Використання баз даних хемоінформатики та біоінформатики у процесах комп’ютерного конструювання ліків (огляд)
Розгляд основних підходів до застосування методів молекулярного моделювання у процесі конструювання ліків. Аналіз та узагальнення інформації про сучасні бази хемоінформатики та біоінформатики, які використовуються у розробленні лікарських засобів.
Рубрика | Медицина |
Вид | статья |
Язык | украинский |
Дата добавления | 08.09.2024 |
Размер файла | 1,8 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
Використання баз даних хемоінформатики та біоінформатики у процесах комп'ютерного конструювання ліків (огляд)
О.В. Кленіна канд. фарм. наук, доцент
Т.І. Чабан, канд. фарм. наук, доцент
Ключові слова: комп'ютерне конструювання ліків, база даних, раціональне конструювання ліків, ідентифікація мішені, хемоінформатика, біоінформатика
Впровадження методів комп'ютерного моделювання у процес розроблення лікарських засобів (computer-aided drug discovery - CADD) дає змогу мінімізувати час та вартість створення нових біологічно активних речовин порівнюючи з традиційними експериментальними підходами. Процес in silico розроблення ліків включає ідентифікацію біологічних мішеней для потенційних лікарських засобів та створення комбінаторних бібліотек низькомолекулярних сполук із подальшим проведенням їх віртуального скринінгу до обраних макромолекул. Такий підхід є можливим за наявності інформації про тривимірні хімічні структури лігандів та біомолекул. У цьому контексті бази даних хемо- інформатики та біоінформатики є високоефективними ресурсами для використання на різних етапах процесу раціонального конструювання ліків.
Метою цього огляду став розгляд основних підходів у разі застосування методів молекулярного моделювання у процесі раціонального конструювання ліків, а також аналіз та узагальнення інформації про сучасні бази хемоінформатики та біоінформатики, які є у вільному доступі та широко використовуються на всіх етапах пошуку і розроблення потенційних лікарських засобів.
У роботі використано комплекс загальнонаукових методів пошуку та систематизації джерел літератури, аналіз та порівняння інформації з різних джерел, узагальнення зі зазначенням тенденцій розвитку, виділення нових та перспективних напрямів досліджень.
В огляді охарактеризовано основні сучасні хемоінформатичні та біоінформатичні бази даних, які є у вільному доступі. Ці інформаційні ресурси широко використовуються для проведення ліганд-орі- єнтованого та рецептор-орієнтованого віртуального скринінгу, що є основними підходами у процесі комп'ютерного конструювання ліків.
Успіхи у розвитку органічного синтезу та високопродуктивного скринінгу, експериментальної біології, хімії та медицини, а також розроблення і запровадження нових підходів та інструментів хе- моінформатики та біоінформатики, технологій обробки великих даних (Big Data) та досягнень інформаційних технологій створили підґрунтя для розроблення та швидкого наповнення високоефективних і структурованих баз даних. Ресурси баз даних хемоінформатики та біоінформатики, які є у вільному доступі, широко використовуються у процесах in silico розроблення та удосконалення потенційних лікарських засобів.
O.V. Klenina, T I. Chaban
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv
Use of chemoinformatics and bioinformatics databases in the processes of computer-aided drug design (Review)
Key words: computer-aided drug design, database, rational drug design, target identification, chemoinformatics, bioinformatics
The introduction of molecular modeling methods into the computer-aided drug discovery (CADD) process allows to minimize the time and costs for construction and development of new biologically active substances in comparison with traditional experimental approaches. In silico drug development process includes the identification of potential biological targets for drug candidates and the combinatorial libraries creation of low molecular weight compounds followed by their virtual screening to selected macromolecules. This approach becomes possible due to the availability of information about the three-dimensional chemical structures of ligands and biomolecules. In this context, freely available chemoinformatics and bioinformatics databases are the highly effective resources for use at various stages of the rational drug design process.
The aim of this review was to consider the main approaches towards the application of molecular modeling methods in the process of rational drug discovery, as well as to analyse and summarize information concerning modern chemoinformatics and bioinformatics databases, which are freely available and widely used at all stages of the search and development of potential drug candidates.
In the process of the review preparation we used a complex of general scientific methods of searching and systematizing literary references, analysis and comparison of information from various sources, generalization with the indication of development trends, selection of new and promising research directions.
This review also describes the main modern freely available chemoinformatics and bioinformatics databases. These information resources are widely used for ligand-based and receptor-based virtual screening, which are the main approaches in the process of computer-aided drag design.
Successes in the development of organic synthesis, high-throughput screening, experimental biology, chemistry, and medicine, as well as the development and implementation of new approaches and tools in chemoinformatics and bioinformatics, Big Data and information technologies achievements have created the basis for the development and increasing updating of highly efficient and curated databases. Freely available chemoinformatics and bioinformatics database resources are widely used in the processes of in silico discovery and improvement of potential drug candidate.
Вступ
В основу сучасних методів комп'ютерного конструювання ліків, що базуються на дослідженнях молекулярних механізмів біологічної дії існуючих лікарських засобів, покладено підхід раціональної розробки ліків, який передбачає наявність ідентифікованої біологічної мішені та полягає у поетапному відборі сполук-хітів за результатами віртуального у бібліотек сполук, їх подальшій оптимізації з метою поліпшення «лікоподібних» властивостей і селективності та зниження токсичності. Впровадження таких методів стало можливим завдяки їх широкій міждисциплінар- ності з можливістю залучення новітніх досягнень у галузях геноміки, молекулярної біології, протеоміки, фармакології, медицини, а також розробки обчислювальних алгоритмів та інструментів молекулярного моделювання. Такі міждисциплінарні дослідження є основою сучасного раціонального дизайну нових лікарських засобів, спрямованого на створення речовини з бажаними фізико-хімічними властивостями та заданою біологічною дією [1].
Традиційний підхід до процесу розроблення та удосконалення існуючих лікарських засобів є затратним і тривалим процесом, основними етапами якого є ідентифікація та валідація біологічних мішеней, створення комбінаторних бібліотек хімічних сполук, відбір із них сполук-хітів із поліпшеними «лікоподібними» властивостями, оптимізація їх структури, а також доклінічні in vitro та in vivo дослідження їхньої біологічної активності, які завершуються клінічними випробуваннями. За сучасними підрахунками, орієнтовна вартість виведення на ринок нового препарату становить приблизно 1,8 мільярда доларів США [2], а рівень відсіювання, особливо під час клінічних етапів дослідження потенційного лікарського засобу, досягає 96%. Причиною такого високого коефіцієнта відсіювання, що виражається низькою ефективністю лікоподібних речовин, є недостатній рівень їх адсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, а також висока токсичність (ADME-Tox) [3]. Як правило, in vivo та in vitro методи використовують для дослідження безпечності ліків, включно зі встановленням їх побічних ефектів і токсичності. Для прискорення ідентифікації біологічно активних речовин серед великої кількості синтезованих сполук за допомогою автоматизованих підходів було розроблено методи високоефективного скринінгу (ВЕС) (High-throughput screening (HTS) methods). Хоча автоматизовані підходи ВЕС зменшують затрати часу і людської праці, масштаби застосування методів високоефективного скринінгу залишаються низькими порівняно з різноманітністю хімічних структур.
Метою цього огляду став розгляд основних підходів у разі застосування in silico методів у процесі розроблення лікарських засобів, а також аналіз та узагальнення інформації про сучасні хемоінформаційні та біоінформаційні бази даних, які є у вільному доступі і широко використовуються у процесі раціонального конструювання ліків.
У роботі використано комплекс загальнонаукових методів пошуку та систематизації літературних джерел, аналіз та порівняння інформації з різних джерел, узагальнення зі зазначенням тенденцій розвитку, виділення нових та перспективних напрямів досліджень.
Результати дослідження та обговорення
1. Значення методів комп'ютерного моделювання у раціональному конструюванні ліків
Впровадження методів комп'ютерного моделювання у процес конструювання ліків (computer-aided drug design - CADD) дає змогу мінімізувати час та вартість створення нових лікарських засобів порівнюючи з традиційними експериментальними підходами. Процес раціонального конструювання ліків із використанням методів комп'ютерного моделювання ґрунтується на ідентифікації потенційних біологічних мішеней та передбаченні механізму взаємодії рецептора і ліганду. Наступні етапи процесу розроблення кандидатів у лікарські засоби, тобто речовин, які, як передбачається, будуть з високою афінністю та селективністю зв'язуватись з обраною мішенню, включають створення хімічних бібліотек низькомолекулярних сполук, проведення віртуального скринінгу та кількісне оцінювання афінності лігандів до біологічної мішені, а також моделювання зв'язування ліганд-мішень, при якому враховується специфічність взаємодії низькомолекулярної хімічної сполуки із відповідною біомолекулою [4]. Ряд наступних стадій складається з ідентифікації сполук-хітів за результатами віртуального скринінгу, їх подальшої оптимізації з метою підвищення афінності та селективності (оптимізація «від хіта до лідера»), in silico прогнозування основних показників біодоступності та потенційної токсичності, а також подальша оптимізація структур-лігандів із метою поліпшення цих показників і зниження токсичності при збереженні спорідненості до зв'язування з мішенню. Після проведення обчислень всіх зазначених характеристик для сполук, відібраних як кандидати у лікарські засоби, ці ж характеристики вивчають експериментально in vitro/in vivo для підтвердження теоретичних результатів. Таким чином, підходи комп'ютерного моделювання потенційних лікарських засобів можуть зменшити кількість хімічних сполук, для яких потрібно провести фармакологічний скринінг, одночасно збільшуючи кількість потенційних кандитатів у лікарські засоби за рахунок виключення з розгляду неефективних і токсичних хімічних сполук. Отже, використання in silico методів у процесах конструювання ліків дає змогу суттєво підвищити ефективність процесу створення потенційних лікарських засобів на стадії ідентифікації сполук-хітів та їх подальшої структурної оптимізації.
На сьогодні методи комп'ютерного моделювання успішно використовують для виведення нових лікарських сполук на ринок для лікування різних захворювань [57], включаючи препарати, що інгібують вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) (атаза- навір), протипухлинних препаратів (ралтитрексед) та антибіотиків (норфлоксацин).
2. Основні підходи при застосуванні in silico методів для розроблення лікарських засобів
Основною метою раціонального конструювання ліків є пошук невеликих моле- кул-лігандів, які можуть модулювати функцію ідентифікованої біологічної мішені і, тим самим, модулювати фенотип захворювання. Крім того, необхідно ідентифікувати невеликі молекули, які виявляють ефективні фармакокінетичні властивості та низьку токсичність. Застосування in silico методів у процесі розроблення потенційних лікарських засобів можливе також на всіх етапах скринінгу включно із до- клінічним та клінічним етапами, що помітно знижує ризик невдач.
На початковій стадії розробки лікарських засобів широко використовують два основних типи конструювання ліків: структура-орієнтоване (мішень-орієнтоване) [8] та ліганд-орієнтоване конструювання ліків [9], які дають змогу проводити скринінг бібліотек потенційних лікарських засобів. Вибір відповідного типу конструювання залежить від наявності інформації про структуру цільової біологічної мішені. У випадку структура-орієнтованого типу конструювання необхідна наявність інформації про структуру цільової біомолекули, яку зазвичай отримують експериментально за допомогою ядерного магнітного резонансу або рентгенівської кристалографії. Якщо експериментальна інформація про 3,0-структуру мішені є недоступною, для її прогнозування можна використовувати методи моделювання гомології або ab initio. Після встановлення структури можливе проведення віртуального скринінгу, зокрема молекулярного докінгу. Ліганд-орієнтований тип раціонального конструювання ліків зазвичай використовують як альтернативний метод у тих випадках, коли неможливо отримати структуру цільової біологічної мішені. Хоча цей підхід потребує попередньої наявності інформації про вже відомі біологічно активні речовини, що мають високу афінність до цільової біомолекули, багато сполук із різними видами активності було виявлено і зібрано у загальнодоступні бази даних, якщо мішень для них вже відома [10].
2.1 Ліганд-орієнтований тип раціонального конструювання ліків
Ліганд-орієнтований підхід до раціонального конструювання ліків зазвичай використовується, коли тривимірна структура цільової біологічної мішені невідома. Такі методи, як пошук подібності, фармакофорне моделювання та QSAR, надають корисну інформацію про взаємодію між мішенню та лігандом за відсутності знань про структуру біомолекули [11]. При застосуванні цього типу розробки ліків використовують попередні знання про ефективність та властивості лікоподібних сполук, зокрема їх структурні особливості, фізичні та хімічні властивості, з метою конструювання нових кандидатів у лікарські засоби з подібними біологічними ефектами (рис. 1).
Відомі біологічно активні сполуки використовують для прогнозування активності нових потенційних лікарських засобів з-поміж великої кількості синтезованих або віртуальних структур. Прогнозування біологічної активності сполук при ліганд-орієнтованому типі раціонального конструювання ліків ґрунтується на подібності ознак (наприклад, ароматичних властивостях, наявності акцепторів та донорів водневих зв'язків, гідрофобності) між хімічними сполуками, виходячи з припущення, що сполуки, які мають високу структурну та фізико-хімічну подібність, найбільш імовірно, проявлятимуть подібну біологічну активність. Іншим інструментом при ліганд-орієнтованому типі створення ліків є розробка фармоко- форних моделей із використанням баз даних відомих біологічно активних сполук, які визначають та об'єднують мінімально необхідні структурні характеристики ліганду, необхідні для його ефективного та селективного зв'язування з обраною біологічною мішенню [12]. Крім того, у ліганд-орієнтованому пошуку ліків широко використовуються кількісні співвідношення структура-активність (QSAR) [13], за допомогою яких встановлюється кореляція між розрахованими властивостями молекул та їхньою експериментально визначеною біологічною активністю; ці кореляції в подальшому використовують для віртуального скринінгу нових потенційно активних сполук серед похідних цього класу.
Рис. 1. Процес ліганд-орієнтованого комп'ютерного конструювання ліків
У сучасній медичній хімії завдяки суттєвому розширенню хімічних баз даних та розвитку комп'ютерних технологій віртуальний скринінг на основі пошуку подібності та за допомогою розроблених фармакофорних і QSAR моделей став одним із важливих засобів пошуку сполук-хітів, для яких здійснюється подальша оптимізація та синтез потенційних біологічно активних сполук із прогнозованою активністю.
хемоінформатика біоінформатика конструювання ліки
2.2 Структура-орієнтований тип конструювання ліків
При застосуванні структура-орієнтованого типу раціонального конструювання ліків визначають комплементарність ліганду до цільової біологічної мішені та розраховують афінність (енергію зв'язку) між лігандом і біомолекулою, використовуючи відому інформацію про їх структуру (рис. 2). Отже, початковими етапами структура-орієнтованого конструювання ліків є ідентифікація та валідація біологічної мішені, а також пошук ефективних лігандів для неї [15].
На першому етапі визначають потенційну терапевтичну мішень із встановленою 3D структурою. Зазвичай, тривимірні структури всіх терапевтично важливих біомолекул визначаються експериментально методами інтегративної структурної біології, наприклад ЯМР, рентгенівська кристалографія або кріоелектронна мікроскопія. Якщо повна тривимірна структура біомолекули недоступна, використовують методи молекулярного моделювання, зокрема гомологічне, порівняльне або ab initio моделювання. Валідація структури біологічної мішені передбачає перевірку її стереохімії та можливих конформацій для всіх амінокислотних залишків, присутніх у її структурі. Для ідентифікації ділянки зв'язування виконують ретельне дослідження тривимірної структури цільової біомолекули шляхом аналізу фізи- ко-хімічних характеристик, електростатичних властивостей і характеристик форми активних та алостеричних центрів макромолекули, а також здійснюють перевірку на наявність порожнин, щілин і додаткових алостеричних кишень.
Рис. 2. Процес структура-орієнтованого комп'ютерного конструювання ліків
А - Здійснюється ідентифікація біологічної мішені та її ділянки зв'язування, а також створюється бібліотека потенційних лігандів. Проводиться молекулярний докінг лігандів до цільової біологічної мішені, отримані комплекси мішень-ліганд розташовуються у послідовності посилення афінності ліганду до мішені та поліпшення їх комплементарності, необхідної для досягнення оптимального типу зв'язування.
Б - Здійснюється структурна оптимізація сполук-хітів, виконується їх фільтрація за фізико-хімічними властивостями, що визначають ADME-Tox та інші фармакологічні характеристики.
В - Додаткове моделювання молекулярної динаміки виконується для вдосконалення структур хімічних речовин, і, зрештою, відбираються кандидати у лікарські засоби. В подальшому для них здійснюють фармакологічний скринінг.
Основними методами пошуку потенційних терапевтично ефективних лігандів, здатних модулювати функції обраної біологічної мішені, є віртуальний скринінг великих хімічних баз даних та de novo дизайн, спрямований на конструювання молекул лігандів з окремих фрагментів, у якому окремі «будівельні блоки» (атоми, цикли, функціональні групи тощо) з'єднують між собою безпосередньо у ділянці зв'язування біологічної мішені таким чином, щоб утворена молекула була максимально комплементарною до активного центру і могла проявляти високу афінність до обраної біомолекули.
До відібраних на попередньому етапі сполук застосовують процедуру молекулярного докінгу. При цьому спорідненість ліганду до зв'язування з біомолекулою визначають як за допомогою оцінюючих функцій, так і за стеричним розташуванням ліганду у центрі зв'язування мішені та його здатністю приймати конформацію, що забезпечує утворення саме тих типів зв'язків та міжмолекулярних взаємодій у комплексі «ліганд- мішень», які необхідні для існування стабільного комплексу. За результатами проведеного докінгу здійснюють ранжування лігандів за енергіями зв'язку у комплексах «лі- ганд-мішень» та за величинами різноманітних оцінюючих функцій.
Для сполук-хітів, виявлених за результатами молекулярного докінгу, на наступному етапі проводиться оцінка їх фармакокінетичних властивостей, показників біодоступності і токсичності. Завдяки прогресу в алгоритмах машинного навчання та накопичених базах даних, ADME-Tox властивості також можна передбачити за допомогою in silico методів. Для прогнозування фармакокінетичних властивостей хімічних сполук розроблено низку моделей із використанням алгоритмів машинного навчання, зокрема PreADMET [15] та SwissADME [16].
Проведення симуляції комплексу «ліганд-мішень» методами молекулярної динаміки надає більш детальну інформацію про динамічну поведінку молекулярної системи та стабільність утвореного комплексу у часі, зокрема дає змогу проаналізувати кон- формаційні зміни ліганду, динаміку взаємодії між лігандом і біомолекулою та оцінити можливі конформаційні зміни у структурі макромолекули, спричинені її взаємодією з лігандом. Ця інформація може бути корисною під час подальшого розроблення лікарських засобів і прогнозуванні потенційної взаємодії ліганду з мішенню.
Отже, методи молекулярного моделювання та їх впровадження у процес раціонального конструювання ліків продемонстрували величезний потенціал для прискорення розроблення нових ефективних та безпечних лікарських засобів.
3. Бази даних хемоінформатики та біоінформатики, що використовують у процесах комп'ютерного конструювання ліків
Необхідною умовою застосування ліганд-орієнтованого або структура-орієнтованого типів комп'ютерного конструювання ліків є наявність і доступність інформації про структури біологічних мішеней або потенційних лігандів із відомою біоактивністю. Протягом останніх десятиліть за допомогою експериментальних методів структурної біології, фармакологічного скринінгу та органічного синтезу було отримано масштабні дані про сотні тисяч біомолекул та низькомолекулярних сполук. Тому необхідною передумовою досягнення максимальної ефективності у використанні загальнодоступних баз даних в галузях хемо- та біоінформатики, та з метою використання повного потенціалу наявної в них інформації, є знання того, яка саме інформація міститься у кожній базі даних, основні принципи її структуризації, індексування та пошуку.
3.1 Хемоінформатика та біоінформатика як сучасні мультидисциплінарні галузі знань
Хемоінформатика - це новий мультидисциплінарний напрям сучасної хімічної науки, у якому запроваджено використання інформаційних технологій та інструментів для зберігання, аналізу, оброблення та візуалізації великої кількості хімічної інформації. Також хемоінформатика є сучасним обчислювальним інструментом для індексування та пошуку хімічної інформації, необхідної для виконання завдань, пов'язаних із конструюванням ліків, кращим розумінням механізмів хімічної взаємодії, стандартизації протоколів виробництва ліків тощо. [17]. Таким чином, трьома основними аспектами хемоінформатики є: 1) збір інформації, тобто процес генерування та збору хімічної інформації про сполуки, отриманої як емпіричним шляхом (за експериментальними результатами синтезу та аналізу), так і теоретичної інформації, одержаної в результаті застосування методів молекулярного моделювання; 2) адміністрування інформації, що уможливлює її зберігання та ефективний пошук; 3) використання інформації, що передбачає аналіз даних, пошук кореляцій та побудова моделей, а також її застосування у хімічних та біохімічних науках, зокрема для прогнозування властивостей потенційних лікарських засобів, віртуальний скринінг хімічних бібліотек та інші [18].
Біоінформатика - це міждисциплінарна галузь знань, яка використовує обчислювальні інструменти та алгоритми для вивчення структури і функцій біомолекул та аналізу біологічних даних. Шляхом дослідження та інтерпретації величезної кількості біологічної інформації, зокрема нуклеотидних послідовностей РНК і ДНК, структури протеїнів та профілів експресії генів, біоінформатика отримує цінну інформацію про молекулярні механізми, які лежать в основі захворювань, що дає змогу ідентифікувати потенційні терапевтичні мішені.
Класичними об'єктами дослідження у біоінформатиці є вивчення послідовностей нуклеотидів РНК та ДНК у генах або повних геномів, встановлення амінокислотних послідовностей протеїнів, визначення тривимірних структур протеїнів, нуклеїнових кислот і білково-нуклеїнових комплексів. Інші типи даних, якими оперує біоінформатика, отримуються при застосуванні оміксних технологій до біологічних об'єктів та включають у себе зокрема [19]:
- геноміку (вивчає всі ДНК організму, тобто його геном, дозволяє ідентифікувати та охарактеризувати всі гени та функціональні елементи у геномі, а також способи їх взаємодії);
- епігенетику (вивчає спадкові зміни у фенотипі або експресії генів, що зумовлені іншими механізмами, ніж зміна нуклеотидної послідовності в ДНК, наприклад, метилювання ДНК або модифікацію гістонів);
- транскриптоміку (вивчає транскриптому, тобто сукупності всіх РНК-тран- скриптів організму, а також рівні регуляції експресії генів);
- протеоміку (ідентифікація та кількісне визначення білків у складних біологічних зразках, їх субклітінної локалізації та функцій, прогнозування тривимірних структур, вивчення протеїн-протеїнових взаємодій);
- метаболоміку (комплексне вивчення низькомолекулярних сполук (метаболітів) у біологічних системах, у тому числі закономірності їх перетворень біохімічними шляхами);
- інтерактоміку (дослідження закономірностей взаємодії між молекулами, зокрема взаємодій протеїн-протеїн та протеїн-нуклеїнова кислота).
Основними завданнями, які покликана вирішувати біоінформатика, є [20]:
* Розробка ефективних алгоритмів для вимірювання подібності послідовностей. Сучасними інструментами для вирівнювання послідовностей та пошуку гомологічних послідовностей є BLAST, FASTA, SSearch, GL Search та інші. Послідовності можна задати у вигляді файла або у форматі fasta. Наприклад, програма BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi), розроблена Національним центром біотехнологічної інформації (National Center for Biotechnology Information, NCBI), використовує алгоритм Сміта-Вотермена для порівняння амінокислотної послідовності у досліджуваному протеїні або послідовності нуклеотидів з нуклеотидними послідовностями у цільовій базі даних з метою ідентифікації областей локального вирівнювання та створення профілю із вирівнювання множинних послідовностей, подібність яких вище заданого порогового значення.
* Розширення експериментальних даних шляхом генерування прогнозованих біологічних даних. Фундаментальною метою обчислювальної біології є передбачення структури білка за амінокислотною послідовністю.
* Прогнозування взаємодії між протеїнами, враховуючи індивідуальні структури окремих білків. Застосування докінгу для дослідження протеїн-протеїнових комплексів дозволяє виявити, що протеїни у таких комплексах демонструють високу комплементарність за формою поверхні та полярністю і стабілізуються переважно за рахунок слабких взаємодій, зокрема шляхом утворення водневих зв'язків та сил Ван-дер-Ваальса. Окремим завданням, яка може мати важливе терапевтичне застосування, є розробка антитіл, які здатні з високою спорідненістю зв'язуватись із цільовим білком.
У процесах конструювання ліків дані біоінформатики використовують перш за все для порівняння певного набору даних між носіями досліджуваної симптоматики (пацієнти, тестування захворювань на тваринах, культивування клітин in vitro тощо) і контрольними групами без ознак цієї симптоматики. Такі порівняння здатні успішно вирішувати декілька завдань: 1) пов'язати симптоми захворювання з генетичними мутаціями, епігенетичними модифікаціями та іншими факторами навколишнього середовища, що модулюють експресію генів; 2) ідентифікувати біологічні мішені ліків, які можуть або відновлювати порушені клітинні функції, або знищувати «несправні» клітини; 3) прогнозувати потенційні лікарські засоби, які можуть впливати на цільову біомішень для досягнення запланованого терапевтичного результату та мінімізації побічних ефектів; 4) оцінити вплив лікарських засобів на навколишнє середовище та потенційну появу резистентності до них [21].
Проте на даний час спостерігається тенденція до зближення біоінформатики та хімоінформатики у формі запровадження перехресних посилань. Компоненти візу- алізації низки веб-ресурсів спрямовано на візуалізацію не лише окремих молекул, але й молекулярних механізмів перебігу процесів у біологічних системах, які охоплюють шкалу від окремих клітин до цілих організмів. Зрештою, такі зусилля можуть уможливити створення персоналізованих профілів функцій клітин і тканин, що може призвести до більш спрямованих підходів до спрямованого конструювання ліків, діагностики та лікування захворювань.
3.2 Бази даниххемоінформатики
Хімічна інформація, яку акумулюють і адмініструють сучасні хемоінформа- тичні бази даних, складається з хімічних формул сполук, їх хімічних структур та властивостей, спектральних характеристик тощо. Сучасні бази даних хемоінфор- матики містять інформацію здебільшого про хімічні сполуки з невеликою молекулярною масою (до 500). Це пов'язане з тим, що саме невеликі молекули, які здатні проявляти «лікоподібні» властивості, є важливими при вивченні молекулярних та клітинних функцій організмів, оскільки вони здатні модулювати певні біологічні мішені, що проявляється у їх терапевтичній ефективності. Більшість існуючих на даний час ліків належить до цього класу речовин [22].
Важливою характеристикою сучасних хемоінформатичних баз даних є те, що вони анотують хімічні дані інформацією з інших наукових областей, наприклад, генетики, геноміки, фармакології, токсикології, медицини, біоінформатики та системної біології, що є надзвичайно корисним при їх використанні у процесах конструювання ліків.
Завдяки бібліотекам хімічної інформації медична хімія отримала потужний інформаційний ресурс для ідентифікації потенційних біологічно активних речовин при проведенні широкомасштабного віртуального скринінгу. На даний час суттєво збільшилась кількість хімічних баз даних та засобів програмного забезпечення, що є у вільному доступі - із відкритим вихідним кодом або з веб-підтримкою.
Існує три типи хемоінформатичних баз даних: 1) архівовані, або «глобальні»; 2) спеціалізовані, з високим рівнем адміністрування; 3) структурні бази даних [17].
¦ Глобальні хімічні бази даних зберігають інформацію про велику кількість хімічних сполук, їх властивості та біологічну активність. Прикладом архівованої бази даних хімічних сполук є PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).
¦ Спеціалізовані бази даних є меншими ресурсами порівняно з глобальними. Вони зазвичай містять інформацію про тисячі чи десятки тисяч біоактивних сполук, проте, на відміну від глобальних баз, вони також містять детальну інформацію про цикли біологічних перетворень низькомолекулярних речовин в організмі, біологічні мішені, механізми дії, асоційовані з патогенезом відповідних захворювань, токсикологічні дані та фармакогеномні наслідки. Більшість із цих баз даних також мають широкий інструментарій пошуку і можливостей перегляду, включаючи пошук тексту, послідовності та структурної подібності. ChEBI (https://www.ebi.ac.uk/ chebi/) та DrugBank (https://go.drugbank.com/) є спеціалізованими базами даних з високим рівнем адміністрування.
¦ Третьою категорією хемоінформатичних баз даних є структурні бази, що містять 3D координати сполук. ZINC20 (https://zinc.docking.org/) можна віднести до структурної бази даних. Деякі бази даних, наприклад, Cambridge Structure Database (http://www.ccdc.cam.ac.uk), містять експериментально визначені 3D координати хімічних сполук. Більш детальну характеристику деяких із зазначених баз даних буде наведено нижче.
Також очевидно, що для здійснення ефективного пошуку у хемоінформатичних базах даних критичною необхідністю є розробка і доступність інструментів пошуку, тобто програмного забезпечення для введення та зчитування хімічної інформації. Такими інструментами у теперішній час слугують, наприклад, комп'ютерний застосу- нок OpenBabel (http://openbabel.org/), який використовують як програмне забезпечення для конвертації форматів файлів, MolConvert від Chemaxon (https://docs.chemaxon.com/ display/docs/molconvert.md) та Corina від Molecular Networks GmbH and Altamira, LLC (https://mn-am.com/products/corina/), які використовують як програмне забезпечення для прогнозування 2D і 3D структур хімічних сполук, відповідно.
Короткий огляд деяких важливих хемоінформатичних баз даних, що є у вільному доступі, представлено на рис. 3. Для них наведено уніфіковані локатори ресурсів (URL), які також вказані нижче, у більш детальному описі кожної бази даних.
Ці бази даних суттєво різняться за вмістом, розміром (рис. 4) та якістю. Деякі з них надають доступ до широкого спектру інформації про мільйони молекул, агрегованих з сотень зовнішніх джерел. Інші містять спеціалізовану інформацію про кількасот тисяч молекул, яка підтримується та адмініструється.
Оскільки поширеною практикою є обмін даними між цими загальнодоступними базами даних, у них трапляються деякі збіги та дублювання вмісту, проте кожна база даних має унікальне наповнення, цінне для отримання певного виду необхідної інформації. Також кожна з цих баз даних забезпечує користувачів унікальними інструментами для пошуку, перегляду, візуалізації та завантаження інформації.
¦ ZINC20 (https://zinc20.docking.org/) - це оновлена версія ZINC, відкритої бази даних комерційно доступних сполук для проведення віртуального скринінгу [23]. На даний час ZINC містить інформацію про понад 230 мільйонів доступних для придбання хімічних речовин, хімічні структури яких доступні для завантаження у 2D і 3D форматах, що є зручним для проведення їх подальшого докінгу. Веб-ресурс забезпечує швидкий пошук серед хімічних структур та їх аналогів. ZINC також містить інформацію про понад 750 мільйонів комерційно доступних речовин, пошук яких можна здійснювати на сайті як за базовими структурами, так і за структурами аналогів. Такий веб-дизайн сайту повністю відповідає стрімкому зростанню хімічного простору: від менше 1 мільйону сполук у 2005 році до майже 2 мільярдів на сьогодні.
Рис. 3. Загальна характеристика хімічних баз даних із відкритим доступом
Рис. 4. Кількість хімічних сполук, що містяться у хемоінформатичних базах даних, що розглядаються у цьому огляді (станом на листопад 2023 р.)
Окрім даних про хімічні сполуки, ZINC також містить набір інструментів для їх ефективного пошуку. Важливим новим інструментом ZINC є пошук аналогів біологічно активної молекули з використанням так званого підходу «аналоги-за-ка- талогом», заснованого на принципі молекулярної подібності для ідентифікації сполук, подібних до вихідної, для яких можна створювати і досліджувати зв'язки «структура-активність». Нові безкоштовні інструменти ZINC дають змогу створювати бібліотеки хімічних структур «на вимогу» шляхом здійснення пошуку за подібністю як для структури цілої молекули, так і для структур окремих її фрагментів (підструктур, або будівельних блоків). Пошук у базі даних за подібністю для всієї молекули проводиться з використанням SmallWorld - методу «відстані редагування графів» (graph-edit-distance) і пошуку максимального подібного підграфа, анотованого традиційними методами пошуку подібності за «відбитками пальців» або обчислених коефіцієнтів подібності Tanimoto. Пошук подібності для підструктур здійснюють зі застосуванням підходу Arthor, що використовує налаштований збіг шаблонів хемотипу, який дозволяє вказувати типи атомів та варіанти їх заміни, бажану наявність певних функціональних груп і скафолдів, комбінації функціональних груп, тому цей підхід є зручним у використанні з метою пошуку реагентів для побудови віртуальних бібліотек сполук.
* ChemSpider [24] (http://www.chemspider.com/) - це безкоштовна онлайн-база даних хімічних речовин, що надає доступ до їх фізичних та хімічних властивостей, молекулярної структури, спектральних даних, методів синтезу, інформації про токсичність та номенклатуру для приблизно 128 мільйонів унікальних хімічних сполук, отриманих і пов'язаних із майже 400 окремими джерелами даних в Інтернеті.
* PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) - це база даних хімічних сполук та їх активностей, визначених на різних біологічних моделях і за різними протоколами [25]. Система підтримується Національним центром біотехнологічної інформації (NCBI), підрозділом Національної медичної бібліотеки, яка є частиною Національного інституту здоров'я США (NIH). Доступ до PubChem із можливістю завантаження структурної інформації можна отримати безкоштовно через веб-інтерфейс користувача. Дані у PubChem систематизовані у вигляді трьох окремих менших баз: Речовини (Substance), Сполуки (Compound) і Біопротоколи (BioAssay), у яких можна здійснювати пошук хімічних речовин за назвою, молекулярною формулою, структурою та іншими ідентифікаторами, визначати їх хімічні та фізичні властивості, біологічну активність, знаходити інформацію про безпеку і токсичність, патенти, зовнішні посилання тощо.
* ChEMBL [26] (https://www.ebi.ас.uk/chembl/) - це відкрита база даних, яка містить інформацію про типи зв'язування, біологічну активність та ADME-Tox властивості великої кількості «лікоподібних» сполук. Ці дані регулярно реферуються вручну за первинними науковими публікаціями, а потім додатково систематизуються та стандартизуються, щоб максимально збільшити ефективність їх застосування у широкому діапазоні дослідницьких проблем хімічної біології та розробки ліків. На даний момент база даних містить 5,4 мільйона записів про біологічну активність для близько 2,4 мільйона низькомолекулярних сполук та 5 200 білків-мі- шеней. Доступ до бази здійснюється через веб-інтерфейс, який надає доступ до завантаження даних і ряду веб-сервісів.
* DrugBank [27] (https://go.dragbank.com/) - це унікальний веб-ресурс для біоін- форматики / хемоінформатики, який поєднує детальні дані про ліки (тобто хімічні речовини) з вичерпною інформацією про їх біологічні мішені (цільові білки). База даних містить близько 13 850 записів про біологічно активні речовини, включаючи
> 2 660 схвалених FDA низькомолекулярних і біотехнологічних препаратів, а також
> 3 200 кандидатів у лікарські засоби на різних стадіях розробки. Крім того, у бані наявна інформація про > 14 000 цільових послідовностей білків або інших біологічних мішеней, пов'язаних із певним низькомолекулярним лігандом. До багатьох записів створено гіперпосилання на інші бази даних (KEGG, PubChem, ChEBI, PDB, Swiss-Prot і GenBank) і різноманітні аплети для перегляду структури. База даних повністю доступна та підтримує розширений пошук по тексту, послідовності, хімічній структурі та за іншими пов'язаними запитами. Потенційні застосування DrngBank включають in silico виявлення біологічних мішеней, докінг або інші види віртуального скринінгу, прогнозування метаболізму ліків та ін.
* Відкрита база даних Національного Інституту раку США (Open National Cancer Institute (NCI) database) (https://cactus.nci.nih.gov/) створена групою NCI/ CADD, що є дослідницьким підрозділом лабораторії хімічної біології Національного інституту раку. База хімічних структур NCI - це колекція з приблизно півміль- йона структур, накопичена протягом останніх 45 років під час скринінгу сполук на протиракову активність, а пізніше також на дію проти ВІЛ-інфекції. Приблизно 50% сполук бази даних захищена угодами про конфіденційність із постачальниками зразків, тоді як інша половина є відкритою і доступною для завантаження, при цьому користувач може сортувати і завантажувати з використанням веб-браузера близько 250 000 структур за більш ніж 600 критеріями. До веб-сервісу також включено можливість прогнозування порядку 550 різних видів біологічної активності, розрахованих програмою PASS.
3.3 Бази даних біоінформатики
Як правило, бази даних біоінформатики складаються з великих колекцій послідовностей та/або структур білків, РНК або ДНК. Біоінформатичні бази даних також поділяються на (1) архівовані, або «глобальні», прикладом яких є GenBank, що є базою послідовностей нуклеотидів (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/); (2) спеціалізовані, з високим рівнем адміністрування, до яких належать бази даних SwissProt (https://www.expasy.org/resources/uniprotkb-swiss-prot) та UniProt (https:// www.uniprot.org/); (3) структурні бази даних, наприклад PDB (https://www.rcsb. org/). Окремою групою баз даних у біоінформатиці є бази даних біологічних механізмів, що містять інформацію про біологічні процеси у серіях молекулярних подій. Прикладами таких баз даних є Reactome (https://reactome.org/) і KEGG (https:// www.genome.jp/kegg/).
Короткий огляд деяких важливих біоінформатичних баз даних, які є у вільному доступі, представлено на рис. 5. Для них наведено уніфіковані локатори ресурсів (URL), які також будуть вказані нижче, при більш детальному описі кожної бази даних.
* GenBank (www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank) - це повна база даних нуклеотид- них послідовностей і допоміжних бібліографічних і біологічних анотацій із відкритим доступом [28]. Базу було створено та підтримується Національним центром біотехнологічної інформації (National Center for Biotechnology Information, NCBI), підрозділом Національної медичної бібліотеки (National Library of Medicine, NLM) Національного інституту здоров'я США (US National Institutes of Health, NIH) у м. Бетесда, штат Меріленд, США. Станом на жовтень 2023 р. містить загалом 19,6 трильйонів пар основ із понад 2,9 мільярдів нуклеотидних послідовностей РНК та ДНК для 504 000 офіційно описаних видів організмів. GenBank доповнюється даними як з окремих лабораторій, так і з великомасштабних проектів повного секвенування геномів. Щоденний обмін даними з Європейським нуклеотидним архівом (ENA) і Банком даних ДНК Японії (DDBJ) забезпечує надходження до бази інформації зі всього світу. GenBank категоризує послідовності за кількома розділами на основі таксономії джерела або стратегії секвенування, використаної для отримання даних. Отже, GenBank складається з 12 таксономічних підрозділів і 5 високопродуктивних підрозділів. Окрім того, підрозділ PAT містить дані, надані патентними відомствами, а підрозділ TSA містить послідовності, надані проектами зі складання транскриптомів. Кожному запису GenBank (нуклеотидна послідовність та анотація до неї) присвоюється унікальний ідентифікатор - номер доступу, що є спільним для трьох баз даних (GenBank, DDBJ, ENA). Записи послідовностей у GenBank доступні через пошукову систему NCBI Entrez. Записи GenBank зберігаються у базі даних Nucleotide. Послідовності GenBank, які є частиною популяційних або філогенетичних: досліджень, такожакумулюються у базі данда PopSet, аконцеп^альш трансляції послідовностей CDS доступні також у базі даних Protein. Кожна з цих баз да- ние мул відповідеіпосилання хаоригінальне опубліковане дослідження у PubMed.
Рис. 5. Загальна характеристика баз даних біоінформатики з відкритим доступом
* Банк даних білків (Protein Data Bank, PDB) (https://www.rcsb.org/) є найбільшою на даний час базою тривимірних структурних даних біологічних мішеней, що знаходиться у публічному домені та може використовуватись безкоштовно. Архів PDB містить > 212 000 тривимірних структур біомолекул на атомному рівні, експериментально визначених за допомогою кристалографії, спектроскопії ядерного магнітного резонансу та електронної мікроскопії. RCSB PDB обслуговує мільйони користувачів у всьому світі, його дані є інтегрованими з ~40 зовнішніми ресурсами біологічних даних. Було виявлено, що архівні фонди PDB сприяли відкриттю ~90% із 210 нових ліків, схвалених Управлінням з контролю за продуктами й ліками США у 2010-2016 роках [29]. Майже 3/4 (~73%) структур PDB також містять дані про структуру одного або більше лігандів (наприклад, ферментних кофакторів та інгібіторів, лікарських засобів, схвалених FDA, і металів), а ~10% структур PDB включають один або більше вуглеводних компонентів. Архів PDB зараз вважається міжнародним суспільним надбанням, оскільки практично всі результати структурних досліджень було одержано за фінансової підтримки урядів різних країн або приватних благодійних організацій, відновна вартість поточних архівних фондів PDB консервативно оцінюється у >15 мільярдів доларів США.
* Універсальна база даних протеїнів UniProt (Universal Protein Knowledgebase) (https://www.uniprot.org/) - це повний, високоякісний і вільнодоступний ресурс амінокислотних послідовностей та функціональної інформації про протеїни [30]. UniProt складається з чотирьох компонентів, кожен з яких оптимізований для різних цілей: 1) База знань UniProt (UniProtKB) є центральною інформаційною частиною, що забезпечує доступ до великої систематизованої інформації про білки, включно з їх функціями, класифікацією та перехресними посиланнями. UniProtKB складається з двох розділів: 1.1) UniProtKB/Swiss-Prot, який анотують вручну та періодично переглядається; 1.2) UniProtKB/TrEMBL, який автоматично анотується та не переглядається. 2) Бази даних UniProt Reference Clusters (UniRef) надають кластеризовані набори амінокислотних послідовностей із UniProtKB та відповідні їм анотації, з метою забезпечення максимально повного покриття хімічного простору, приховуючи зайві послідовності. 3) Архів UniProt (UniParc) - це комплексне сховище, яке використовується для відстеження послідовностей та їхніх ідентифікаторів. Випуск UniProt 2022_03 містить понад 227 мільйонів амінокислотних послідовностей в UniProtKB. Портал UniProtKB Proteomes (https://www.uniprot.org/ proteomes/) надає доступ до більш ніж 451 000 протеомів, які є наборами білкових послідовностей, що походять від повністю секвенованих вірусних, бактеріальних, архейних та еукаріотичних геномів. Крім того, платформа UniProt забезпечує можливість використання п'яти інструментів для аналізу структурних даних протеїнів: 1) BLAST є базовим інструментом пошуку локального вирівнювання для пошуку подібності амінокислотних послідовностей; 2) інструмент `Align' використовують для вирівнювання кількох послідовностей; 3) інструмент `Peptide search' застосовують для створення запитів з коротких пептидних послідовностей, щонайменше з трьох амінокислотних залишків, та пошуку всіх послідовностей UniProtKB, які мають точну відповідність послідовності запиту; 4) інструмент `ID mapping' служить для використання списку ідентифікаторів з метою отримання пакетів записів UniProtKB і перетворення ідентифікаторів бази даних із UniProt у зовнішні бази даних або навпаки; 5) інструмент «SPARQL» є загальним пошуковим інструментом, що створює запити до всієї бази даних.
* Therapeutic Target Database (TTD) [31] (http://db.idrblab.net/ttd) - онлайн-ресурс, що містить дані експериментальної валідації 37 316 біологічно активних речовин і близько 3 419 біологічних мішеней. У цій базі даних біологічні мішені систематизовано за дев'ятьма категоріями, серед яких здатність протеїна бути мішенню для низькомолекулярних інгібіторів, агоністів, модуляторів, тощо, підтверджена закономірностями молекулярних взаємодій; функціональні властивості біомолекули у протеїн-протеїнових взаємодіях; профіль подібності мішені до протеїнів людини за межами свого сімейства; участь мішені у встановлених циклах метаболізму; розподіл по тканинах і органах людини. Базу було створено в результаті систематичного огляду реферованих посилань на 426 клінічно підтверджених біомішеней, 1 014 мішеней на стадії клінічних випробувань, 212 запатентованих мішеней, що перебувають на стадії доклінічних випробувань, та 1 479 біомішеней, реферованих за оригінальними посиланнями.
* SuperTarget (http://iiisilico.cliarite.de/supertarget/) [32] - ресурс з інформацією про 195 770 низькомолекулярних лікарських сполук і 6 219 біологічних мішеней.
* BRENDA (BRaunschweig ENzyme DAtabase) (https://www.brenda-enzymes.org/) була створена у 1987 р. у Німецькому національному дослідницькому центрі біотех- нології в Брауншвейзі (GBF) [33], у теперішній час база підтримується Інститутом біохімії Кельнського університету. Цю інформаційну систему було розроблено для збору та зберігання даних щодо функціональних властивостей ферментів та їх метаболізму, зібраних з первинних наукових джерел. База містить дані щонайменше про 90 000 різних ферментів із 13 000 організмів, біохімічну та молекулярну інформацію про їх класифікацію та номенклатуру, реакційну здатність та специфічність, функціональні параметри, структуру, застосування, стабільність, пов'язані захворювання, способи виділення, літературні посилання. Класи ферментів визначаються відповідно до типу каталізованих реакцій, на теперішній час база класифікує ензими за близько 7 600 типів різних реакцій. Реферовані дані, які складають базу, отримано з приблизно 157 000 посилань на оригінальні дослідження, які цитуються в PubMed. Інформація про ензими анотована реферованими даними про пов'язані захворювання, даними амінокислотних послідовностей протеїнів, їх 3D-структурами, також наведено прогнозовані активні сайти ферментів та анотації геномів.
* SCOP (Structure classification of Proteins) (https://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/) - це база даних, яка класифікує білкові домени відповідно до областей структурної подібності, використовуючи як ручне, так і автоматичне адміністрування [34]. Ця база даних використовує відомі структури з PDB для ієрархічної класифікації конфор- мацій білків на основі структурних та еволюційних зв'язків. Користувачі можуть ідентифікувати відомі конформації білка і використовувати цю інформацію, щоб визначити потенційні функції досліджуваного протеїна.
* Reactome (https://reactome.org/) - це адміністрована база даних, яка містить інформацію про молекулярні взаємодії та механізми у широкому діапазоні фізіологічних і патологічних біологічних процесів людини, включаючи також спадкові та набуті захворювання. Біохімічні процеси у базі анотуються як упорядкована мережа молекулярних перетворень в єдиній узгодженій моделі даних. Таким чином, Reactome функціонує як цифровий адміністрований архів біологічних процесів людини і, у той же час, як інструмент для виявлення функціональних зв'язків серед таких даних, як профілі експресії генів або каталоги соматичних мутацій пухлинних клітин. Також ручне адміністрування бази дозволило розширити анотації нормальних і пов'язаних із захворюваннями сигнальних процесів і препаратів, що спричиняють дію на дані патологічні ланки, включно з інфекційними та вірусними процесами. Нові інструменти підтримують кращий одночасний аналіз високопродуктивних даних із кількох джерел і розміщення недостатньо вивчених («темних») білків із проаналізованих наборів даних у контексті введених вручну механізмів.
Крім окремих баз даних, на сьогодні створено великі портали хімічної та біологічної інформації, що об'єднують інформацію з декількох баз та забезпечують її використання за допомогою спеціально розроблених інструментів пошуку і навігації. Прикладами таких величезних конгломератів веб-даних, що є у вільному доступі, можуть слугувати EMBL-EBI та ExPASy.
Подобные документы
Поняття лікарських засобів, їх характеристика, основні представники фармацевтичного ринку. Висвітлення властивостей ліків різних товаровиробників, їх відмінні риси. Вплив сировини та технології вироблення на формування якості лікарських засобів.
курсовая работа [38,1 K], добавлен 19.10.2010Сутність і правила асептики при готуванні стерильних ліків. Приміщення для їх виробництва. Методи стерилізації лікарських форм. Методи звільнення ін’єкційних розчинів від механічних забруднень. Сутність стабільності та ізотонічності, апірогенності ліків.
курсовая работа [4,8 M], добавлен 26.09.2010Фізико-хімічна, фармацевтична та фармакологічна взаємодія лікарських препаратів. Комбінована дія лікарських речовин: синергізм та антагонізм. Взаємодія організму та ліків: системна протидія. Вплив навколишнього середовища на взаємодію організму і ліків.
реферат [36,8 K], добавлен 21.01.2011Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани. Виведення (екскреція) ліків з організму. Фармакодинаміка лікарських препаратів, принципи їх дозування. Основні види лікарської терапії. Умови, які впливають на дію лікарських засобів.
курсовая работа [44,1 K], добавлен 14.11.2009Особливості зберігання лікарських засобів, що вимагають захисту від світла, вологи, випаровування, дії підвищеної температури. Правила утримання пахучих і забарвлених ліків, готових лікарських форм. Вимоги до приміщень зберігання вогненебезпечних засобів.
реферат [45,7 K], добавлен 29.11.2010Умови промислового випуску лікарських препаратів. Загальні принципи організації фармацевтичного виробництва. Базові терміни, якими користуються в літературі и у виробничій діяльності. Нормативно-технічна документація у промисловому виробництві ліків.
курсовая работа [51,8 K], добавлен 31.10.2010Дослідження впливу ферментів і різних високоактивних речових шлунково-кишкового тракту, складу і температури їжі, алкоголю, тютюну та інших ліків на терапевтичну ефективність дії лікарських речовин, що потрапили до організму людини пероральним шляхом.
реферат [263,9 K], добавлен 06.09.2011Основні завдання фармацевтичної технології. Короткі історичні відомості про розвиток промислового виробництва ліків. Біофармащя як новий теоретичний напрям. Основні принципи класифікації лікарських форм. Перспективи розвитку фармацевтичної технології.
курсовая работа [22,3 K], добавлен 27.10.2010Правила GMP та застосування чистих приміщень у виробництві лікарських засобів. Нормативні та рекомендаційні документи по ізоляторах. Розділення зон з різними класами чистоти. Потоки та баланс повітря. Конструктивні і планувальні рішення приміщень.
курсовая работа [58,9 K], добавлен 28.03.2016Розчини як лікарська форма, їх класифікація і біофармацевтична оцінка. Визначення та класифікація рідких лікарських форм. Характеристика розчинників, що використовуються в приготуванні рідких лікарських форм. Розрахунки по розведенню етилового спирту.
курсовая работа [51,2 K], добавлен 18.03.2010