Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение

Функция сосудистого эндотелия плечевой артерии (ПА) исследована у большинства больных неинвазивным методом на ультразвуковой системе “LODGIC 400”(США) с помощью линейного датчика высокого разрешения с использованием пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой вазодилатацией (ЭНВД) по D.S. Celermajer et al., 1992). Определение чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии (ф) при реактивной гиперемии (в предположении пуазейлевского течения) рассчитывалось по формуле: ф=4зV/D, где з - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V- максимальная скорость кровотока, D -диаметр артерии.

Оценка артериальной ригидности проводилась методом объемной сфигмографии с помощью аппарата «VaSera VS-1000» («Fukuda Denshi», Япония) в верифицирующем режиме по стандартной методике (Руководство по эксплуатации для 10 версии прибора «VS-1000» (Fucuda Densi, Япония). Анализировали форму пульсовой волны на плетизмограммах нижних и верхних конечностей. Исследовали скорость пульсовой волны (рulse wave velocity - PWV): правую/левую сердечно-лодыжечную (R/L-PWV), сердечно-плечевую (B-PWV) и каротидно-феморальную (PWV-аорта), которую определяли с помощью аморфных датчиков; правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс жесткости (cardio-ankle vascular index - R/L-CAVI), правый/левый лодыжечно- плечевой индекс (R/L ABI), правый/левый сердечно-коленный индекс (R/L-kCAVI), индекс аугментации (augmentation index - AI) сонной артерии (C-AI) и правой плечевой артерии (R-AI). Изменение показателей R-PWV, R-CAVI после пробы с нитроглицерином (НТГ) оценивали в процентном отношении к исходной величине (Д % исх.). Варианты изменения показателей R-PWV и R-CAVI на пробу с НТГ оценивали следующим образом: Д R-PWV в диапазоне в диапазоне от 5 до 10% - пониженная реакция, от 10 до 30% - нормальная реакция, свыше 30% - повышенная реакция, менее 5% - отсутствие реакции; Д R-CAVI в диапазоне от 5 до 10% - незначительное изменение, менее 5% - отсутствие изменения, от 10 до 25% нормальное изменение, свыше 25% - повышенное изменение Отсутствие и снижение реакции R-PWV, отсутствие и незначительное изменение R-CAVI на пробу расценивали как патологическую.

Субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови проводился с помощью моноклональных антител (МАТ). Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) определяли как соотношение СD4+/СD8+ лимфоцитов.

Исследование фагоцитоза проводили на основе методических рекомендаций Д.Н. Маянского, В.И. Щербаковой, О.П. Макаровой (1998). Бактерицидную функцию фагоцитов и способность их к завершенному фагоцитозу оценивали с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).

Для оценки уровня цитокинов плазмы крови (интерлейкинов 4,6,8, ФНО-б) использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа с набором реактивов Вектор-Бест (г. Новосибирск). При этом использован «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа (Г. Фримель, 1987). Дополнительно определяли цитокиновый индекс (ЦИ) по формуле: ЦИ=[ФНО-a+ИЛ-6+ИЛ-8/ИЛ-4].

Исследование аутологичного антигеннезависимого взаимодействия гранулоцитов с лимфоцитами in vitro выполняли по оригинальной разработанной методике (Патент РФ № 21178176, 2001). Оценивали содержание розеток (в %), состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита (ЛСГ-1), 1 лимфоцита и 2-х гранулоцитов (ЛСГ-2), 1 лимфоцита и 3-х гранулоцитов (ЛСГ-3), свободнолежащие лимфоциты (СВЛ).

О состоянии оксидантно-антиоксидантной системы судили по уровню содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ): малонового диальдегида (МДА), гидроперекисей (ГП), диеновых конъюнгат (ДК) и ферментов антиоксидантной системы: церулоплазмина (ЦП), витамина Е, исследование которых проводилось согласно рекомендациям Р.Ж. Кисилевич, С.И. Скварко (1972), С.Д. Королюк и соавт. (1988), Л.А.Романова, И.Д. Стальная (1977). Дополнительно определяли индекс пероксидации (ИП, ед): ИП = ДК+ГЛ+МДА/ЦП.

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) изучалась по тесту с 6-ти минутной ходьбой (6МWD) в соответствии со стандартным протоколом (Рекомендации Американского торакального общества, 2002; С.Ю.Чикина, 2010). Сатурацию кислорода крови (SaO₂) определяли c помощью пальцевого пульсоксиметра 9500 Onyx (Nonin Medical, США).

Качество жизни оценивалось с помощью русифицированной версии общего опросника SF-36 (J.E. Ware, 1992).

Частоту обострения ХОБЛ и ИБС и развитие острых сердечно-сосудистых событий оценивали ретроспективно.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistika 6.0 и экспертной системы «Автоматизированная система диспансеризации» (Н.В. Ульянычев, 1993, 2008) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критериям Стъюдента (t), Манна-Уитни с использованием корреляционного и дискриминантного анализов. Сравнение частот альтернaтивного распределения проводили по критерию ² (К. Пирсон) для четырехпольных таблиц. Рассчитывали относительный (ОР), абсолютный риск (АР) развития острых сердечно-сосудистых событий, отношение шансов (ОШ), используя для оценки достоверности различий ² Пирсона и точный критерий Фишера. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-функциональные особенности сочетанного течения ХОБЛ и ИБС

Установлено, что при сочетанной патологии клинико-функциональные признаки вовлечения в патологический процесс дыхательной и сердечно-сосудистой систем были более выраженные, чем при изолированных ХОБЛ и ИБС. Для пациентов основной группы характерными были более высокая балльная оценка выраженности респираторных симптомов и частота встречаемости атипичного течения стенокардии (табл. 3)

Таблица 3 Клинические особенности ХОБЛ в сочетании с ИБС

Примечание: р₁ - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р₂ - уровень значимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Важно отметить, что совместное течение ХОБЛ и ИБС также модифицировало проявление и типичного ангинозного приступа: в основной группе было на 16,9% (р<0,01) больше больных с нетипичной его локализацией и иррадиацией (на 31%; р<0,001). Средняя длительность болевого приступа была продолжительнее в 2,4 раза (р<0,001), что сопровождалось увеличением кратности приема НТГ в 2,6 раза (р<0,001).

Следует отметить, что признаки хронического легочного сердца (ХЛС) развивались чаще при сочетании ХОБЛ с ИБС (на 11,5%; р<0,05), а также отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости бронхитического фенотипа ХОБЛ.

В отличие от изолированной ХОБЛ, при присоединении ИБС бронхиальная обструкция становилась более выраженной, что сопровождалось существенным снижением основных показателей ФВД (рис. 2). Так, по отношению к 1-й группе сравнения, в основной группе ОФВ₁ был меньше на 10,8% (р<0,05), ОВФ₁/ФЖЕЛ на 11,9% (р<0,05).

Показатели ПОС, МОС_25,50,75 имели такую же направленность. Кроме того, в основной группе наблюдалось увеличение на 11,8% (р<0,05) числа больных, у которых при визуальном анализе петли «поток-объем» наблюдался «провал» сразу после достижения пика с последующим плавным ее снижением. По мнению ряда исследователей, такие изменения на спирограмме обусловлены ранним экспираторным закрытием патологически измененных дыхательных путей (симптом «воздушной ловушки»), что является прогностически неблагоприятным (А. Chaouat et. al., 2008; А.Г. Чучалин, 2010). Нарушение ФВД в основной группе ассоциировалось с нарушением гемодинамики по малому кругу кровообращения, о чем свидетельствовала обратная корреляционная взаимосвязь уровня СрДЛА и ЖЕЛ (г=-0,38; р<0,05), ОФВ₁ (г=-0,36;р<0,05), а также между максимальной скоростью кровотока в легочной артерии и ЖЕЛ (г=-0,51; р<0,01).

Совместное течение ХОБЛ и ИБС способствовало значительным электрофизиологическим нарушениям миокарда. Так, по данным стандартной ЭКГ в основной группе, по отношению к 1-й группе сравнения, чаще регистрировались наджелудочковая экстрасистолия (в 2,3 раза; р<0,05), желудочковая экстрасистолия (в 3,7 раза; р<0,01), нарушения реполяризации миокарда ЛЖ (в 1,9 раза; р<0,05), синусовая тахикардия (в 1,8 раза; р<0,01) и отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости блокады правой ножки пучка Гиса.

По данным ДК ЭКГ, в основной группе, в отличие от 1-й группы сравнения, у 88 (64,7%) больных выявлена патология миокарда ЛЖ (р<0,001), не было пациентов без значимых отклонений миокарда ЛЖ и достоверно чаще (в 2,1 раза) выявлялось пограничное состояние миокарда ЛЖ (р<0,01). По отношению ко 2-й группе сравнения, в основной группе чаще в 1,3 раза выявлялась патология миокарда ЛЖ (р<0,05). Показатель «миокард» в основной группе составил 34,22±3,70% против 18,94±3,42% в 1-й группе сравнения (р<0,01) и 24,61±4,27% во 2-й группе сравнения (р<0,05). Помимо традиционного определения параметров ДК ЭКГ мы провели углубленное изучение показателя «миокард» с использованием нагрузочной пробы с дозированной физической нагрузкой. Установлено, что выполнение нагрузочной пробы сопровождалось приростом (Д% исх.) показателя «миокард», более существенным в основной группе (+64,72±3,28%), что было в 1,8 раза выше, чем в 1-й группе сравнения (р<0,001) и в 1,2 раза выше, чем во 2-й группе сравнения (р<0,005), что указывало на более значительную дисфункцию миокарда ЛЖ у больных с сочетанной патологией.

По данным СМЭКГ по Холтеру, у больных с сочетанной патологией эпизоды ББИМ выявлялись в 2,9 раза чаше, чем в 1-й группе сравнения (р<0,001) и в 1,6 раза чаще, чем во 2-й группе сравнения (р<0,01). При этом в основной группе среднее число эпизодов ББИМ в сутки, их средняя продолжительность и максимальное снижение сегмента ST ниже изолинии в отведениях V₄ и J были больше, чем в группах сравнения (табл. 4).

Таблица 4 Данные суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группах больных

Примечание: р₁ - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р₂ - уровень значимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Важно отметить, что у 44,7% пациентов основной группы регистрировалось сочетание эпизодов ББИМ в дневное и ночное время, что было значительно больше, чем во 2-й группе (р<0,01) сравнения, а также отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости эпизодов ББИМ в утреннее время и косовосходящего подъема сегмента ST в отведениях V4 и J в утреннее и ночное время. В 1-й группе сравнения таких пациентов не было. Отмечено, что у 48,6% больных основной группы эпизоды ББИМ сопровождались жизнеугрожающими нарушениями ритма, что является прогностически неблагоприятным в плане развития фибрилляции и трепетания предсердий, внезапной сердечной смерти (Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов, 2010).

Установлено, что ХОБЛ усиливает дисфункцию миокарда ЛЖ за счет вентиляционных нарушений и гипоксемии, о чем свидетельствовала выявленная достоверная обратная взаимосвязь уровня рО₂ и показателя «миокард» в основной группе (r=-0,53; р<0,01) и в 1-й группе сравнения (r=-0,41; р<0,05), а также уровня ОФВ₁ и показателя «миокард» в основной группе (r=-0,62; р<0,01) и в 1-й группе сравнения (r=-0,50; р<0,05). Полученная в нашем исследовании прямая корреляционная взаимосвязь между длительностью эпизодов ББИМ и анамнезом курения (r=0,58; р<0,01), коэффициентом атерогенности (r=0,65; р<0,001), индексом сосудистой жесткости R-CAVI (r=0,69; р<0,001), уровнем ФНО-б (r=0,555; р<0,01) и обратная взаимосвязь длительности эпизодов ББИМ с уровнем рO₂ (r=-0,64; р<0,001), ОФВ₁ (r=-0,47; р<0,05) и ИЛ-4 (r=-0,51; р<0,01) свидетельствует о том, что данные факторы могут быть в числе патогенетических механизмов формирования ББИМ у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС.

Нами разработан способ прогнозирования развития эпизодов ББИМ у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на основе оценки показателей цитокинового статуса с использованием дискриминантного анализа. Дизайн исследования включал продолжительность наблюдения в течение 12 месяцев с периодичностью визитов через 3 месяца. Первичной конечной точкой наблюдения являлось появление эпизодов ББИМ. С помощью дискриминантного анализа разработан эффективный способ прогнозирования ББИМ путем решения дискриминантного уравнения: Д=2х(ФНО-б)-2,5х(ИЛ-4). Появление эпизодов ББИМ прогнозируется при Д больше граничного значения 8,96 с вероятностью правильного прогноза 79,4%.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что коморбидная патология является существенным фактором, повышающим относительный риск формирования ББИМ, который в 6,6 раза был выше чем в 1-й группе сравнения (²=19,59; р=0,00001) и 4,2 раза выше, чем во 2-й группе сравнения (²=6,45; р=0,01). Учитывая прогностическое значение ББИМ, больные ХОБЛ сочетанной с ИБС составляют группу высокого риска развития острых сердечно-сосудистых событий. Общее количество случаев обращаемости в лечебные учреждение по поводу острых сердечно-сосудистых событий (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда, прогностически значимые нарушения ритма) у больных с данной патологией составило 64,5% против 9,1% случаев в 1-й группе сравнения (р<0,01) и 33,3% случаев во 2-й группе сравнения (р<0,05).

Утяжеление клинико-функционального течения ХОБЛ сочетанной с ИБС согласовывалось с большей выраженностью оксидативного стресса, активности воспаления, гипоксемии, изменениями в гемограмме, липидном спектре, плазменном гемостазе, что закономерно снижало качество жизни и толерантность больных к физической нагрузке (табл. 5).

Таблица 5 Лабораторно-инструментальные параметры и показатели качества жизни в обследованных группах больных (М±m)

Примечание: р₁ - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р₂ - уровень значимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Особенности состояния иммунной системы при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС

Анализ состояния системного иммунитета показал, что для сочетания ХОБЛ и ИБС характерна своеобразность функционирования клеточного звена иммунитета, моноцитарно-фагоцитарной и цитокиновой систем. Как видно из рисунка 3, в основной группе, по отношению к 1-й и 2-й группам сравнения, были достоверно ниже уровни лимфоцитов с фенотипом СD3+, СD4+, СD8+, а также СD25+ лимфоцитов, которые, по мнению ряда авторов, сдерживают аутоиммунную агрессию (Р.М. Хаитов, 2006; А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова, 2006). Одновременно отмечалось повышение СD72+ лимфоцитов, что наряду со снижением лимфоцитов с фенотипом СD8+ и СD25+ свидетельствовало об активации аутоиммунных механизмов у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС. Также в основной группе выявлено существенное повышение лимфоцитов с фенотипом СD95+ (молекул, связанных с индукцией апоптоза и ФНО-б).

Относительное и абсолютное содержание натуральных киллеров (СD16+ лимфоцитов) в основной группе было достоверно ниже, чем в 1-й и 2-й группах сравнения, что указывало на более значительные нарушения резистентности и противоинфекционной защиты при данной сочетанной патологии. Дисбаланс клеточного звена иммунитета при микст-патологии был более значимым. Так, ИРИ в основной группе составил 1,51±0,04 против 1,77±0,08 ед. (р<0,01) в 1-й группе сравнения и 1,96±0,03 ед. (р<0,001) во 2-й группе сравнения.

Выявленное в нашем исследовании увеличение в основной группе относительного и абсолютного количества СD72+ лимфоцитов при низкой продукции ИЛ-4 указывало на более значительные нарушения и в гуморальном звене иммунитета при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС.

Нарушения клеточного звена иммунитета у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС ассоциировалось с атерогенезом, системным воспалением, длительностью ББИМ. Об этом свидетельствуют полученные отрицательные взаимосвязи между снижением относительного уровня СD3+, СD4+, СD8+ лимфоцитов и повышением коэффициента атерогенности, уровня фибриногена, длительностью ББИМ, а также прямая взаимосвязь указанных показателей и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При сочетанной патологии установлена своеобразность функционального состояния лимфоцитов. Так, в основной группе, наряду с достоверным увеличением количества розеток ЛСГ-1, уменьшением розеток ЛСГ-2, отмечалось существенное повышение количества розеток ЛСГ-3 как по отношению к здоровым лицам, так и по отношению к группам сравнения (табл. 6).

Установлено, что у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС показатель ЛСГ-1 находился в прямой зависимости от уровня лейкоцитов (r=0,85; p<0,001), фибриногена (r=0,47; p<0,05) и ФНО-б (r=0,72; p<0,001); показатель ЛСГ-2 был в прямой зависимости от уровней СD3+ (r=0,58; p<0,01) и СD4+ (r=0,68; p<0,001) лимфоцитов и в обратной зависимости от уровня ФНО-б (r=-0,46; p<0,01). Показатель ЛСГ-3 имел обратную корреляционную связь с уровнем СD8+ (r=-0,63; p<0,01) и прямую с уровнем ФНО-б (r= 0,54; p<0,01).

Таблица 6 Показатели цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов в группах больных и у здоровых лиц (М±m)

Примечание: * # - достоверные различия между показателями 1-й, 2-й группами сравнения, основной группой и здоровыми лицами (* - р<0,05; ** - р<0,01; # - р<0,001) ; р₁ - уровень значимости различий между показателями основной группы 1-й группы сравнения; р₂ - уровень значимости различий между показателями основной группы и 2-й группы сравнения.

Увеличение розеток ЛСГ-3 при сочетанной патологии можно объяснить тем, что при снижении содержания СD8+ лимфоцитов страдает супрессорная функция и, очевидно, не тормозится появление рецепторов на эффекторных клетках. Возможно, это связано с увеличением синтеза продукции цитокинов, способствующих формированию иммунного ответа против собственных антигенов, о чем косвенно свидетельствовала полученная взаимосвязь между ИЛ-8 и ЛСГ-3 (r=0,44; p<0,05) и между ФНО-б и ЛСГ-3 (r= 0,52; p<0,01). Уменьшение розеток ЛСГ-2 объясняется тем, что вследствие интернализации или слущивания рецепторов снижается активность и способность лимфоцитов к розеткообразованию, вследствие чего увеличивается количество розеток, состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита. Безусловно, в таком взаимодействии лимфоцитов с гранулоцитами остается много неясного, и изучение химической связи между данными клетками позволило бы расширить представление о механизмах розеткообразования.

Нами отмечена схожесть изменений показателей цитолейкограммы при атипичном и типичном вариантах стенокардии, что позволяет рекомендовать исследование антигеннезависимого аутологичного взаимодействия лимфоцитов и гранулоцитов in vitro в комплексное обследования больных ХОБЛ в качестве дополнительного теста для ранней диагностики атипичного течения ИБС с дальнейшей целенаправленной верификацией диагноза.

Выявлено, что при сочетанной патологии в большей степени угнеталось макрофагально-моноцитарное звено иммунитета (табл. 7).

Таблица 7 Показатели фагоцитарной системы в группах больных (М±m)

Примечание: * - достоверные различия между 1-й, 2-й группами сравнения, основной группой и здоровыми лицами (* - р<0,01 ); # - р<0,001); р₁ - уровень значимости различий между показателями основной группы 1-й группы сравнения; р₂ - уровень значимости различий между показателями основной группы и 2-й группы сравнения.

Это, безусловно, способствует персистенции инфекционного агента, вторичному угнетению фагоцитоза, дисбалансу в кислородзависимой антиинфекционной системе фагоцитов, развитию «порочного» круга хронизации воспаления, что затрудняет формирование системного иммунитета и усугубляет иммунодефицит.

Характерной особенностью функционирования цитокиновой системы при сочетанной патологией была чрезмерная активация противоспалительных цитокинов (ФНО-б и ИЛ-6,8) при сниженной продукции противоспалительного цитокина ИЛ-4. Так, уровень ФНО-б увеличился до 18,7± 2,41 пг/л; ИЛ-6 - до 27,4± 2,42 пг/л; ИЛ-8 - до 41,2±2,64 пг/л, концентрация ИЛ-4 составила 7,2±1,04 пг/л. Установленные изменения были существенными по сравнению с 1-й и 2-й группами сравнения.

С учетом имеющихся сведений о биологической роли ФНО-б, ИЛ-6, 8, играющих роль в инициации воспалительного ответа, их существенное повышение у пациентов основной группы свидетельствовало о более активном системном воспалении при ХОБЛ сочетанной с ИБС.

Цитокиновый индекс у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС был в 1,9 раза выше, чем при изолированной ХОБЛ (p<0,01) и в 6,3 раза больше, чем при изолированной ИБС (p<0,001), что подтверждало более выраженный цитокиновый дисбаланс при микст-патологии. Известно, что это поддерживает хроническое воспаление, а также связанный с ним процесс апоптоза, что способствует формированию вторичного интерлейкин-зависимого иммунодефицита, атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (Л.А.Шпагина и соавт., 2010; О.В. Милютина, Е.Н. Чичерина, 2009). По нашим данным, даже в период ремиссии у большинства пациентов сохранялся цитокиновый дисбаланс, что свидетельствовало о сохраняющемся персистирующем воспалении.

Установлена своеобразность состояния цитокиновой системы при различных фенотипах ХОБЛ. Так, при эмфизематозном фенотипе уровень ФНО-б был выше в 1,4 раза (р<0,05), ИЛ-6 в 1,3 раза (р<0,05), содержание ИЛ-4 было ниже в 1,5 раза (р<0,01), вследствие этого цитокиновый индекс оказался выше в 1,6 раза (р<0,01).

Указанные особенности состояния маркеров системного воспаления у больных с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ могут быть объяснены повышением активности провоспалительных цитокинов, которые активизируют апоптоз, миграцию нейтрофилов в легкие с освобождением протеаз, подавляют экспрессию эндотелиального фактора роста (VEGE), трасформирующий фактор в₁ (ТGF-в₁), что уменьшает репаративные процессы в легочной ткани (K. Elekes et al., 2007; С.А. Суркова и соавт., 2008; А.В. Аверьянов, 2009). В данной группе пациентов установлена отрицательная взаимосвязь ЖЕЛ с уровнем ИЛ-8 (r=-0,71; р<0,001), ОФВ₁ с содержанием ФНО-б r=-0,44; р<0,01) и ИЛ-8 (r=-0,65; р<0,001). Уровень ИЛ-4 имел прямую взаимосвязь с ОФВ₁ (r=0,42; р<0,01).

Нами изучено влияние маркеров системного воспаления на частоту обострения ХОБЛ, для чего была сформирована когорта пациентов основной группы, имевших число обострений до 2-х и более раз в течение 12 месяцев наблюдения.

Полученные данные позволили разработать эффективный способ прогнозирования частого обострения ХОБЛ сочетанной с ИБС путем решения дискриминантного уравнения: Д=0,34х(СРБ)+0,51х(ФНО-б)+0,218х(ИЛ-8)-(ИЛ-4).

Частое обострение ХОБЛ прогнозируется при Д больше граничного значения - 0,1 с вероятностью правильного прогноза 89,2%.

Артериальная ригидность и функциональное состояние сосудистого эндотелия при ХОБЛ сочетанной с ИБС

Одной из причин сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ может быть повышенная ригидность сосудистой стенки, которая, согласно современным представлениям, является предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности. Однако состояние АР и ее прогностическое значение у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС изучено недостаточно. По нашим данным, сосудистая ригидность, преимущественно артерий эластического типа, у пациентов с ассоциированной патологией была существенно выше, чем при изолированных ХОБЛ и ИБС.

Так, у пациентов основной группы в большей степени изменялась форма пульсовой волны, а именно пик обратной пульсовой волны наслаивался на пик прямой, что указывало на значительные нарушения демпфирующей сосудистой функции PWV-аорта в основной группе была выше в 1,5 раза, чем в 1-й (р<0,01) и в 1,3 раза выше, чем во 2-й группах сравнения (р<0,01); правая/левая плече-лодыжечная скорость пульсовой волны (R/L-PWV) изменялась аналогично (рис. 4), отмечалась тенденция к увеличению сердечно-плечевой скорости пульсовой волны (В-PWV).

Индекс аугментации сонной артерии (С-АI) в основной группе составил 0,98±0,05 ед., индекс аугментации правой плечевой артерии (R-AI) - 1,06±0,03 ед., что было достоверно ниже, чем в 1-й и 2-й группах сравнения.

Отмечено, что патологическая PWV-аорта (более 12 м/с) имелась у 60 (44,2%) больных основной группы, что было достоверно больше, чем в 1-й (р<0,001) и 2-й группах сравнения (р<0,001). Повышенная PWV-аорта (от 10-12 м/с) выявлена у 72 (52,9%) больных основной группы, что было в 2,6 раза больше чем в 1-й группе сравнения (р<0,001). Важно отметить, что в основной группе у пациентов с патологической PWV-аорта, по сравнению с больными с повышенной PWV-аорта, в течение 12 месяцев наблюдения чаще развивались острые коронарные события. Так, общее число госпитализированных среди лиц с повышенной PWV-аорта по поводу прогрессирующей стенокардии, инфаркта миокарда, жизнеугрожающих нарушений ритма было больше на 41,3% (р<0,001). При этом относительный риск развития кардиоваскулярных осложнений у данных пациентов был выше в 4,2 раза.

Нами были изучены кардио-анкло-васкулярные индексы (CAVI), которые отражают истинную сосудистую жесткость: правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (R/L-CAVI), правый/левый сердечно-коленный (R/L-kCAVI), а также правый/левый лодыжечно-плечевой индекс (R/L-ABI), что расширило представление о выраженности ремоделирования периферических артерий при сочетанной патологии. Согласно полученным данным, индексы R/L-CAVI и R/L-kCAVI в основной группе были существенно выше, чем в группах сравнения (рис. 5). Индекс R/L-ABI у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС был ниже в 1,2 раза, чем у больных с изолированным течением ХОБЛ (р<0,05).

Данные проведенного исследования свидетельствуют о большей выраженности ремоделирования артериального сосудистого русла при ХОБЛ сочетанной с ИБС. Это согласовалось с достоверно большими значениями величины комплекса ТИМ общей сонной артерии в основной группе, по сравнению с 1-й (р<0,01) и 2-й (р<0,05) группах сравнения.

Патогенетическими механизмами, формирующими избыточную сосудистую жесткость у больных ХОБЛ с ИБС, являются вентиляционные нарушения, гипоксия, системное воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, липидные нарушения, табакокурение, о чем свидетельствуют выявленные тесные корреляционные взаимосвязи PWV-аорта, R-AI, R-CAVI с ОФВ_1, SaO₂, ФНО-б, СРБ, коэффициентом атерогенности (КА), общим холестерин (ОХС), индексом пероксидации (ИП), анамнезом курения (АК). Наиболее значимыми из них явились: отрицательная корреляционная взаимосвязь PWV-орта с ОФВ₁ (r=-0,58; р<0,01), с SaО₂ (r=-0,62; р<0,01), а также R-AI c ФНО-б (r=-0,48; р<0,01), с СРБ (r=-0,56; р<0,01) и с ИП (r=-0,46; р<0,01). Индекс сосудистой жесткости R-CAVI имел прямую корреляционную зависимость от АК (r=0,72; р<0,001), ОХС (r=0,56; р<0,01); ИП (r=0,69; р<0,001); КА (r=0,74; р<0,001) ФНО-б (r=0,41; р<0,01), СРБ (r=0,46; р<0,01).

Следует отметить, что повышение АР и изменение функционального состояния эндотелия сосудов у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС являются взаимосвязанными процессами. Это подтверждается установленными тесными прямыми корреляционными взаимосвязями между PWV-аорта, R-AI, R-CAVI и приростом (Д% исх.) Дс на 4-й минуте пробы с НТГ, чувствительностью плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К). Наиболее значимыми из них явились: отрицательная корреляционная взаимосвязь R-AI и К (r=-0,749; р<0,001) и прямая взаимосвязь К и R-PWV м/с (r=0,619; р<0,01), R-СAVI (r=0,724; р<0,001).

Нами установлена возможность прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости R-CAVI, являющегося важнейшей характеристикой АР, у пациентов ХОБЛ с сочетанной с ИБС в течение 12 месяцев наблюдения путем решения данного дискриминантного уравнения:

Д=1,42х(ФНО-б)+0,78х(СРБ)-0,534х(ИЛ-4).

Повышение индекса R-CAVI прогнозируется при Д больше граничного значения - 4,82 с вероятностью правильного прогноза 78,6%.

Выяснено, что у пациентов основной группы с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ, по сравнению с бронхитическим, ригидность сосудистой стенки крупных артерий была значительно выше. Особенно это касалось таких параметров, как PWV-аорта (соответственно: 13,8±1,25 и 9,02±1,12 м/с; р<0,01) и C-AI (соответственно: 0,94±0,05 и 1,15±0,03 ед.; р<0,01), что сопровождалось увеличением частоты острых сердечно-сосудистых событий, которая, по нашим данным, составила 44,4%, против 11,1% у пациентов с бронхитическим фенотипом ХОБЛ (р<0,05).

С целью более углубленного изучения сосудистой ригидности у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС были изучены варианты реакции R-PWV, R-CAVI на эндотелийнезависимый стимул (проба с НТГ). Установлено преобладание в основной группе пациентов с патологическим ответом R-PWV и изменением R-CAVI на пробу с НТГ (рис. 6).

Рис. 6. Варианты реакции плече-лодыжечной СПВ (R-PWV) и изменение индекса сосудистой жесткости R-CAVI на пробу с нитроглицерином у наблюдаемых больных.

Также было отмечено, что у больных основной группы число патологических реакций ПА на эндотелийзависимый (проба с реактивной гиперемией) и эндотелийнезависмимый стимулы (проба с НТГ) было больше, чем в 1-й группе сравнения, соответственно, в 1,3 раза (р<0,05) и в 2,2 раза (р<0,001).

Таким образом, при ХОБЛ, ассоциированной с ИБС, функциональное состояние эндотелия сосудов, нарушения упруго-эластических свойств артериальной сосудистой стенки магистральных и периферических артерий более выраженные, что не позволяет ей адекватно реагировать на предъявляемые воздействия и таким образом приводят к увеличению кардиоваскулярных осложнений при данной микст-патологии.

Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца при ХОБЛ сочетанной с ИБС

Установлено, что при совместном течении ХОБЛ и ИБС процессы сердечного ремоделирования были выражены в большей мере, чем при изолированных ХОБЛ и ИБС. Это согласовалось с высоко достоверными различиями величин правого и левого предсердий, конечно-диастолического и систолического размеров и объемов ЛЖ и ПЖ, толщины передней стенки ПЖ и толщины задней стенки ЛЖ между основной группой и 1-й и 2-й группами сравнения (рис. 7,8). Наряду с этим, гипертрофия ПЖ была выявлена у 60 (44,1%) больных основной группы, что было больше на 17,3%, чем в 1-й группе сравнения (р<0,05). Только при сочетанной патологии у 11 (8,1%) пациентов выявлена дилатация ПЖ, у 23 (16,9%) - гипертрофия ЛЖ, у 6 (4,4%) - дилатация ЛЖ

Повышение нагрузки на ПЖ в основной группе, сопровождалось существенным увеличением работы ПЖ, которая была выше, чем в 1-й группе сравнения в 1,3 раза (р<0,05). Значительно больше в основной группе, чем в 1-й группе сравнения, были индекс массы миокарда ЛЖ (р<0,01) и ОПСС (р<0,01).

В основной группе были значительно выше, чем в 1-й группе сравнения, миокардиальный стресс ПЖ и ЛЖ (соответственно: на 40,4%; р<0,01 и 78,6%; р<0,001). По сравнению со 2-й группой сравнения миокардиальный стресс ПЖ был больше на 58,9% (р<0,001), ЛЖ - на 27,3% (р<0,05). Отмечалась тенденция к увеличению индекса сферичности ЛЖ. Это указывает на значительное величение внутримиокардиального напряжения ПЖ и ЛЖ при сочетанной патологии, которое является важнейшим фактором, инициирующим активацию тканевых нейрогормональных систем и выработку эффекторов, воздействующих на структуру и функцию органов и тканей и «запускающим» длительный процесс структурно-функционального ремоделирования сердца. Геометрическая адаптация ЛЖ в основной группе, по отношению к 1-й группе сравнения, была в 5,6 раза чаще представлена концентрическим ремоделированием (р<0,001) и концентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,05). По отношению к 2-й группе сравнении изменения были схожими. Эксцентрическая гипертрофия была выявлена только у 5 (3,6%) больных основной группы.

Рис. 7. Линейные и объемные показателей правых отделов сердца у больных ХОБЛ с ИБС.

Рис. 8. Линейные и объемные показатели левых отделов сердца у больных ХОБЛ с ИБС.

В отличие от изолированно протекающих заболеваний, при сочетанной патологии у всех больных была выявлена диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ и ЛЖ, преобладающим типом которой был I тип (тип замедленной релаксации - пик Е< пика А) у 119 (87,5%) и у 121 (89,7%) больных соответственно. Отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости рестриктивного (ограничительного) и «псевдонормального» типов ДД ПЖ и ЛЖ, что свидетельствовало о более сложной перестройке транстрикуспидального и трансмитрального кровотока при сочетанной патологии. Только у пациентов основной группы отмечалось снижение ФВ ПЖ (у 3,6% больных) и ФВ ЛЖ (у 4,4% больных). Известно, что диастолическая функция зависит от двух основных факторов: активного расслабления и пассивных диастолических свойств желудочка. Нарушения релаксации возникают на самых ранних стадиях большинства сердечных заболеваний, когда систолическая функция ЛЖ еще остается сохраненной (Н.Ю. Григорьева, 2010).

У больных ХОБЛ сочетанной с ИБС преимущественным типом центральной гемодинамики был эукинетический (у 61,7% больных), в то время как у пациентов с изолированным течением ХОБЛ и ИБС - гиперкинетический. Отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости гипокинетического типа гемодинамики (у 6,6% больных).

При сочетанной патологии выявлено существенное нарушение легочной гемодинамики. Так, в основной группе отмечено повышение уровня СрДЛА до 21,81±1,27 мм рт. ст., максимальной скорости кровотока в легочной артерии до 0,96±0,05 м/с, ОЛСС - до 328,4±12,3 дин*сек*см-5 . В 1-й группе сравнения данные показатели составили соответственно: 17,27±1,02 мм рт. ст. (р<0,01); 0,84±0,02 м/с (р<0,01); 258,9±11,4 дин*сек*см-5 (р<0,01). Легочная гипертензия имелась у 42,6% больных основной группы, в то время как в 1-й группе сравнения - у 23,2% пациентов (р<0,01). ХЛС в основной группе также диагностировалось существенно чаще, чем в 1-й группе сравнения (р<0,01).

На структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС существенное влияние оказывала артериальная жесткость и нарушение ФВД. Об этом свидетельствовали тесные корреляционные взаимосвязи между PWV-аорта, R-CAVI, С-AI и КДР ЛЖ, ТЗСЛЖ, ТП ПЖ, ИММЛЖ, Е/Амк. Уровень СрДЛА у данных пациентов имел прямую зависимость от PWV-аорта (r=0,48; р<0,05); R-CAVI (r=0,52; р<0,05) и обратную от ЖЕЛ (г=-0,38; р<0,05) и ОФВ₁ (г=-0,36; р<0,05).

Следовательно, при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС происходит более сложная перестройка правых и левых отделов сердца, внутрисердечной, центральной гемодинамики, в большей степени нарушается легочная гемодинамика, что является отражением отрицательного взаимовлияния коморбидной патологии на сердечно- сосудистую систему.

Эффективности различных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на стационарном и амбулаторных этапах

Проблема поиска терапевтического подхода к больным с сочетанием ХОБЛ и ИБС с учетом основных патогенетических механизмов заболевания и их коррекции остается актуальной и на данный момент. Значимость изучения этой проблемы обусловлена и тем, что болезни органов дыхания в условиях Дальнего Востока характеризуются более тяжелым течением и торпидностью к лечению (В.А. Добрых и соавт., 2008; В.П. Колосов и соавт., 2010).

Нами была проанализирована динамика клинико-инструментальных и иммуно-биохимических показателей у 136 пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС на стационарном этапе и в течение 12 месячного наблюдения под влиянием различных методов лечения. Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

- оценить безопастность бронхолегочной системы у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС при пролонгированном применении в₁ кардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола;

- изучить противоспалительное действие статина IV поколения розувастатина при ХОБЛ;

- оценить эффективность электрофореза (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» в составе комплексной терапии ХОБЛ сочетанной с ИБС, учитывая наличие в его составе эссенциальных микроэлементов (медь, цинк, марганец, никель и др.), которые, являются необходимой частью физиологического течения многих тканевых и внутриклеточных обменных процессов;

- разработать алгоритм проведения ЛГ при ХОБЛ сочетанной с ИБС и оценить эффективность ранней и длительной физической реабилитации на течение данной патологии.

Комплексное клинико-инструментальное исследование больных проводили в период рандомизации (исходные данные), через 10-12 дней стационарного лечения (1-я конечная точка) и через 12 месяцев (2-я конечная точка). Анализировалась общая направленность и динамика основных респираторных (кашель, мокрота, одышка) и кардиальных (эпизоды стенокардии) жалоб, потребность в приеме НТГ, вентиляционная функция легких, структурно-функциональное состояние сердца, внутрисердечная и легочная гемодинамика, артериальная ригидность, активность системного воспаления, толерантность к физической нагрузке, а также оценивали клинический эффект от лечения (хороший, удовлетворительный, неудовлетворительный), частоту обострений ХОБЛ и ИБС и госпитализаций, летальные исходы от любых причин. Контроль и коррекция лечения проводилась 1 раз в месяц на амбулаторном этапе. До лечения выраженность основных клинико-инструментальных показателей во всех группах была практически одинаковой.

На стационарном этапе (второй этап) было выделено 4 группы больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, которые в составе комплексной терапии получали: в₁ - кардиоселективный адреноблокатор небиволол в дозе от 1,25 до 5 мг под контролем АД и ЧСС (1-я группа); ингибитор ГМГ-КОА редуктазы четвертой генерации розувастатин 10 мг в сутки (2-я группа); электрофорез (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» курсом 10-12 процедур, в среднем с 2,76±1,2 дня пребывания больного в стационаре (3-я группа); лечебную гимнастику (ЛГ) по разработанной методике с 3-го дня пребывания в стационаре (4-я группа). Группу контроля составили 28 пациентов, получавших комплексное стандартное лечение.

В процессе лечения были установлены следующие различия.

Использование в комплексном лечении небиволола в 1-й группе больных ХОБЛ сочетанной с ИБС сопровождалось более существенным, чем в группе контроля, улучшением состояния сердечно-сосудистой системы. Отмечено, что у данных пациентов частота эпизодов стенокардии снизилась на 25,6% (р<0,01), потребность в НТГ на 25,7% (р<0,01), ЧСС на 8,9% (р<0,05) и показатель Д (%исх.) «миокард» на 12,24% (р<0,01). Тенденция к уменьшению исходных линейных, объемных показателей ЛЖ и ПЖ, ОПСС, ОЛСС, улучшению систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гемодинамики, снижению ригидности сосудистой стенки в 1-й группе была более выраженной, чем в группе контроля. Важно подчеркнуть, что включение небиволола в комплексную терапию больных ХОБЛ сочетанной с ИБС не сопровождались ухудшением бронхиальной проходимости. Так, показатели ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ, МОС₇₅ у этих пациентов, в среднем в 1-й группе, не имели существенных отличий от группы контроля и составили 66,44±1,07% (р >0,05); 62,18±1,70% (р >0,05); 35,48±1,22% (р >0,05).

Включение розувастатина в комплексную терапию пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС (2-я группа) сопровождалось снижением активности системного воспаления. Так, в данной группе средние показатели СРБ оказались на 33,5% (р<0,01), ФНО на 25,2% (р<0,01) меньше, чем в группе контроля. Также уровень лейкоцитов в периферической крови и фибриногена в данных группах существенно отличались (р<0,05). При этом отмечено положительное влияние данного метода на легочную гемодинамику и АР. Так, в данной группе снизились уровень СрДЛА (на 4,4%), МСК ЛА (на 4,8%), РWV-аорта (на 8,1%), индекс жесткости R-CAVI (на 8,1%) и повысился индекс R-AI (на 8,2%), хотя по сравнению с группой контроля и недостоверно.

У больных 3-й группы, терапия которых была дополнена ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», отмечена существенная регрессия респираторных симптомов и улучшение показателей, характеризующих бронхиальную проходимость. По сравнению с группой контроля, в данной группе выраженность кашля была меньше на 21,3% (р<0,01), улучшилось отхождение мокроты на 22,5% (р<0,01), были выше значения ОФВ₁ на 8,1% (р<0,05) и ОФВ₁/ФЖЕЛ на 9,2% (р<0,05). Улучшение состояния дыхательной системы у пациентов 3-й группы сопровождалось более заметным, чем в группе контроля, приростом SaO₂ (Д % 8,84±1,17%; р<0,05).

К завершению стационарного этапа лечения в группе больных, которые в комплексном лечении получали ЛГ (4-я группа), по сравнению с группой контроля были ниже выраженность кашля (1,24±0,09 баллов; р<0,05), улучшилось отхождение мокроты (1,34±0,06 балла; р<0,05), увеличились ОВФ₁ (68,79±1,06%; р<0,05), ОФВ₁/ФЖЕЛ (64,19±1,22%; р<0,05), МОС₇₅ ( 37,65±1,10%; р<0,05). Прирост показателя SaO₂ составил 9,04±1,26%; р<0,05), что оказалось выше, чем в группе контроля.

Улучшение клинической симптоматики, функционального состояния дыхательной и сердечно-сосудистой систем сопровождалось увеличением физической выносливости у всех пациентов, более существенным у пациентов, получавших в комплексном лечении ЛГ. Так, прирост 6MWD в 4-й группе составил 11,25±1,48%, что оказалось существенно больше, чем в группе контроля (р<0,05).

Следует отметить, что несмотря на улучшение бронхиальной проходимости и снижение активности системного воспаления, показатели ОФВ₁, ОВФ₁/ФЖЕЛ и биомаркеры системного воспаления во всех группах больных уровня здоровых лиц после стационарного лечения не достигли, что свидетельствовало о необходимости продолжения лечения на амбулаторном этапе.

При оценке результатов лечения к моменту выписки (1-я конечная точка) установлено, что в группе контроля достоверно реже отмечался хороший эффект от лечения, в отличие от пациентов 1-й группы (²=4,492; р<0,05), 2-й группы (²=4,435; р<0,05), 3-й группы (²=6,278; р<0,01) и 4-й группы (²=4.109; р<0,05).

Таким образом, установлены преимущества комплексной терапии на стационарном этапе, дополненной небивололом, розувастатином, ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», ранней физической реабилитацией, что позволяет рекомендовать ее продолжение на амбулаторном этапе.

Третий этап исследования был посвящен оценке эффективности данной терапии в анализируемых группах больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на амбулаторном этапе в течение 12 месяцев, которую завершили 89 (65,4%) пациентов.

Пролонгированное использование небиволола в комплексном лечении больных ХОБЛ сочетанной с ИБС (1-я группа), по сравнению с группой контроля, сопровождалось выраженным уменьшением частоты эпизодов стенокардии, потребности в НТГ, ЧСС и одышки (рис. 9). При этом, показатель «миокард» был ниже на 46,9% (р<0,001).

Кроме того, в данной группе удалось снизить исходные значения СрДЛА (до 17,29±0,56 мм рт.ст.; р<0,05), МСК ЛА (до 0,87±0,03 м/с; р<0,05) и ОЛСС (до 272,8±14,3 дин*сек*см-5; р<0,05). Данные значения имели достоверные отличия от таковых в сравниваемой группе. В 1-й группе, по сравнению с группой контроля, существенно улучшились структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца (КДО, КСО ЛЖ и ПЖ, Е/Атк, Е/Амк), а также значительно ниже было ОПСС (р<0,01).

Полученный результат лечения может быть обусловлен вазодилатирующим эффектом небиволола, что сопровождалось снижением жесткости крупных артерий, разгрузкой малого круга кровообращения, улучшением ФВ ПЖ, которая, по нашим данным, увеличилась на 6,6%. При этом в 1-й группе были ниже PWV-аорта на 20,2% (р<0,05), R-CAVI на 17,7% (р<0,05) и выше индекс аугментации R-AI на 21,1% (р<0,05). Позитивное влияние небиволола на показатели АР объясняется его способностью модулировать синтез эндогенной окиси азота клетками эндотелия, что тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток и тем самым замедляет сосудистое ремоделирование.

Следует особенно отметить, что у больных 1-й группы длительный прием небиволола в составе комплексной терапии не ухудшал вентиляционные показатели. По нашим данным, у пациентов данной группы даже отмечалась отчетливая тенденция к увеличению исходных ЖЕЛ, ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ, что вероятно было связано с уменьшением венозного полнокровия и отека слизистой бронхов на фоне оптимизации лечения ИБС. Так, прирост ОВФ₁ составил 7,04±1,86%; ОФВ₁/ЖЕЛ - 6,72±1,54%, МОС₇₅ - 5,34±1,13%.

Улучшение клинико-функционального состояния пациентов 1-й группы сопровождалось более заметным, чем в группе контроля, увеличением пройденной дистанции по тесту 6 MWD, которая увеличилась на 7,8% против 2,8% в группе контроля.

Длительное использование в комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС розувастатина (2-я группа) привело к выраженному снижению всех изучаемых показателей системного воспаления. Так, к завершению этапа исследования в данной группе, по сравнению с группой контроля, были ниже средний уровень лейкоцитов на 14,6% (р<0,05), фибриногена на 14,2% (р<0,05), СРБ на 42,5% (р<0,01), ФНО-б на 53,4% (р<0,001). На фоне снижение активности системного воспаления у пациентов существенно улучшалось клиническое течение заболевания, что характеризовалось значительным снижением выраженности кашля (Д% 22,32±2,02; р<0,05), продукции мокроты (Д% 22,83±1,64; р<0,05), частоты эпизодов стенокардии (Д% 56,52±4,72; р<0,01), потребности в приеме НТГ (Д % 54,24±3,26; р<0,01). Кроме того, в данной группе, в отличие от группы контроля, удалось достоверно повысить исходное значение ОФВ₁ ( до 69,14±1,28%; р<0,05) и ОФВ₁/ФЖЕЛ (до 66,78±1,55%; р<0,05), МОС₇₅ (36,32±1,12%; р<0,05).