заболеваемости, смертности населения и показателей наблюдаемой и относительной выживаемости больных.

Всестороннее изучение динамики основных статистических показателей и расчет среднесрочного прогноза является достаточным основанием для планирования противораковых мероприятий.

Цель исследования. На основе клинических и популяционных данных изучить особенности эпидемиологии, представить объективный анализ эффективности оказания медицинской помощи онкогинекологическим больным и исследовать закономерности динамики наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости онкогинекологических больных.

Учитывая многоплановость взятой для исследования проблемы, сформулированы следующие конкретные задачи:

Изучить динамику и структуру онкогинекологической заболеваемости и смертности женщин на основе новых информационных технологий.

На основании клинических и популяционных данных исследовать причины неудовлетворительной динамики заболеваемости женщин раком шейки матки (РШМ) и низкого уровня диагностики преинвазивного рака (Ca in situ).

Определить вероятность риска возникновения вирусозависимого гинекологического рака на основе данных об инфицировании ВПЧ в группах обследованных женщин.

Оценить состояние эффективности лечебной помощи больным в различных видах стационаров с учетом стадии заболевания.

Изучить динамику наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости онкогинекологических больных за период с 1994 по 2010 год с учетом возраста, стадии заболевания, гистологического типа опухоли и других параметров.

Разработать вариантный прогноз онкогинекологической заболеваемости и выживаемости онкогинекологических больных.

Научная новизна работы.

Впервые:

- проведено многоуровневое (популяционное, госпитальное) и многоплановое (клинико-морфологическое, прогностическое) исследования онкогинекологических больных;

- изучена динамика онкогинекологической заболеваемости женщин за длительный период наблюдения по всем основным локализациям на основе новых информационных технологий (с 1980 по 2012 гг.);

- проведен анализ 1, 5 и 10-летней наблюдаемой и относительной выживаемости по всем онкогинекологическим локализациям (с 1994 по 2010 гг.);

- проведен анализ динамики наблюдаемой выживаемости по основным гистологическим типам опухолей по всем онкогинекологическим локализациям;

- исследована динамика 5-летней наблюдаемой и скорректированной выживаемости онкогинекологических больных, леченных в специализированных онкологических учреждениях и хирургических стационарах общей лечебной сети с учетом стадии заболевания;

- изучен комплекс уточняющих диагностических методик для профилактики вирусозависимого рака;

- разработан вариантный прогноз онкогинекологической заболеваемости и выживаемости.

Научно-практическая значимость. Исследование закономерностей динамики онкогинекологической заболеваемости, смертности и расчета показателей выживаемости на госпитальном и популяционном уровне, проведенное по международным стандартам способствует получению объективных показателей для сравнения эффективности противораковых мероприятий на различных территориях, может служить надежным справочным материалом в практической работе врачей.

Основные положения, выносимые на защиту.

Расчеты динамики онкогинекологической заболеваемости, проведенные за длительный период на основе новых информационных технологий, позволяют сделать более точные расчеты прогностических показателей для планирования развития онкологической службы.

Широкое использование международных стандартов в формировании базы данных госпитальных и популяционных раковых регистров и в расчетах показателей наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости существенно повысит надежность исчисляемых критериев деятельности онкологической службы.

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты исследования нашли отражение в научных работах, внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, в учебном процессе кафедр онкологии ГБОУ ВПО «Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. акад. И.И. Мечникова» Минздрава России, представлены в трех выпусках экспресс-информации Популяционного ракового регистра (2011,2012,2013).

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии (Санкт-Петербург, 2010), на ежегодной конференции онкологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2011), на VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013), конференции лаборатории онкологической статистики и онкогинекологического отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 научная работа, в том числе 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК.

Личный вклад автора. Автором осуществлены все этапы работы: определение объема, характера материала, методов исследования, сбор, анализ, статистическая обработка. Лично автором выполнено до 90% работы по: анализу базы данных популяционного и госпитального регистров (28050 наблюдений на популяционном уровне и 1006 наблюдений на госпитальном уровне). Личное участие в публикационной работе по теме диссертации -85%.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста.



Глава 1. Эпидемиология онкогинекологической заболеваемости

1.1 Обзор литературы

Во второй половине XX века активизировались работы по разработке методологии сбора данных о заболеваемости населения злокачественными новообразованиями и формированию раковых регистров [6,57,59,73,81,82,122,157,165]. Широко стали проводиться онкоэпидемиологические исследования, в том числе по группе женских гениталий [32,67,84,85,98].

В 1965 году организована Международная ассоциация раковых регистров (International Association of Cancer Registries - IACP), официально координирующая статистические исследования рака в мире. К 2008 году IACR включал 225 раковых регистров из 36 стран [112-121]. Под эгидой Международного Агентства по изучению рака (МАИР - IARC) опубликовано более 200 фундаментальных изданий по статистике заболеваемости и смертности населения от рака. Наиболее известными являются 9 томов “Рак на пяти континентах” (“Cancer incidence in Five Continents”), первый том был опубликован в 1966 году. Последнее издание 10 тома планируется издать в 2014 году, а к концу 2013 года подготовить электронную версию [121].

По экспертным данным МАИР ежегодно в мире возникает 12-14 млн. новых случаев рака и 7 млн. смертей. Увеличение человеческой популяции и ее старение обуславливает рост числа случаев заболеваний раком до 15 млн. [120]. РШМ занимает второе место во всем мире среди злокачественных опухолей женских гениталий (530 000 случаев заболевших в год, 275 000 смертей от РШМ), из них 453 000 новых случаев РШМ в развивающихся странах (85,5%). [GLOBOCAN 2008] [141]. По данным МАИР [121] наиболее высокая заболеваемость РШМ отмечается в Африке, Зимбабве - 47,4 0/0000 (стандартизованный показатель), Уганде - 47,5 0/0000, Южной Америке - Перу 34,5 0/0000, Венесуэле 31,4 0/0000, странах индийского субконтинента - Непал - 32,4 0/0000, Бангладеш - 29,8 0/0000, Индия - 27,0 0/0000. Наиболее низкие показатели в странах Европы: менее 5 0/0000 в Финляндии, Греции и Швейцарии. В последние два десятилетия наблюдается увеличение частоты РШМ в молодом возрасте, что подтверждается и нашими данными.

Наиболее полное представление о распространенности основных опухолей женских гениталий можно получить из изданий МАИР “Рак на пяти континентах”. В последнем девятом томе этого издания, опубликованного в 2008 году [121] представлены данные о заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями шейки матки, тела матки и яичников. Как видно из рис. 1. Стандартизованные показатели заболеваемости женщин РШМ в различных странах отличается в 10-15 раз.

РТМ, как и РШМ, относится к социально зависимым заболеваниям. Эпидемиология РШМ повторяет эпидемиологию ЗПП, факторы риска которых тесно связаны с низким социально-культурным уровнем жизни. Наоборот, эпидемиология РТМ совпадает с эпидемиологией так называемых болезней цивилизации (ожирением, сахарным диабетом и др.). Если наиболее высокие уровни заболеваемости женщин РШМ встречаются в экономически слабо развитых странах, то РТМ, наоборот, в экономически развитых странах. Наиболее высокие показатели заболеваемости женщин РТМ встречаются в Европе и США. Уровень стандартизованных показателей заболеваемости женщин РТМ в Чехии - 18,2 0/0000, Словакии - 18,0 0/0000, Латвии - 17,4 0/0000, Норвегии - 17,3 0/0000, в США - 16,5 0/0000, Канаде - 16,3 0/0000 (рис. 2). Близки к этим показателям и уровни заболеваемости РТМ у женщин Санкт-Петербурга. Минимальные уровни этого показателя в Омане - 0,9 0/0000, 2 и менее в Монголии, Индии, Иране, Непале, Эфиопии, Алжире, Египте, Гане и Нигерии [121]. В этих странах сохраняются и минимальные уровни заболеваемости женщин раком яичника (ЗНЯ) (рис. 3), хотя для подавляющего большинства стран величина стандартизованного показателя находится в пределах от 10 до 12 0/0000 [GLOBOCAN 2008] [141].

Рис. 1 - Заболеваемость населения раком шейки матки (С53) в некоторых странах по данным МАИР «Рак на пяти континентах» том 9, научная публикация №160, Лион, 2008 г. Стандартизованные показатели (мировой стандарт) (1998-2002 гг.) [121]



Рис. 2 - Заболеваемость населения раком тела матки (С54) в некоторых странах по данным МАИР «Рак на пяти континентах» том 9, научная публикация №160, Лион, 2008 г. Стандартизованные показатели (мировой стандарт) (1998-2002 гг.) [121]



Рис. 3 - Заболеваемость населения ЗНЯ (С56) в некоторых странах по данным МАИР «Рак на пяти континентах» том 9, научная публикация №160, Лион, 2008 г. Стандартизованные показатели (мировой стандарт) (1998-2002 гг.) [121]

В России в 2011 году наиболее высокий уровень заболеваемости РВ (стандартизованный показатель) зарегистрирован в Удмуртии - 2,18 0/0000, Бурятии - 1,92 0/0000, на Сахалине - 1,85 0/0000, минимальный (менее 0,5 0/0000) в Вологодской, Новосибирской областях, Ставропольском крае и Дагестане, при среднероссийском показателе 1,08 0/0000. Ещё меньше величина заболеваемости женщин РВл. - 0,3 0/0000 по России [35,36]. Так как по этим двум локализациям по России свод данных осуществлен впервые, анализ динамических рядов показателя заболеваемости, мы проведем на собственных материалах по Санкт-Петербургу.

РШМ - злокачественная опухоль, возникновение инвазивных форм которой может быть предупреждено благодаря несомненным успехам в изучении этиологии заболевания в связи с доказательством в ней роли онкогенных типов ВПЧ [zur Hausen H., 1996; Auborn K.J., 1991; Hernadi Z., 1997; Zenbe I., 1998] и возможностям ранней диагностики с применением современных скрининговых программ, обеспечивающих выявление и лечение предрака [Kirn V.P., 1992; Higgins C., 1997; Mandelblatt J., 1997; Бохман Я.В. 1989; Винокуров В. Л., 2003; Ашрафян Л.А. и соавт., 2009; Сафронникова Н.Р., 2007]. Не смотря на это в России, в том числе в Санкт-Петербурге, сохраняется высокая заболеваемость инвазивными формами РШМ, что свидетельствует об отсутствии программ скрининга в стране. Эту ситуацию не спасают усовершенствования хирургического, лучевого и химиотерапевтического методов лечения инвазивных форм РШМ, поскольку они имеют свои ограничения. В связи, с чем отдаленные результаты остаются не вполне удовлетворительными [Бохман Я.В., 1992; Рыбин Е.П. и соавт., 1993; Benda J.F., 1996; Lanham S., 1998] [15,40,83,134,166,171,172].

Максимальные показатели заболеваемости женщин РШМ в последние годы отмечены в Псковской области, Карелии (более 35 0/0000), минимальные в Ингушетии, Чувашии (менее 8,0 0/0000), (табл. 1). В данной и последующих 2 таблицах (табл. 2,3) представлены данные о заболеваемости женщин РТМ и РЯ по некоторым административным территориям России, ранжированные по уровням стандартизованных показателей.



Таблица 1 - Ранговое распределение стандартизованных показателей заболеваемости женщин раком шейки матки по административным территориям России в 2011 году [36]

№ п/п	Территория	«Грубый» показатель	Стандартизованный Показатель (мировой стандарт)
1	Псковская область	42,24	35,88
2	Республика Карелия	43,84	35,67
3	Магаданская область	50,02	33,44
4	Сахалинская область	39,63	27,32
5	Чукотский автономный округ	27,87	22,14
6	Иркутская область	27,62	21,18
7	Новгородская область	25,01	19,97
8	Вологодская область	23,47	19,01
9	Россия	19,30	13,70
10	Московская область	17,85	12,32
11	Мурманская область	16,69	11,01
12	Ставропольский край	15,64	10,94
13	Республика Удмуртия	15,60	10,58
14	г. Санкт-Петербург	16,28	10,50
15	Воронежская область	14,36	9,74
16	Республика Дагестан	9,69	9,49
17	г. Москва	14,07	9,31
18	Республика Карачаево-Черкесия	12,11	9,21
19	Республика Чувашия	11,83	8,37
20	Республика Ингушетия	7,71	8,13

Таблица 2 - Ранговое распределение стандартизованных показателей заболеваемости женщин раком тела матки по административным территориям России в 2011 году [36]

№ п/п	Территория	«Грубый» показатель	Стандартизованный показатель (мировой стандарт)
1	Рязанская область	47,83	24,43
2	Пензенская область	39,71	21,68
3	Липецкая область	38,54	21,23
4	Тульская область	40,47	20,96
5	Ярославская область	40,38	20,96
6	Саратовская область	32,88	18,48
7	Псковская область	34,79	17,98
8	Челябинская область	29,57	17,35
9	Краснодарский край	30,08	17,08
10	Свердловская область	26,97	16,54
11	Мурманская область	26,85	16,42
12	Россия	27,09	16,00
13	г. Москва	28,19	15,87
14	г. Санкт-Петербург	28,55	14,92
15	Республика Карелия	26,36	14,81
16	Республика Удмуртия	18,28	11,35
17	Республика Бурятия	14,13	10,25
18	Чукотский автономный округ	15,93	9,79
19	Республика Саха (Якутия)	8,13	6,53
20	Республика Калмыкия	8,70	6,25

Таблица 3 - Ранговое распределение стандартизованных показателей заболеваемости женщин раком яичника по административным территориям России в 2011 году [36]

№ п/п	Территория	«Грубый» показатель	Стандартизованный Показатель (мировой стандарт)
1	Камчатский край	19,79	14,44
2	Республика Коми	20,34	14,31
3	Забайкальский край	18,95	14,07
4	Тверская область	21,41	13,80
5	Новосибирская область	19,83	12,83
6	Мурманская область	19,11	12,40
7	Новгородская область	18,97	12,18
8	Самарская область	19,04	11,64
9	Красноярский край	16,92	11,49
10	Свердловская область	18,27	11,09
11	г. Санкт-Петербург	18,94	10,73
12	Россия	16,86	10,72
13	Волгоградская область	16,82	10,28
14	Орловская область	17,91	9,54
15	г. Москва	16,49	9,39
16	Ульяновская область	17,50	9,37
17	Амурская область	12,21	8,13
18	Республика Чувашия	10,93	6,83
19	Магаданская область	10,00	6,17
20	Чукотский автономный округ	3,98	2,16

Динамика показателей заболеваемости женщин РШМ в 70-е, 80-е годы XX века по многим странам только что наладившим учет злокачественных опухолей была направлена к снижению их уровня по всем возрастным группам. Однако, начиная с 90-х годов, сначала в младших возрастных группах, а затем в старших, особенно в России, начался подъем уровней заболеваемости, продолжающийся и в настоящее время.

Оценку динамики заболеваемости женщин раком шейки матки по России можно провести за 34 года, в 1967 году величина «грубого» показателя составляла 30,3 0/0000, против 19,3 0/0000 в 2011 году. Уменьшение показателя было всецело связано с проводимыми ранее в стране социально-культурными мероприятиями, направленными на улучшение жизни населения. В 90-х годах по ряду территорий России не только не произошло существенного уменьшения показателя заболеваемости, но и выявлен рост, особенно у женщин молодых возрастов.

Многочисленные исследования на материалах ведущих госпитальных регистров отражают состояние специализированной лечебной помощи больным РШМ [Березкин Д.П., 1982; Бохман Я.В., 1992; Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985; Мерабишвили В.М., Серова Л.С., 1981; Сафронникова Н.Р. 2007].

Мировая статистика свидетельствует о существенном увеличении РТМ у женщин в экономически развитых странах, такая же тенденция характерна и для России [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2013].

Отсутствие (до 1989 года) достоверных данных о динамике заболеваемости и смертности от ЗНЯ на территории России отмечали в своих трудах Винокуров В.Л. (2000), Я.В. Бохман (1989) и другие авторы.

Государственная статистика заболеваемости ЗНЯ в России берет начало только в 1989 году. Стандартизованный показатель заболеваемости возрос с 9,3 0/0000 в 1989 году до 10,7 0/0000 к 2011 году или на 15,1% [33-36].

Значительное число работ посвящено проблемам прогнозирования экономических явлений и демографических процессов. Совсем немногие работы затрагивают проблему прогнозирования онкологической заболеваемости. Система TNM для классификации распространенности злокачественных опухолей была разработана P. Denoix (Франция) в период с 1943 по 1952гг. В 1950г. с целью разработки критериев по клиническому определению местного распространения злокачественных новообразований Международный Противораковый Союз (МПРС) организовал Комитет по Номенклатуре и Статистике опухолей. Во время Международного Конгресса Радиологов (Копенгаген, 1953г.) было принято соглашение об основных технических моментах классификации по анатомическому распространению опухолей по системе TNM. В связи с этим в 1954г. МПРС основал специальный Комитет по Клинической Классификации и Применению статистики «с целью исследований в этой области и применения общих правил классификации для всех злокачественных опухолей любых локализаций». Русский перевод третьего издания (1978) редактировал профессор Р.И. Вагнер, являвшийся членом комитета по классификации TNM. В третье издание (русский вариант) была включена классификация ряда опухолей детского возраста, разработанная совместно с Международным Союзом Онкопедиатров (SIOP). Результатом многолетней работы «коррегирования и стандартизации» явилось 4 издание классификации, полностью соответствующее 3 изданию Руководства по Стадированию Рака (TNM classification, 1987), подготовленного Американским Противораковым Союзом (AJCC). Русский перевод и редактирование 4,5 и 6 изданий классификации TNM осуществлял профессор Н.Н. Блинов - член Комитета Международного Противоракового Союза. В настоящее время издан 7 пересмотр классификации TNM [95,96].

Глава 2. Материалы и методы

В основу работы положены материалы компьютерной базы данных Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга (ПРР) о впервые выявленных больных в Санкт-Петербурге за период 1994 по 2010 г., что позволило провести комплексный анализ состояния помощи 28050 онкогинекологическим больным (табл. 4). Для оценки динамики закономерностей заболеваемости и смертности женщин, были использованы данные оперативной отчетности, разработка которых, проводилась сотрудниками НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова с 1980 года.

При анализе онкологической заболеваемости мы руководствовались Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) по локализациям С51-С58 [50].

Заболеваемость представлена в абсолютных числах, указывающих число учтенных первичных случаев в год, «грубых» показателях на 100.000 женского населения и стандартизованных показателях, устраняющих возрастные различия сравниваемых совокупностей, рассчитанных на основе Мирового стандарта распределения численности населения, рекомендуемого Международным агентством по изучению рака (WHO, 1998).

Изучена динамика повозрастных показателей заболеваемости и смертности от гинекологического рака всех локализаций в Санкт-Петербурге в 19 возрастных группах от 0 до 85 лет и старше с пятилетним интервалом.

Таблица 4 - Первичные материалы, использованные в исследовании на популяционном уровне. БД ПРР Санкт-Петербурга (1994-2010 гг.)

Локализация	МКБ-10	Абсолютное число больных	%
Вульва	С51	1311	4,7
Влагалище	С52	288	1,0
Шейка матки	С53	6487	23,1
Тело матки	С54	11101	39,6
Яичник	С56	8863	31,6
Всего		28050	100,0

Особое внимание было обращено на разработку БД ПРР Санкт-Петербурга. Многие расчеты показателей проведены в России впервые (динамика заболеваемости РВ и РВл., распределение больных с учетом I стадии заболевания, структура материала по гистологическим типам опухолей и др.).

Главным компонентом работы считаем расчет всех видов показателей выживаемости онкологических больных и их динамическую оценку.

Изучению эффективности лечения больных в специализированном онкологическом учреждении (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова) посвящен специальный раздел исследования (табл. 5).

Таблица 5 - Первичные материалы, использованные в исследовании на госпитальном уровне. Материалы клиники НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, больные, пролеченные за период 2001-2005 гг.

Локализация	МКБ-10	Абсолютное число больных	%
Шейка матки	С53	334	33,2
Тело матки	С54	397	39,5
Яичник	С56	275	27,3
Всего		1006	100,0

С 2006 по 2009 год в Центре Превентивной медицины обследовано 279 женщин на выявление онкогинекологического рака. Специальное исследование по раннему выявлению новообразований проведено с 2010 по 2012 год по материалам медицинского центра ЛАЛИМЕД. Обследовано 789 женщин с включением цитологического метода и метода ПЦР среди женщин в возрасте 25-50 лет, имевших вульво-вагинальную патологию: вульвит, лейкоплакию, круароз, кандиломы вульвы, рак вульвы.

Формирование БД ПРР Санкт-Петербурга ведется с 1993 года, когда была начата электронная регистрация всех первичных случаев злокачественных новообразований. Стандартно для анализа заболеваемости женщин онкогинекологическим раком были выбраны следующие параметры: диагноз (в соответствии с рассмотренным перечнем МКБ-10), дата установления диагноза, дата смерти, морфологический тип опухоли (по МКБ-0-2), клиническая стадия и другие признаки.

Оценка распределения больных гинекологическим раком по основным исходным клиническим характеристикам была проведена для всей популяции вновь выявленных больных за рассматриваемый период. Для сравнения значимости различий использовали статистический тест хи-квадрат с точным критерием Fisher. Наглядное представление осуществляли с помощью диаграмм распределения - столбиковых и круговых.

Тренды заболеваемости и смертности описаны с помощью графического метода. Данные по стандартизованной заболеваемости были представлены с доверительными интервалами, рассчитанными с использованием стандартной методологии МАИР [123].

Расчет показателей наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости проведен при помощи модифицированных В.М. Мерабишвили и Т.Л. Цветковой специальных программ [51-53,62].



Глава 3. Результаты исследования

3.1 Онкогинекологическая заболеваемость женщин

Одной из задач, поставленных нами в исследовании, было изучение закономерностей динамики онкогинекологической заболеваемости женщин в 21 веке на основе форм государственной отчетности и базы данных Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга, работающего по международным стандартам.

В общей структуре онкологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга злокачественные новообразования женских половых органов (С51-С58) составляют 16,5% или 68,1 0/0000 [56,57].

В таблице 6 представлена динамика онкогинекологической заболеваемости в Санкт-Петербурге по всем трехзначным рубрикам. Из таблицы видно, что на протяжении многих лет структура онкогинекологической патологии остается стабильной.

Таблица 6 - Динамика структуры онкогинекологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (БД ПРР)

Локализация	Код МКБ-10	2000	2005	2010	2011
		абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%
Вульва	С51	93	5,6	88	4,9	81	4,5	77	4,2
Влагалище	С52	16	1,0	14	0,8	17	0,9	16	0,9
Шейка матки	С53	387	22,8	388	21,6	420	23,1	442	24,0
Тело матки	С54	617	36,8	720	40,1	724	39,8	775	42,0
Матка неуточненной локализации	С55	14	0,8	13	0,7	15	0,8	12	0,6
Яичник	С56	545	32,4	561	31,3	550	30,2	514	27,8
Другие и неуточненные локализации женских половых органов	С57	12	0,7	9	0,5	12	0,7	8	0,4
Плацента	С58	1	0,1	1	0,1	-	-	1	0,1
Всего	С51-58	1685	100,0	1794	100,0	1819	100,0	1845	100,0

В таблице 7 представлена динамика онкогинекологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга по всем рубрикам МКБ-10 С51-58 (стандартизованные показатели) по БД ПРР с 1995 по 2010 гг.

Таблица 7 - Динамика стандартизованных показателей онкогинекологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга. БД ПРР

МКБ-10	1995	2000	2001	2002	2003	2004	2005	2006	2007	2008	2009	2010	P - уровень значимости
С51-58	33,1	37,9	37,0	38,9	37,5	38,2	38,6	37,9	39,8	41,0	40,9	39,6	<0,01
С51	1,0	1,4	1,3	1,2	1,3	1,0	1,2	1,0	1,0	1,3	1,2	1,1	>0,05
С52	0,5	0,3	0,2	0,4	0,3	0,3	0,3	0,2	0,3	0,2	0,2	0,3	>0,05
С53	8,3	9,5	9,3	9,4	10,2	10,1	9,7	10,1	10,0	10,6	10,8	10,5	<0,01
С54	12,1	13,6	13,5	14,5	13,6	14,1	14,4	14,5	15,2	15,1	15,2	15,3	<0,01
С55	0,2	0,3	0,2	0,2	0,3	0,6	0,4	0,2	0,4	0,3	0,4	0,3	>0,05
С56	10,7	12,7	12,2	12,8	11,5	12,0	12,2	11,7	12,7	13,1	12,9	11,7	<0,01
С57	0,4	0,3	0,3	0,4	0,3	0,2	0,3	0,2	0,3	0,4	0,2	0,4	>0,05
С58	-	0,0	0,1	0,0	0,1	0,1	0,1	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	-

В целом по всем рубрикам МКБ-10 мы видим небольшое увеличение заболеваемости.

При исследовании динамики онкогинекологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) за значительно более длительный срок (с 1980 по 2011 гг.), чем это предусмотрено формами государственной отчетности были выявлены следующие тенденции (рис. 1).

Рис. 1 - Динамика стандартизованных показателей заболеваемости женщин основными локализациями гинекологического рака в Санкт-Петербурге с 1980 по 2011 гг.

Более существенно (на 26,5%) возросли показатели заболеваемости женщин РШМ и РТМ.

Рассмотрим динамику онкогинекологической заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) за значительно больший срок (с 1980 г.), чем это предусмотрено формами государственной отчетности (табл. 3-8).

РШМ с 1980 по 2011 год уменьшился в «грубых» показателях с 20,2 до 16,3 0/0000 (табл. 3) или на 19,3%; в стандартизованных с 13,1 до 10,5 0/0000 (P<0,01) или на 19,8%. Важно обратить внимание на то, что стандартизованный показатель заболеваемости женщин РШМ более резко снизился с 1980 по 1990 год (на 37,4%), а затем стал нарастать и сохраняется на уровне 10-110/0000. Более наглядно весь процесс прироста можно проследить на повозрастных показателях молодых женщин (до 50 лет), где заболеваемость возросла среди 25-летних (25-29) в 4 раза; 30- и 40-летних (30-49) в 2 раза (P<0,01) (табл. 4).

РТМ относится к локализациям с высоким среднегодовым приростом (табл.5-6). За 31 год «грубый» показатель возрос с 12,3 до 28,6 0/0000 (P<0,01) или на 132,5%, а стандартизованный - на 83,9% (P<0,01). За весь период наблюдения (табл. 6) не было зарегистрировано ни одного случая РТМ у женщин до 20 лет. Отмечено существенное увеличение повозрастных показателей у женщин пожилого и старческого возраста.

ЗНЯ за весь период наблюдения отмечено снижение «грубых» показателей на 3,6%, стандартизованных на 16,4% (табл.7). ЗНЯ регистрировался во всех возрастных группах. Динамика повозрастных показателей более плавная (снижение показателя статистически достоверно) (P<0,01) (табл. 8).

Необходимо отметить, что после сдачи ежегодных форм государственной отчетности уточняются данные первичной медицинской документации на онкологических больных, устраняются дубли и дополняется база регистра сведениями, полученными после сроков формирования отчета. Последние годы расхождения показателей находятся в пределах статистической погрешности.

Таблица 8 - Динамика заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком шейки матки. МКБ-10; С53

Годы	Абсолютное число	«Грубый» показатель	Стандартизованный показатель
1980	525	20,2	13,1
1985	376	14,0	8,9
1990	359	13,1	8,2
1995	355	13,5	8,7
2000	410	46,1	10,0
2001	367	14,5	9,1
2002	394	15,6	9,7
2003	372	14,8	9,8
2004	440	17,3	10,8
2005	388	15,3	9,6
2006	360	14,2	9,7
2007	399	15,8	10,0
2008	408	14,1	11,3
2009	376	14,8	9,6
2010	420	16,6	10,9
2011	442	16,3	10,5
% прироста (убыли)	-15,8	-19,3	-19,8
Среднегодовой прирост (убыль)	-0,51	-0,62	-0,64



Таблица 9 - Динамика повозрастных показателей заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком шейки матки. МКБ-10; С53 (на 100 000)

Годы	Абс. число	0	1-	5-	10-	15-	20-	25-	30-	35-	40-	45-	50-	55-	60-	65-	70-	75-	80-	85+
1980	525	-	-	-	-	-	0,4	1,4	7,0	13,6	10,6	18,4	33,9	54,8	60,0	71,9	50,9	32,1	27,2	19,2
1985	376	-	-	-	-	-	-	1,8	5,5	9,6	8,2	14,9	20,5	21,4	35,4	52,2	52,4	26,7	27,4	29,4
1990	359	-	-	-	-	-	0,6	4,9	9,2	10,4	20,1	11,7	14,9	15,4	25,7	31,5	33,3	37,4	40,0	25,3
1995	355	-	-	-	-	-	1,2	3,2	7,6	12,6	17,6	21,1	25,2	17,1	19,8	27,0	32,5	31,5	21,4	36,7
2000	410	-	-	-	-	-	1,9	5,5	11,5	18,7	20,4	19,4	27,4	24,2	28,3	19,3	25,1	35,1	35,1	28,3
2005	388	-	-	-	-	-	0,5	4,0	8,2	24,2	24,3	28,3	18,7	22,8	19,3	22,7	19,6	25,2	30,2	17,7
2006	360	-	-	1,4	-	-	1,0	9,9	18,7	16,6	19,9	23,5	18,5	20,7	23,3	18,3	17,4	17,2	15,1	21,9
2007	399	-	-	-	-	-	2,6	4,3	14,5	18,7	21,6	24,1	29,9	24,3	19,1	24,4	19,6	19,2	25,5	16,03
2008	408	-	-	-	-	0,8	3,2	14,3	21,2	26,6	26,2	26,0	28,6	18,5	10,5	21,9	19,8	13,2	17,2	-
2009	376	-	-	-	-	-	0,5	6,9	11,8	22,2	19,6	24,3	22,3	21,4	20,1	24,6	20,3	17,9	22,3	16,1
2010	420	-	-	-	-	-	1,6	4,9	15,1	32,7	25,8	25,3	22,3	28,1	23,2	15,7	21,6	14,9	23,6	18,2
2011	442	-	-	-	-	-	0,5	6,3	14,4	28,0	23,6	25,3	22,4	20,9	18,4	25,8	28,6	24,9	22,5	16,9

Таблица 10 - Динамика заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком тела матки. МКБ-10; С54

Годы	Абсолютное число	«Грубый» показатель	Стандартизованный показатель
1980	320	12,3	8,1
1985	433	16,1	11,3
1990	541	19,7	12,1
1995	559	21,3	12,7
2000	643	25,2	13,9
2005	720	28,4	15,5
2006	647	25,6	13,9
2007	702	27,8	14,8
2008	717	28,4	15,0
2009	695	27,4	14,3
2010	724	28,6	15,3
2011	775	28,6	14,9
% прироста (убыли)	142,2	132,5	83,9
Среднегодовой прирост (убыль)	4,59	4,27	2,71

Таблица 11 - Динамика повозрастных показателей заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком тела матки. МКБ-10; С54 (на 100 000)

Годы	Абс. число	20-	25-	30-	35-	40-	45-	50-	55-	60-	65-	70-	75-	80-	85+
1980	320	-	1,8	1,4	4,5	6,2	16,6	30,2	26,3	42,7	31,3	30,2	24,4	21,7	19,7
1985	433	0,5	1,3	1,8	5,3	9,1	20,7	37,2	41,1	42,1	44,1	37,5	41,9	43,0	7,4
1990	541	-	-	2,2	3,6	11,9	19,8	35,7	49,3	61,2	68,3	42,7	39,4	53,4	25,3
1995	559	-	0,6	0,5	2,2	8,8	22,1	40,1	50,3	67,5	58,5	65,7	38,3	42,9	42,4
2000	643	-	0,6	2,6	1,5	9,5	14,2	44,6	62,8	64,3	80,3	62,4	62,5	76,5	40,0
2005	720	-	0,6	1,2	5,0	15,2	30,1	42,8	62,6	71,0	81,0	74,8	58,5	56,1	20,2
2006	647	-	-	1,2	2,5	16,7	20,3	51,6	69,2	57,2	53,8	68,7	56,9	34,4	21,9
2007	702	-	-	2,9	3,6	11,4	24,1	44,4	70,4	70,5	73,87	58,1	57,6	60,5	34,4
2008	717	0,5	-	0,6	6,5	7,2	18,9	47,7	66,9	83,2	75,3	52,2	67,9	54,3	55,6
2009	695	1,1	0,5	2,2	2,3	11,7	23,8	45,0	58,2	72,6	57,0	79,0	50,8	55,0	40,3
2010	724	0,5	0,5	-	1,2	11,7	23,4	46,0	64,8	90,9	71,7	72,3	52,8	41,9	30,3
2011	775	-	1,8	-	3,8	6,9	24,2	39,4	57,6	93,4	71,5	79,6	55,8	48,5	27,0



Таблица 12 - Динамика заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком яичника. МКБ-10; С56

Годы	Абсолютное число	«Грубый» показатель	Стандартизованный показатель
1980	509	19,6	12,8
1985	487	18,1	12,0
1990	485	17,7	11,2
1995	495	18,9	11,5
2000	567	22,2	13,3
2001	565	22,3	12,7
2002	568	22,5	12,8
2003	536	21,3	12,0
2004	566	22,3	12,4
2005	561	22,2	12,7
2006	530	21,0	11,8
2007	545	21,6	12,0
2008	585	23,2	12,9
2009	555	21,9	12,2
2010	550	21,7	12,0
2011	514	18,9	10,7
% прироста (убыли)	0,98	-3,6	-16,4
Среднегодовой прирост (убыль)	0,03	-0,12	-0,53



Таблица 13 - Динамика повозрастных показателей заболеваемости женщин Санкт-Петербурга (Ленинграда) раком яичника. МКБ-10; С56 (на 100 000)

Годы	Абс. число	0	1-	5-	10-	15-	20-	25-	30-	35-	40-	45-	50-	55-	60-	65-	70-	75-	80-	85+
1980	509	-	0,7	-	-	-	3,4	4,1	5,6	10,0	16,8	28,3	38,2	45,1	37,8	47,9	46,5	53,9	40,8	34,5
1985	487	-	-	-	-	-	2,3	1,8	6,0	8,6	23,7	25,1	29,1	29,0	48,2	46,8	56,3	47,7	31,3	33,1
1990	485	-	-	-	-	1,2	0,6	2,0	3,5	10,9	16,2	20,7	34,7	31,4	46,3	38,7	40,6	42,2	55,0	50,6
1995	495	-	-	0,7	-	0,7	0,6	2,6	3,5	8,5	13,9	26,0	32,7	47,2	40,9	40,3	41,7	42,4	47,4	36,7
2000	567	-	-	-	0,6	2,4	3,1	1,8	4,5	6,6	13,6	37,8	31,4	56,1	48,5	40,9	45,2	42,9	64,1	51,8
2005	561	5,1	1,4	-	-	0,6	3,1	5,7	7,6	8,1	19,3	26,4	33,9	44,6	34,5	38,5	52,7	49,5	44,6	50,5
2006	530	-	-	-	2,3	1,4	0,5	3,3	6,4	4,9	17,2	30,5	25,3	43,9	33,9	46,1	47,9	51,5	37,2	31,7
2007	545	-	-	-	1,3	1,5	0,5	3,2	3,5	10,9	12,5	28,3	31,8	46,0	39,0	46,2	45,0	45,7	48,4	34,4
2008	585	-	-	-	-	0,8	2,6	1,0	6,3	9,5	19,1	31,7	38,6	42,2	41,9	39,7	63,2	38,7	47,7	34,2
2009	555	-	-	-	-	2,7	2,2	1,5	4,5	13,4	13,5	30,6	35,1	37,8	42,7	41,2	42,6	49,8	51,1	34,3
2010	550	-	-	-	2,6	-	1,1	2,5	4,5	7,0	14,1	22,9	37,9	42,3	48,2	40,3	52,0	44,8	36,7	36,3
2011	514	-	1,2	-	-	2,6	0,9	3,2	4,5	9,1	12,1	21,6	32,7	32,4	37,8	38,7	44,2	38,8	30,7	37,1

3.2 Преинвазивный рак шейки матки (ПРШМ)

Наряду с инвазивными формами злокачественных новообразований, в последние годы популяционный раковый регистр особое внимание уделяет накоплению данных о больных преинвазивным раком. Так, в среднем по России на 100 больных с инвазивной формой РШМ приходится 23,8% [36,56] преинвазивных форм опухолей. Однако, учитывая опыт работы других стран и, в частности, Австралии [Мерабишвили В.М., 2011] мы можем сделать заключение, что полученные нами данные составляют не более 10% от истинного количества больных в городе [57,111].

После сведения форм государственной отчетности, сотрудники ракового регистра передают регистрационные карты патологоанатому для подтверждения диагноза Ca in situ. Как правило, ежегодно у 3 до 6 пациентов диагноз с преинвазивного рака меняется на инвазивный. Всем этим женщинам проводится электроэксцизия шейки матки в специализированных онкологических учреждениях. В таблице 14 представлена динамика показателей заболеваемости женщин Санкт-Петербурга с инвазивным и преинвазивным формами РШМ.

Таблица 14 - Ca in situ шейки матки в Санкт-Петербурге

Годы	Всего выявлено инвазивных и преинвазивных новообразований	Из них Ca in situ	Рак шейки матки (стадия инвазии) (Ф.№7) С53	Рак шейки матки (стадия 0) D06	Индекс Y/X
		Абс. число	%	Абс. число Х	Абс. число Y
1991	16212	47	0,3	335	42	0,13
1995	16905	124	0,7	355	81	0,23
1999	18823	108	0,6	388	88	0,23
2000	17952	141	0,8	410	92	0,22
2001	17277	164	0,9	367	136	0,37
2002	17660	172	1,0	398	143	0,36
2003	17458	139	0,8	372	114	0,31
2004	18330	194	1,1	416	147	0,35
2005	18285	163	0,9	388	134	0,35
2006	18412	168	0,9	360	115	0,32
2007	18454	155	0,8	367	114	0,31
2008	18127	109	0,6	408	72	0,18
2009	18527	101	0,5	376	60	0,16
2010	19083	137	0,7	420	89	0,21
2011	19216	101	0,5	442	55	0,12
2012	19780	123	0,6	449	59	0,13

3.3 Возможности усовершенствования скрининга рака шейки матки с использованием теста ВПЧ

В последние десятилетия доказана ведущая роль ряда инфекционных агентов в канцерогенезе. Согласно экспертным оценкам Международного агентства по изучению рака ВОЗ, с хроническими инфекциями и инвазиями может быть связано от 16 до 23% (в развивающихся странах) злокачественных новообразований различной локализации [106,110,126,127,128,130,134,137,146,147,153,162,174,178]. Высокая степень риска злокачественной трансформации клеток установлена для вирусов гепатитов B, С, D, вируса Т-клеточной лейкемии человека, вируса Эпштейн-Барр, вируса папилломы человека (ВПЧ), отдельных типов вируса герпеса, а также Helicobacter pylori и некоторых паразитов [156].

В последние 20 лет отмечено значительное распространение инфекции, вызванной вирусами папилломы человека (ВПЧ), что повышает риск развития онкологических заболеваний [4,5,13,22,25,26,47,75,168].

По экспертной оценке МАИР в мире ежегодно возникают 12млн. случаев рака, 1/3 из них вирусозависимые. Ежегодно происходит более 7млн. смертей от рака и 30млн. человек имеет это заболевание [54,56,85] По данным американских исследователей 300 млн. женщин старше 15 лет имеют вирусоносительство папилломавируса (HPV). Примерно такие же цифры относятся и к мужской популяции. Около 60 млн. женщин и мужчин ежегодно заболевают вирусозависимой онкологической патологией: поражение гениталий, анальной области, полового члена, кожи [103,168].

Вирусозависимые злокачественные опухоли составляет до 30% всех злокачественных опухолей у женщин и мужчин. По данным ряда научных исследований от 28% до 34% женской популяции в возрасте от 20 до 60 лет инфицированы вирусом папилломы человека высокого онкологического риска (HPV 16 и 18 типов) [101-103,105,110,124,127,134,137,153,160].

Вирус папилломы человека способствует развитию:

-рака шейки матки в 99,7%;

-рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка в 10-30%;

-рака анальной области в 10-30%;

-рака гортани и ротовой полости в 10-30%.

В структуре онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга вирусозависимые опухоли, т.е. новообразования, имеющие повышенный или высокий риск развития в присутствии в организме вирусной инфекции, составляют у мужчин около 40%, у женщин более 30%.

Проблема профилактики рака остаётся до настоящего времени одной из сложных проблем онкологии. Среди множества факторов, способствующих развитию злокачественных новообразований, в последние 20-25 лет всё больше значения приобретают вирусные инфекции. Использование современных алгоритмов диагностики и широкое внедрение молекулярно-биологических методов позволило обнаружить более 180 типов ВПЧ, отличающихся по эпидемиологической роли.

Существенной особенностью ВПЧ является их возможность переключаться с инфекции непродуктивного типа к инфекции продуктивного типа и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой и не приносит ей вреда. Во втором случае он быстро размножается и лизирует клетку, высвобождая массу новых вирионов, способных инфицировать другие клетки. Вирусы папилломы человека могут оказывать различное действие на слизистую. Так, проявлением продуктивного воздействия являются папилломы и кондиломы, а результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, инвазивный рак) [38].

Идентифицировано более 150 типов вируса папилломы человека, однако, только 60 из них тропны к эпителию шейки матки и только из рода Alphapapillomavirus [137]. По риску развития РШМ 15 генотипов ВПЧ относят к высокому риску (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,82), 3 генотипа - к промежуточному (26, 53, and 66) и 12 типов классифицируют как ВПЧ низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 108) [85]. ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 45) обнаруживается в образцах первичных опухолей РШМ с частотой от 60% до 99% [85].

Многочисленными исследованиями подтверждено, что очень высокий риск развития опухоли имеется у 1/3 пациентов с HPV 16 и 18 типов. Неблагоприятным является длительная персистенция ВПЧ. По данным исследований Molano M., и соавт. [85] у 23% инфицированных ВПЧ женщин вирусная персистенция наблюдалась в течение 1 года и у 7% - в течение 5 лет. При этом частота очищения от вируса зависела от типа вируса. У носителей 16 типа и филогенетически связанных с ним типов ВПЧ (31, 33, 35, 52, 58) очищение от вируса происходило значительно реже по сравнению с 18 типом ВПЧ и типами низкого канцерогенного риска.

В России и в США по данным, приведенным исследовательской группой ВОЗ, наиболее частыми типами ВПЧ, обнаруживаемым при РШМ являются 16 и 18 (рис. 2, 3) [168].

Однако, исследования распределения генотипов ВПЧ среди больных РШМ, находившихся на лечении в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, проведенные нами, обнаружили, что на фоне преобладающей частоты 16 типа второе место после 16 типа ВПЧ занимал не 18, а 33 тип ВПЧ (рис. 4) [30]. При этом больных, инфицированных двумя и более генотипами ВПЧ, оказалось достоверно больше, чем больных, инфицированных одним типом вируса (67,0% и 33,0%, соответственно).

Рис. 2 - Распределение генотипов ВПЧ в России (по данным ВОЗ, [168])

Рис. 3 - Распределение генотипов ВПЧ в США (по данным ВОЗ, [168])



Рис. 4 - Частота выявления различных генотипов ВПЧ в первичной опухоли больных РШМ по данным НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова

На сегодняшний день не существует единого мнения о значимости множественной ВПЧ для неопластической прогрессии. В многочисленных работах было показано, что содержащих ДНК ВПЧ нескольких онкогенных типов, увеличивалось в процентном отношении с возрастанием степени дисплазии [127,129. Так, по данным исследований в странах Европы и Азии [151,163, для слабой дисплазии характерно присутствие вирусов всех трех типов (высокого, промежуточного и низкого), тогда как при умеренной и тяжелой преобладают ВПЧ высокого риска в сочетании с ВПЧ промежуточного риска. И далее по мере тяжести неопластической трансформации от тяжелой дисплазии к инвазивному раку ВПЧ высокого риска вытесняют ВПЧ промежуточной группы риска (рис. 5).



Рис. 5 - Соотношение частоты обнаружения только ВПЧ 16/18 и сочетания ВПЧ 16/18 с другими группами высокого риска ВПЧ типов, а также частота других типов ВПЧ высокого риска при различной степени дисплазии и при инвазивном раке (по данным Kjжr S.K et al. [151].

По данным исследования, проведенного нами совместно с Л.А. Евстигнеевой, наблюдается снижение множественности папилломавирусной инфекции по мере прогрессирования неопластического процесса [83]. Так, при карциноме in situ два и более типа ВПЧ встретилось в 70%, а при инвазивном РШМ - в 62,2% случаев (рис. 5). Возможно, снижение показателей множественной ВПЧ при инвазивном раке связано с интеграцией вируса в геном хозяина и отражает процессы злокачественной трансформации эпителия шейки матки. Сопоставление множественности генотипов ВПЧ с особенностями клинического течения РШМ обнаружило, что множественность генотипов ВПЧ ассоциируется с более ранними стадиями заболевания, экзофитными и смешанными формами роста опухоли [83].



Рис. 6 - Показатели инфицирования одним или несколькими типами ВПЧ больных преинвазивной карциномой (стадия 0) и различными стадиями инвазивного рака РШМ

Современные молекулярно-генетические исследования позволяют определить более чёткую градацию степени онкологического риска: очень высокую, высокую, среднюю, низкую. Очень высокий и высокий онкологический риск имеется у 34% пациентов с HPV 16 и 18 типов. Сотрудниками Санкт-Петербургского общественного благотворительного фонда «Профилактика рака» планируется создание базы данных и мониторинг группы лиц имеющих очень высокий риск развития вирусозависимого рака. Обследование среди женщин Санкт-Петербурга в возрасте 20-50лет позволит выявить больных в ранних стадиях заболевания и снизить заболевания и смертность населения от рака указанных локализаций [72,84-86].

Исследованиями последних лет показано, что типы ВПЧ высокого онкогенного риска в зависимости от филогенеза делятся на две группы: ВПЧ 16 (alpha-9) группы и ВПЧ 18 (alpha-7) группы [163]. При этом 75% случаев РШМ в мире связаны с ВПЧ 16 (alpha-9) группы, а 15% - с ВПЧ 18 (alpha-7). К группе ВПЧ 16 (alpha-9) относятся 31, 33, 35, 52, 58 и 67 типы ВПЧ. Филогенетически связанные варианты могут различаться по патогенезу развития РШМ. Имеются данные, что риск развития РШМ при инфицированности ВПЧ 16 типов азиатско-американской или африканской группы в три и более раз выше, чем при европейском варианте вируса [137]. Неевропейский вариант ВПЧ 18 типа одинаково часто встречается и при РШМ и при CIN III. ВПЧ 16 и 18 типов различаются и по склонности к персистенции и прогрессии от преинвазивной карциномы в рак. Остаются малоизученными такие онкогенные типы ВПЧ, как 31 и 33. Неизвестно, составляют они гомогенную или гетерогенную группу по их способности к персистенции и онкогенному потенциалу [137].

Генный полиморфизм вируса папилломы человека, а также мутации некоторых генов в организме больных могут быть в числе особых факторов предрасположенности к злокачественной патологии клеток шеечного эпителия.