Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В современном обществе хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом, составляет ведущую группу социально значимых хронических заболеваний и является одной из важнейших медико-социальных проблем пульмонологии (Пульмонология. Национальное руководство, 2009; С.Н. Авдеев, 2011; С.И. Овчаренко 2011; А.Г. Чучалин, 2011; B. Lamprecht еt al., 2011; R. Laniado-Laborin еt al., 2011). По неутешительному прогнозу ВОЗ, ХОБЛ к 2020 г. будет занимать 5 место по заболеваемости и 3 место в структуре смертности среди болезней, пропустив вперед только ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, несчастные случаи и депрессии (GOLD, 2011; D.M. Mannino, A.S. Buist, 2007). Основными причинами столь пессимистического прогноза являются: хроническое течение заболевания с прогрессирующей бронхообструкцией, поздняя манифестация симптомов, отсутствие эффективных методов лечения, способных остановить болезнь и наличие, как правило, множественной сочетанной патологии, которая, в одних случаях, может быть патогенетически связана с легочным заболеванием, а в других, расценивается как коморбидность (А.Г. Чучалин, 2008; С.Н. Авдеев, 2008; В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, 2008; А.Б. Клестер, 2009; Е.И. Шмелев, 2010; В.В. Архипов, 2010; С.А. Киреев, 2010; N. Thakur, 2010; Г.П. Арутюнов, 2011; Ю. В. Квасникова, 2011; Л.И. Дворецкий, 2012).

В настоящее время проблема коморбидности ХОБЛ и ССЗ приобретает исключительную актуальность. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не только дыхательная недостаточность, как традиционно было принято считать, но и ССЗ (М. Fabri et al., 2008; M.D. Eisner et al., 2010). Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смертности повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев (Population-Based Study, 2005; J. Feary, N. Barnetes, 2009; О.О. Desalu et al., 2009; R.A. Rabinovich, W. MacNee, 2011).

Данные отечественной литературы свидетельствует о высокой частоте сочетаний ХОБЛ и ИБС: от 47,5% среди больных ХОБЛ до 61,7% среди больных с ИБС, а летальность при их сочетании составляет более 50% (Н.А. Кароли, А.П. Ребров, 2008; А.М. Шилов и соавт. 2009; О.Ф. Тарасенко и соавт., 2009).

В современной литературе сочетание ХОБЛ и ИБС рассматривается как с позиции простого сочетания болезней вследствие влияния общих факторов риска (курения, урбанизации, низкой физической активности, старения популяции, генетической предрасположенности), так и с точки зрения формирования ИБС при ХОБЛ как результата системного воспаления (С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймакова, 2008; Н.В. Багишева, 2009; В.В. Косарев, С.А. Бабанов, 2010; F. Gardio-Rigo, 2010; Х.Г. Амиджанова, Б.А Кауров, 2011; J. Mackay, М. Eriksen, 2011). Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной паренхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и сердечной патологии у данных пациентов (О.В. Милютина, Е.Н. Чичерина, 2009; Т.А. Бродская и соавт., 2009; P.J. Barnes, B.R Celli, 2009; Л.А. Шпагина и соавт. 2010; D.B. Price, B.P. Yawn., 2010; R.C. Jones, С.А. Rabbat, 2011). Существует ряд предположений о взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, цитокиновый дисбаланс, избыточная сосудистая жесткость (Н.Ю. Григорьева и соавт., 2009; Т.А. Бродская, 2009; N. Thakur et. al., 2010; М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, 2011; С.К. Соодаева, 2012). Между тем природа этих взаимосвязей при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС не детализирована.

Известно, что при ХОБЛ складываются предрасполагающие условия для повышения ригидности сосудистой стенки, которая согласно современным представлениям, является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности (А.Я. Орлова, 2010; Е.А. Собко и соавт., 2011; К. Shirai et. al., 2011; S Horinaka et. al., 2011; Н.А. Кароли, А.П. Ребров 2012; Э.Н. Оттева и соавт., 2012). В то же время исследования, посвященные изучению механических свойств крупных артерий при коморбидной ХОБЛ и ИБС, единичные (В.А. Невзорова и соавт., 2010), а сведений по изучению истинной сосудистой жесткости при данной патологии сочетанной патологии практически нет. В литературе все чаще приводятся данные об особенностях сердечного ремоделирования при ХОБЛ сочетанной с ИБС, между тем эти сведения разноречивы и дискутабельны (Е.Б. Клестер 2009; И.Л. Горелик и соавт., 2010; Н.Ю. Григорьева, Я.Н. Шойхет, 2010; А.М. Сумин, О.Г. Архипова, 2012).

Согласно современным представлениям, большое значение в возникновении и прогрессировании ХОБЛ и повреждении сосудистой стенки при атеросклерозе придается нарушению функционирования клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем (В. Barcelу et al., 2008; О.О. Воронкова, 2009; М.В. Антонюк, Е.В. Хмелева, 2009; Г.В. Лисаченко и соавт., 2010; R. Amany et al., 2010; А.А. Некрасов, 2011). Однако эти исследования преимущественно касаются изолированного течения ХОБЛ и ИБС, в то время как при сочетанной патологии они носят фрагментарный характер и не позволяют представить системное представление о характере иммунных нарушений и их связи с клиническими проявлениями коморбидного заболевания. В литературе отсутствуют данные о механизме взаимодействия лимфоцитов с гранулоцитами при сочетании ХОБЛ с ИБС, не выяснено диагностическое значение такого взаимодействия.

Весьма актуальной остается ранняя диагностика ИБС у больных ХОБЛ, которая затруднена из-за схожести ряда симптомов, малой диагностической информативности рутинной электрокардиограммы (ЭКГ), а также особенностей клинических проявлений, когда одно заболевание оставляет в «тени» другое (А.Г. Чучалин, 2008; Л.Б. Лазебник, 2008; В.И. Бакшеев, 2010; З.Р. Айсанов, 2011).

В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении ХОБЛ и ИБС, однако при их сочетанном течении в использовании стандартной терапии возникают трудности. Предметом дискуссии остается вопрос о назначении в-адреноблокаторов у больных ХОБЛ (С.И. Овчаренко и соавт., 2008; R. Dal Negro, 2009; Д.А. Кадаева и соавт., 2010; А.А. Котляров и соавт., 2011). Наряду с этим отсутствуют данные о пролонгированном контроле за бронхо-легочной системой и течением ХОБЛ у пациентов с ИБС, пролеченными современными поколениями в-адреноблокаторов.

Эффективная противоспалительная терапия при ХОБЛ в настоящее время отсутствует. В связи с этим перспективным является возможность применения для патогенетической терапии данных пациентов препаратов группы статинов с учетом их способности влиять на системное воспаление. В единичных исследованиях продемонстрировано, что терапия статинами ассоциируется с улучшением выживаемости при ХОБЛ (K.I. Paraskevas et al., 2007; V. Soyseth et. al., 2007; S. Yanda et al., 2009). Однако работ, посвященных изучению влияния статинов на системное воспаление при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС и длительному контролю за течением данной патологии, нет.

Весьма актуальным остается вопрос легочной реабилитации пациентов ХОБЛ, которая, согласно современным представлениям, является «золотым стандартом» лечения данной категории больных (АТS/ЕRS, 2006; Национальное руководство по пульмонологии, 2009; GOLD, 2011). В то же время предметом дискуссии является целесообразность ранней активизации двигательного режима при ХОБЛ. Особую актуальность данная проблема приобретает у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Кроме того, в настоящее время отсутствуют стандарты физической реабилитации пациентов с данной ассоциированной патологией.

Медикаментозные методы воздействия на основные патогенетические механизмы ХОБЛ и ИБС обладают различной эффективностью, но не всегда с их помощью удается достичь желаемого эффекта. В связи с этим возрастает роль использования в комплексном лечении данной категории пациентов немедикаментозных методов лечения, в частности физиолечения, в том числе с использованием местных природных факторов, применение которых не требует дополнительной акклиматизации и существенных экономических затрат. Тем не менее, вопросы физиолечения пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС на раннем этапе остаются малоизученными.

Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что сочетание ХОБЛ и ИБС имеют очень высокую распространенность, однако основные причины, механизмы возникновения и взаимоотягощения данной патологии, клинико-функциональные особенности течения, исходы, диагностические и лечебные подходы требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные особенности ХОБЛ сочетанной с ИБС, механизмы их взаимоотягощения для оптимизации диагностики, прогнозирования течения и лечения больных с данной коморбидной патологией.

Задачи исследования

1. На основании комплексного клинико-инструментального и иммуно-биохимического исследования изучить клинические и функциональные особенности сочетанного течения ХОБЛ и ИБС.

2. Изучить состояние клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем в сыворотке крови, биомаркеров системного воспаления, а также антигеннезависимое аутологичное взаимодействие лимфоцитов с гранулоцитами in vitro во взаимосвязи с клинико-функциональными особенностями течения ХОБЛ сочетанной с ИБС.

3. Оценить артериальную ригидность (АР) при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС во взаимосвязи с сосудистой реактивностью, структурно-функциональными параметрами сердца, легочной гемодинамикой, показателями системного воспаления и оксидативного стресса, а также изучить варианты реакции плече-лодыжечной скорости пульсовой волны (PWV), плечевой артерии (ПА) и изменение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI) на эндотелийстимулированные пробы.

4. Выявить наиболее информативные тесты ранней диагностики ИБС при ХОБЛ и разработать комплекс диагностических и прогностических критериев течения данной сочетанной патологии.

5. Оценить клинико-функциональную эффективность краткосрочной и длительной комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, дополненной в₁-кардиоселективным адреноблокатором III поколения небивололом и ингибитором ГМГ-КОА-редуктазы четвертой генерации розувастатином и изучить влияние данной терапии на эхокардиографические признаки сердечного ремоделирования, легочную гемодинамику, артериальную ригидность, частоту обострения коморбидного заболевания и толерантность больных к физической нагрузке.

6. Изучить целесообразность использования в комплексном медикаментозном лечении больных ХОБЛ сочетанной с ИБС электрофореза (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» и оценить влияние данного метода лечения на клинико-функциональное течение коморбидной патологии, частоту обострения, толерантность больных к физической нагрузке.

7. Разработать алгоритм проведения лечебной гимнастики (ЛГ) больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на раннем этапе и оценить клинико-функциональную эффективность физической реабилитации в комплексной медикаментозной терапии больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС на стационарном и амбулаторных этапах.

Научная новизна исследования

Впервые на основании комплексного клинико-функционального и иммуно-биохимического исследований изучены особенности совместного течения ХОБЛ и ИБС и определены механизмы взаимоотягощения.

Установлено, что для данной сочетанной патологии характерна более высокая частота обострения ХОБЛ и ИБС. Доказано, что сопутствующая ИБС ухудшает все респираторные симптомы и функцию внешнего дыхания (ФВД) при ХОБЛ по показателям ЖЕЛ, ОВФ₁, ОВФ1/ФЖЕЛ, МОС_25-75, а ХОБЛ модифицирует клиническое течение ИБС, что сопровождается высокой частотой встречаемости атипичного течения стенокардии (в 61,1% случаях), увеличением частоты, длительности типичного ангинозного приступа, нетипичной его локализацией и иррадиацией. Признаки ХЛС встречаются чаще на 11,5%.

Выяснено, что коморбидное течение ХОБЛ и ИБС повышает в 6,6 раза относительный риск формирования безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Впервые при сочетанной патологии установлена высокая ассоциация ББИМ с развитием острых сердечно-сосудистых событий - прогрессирующей стенокардии и жизнеугрожающих нарушений ритма (в 64,5% случаях). Определено, что при ХОБЛ сочетанной с ИБС длительность ББИМ ассоциируется с выраженностью гипоксемии, повышением коэффициента атерогенности, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (САVI), продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-б), снижением уровня интерлейкина 4 (ИЛ-4) и ОФВ₁.

Впервые показана значимость цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов в диагностике атипичного течения ИБС при ХОБЛ и обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС на основании установленного сходства содержания розеток, состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита (ЛСГ-1), 1 лимфоцита и 2-х гранулоцитов (ЛСГ-2), 1 лимфоцита и 3-х гранулоцитов (ЛСГ-3), при типичном и атипичном течении ИБС и увеличения содержания ЛСГ-1 и снижении ЛСГ-2 при обострении ХОБЛ.

Доказано, что с целью экспресс-оценки функционального состояния миокарда и контроля лечения в комплексное обследование больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС целесообразно включать дисперсионное картирование электрокардиограммы (ДК ЭКГ) в покое при физической нагрузке с оценкой интегрального показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда».

Получены новые сведения о состоянии клеточного звена иммунитета, макрофагально-моноцитарной и цитокиновой систем в сыворотке крови при ХОБЛ с ИБС. Установлено, что при их совместном течении развивается более глубокий дисбаланс в иммунной системе с развитием комбинированного иммунодефицита (клеточного, фагоцитарного, интерлейкин-зависимого) и активацией аутоиммунных механизмов. Установлено, что у пациентов с эмфизематозным типом ХОБЛ и ББИМ цитокиновый дисбаланс выражен в большей степени за счет существенного повышения продукции ФНО-б, ИЛ-6 и снижения уровня ИЛ-4. Определено, что нарушения клеточного звена иммунитета и цитокиновой системы ассоциируются с выраженностью воспаления, атерогенеза и ББИМ. Установлена возможность прогнозирования ББИМ при сочетанной патологии путем оценки уровня ФНО-б и ИЛ- 4.

Впервые доказана возможность прогнозирования частого обострения ХОБЛ при ее сочетанном течении с ИБС путем оценки биомаркеров системного воспаления (СРБ, ФНО-б, ИЛ-8) и противовоспалительного цитокина - ИЛ-4 в сыворотке крови.

Исследована артериальная ригидность (АР) у больных ХОБЛ ассоциированной с ИБС. При этом показано, что коморбидная патология является существенным фактором, формирующим избыточную АР магистральных и периферических артерий, что сопровождается увеличением каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (PWV-аорта), PWV, САVI, сердечно-коленного индекса жесткости (кСАVI) лодыжечно-плечевого индекса жесткости (ABI), снижением индекса аугментации аорты (C-AI) и плече-лодыжечной артерии (R-AI). Определено, что при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС нарастает частота встречаемости пациентов с повышенной и патологической PWV-аорта, которая увеличивает абсолютный риск развития острых коронарных событий в 4,2 раза. Установлено, что при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ при ее сочетании с ИБС ригидность аорты и крупных артерий значительно выше, что увеличивает частоту развития острых сердечно-сосудистых событий на 33,3%.

Для более точной оценки сосудистой ригидности применена проба с нитроглицерином (НТГ), что дает возможность более точной оценки упруго-эластических свойств крупных артерий у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС. Разработаны критерии оценки вариантов реакции показателей правой плече-лодыжечной СПВ (R-PWV) и изменения правого сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (R-САVI) в ходе функционального тестирования. Определено, что при сочетанной патологии увеличивается частота встречаемости патологического варианта реакции R-PWV (в 92,8% случаях) и изменения R-САVI (в 94,6% случаях) на пробу с НТГ.

Впервые при ХОБЛ ассоциированной с ИБС, изучено функциональное состояние эндотелия ПА, которое характеризуется более существенными изменениями, о чем свидетельствует нарастание частоты встречаемости патологических вариантов реакции ПА на эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый стимулы.

Доказано, что при ХОБЛ сочетанной с ИБС повышение АР ассоциируется с выраженностью гипоксемии, системного воспаления, оксидативного дисбаланса, общего холестерина, нарушением вазорегулирующей функции эндотелия и чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии, ограничением бронхиальной проходимости (ОФВ₁), анамнезом курения. Установлена возможность прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости R-САVI, являющееся важнейшей характеристикой АР, путем оценки уровней ФНО-б, СРБ, ИЛ-4.

Показано, что при совместном течении ХОБЛ и ИБС чаще выявляются гипертрофия правого желудочка (на 17,3%) и легочная гипертензия (в 1,8 раза), концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ (в 31,6% случаях), увеличивается частота встречаемости дилатации ПЖ и ЛЖ, концентрической и эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. Установлено, что при данной микст-патологии у всех больных развивается диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ и ЛЖ, преимущественно по I типу (тип замедленной релаксации), нарастает частота встречаемости рестриктивного, «псевдонормального» типов ДД ПЖ и ЛЖ, систолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, а также гипокинетического типа центральной гемодинамики. Определено, что процессы структурно-функционального ремоделирования ПЖ и ЛЖ, ухудшение легочной гемодинамики тесно связаны с показателями АР.

Доказано, что длительное применение небиволола (в течение 1 года) в составе комплексной терапии не ухудшает показатели, характеризующие бронхиальную проходимость при ХОБЛ, приводит к лучшему контролю за симптомами заболевания, существенно улучшает легочную гемодинамику, приостанавливает процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и повышает толерантность больных к физической и нагрузке.

Впервые продемонстрировано, что длительный прием розувастатина (в течение 1 года) в сочетании с комплексной терапией существенно снижает активность показателей системного воспаления, АР, оказывает положительное влияние на бронхиальную проходимость, внутрисердечную, легочную гемодинамику, замедляет сердечно-сосудистое ремоделирование, существенно повышает толерантность пациентов к физической нагрузке и снижает частоту обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС.

Показано, что совместное применение в комплексной медикаментозной терапии ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС способствует более быстрой регрессии большинства респираторных симптомов, положительно влияет на клиническое течение ИБС, бронхиальную проходимость, толерантность больных к физической нагрузке и существенно уменьшает количество обострений ХОБЛ.

Доказано, что включение в состав комплексной медикаментозной терапии пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС ранней физической реабилитации по разработанной методике и ее продолжение на амбулаторном этапе значительно улучшает клинико-функциональное течение заболевания, повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, оказывает положительное влияние на АР.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании раскрыты клинико-функциональные и иммуно-биохимические особенности течения ХОБЛ сочетанной с ИБС. Высокая частота встречаемости атипичного течения ИБС, модификация типичного ангинозного приступа, утяжеление респираторных симптомов, более выраженные гипоксемия, оксидативный стресс, электрофизиологическое и сердечно-сосудистое ремоделирование, нарушения ФВД, клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем, а также существенное снижение толерантности к физической нагрузке и качества жизни определяют целесообразность комплексного обследования и лечения данной категории больных с учетом патогенетических механизмов формирования и прогрессирования данной коморбидной патологии.

Разработана и апробирована анкета раннего выявления у пациентов ХОБЛ атипичного течения ИБС, предложен способ диагностики атипичного течения стенокардии при ее сочетании с ИБС и обострения ХОБЛ, в основе которых лежит оценка показателей цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов.

Разработан и апробирован алгоритм проведения ЛГ у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС, основанный на балльной оценке клинических и электрокардиографических данных.

Предложены и апробированы методы прогнозирования ББИМ, частоты обострения ХОБЛ, повышения индекса сосудистой жесткости R-CAVI, основанные на оценке показателей системного воспаления (ФНО-б, СРБ, ИЛ-8) и ИЛ-4. Определены предикторы риска ББИМ у больных ХОБЛ, которые необходимо учитывать в целях профилактики острых сердечно-сосудистых событий.

Установлено, что у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС имеется более выраженный комбинированный иммунодефицит (клеточный, фагоцитарный, интерлейкин-зависимый) с активацией аутоиммунных механизмов и ассоциация показателей клеточного иммунитета (СD3+, СD4+, СD8+ лимфоцитов) с выраженностью воспалительного процесса, атерогенеза, ББИМ, что необходимо учитывать для проведения своевременной коррекции выявленных нарушений в целях профилактики кардиоваскулярных осложнений и обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Выявленное частое развитие ББИМ, которая ассоциируется с высокой частотой жизнеугрожающих нарушений ритма и риском кардиоваскулярных осложнений, морфо-функциональных расстройств сердца и легочной гипертензии при ХОБЛ сочетанной с ИБС является обоснованием для проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) с определением структурно-функционального состояния сердца, типов ремоделирования ЛЖ, легочной и центральной гемодинамики. Мониторинг показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда» при ДК ЭКГ целесообразно использовать для контроля проводимой терапии, в том числе и физической реабилитации у данного контингента больных.

Продемонстрирована необходимость комплексного изучения упруго-эластических свойств сосудистой стенки магистральных и периферических артерий с изучением их механических свойств, истинной сосудистой жесткости, функционального состояния эндотелия ПА и проведения функциональных тестов (проба с реактивной гиперемий и с НТГ) в целях профилактики острых сердечно-сосудистых событий у больных ХОБЛ. Выявленные взаимосвязи между показателями АР с выраженностью сосудистой эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления и гипоксемии позволили разработать критерии прогноза течения ХОБЛ и методы профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Обоснована целесообразность длительного применения (в течение 12 месяцев) в₁-кардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола в составе комплексного лечения пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС, что позволяет существенно улучшить контроль за симптомами коморбидного заболевания, позитивно влиять на легочную, внутрисердечную гемодинамику, процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и повысить толерантность больных к физической нагрузке. При этом данная терапия не оказывала существенного отрицательного влияния на функциональные показатели бронхолегочной системы.

Установлен противовоспалительный эффект ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации розувастатина на показатели системного воспаления, что определяет целесообразность назначения данного препарата для патогенетической терапии больных ХОБЛ, что существенно улучшает клиническое течение сочетанной патологии, снижает АР крупных артерий, положительно влияет на бронхиальную проходимость, легочную, внутрисердечную гемодинамику и значительно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

Разработаны и апробированы экономически доступные и эффективные немедикаментозные методы восстановительного лечения, включающие раннюю физическую реабилитацию, ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», что позволяет значительно улучшить контроль за клинико-функциональное течением заболевания, снизить частоту обострения ХОБЛ и ИБС.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов на кафедре факультетской терапии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Коморбидное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется увеличением частоты обострения заболевания, ухудшением респираторных симптомов и бронхиальной проходимости, модификацией типичного ангинозного приступа, высокой встречаемостью атипичного течения стенокардии (у 61,1% больных) и эпизодов ББИМ (у 55,9% больных), которая ассоциируется с высокой частотой кардиоваскулярных осложнений (в 64,5% случаях).

2. При сочетанной ХОБЛ и ИБС изменения системного иммунитета характеризуются значительным угнетением хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звена иммунитета, выраженной активацией провоспалительных цитокинов, снижением продукции интерлейкина 4, включением аутоиммунных механизмов и нарушением функционального состояния лимфоцитов. Интегральная оценка показателей цитокинового статуса (ФНО-б, ИЛ-4,6,8) системного воспаления и гранулоцитосвязывающих лимфоцитов (ЛСГ-1, ЛСГ-2, ЛСГ-3) позволяет улучшить диагностику атипично протекающей стенокардии, прогнозирование ББИМ и частоты обострения ХОБЛ.

3. Совместное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется более выраженным сосудистым ремоделированием и эндотелиальной дисфункцией, увеличением частоты встречаемости патологического ответа плече-лодыжечной СПВ и изменения индекса сосудистой жесткости R-CAVI и плечевой артерии на эндотелийстимулирующие пробы. Избыточная АР ассоциируется с выраженностью сосудистой эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления, гипоксемии и является неблагоприятным прогностическим фактором кардиоваскулярных осложнений у больных ХОБЛ.

4. Применение в течение 12 месяцев кардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола в комплексном лечении больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не ухудшает бронхиальную проходимость, существенно улучшает структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца и легочную гемодинамику, увеличивает толерантность пациентов к физической нагрузке и приводит к лучшему контролю за симптомами ассоциированного заболевания.

5. При коморбидном течении ХОБЛ и ИБС длительный прием розувастатина (в течение 12 месяцев) в составе комплексной терапии способствует значительному снижению активности системного воспаления, что сопровождается выраженным улучшением клиническое течения заболевания, АР, замедлением процессов дальнейшего ремоделирования правых и левых отделов сердца и падения легочной функции и значительным повышением толерантности больных к физической нагрузке.

6. Совместное применение в комплексном медикаментозном лечении электрофореза с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» и ранней физической реабилитации по разработанной методике позволяет повысить эффективность стационарного и амбулаторного этапов лечения пациентов ХОБЛ в сочетании с ИБС, что проявляется в существенном уменьшении выраженности клинических симптомов, улучшении бронхиальной проходимости, повышении толерантности больных к физической нагрузке и значительном снижении частоты обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Внедрение результатов исследования в практику

Внедрены в работу МБУЗ ГКБ, МБУЗ «Городская поликлиника № 1», ФГБУ ДНЦ ФПД, лечебно-диагностиского центра «Анкор» «Способ диагностики стенокардии атипичного течения при хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2414847, 2011), «Способ уточняющей диагностики обострения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2428696, 2011), «Способ лечения хронического обструктивного бронхита» (патент РФ № 2372948, 2009), «Способ диагностики ХОБ и БА смешанного генеза» (патент РФ № 2178176, 2002), методы прогнозирования частоты обострения ХОБЛ, ББИМ, повышения сосудистой жесткости при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС. Результаты внедрения подтверждены 14 актами внедрения.

Результаты исследования внедрены в процесс обучения студентов на кафедре факультетской терапии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздравсоцразвития РФ. Внедрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в учебный процесс.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: ХIII, XVI, XVII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2009, 2010); II, IV съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007, 2011); ХIII, ХIХ, ХХ, ХХI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008; Москва, 2009, 2010; Уфа, 2011); 2-й межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008); 5-ом Китайско-российском форуме «Биомедицинские и фармакологические науки» (Харбин, Китай, 2008); III, IV, VI Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Благовещенск, 2009); 2-ом Китайско-японско-корейском международном конгрессе по традиционной китайской медицине и 7-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 2010); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2011); областной научно-методической конференции «Перспективы развития немедикаментозных методов лечения в Амурской области» (Благовещенск, 2010); Х Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2010); 6 и 8-ом Российско-китайских фармацевтических форумах «Современные проблемы нанофармакологии» (Благовещенск, 2009, 2011); Всероссийском научно- образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 9-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 66 научных работ в местной, центральной и зарубежной печати, в том числе в 23 рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерством образования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученых степеней.

Декларация личного участия

Автором исследования были разработаны протокол исследования, тематическая карта пациента, анкета для выявления атипичного течения ИБС при ХОБЛ, алгоритм проведения лечебной гимнастики для пациентов с данной сочетанной патологией, проведены отбор, собеседование, физикальный осмотр обследованного контингента. Непосредственно автором выполнен блок функциональных и иммунологических исследований, включающих ДК ЭКГ, объемную сфигмографию, определение цитокинового статуса, аутологичного антигеннезависимого взаимодействия лимфоцитов с гранулоцитами in vitro, а также статистическая обработка материала. Доля участия автора в сборе материала 95%, в анализе и обобщении полученных данных - 100%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованного контингента и описание методов исследования, собственные результаты исследования, обсуждение результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 78 таблицами, 26 рисунками, содержит 457 источника: 232 отечественных и 225 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

Исследование состояло из 3-х этапов. На 1 этапе проводились клинико-функциональные, лабораторные и инструментальные исследования пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Для решения поставленных задач было обследовано 3 группы больных: основная группа представляла 136 больных ХОБЛ II стадии (среднетяжелое течение) в сочетании с ИБС, характеризующейся стабильной стенокардией напряжения II ФК; 1-я группа сравнения включала 56 пациентов ХОБЛ II стадии; 2-я группа сравнения состояла из 60 больных ИБС. При разделении больных на группы осуществлялась случайная выборка из массива больных с установленными диагнозами ХОБЛ и ИБС.

Критериями исключения в исследуемые группы явились: острая и хроническая дыхательная недостаточность, требующая инвазивной вентиляции легких; обострение патологии верхних дыхательных путей, пневмония, туберкулез легких, бронхиальная астма; некоронарогенные заболевания сердца; врожденные или приобретенные пороки сердца; хроническая сердечная недостаточность (ХНС) выше II стадии, II ФК; гипертоническая болезнь; устойчивые формы фибрилляции предсердий; атеросклероз сосудов нижних конечностей, варикозная болезнь, тромбофлебит, врожденные аномалии сосудов, дефекты опорно-двигательного аппарата; заболевания крови; сахарный диабет; злокачественные новообразования любой этиологии; заболевания почек любой этиологии; наличие цереброваскулярных заболеваний (инсульты, транзиторные ишемические атаки); отказ от участия в исследовании.

Диагностику XOБЛ, выделение её стадии и степени тяжести проводили согласно рекомендаций Европейского Респираторного Общества (2011), Российской Федеральной программы по ХОБЛ (2004), Международной программы «Глобальная инициатива по ХОБЛ (GOLD), 2010, 2011», Национального Руководства по пульмонологии (2009) и Х Международной классификации Болезней (МКБ-10), подготовленной ВОЗ, Женева (1992). Под обострением ХОБЛ понимали относительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы лечения (R. Rodryez-Roisin, 2000). Диагноз ИБС устанавливали согласно Национальным рекомендациям ВНОК (2010) и МКБ-10 (1992). Тяжесть сердечной недостаточности и ее функциональный класс определяли согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2010).

Здоровые лица (п=30) были представлены некурящими добровольцами. Среди них было 22 мужчин и 8 женщин. Средний возраст составил 53,74±2,28 года, ИМТ - 22,85±2,34 кг/м².

Группы больных составили лица трудоспособного возраста, преимущественно курящие мужчины (таб. 1). По возрасту, половому составу, длительности ХОБЛ и ИБС группы были сопоставимы. При этом в основной группе частота обострения ХОБЛ и ИБС была значительно выше и существенно чаще выявлялась сопутствующая патология в стадии ремиссии.

Таблица 1 Характеристика обследованных больных

Примечание: р₁ - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р₂ - уровень значимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Второй этап исследования был посвящен оценке различных методов комплексной медикаментозной и немедикаментозной терапии пациентов основной группы на стационарном этапе. С этой целью обследовано 4 группы больных. В 1-ой группе (n=25) пациенты в составе комплексной медикаментозной терапии в непрырывном режиме получали в₁-кардиоселективный адреноблокатор III поколения небиволол («Берлин Хеми Менарини Фарма Гмб-Х») в дозе от 1,25 до 5 мг в сутки, средняя доза составила 3,5±1,32 мг в сутки (титрация дозы проводилась согласно рекомендациям под контролем ЧСС и АД). Во 2-й группе (n=30) комплексная терапии была дополнена непрырывным приемом ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации розувастатином («крестор», АстраЗенека, Великобритания) по 10 мг в сутки. Больным 3-ей группы (n=27) дополнительно к комплексной медикаментозной терапии проводили электрофорез (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» с помощью аппарата «Поток-1» на область грудной клетки, c поперечным наложением электродов, силой тока 8-12 мА, длительностью 10-20 минут, курсом 10-12 процедур, в среднем с 2,76±1,2 дня пребывания больного в стационаре (Патент РФ № 2372948, 2009). В 4-ой группе (n=26) дополнительно к комплексному медикаментозному лечению пациентам проводили лечебную гимнастику (ЛГ) с 3-го дня нахождения в стационаре по разработанной методике (рис 1.) Особенностью данного метода явилось то, что больные отбираются на программу ЛГ с учетом набранных баллов, путем оценки клинических и ЭКГ показателей, которые оценивали следующим образом: мокрота: нет - 0 баллов; скудная, непостоянная, откашливается хорошо - 1 балл; скудная, постоянная, откашливается хорошо - 2 балла; скудная, непостоянная, откашливается плохо - 3 балла; кашель: отсутствует - 0 баллов; редкий - 1 балл; умеренный - 2 балла; выраженный - 3 балла; приступы стенокардии: нет - 0 баллов; редкие - до 1-2 раз в неделю - 1 балл, более 2 раз в неделю 2 балла; ежедневные - 3 балла; одышка - нет - 0 баллов; легкая - 1 балл, средняя - 2 балла, тяжелая - 3 балла; ЧСС: до 80 уд. в мин. - 0 баллов; до 90 уд.- 1 балл, до 100 ударов в мин. - 2 балла, свыше 100 ударов в мин. - 3 балла; недостаточность кровообращения: нет - 0 баллов, 1 ФК- 1 балл, 2 ФК- 2 балла; свыше 2 ФК- 3 балла; масса тела: нормальная- 0 баллов; пониженная- 1 балл; избыточная - 2 балла; ожирение - 3 балла; артериальное давление (мм рт.ст.): до 120 - 0 баллов; свыше 135 - 1 балл; ЭКГ: нормальная - 0 баллов; гипоксия миокарда ЛЖ - 1 балл; ишемия миокарда ЛЖ - 2 балла; нарушение сердечного ритма: нет - 0 баллов, редкие желудочковые или наджелудочковые экстрасистолы - 1 балл; частая наджелудочковая экстрасистолия или политопные желудочковые экстрасистолы - 2 балла; любые комбинации нарушения ритма - 3 балла. Рассчитывали минимальное (от 0 до 10 баллов), среднее (от 10 до 20) и максимальное количество (от 20 баллов) набранных баллов.

Группу контроля (n=28) составили пациенты, которые получали комплексное базисное лечение.

В базисной терапии ХОБЛ был использован тиотропия бромид («Спирива», Boehringer Ingelheim, Германия) 18 мкг в сутки через хандихалер), по требованию применялась небулизация беродуала (Boehringer Ingelheim, Германия), при необходимости терапия дополнялась введением антибиотиков (с учетом микрофлоры) и лазолваном 2 мл 3 раза в день через небулайзер, кислородотерапией.

Примечание: АД - артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, Д «+» динамика положительная, Д «-» динамика отрицательная.

Рис.1. Алгоритм проведения лечебной гимнастики больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на стационарном этапе.

В базисной терапии ИБС использовались антиагрегант (ацетилсалициловая кислота 75-150 мг в сутки, кардиомагнил 75 мг в сутки, тромбо АСС 50 мг в сутки) триметазидин 20 мг 3 раза в сутки (ЗАО Алсифарма, Россия), изосорбид 5-мононитрат («Моносан», СЁРЛ Фарма, Россия) 20-40 мг в сутки, нитроглицерин (по требованию).

Третий этап исследования был посвящен изучению длительной комплексной медикаментозной и немедикаментозной терапии (в течение 12 месяцев) на амбулаторном этапе. Дозировка, режим приема небиволола и розувастатина были аналогичными стационарному этапу. ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» больные получали 2 раза в год, длительностью 15-20 минут, курсом 10-12 процедур в физиотерапевтическом отделении. ЛГ проводилась 2 раза в год, курсом 10-12 занятий, продолжительность занятия до 30 мин в зале лечебной физкультуры под руководством инструктора. Кроме того, больным предлагалось выполнение 8-10 упражнений в самостоятельном режиме. Образовательная программа включала антитабачную, обучающую и мотивационную поддержку в рамках занятий в «ХОБЛ школе»: 8 занятий на стационарном и 12 занятий на амбулаторном этапах, среднее количество визитов в год на 1 больного составило 6,26±1,72 раз. Контроль и коррекция лечения проводилась 1 раз в месяц на амбулаторном приеме. Группы больных, получавшие одну из лечебных программ, и группа контроля были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности ХОБЛ и ИБС, анамнезу курения (табл. 2).

Таблица 2 Характеристика больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, обследованных с целью оценки эффективности лечения при использовании различных методов лечения на стационарном и амбулаторном этапах

Примечание: все различия недостоверны; в числителе - стационарный этап, в знаменателе - амбулаторный.

Комплексное обследование пациентов осуществлялось на базе специализированного пульмонологического и кардиологического отделений МБУЗ «Городская клиническая больница», пульмонологическом отделении клиники ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН, МБУЗ «Городская поликлиника №1» и поликлиники ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН г. Благовещенска с 2006 по 2012 г.г. Больные основной группы обследовались в динамике: исходно (при первичном поступлении), через 10-12 дней стационарного лечения (1-я конечная точка) и через 12 месяцев (2-я конечная точка).

Общий протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России. Все пациенты дали согласие для исследований и клинических вмешательств на основе полной информации.

Выраженность клинических симптомов (кашель, мокрота, одышка, приступы стенокардии) оценивали по разработанной балльной шкале. Выявление симптомов стенокардии у больных ХОБЛ без документированной ИБС проводили с помощью стандартизированного вопросника Роузе, а также специально разработанной анкеты, путем оценки эквивалентов стенокардии.

Количественная оценка степени выраженности одышки оценивалась с помощью шкалы диспноэ MRC (Medical Research Council).

Анамнез курения «пачки/лет» рассчитывали по формуле: число выкуриваемых сигарет в день х количество лет/20. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост(м²).

Общеклиническое обследование включало в себя исследование клинического анализа крови, анализа мочи, общего анализа мокроты, биохимического анализа крови (общий белок, глюкоза, билирубин, мочевина, креатинин, трансаминазы, фибриноген, протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частично тромбопластиновое время (АЧТВ) по общепринятым методикам. Качественное и полуколичественное определение С-реактивного протеина (СРБ) проводили методом латекс-агглютинации (Ольвекс-Диагностикум). Исследовали общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ) энзиматическим колометрическим методом и рассчитывали коэффициент атерогенности (КА). Газовый состав крови [парциальное напряжение кислорода (рО₂) и углекислого газа (рСО₂)] в артериализированной крови определяли на газовом анализаторе фирмы «Bayer».

Макроскопическое и микробиологическое исследование мокроты и бронхиальных смывов проводили с целью определения характера патологического процесса, видов микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам согласно методическим рекомендациям по применению унифицированных микробиологических методов исследования в клинической диагностической лаборатории (1985).

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки включало обзорную рентгенографию в 2-х проекциях, компьютерную томографию с использованием полуавтоматической программы измерения плотности легочной ткани Pulmo CT (Siemens®).

Функция внешнего дыхания (ФВД) определялась с помощью аппарата ”Spirosift 3000” (Япония) с автоматическим определением основных параметров кривой зависимости «поток-объем» и расчетом общепринятых показателей ФВД (форсированной жизненной емкости лёгких (ФЖЕЛ), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОВФ1), максимальной объемной скорости выдоха (МОС) на уровне 25%, 50%, 75%, пиковой объемной скорости выдоха (ПОС). Полученные результаты оценивали с учетом определения паттернов, ассоциированных с обструктивным, рестриктивным и смешанным типами нарушения вентиляционной функции. Выраженность нарушений вентиляции определяли по 3-х балльной системе: умеренные (1 степень), значительные (2 степень) и резко выраженные нарушения (3 степень) (Н.Н Канаев, 1980). Бронхолитическая проба проведена по стандартному протоколу с 400 мкг сальбутамола. Проба считалась положительной при увеличении ОВФ₁ более чем на 12% от исходной величины. Пикфлуометрия проводилась с целью мониторирования состояния ФВД с определением пиковой скорости выдоха в утренние и вечерные часы с вычислением суточных колебаний пикфлуометром фирмы «Airmed».

Диагностическая фибробронхоскопия выполнена у большинства больных ХОБЛ с помощью фибробронхоскопа фирмы ВF-В3 «Olympus» (Япония). При интерпретации эндоскопической картины руководствовались классификацией по I.M. Lemoine (1971) с уточнением для определения интенсивности воспаления, внесенным Г.И. Лукомским и М.Г. Орловым (1973).

Суточное мониторирование электрокардиограммы (СМ-ЭКГ) по Холтеру проводили на аппарате «Кардиотехника-4000» с программным обеспечением по методике Д.М. Аронова, В.П. Лупанова (2003).

ЭКГ в покое с регистрацией 12-стандартных отведений проводилась на 6-ти канальном электрокардиографе «Fucuda-FCP-4101» с оценкой общепринятых параметров. Дисперсионное картирование ЭКГ (ДК ЭКГ) проводили с целью экспресс-оценки состояния сердца с помощью компьютерного скрининг-анализатора КардиоВизор - 06с (Россия) и пакета прикладных программ по стандартной методике (Г.В. Рябыкина, Ф.С. Сула, 2004). Велоэргометрию (ВЭМ) проводили на велоэргометре фирмы «Schiller CH-6340 BAAR» (Швейцария) по стандартной методике.

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводили методом эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате “LODGIC 400” (США) в М-, В - и допплеровском режимах с использованием ультразвукового конвексного датчика 3,5 МГц из парастернального и апикального доступов с расчетом общепринятых размерных, объемных характеристик и показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию левого и правого желудочка (ЛЖ и ПЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux et al. (1997). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/ППТ (г/м²) (норма для мужчин <125 г/м², для женщин <110 г/м₂ (критерии Европейского общества гипертензии, 2001). Тип геометрии ЛЖ определяли на основании рекомендаций А. Ganau et al. (1992). Степень укорочения передне-заднего размера (%ДS) ЛЖ в систолу рассчитывали по формуле: %ДS=КДР ЛЖ-КСР ЛЖ/КДР ЛЖ; %ДS ПЖ - по формуле: %ДS= КДР ПЖ-КСР ПЖ/КДР ПЖ. Миокардиальный стресс (МС) ПЖ и ЛЖ рассчитывали по формулам: МСПЖ=0,334хСрДЛАхДПЖ/ТПСх(1+ТПС/ДПЖ); МСЛЖ=0,334хСАДхКСР/ЗСЛЖ_с; индекс сферичности ЛЖ (ИС_д) по формуле: КДР ЛЖ/ДЛЖ; работу правого желудочка (РПЖ) по формуле РПЖ= [СИх1055х(СДЛА-5)х13,6]/1000. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Kitabatakea еt. al. (1983). Нормальным значением СрДЛА считали 9-16 мм.рт.ст., о легочной гипертензии (ЛГ) говорили при повышении СрДЛА в условиях покоя более 20 мм.рт.ст. (Пульмонология. Национальное руководство, 2009). Общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛСС) рассчитывали с учетом полученного значения СрДЛА по формуле: ОЛСС=(СрДЛАх80)/МО. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) определяли по формуле: ОПСС=(СрСАДх1332х60)/МО (дин*сек*см⁵). Оценка типов центральной гемодинамики (гиперкинетический, эукинетический, гипокинетический) проводилась на основании классификации Г.И. Сидоренко (1994).

Исследование сонных артерий проводилось на ультразвуковой системе «LODGIC 400» в В-режиме с использованием линейного датчика 7 МГц с цветным допплеровским картированием потока, путем измерения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии. Нормой считали ТИМ<0,9мм, утолщением - ТИМ?0,9мм; критерием атеросклеротической бляшки - локальное утолщение ТИМ ?1,3 мм. (Рекомендации европейского общества кардиологов, 2007).