Використання баз даних хемоінформатики та біоінформатики у процесах комп’ютерного конструювання ліків (огляд)

* Веб-портал EMBL-EBI створено Європейським інститутом біоінформатики (European Bioinformatic Institute, EBI) (www.ebi.ac.uk), який є підрозділом Європейської лабораторії молекулярної біології (EMBL) та спеціалізується на дослідженнях та послугах у галузі біоінформатики. Веб-портал надає доступ до широкого спектра основних баз даних і інструментів аналізу, що мають ключове значення у біоінфор- матиці. Окрім надання веб-інтерфейсів до цих ресурсів, веб-сервіси порталу забезпечуються програмним доступом за допомогою протоколів REST і SOAP та дозволяють інтегрувати їх в інші програми та аналітичні робочі процеси. Ресурси даних EMBL- EBI включають: бази даних, які архівують експериментальну інформацію; доповнювані бази даних, які забезпечують анотування, адміністрування, повторний аналіз та інтеграцію депонованих даних; інструменти програмного забезпечення з відкритим вихідним кодом, які дозволяють повторно використовувати ці ресурси. Двома найбільшими архівними ресурсами є Європейський архів нуклеотидів (ENA) та Європейський архів геному-феному (EGA), на які припадає понад 90% усіх даних порталу на сьогодні. Помітно швидке зростання даних за останні роки спостерігалося для ресурсу даних зображень - BioImage Archive (BIA), який зберігає та надає доступ до біологічних зображень, пов'язаних з рецензованою публікацією. Іншими веб-ресурсами є: ArrayExpress (база експериментальних даних функціональної геноміки), BioModels (репозиторій рецензованих опублікованих обчислювальних моделей), BioSamples (база даних, що описує біологічні зразки та надає посилання на відповідні експериментальні дані), BioStudies (база даних, що містить описи біологічних досліджень, посилання на них у інших базах даних у складі EMBL-EBI або за її межами), ChEBI (база еталонних хімічних структур, їх номенклатура та онтологічна класифікація), ChEMBL (база даних, пов'заних з біологічно активними сполуками - функціональні дані прояву їх біоактивності та ADME-Tox властивості), а також багато інших ресурсів та інструментів. Новим ресурсом EMBL-EBI є AlphaFold - система штучного інтелекту, розроблена компанією DeepMind, яка дає змогу прогнозувати тривимірну структуру протеїна за його амінокислотною послідовністю з точністю, яка може конкурувати з експериментальною.

? ExPASy - це веб-портал ресурсів біоінформатики Швейцарського інституту біоінформатики (Bioinformatics Resource Portal, SIB) (http://expasy.org/), який надає доступ до наукових баз даних і програм для їх аналізу в різних галузях біомедичних наук. Цей інтегрований портал надає доступ до понад 160 баз даних і програмних інструментів, розроблених SIB Groups у галузі ряду наук про життя та клінічних досліджень, від геноміки, протеоміки, транскриптоміки та структурної біології до еволюції та філогенії, системної біології та медичної хімії.

3.4 Поєднання досягнень хемоінформатики та біоінформатики у процесах конструювання ліків

Хемоінформатика та біоінформатика доповнюють одна одну у галузі дослідження бімолекулярних процесів, зокрема при вивченні структури та функцій білків, зв'язування ліганду із біологічною мішенню та видів взаємодій у ділянках зв'язування, перетворення субстрату в складі фермент-субстратного комплексу та ферментативного каталізу біохімічних реакцій. Розробка нових методів та інструментів хемо- і біоінформатики дозволяє збільшувати ефективність адміністрування накопичених біологічних та хімічних даних та їх використання.

Інструменти хемоінформатики та біоінформатики є взаємодоповнюючими на різних етапах процесу комп'ютерного конструювання ліків (рис. 7, адаптований за Raslan M. A. et al. [36]). Ідентифікувати біологічну мішень на початковому етапі раціонального конструювання ліків можна за допомогою різних біоінформатичних інструментів, наприклад, методами геноміки та протеоміки. Пошук і оптимізацію сполук-хітів та сполук-лідерів зазвичай здійснюють з використанням ряду інструментів хемоінформатики, наприклад, аналізу та скринінгу хімічних баз даних, QSAR аналізу та in silico прогнозування ADME-Tox властивостей з метою пошуку потенційних лігандів з мінімальними побічними ефектами.

Сучасні наукові тенденції в галузі конструювання ліків спрямовані на застосування існуючих алгоритмів пошуку та аналізу для обробки величезної кількості накопичених цифрових даних [37]. Такий підхід сприяє розширеному прогнозуванню біологічних особливостей поведінки біомолекул при їх модуляції потенційними лігандами. У процесах конструювання більш ефективних та безпечних ліків широко запроваджується інтеграція структурної, генетичної інформації та фармакологічних даних від рівня окремих молекул до рівня всього організму.

Рис. 6. Застосування інструментів біоінформатики та хемоінформатики на різних етапах процесу конструювання ліків

Деякі приклади результативного застосування низки інструментів хемоінформатики та біоінформатики у галузі конструювання ліків та класифікації захворювань наведено в таблиці, зокрема у разі розроблення нового антибіотика, діагностиці COVID-19 на основі даних рентгенографії і комп'ютерної томографії, при ідентифікації мікрорезистентних організмів та з метою пошуку нових протипухлинних агентів - інгібіторів гену ECT2.

Велика кількість існуючих баз даних хімічної та біологічної інформації зумовила необхідність розробки великомасштабного веб-інструмента, який би дозволив встановлювати зв'язки та здійснювати пошук між всіма збереженими і описаними хімічними структурами та їхніми хімічними ідентифікаторами з усіх окремих хімічних ресурсів. Таким веб-інструментом може слугувати UniChem.

UniChem (https://www.ebi.ac.uk/unichem/) - це масштабна служба відображення ідентифікаторів та гіперпосилань між хімічними структурами та інтернет-ре- сурсами, що містять первинну хімічну інформацію про дану структуру, а також іншими базами даних, що стосуються макромолекул, проте містять інформацію, певним чином пов'язану із зазначеною хімічною сполукою (наприклад, UniProt, PDBe тощо) [42]. UniChem є безкоштовним вільнодоступним інтернет-сервісом, у якому обмін даними між веб-інструментом і браузером надається за допомогою безпечного протоколу HTTPS.

Таблиця

Узагальнена інформація про успішне застосування інструментів хемоінформатики та біоінформатики у конструюванні ліків

На сьогодні UniChem містить інформацію про більш ніж 145 мільйонів хімічних структур та акумулює дані з 40 джерел, включаючи такі ресурси:

- бази даних первинної хімічної інформації, що відноситься до низькомолекулярних сполук, зокрема ChEMBL, DrugBank, PubChem, ZINC, NIH Clinical Collection та інші;

- бази даних, які мають інший основний фокус, наприклад PDBe та Gene Expression Atlas, основними цільовими об'єктами яких є структури протеїнів та дані про експресію генів відповідно, проте ці дані часто анотуються інформацією про низькомолекулярні речовини, наприклад, про положення та взаємодію хімічної сполуки-інгібітора у центрі зв'язування білкової макромолекули, або про регуляцію транскрипції генів низькомолекулярними сполуками.

Таким чином, веб-сервіси в UniChem надають користувачам єдиний простий автоматизований механізм для підтримки усіх посилань з їхнього ресурсу на всі інші джерела, представлені в UniChem, тобто для кожного надісланого запиту усі посилання на та з усіх інших джерел автоматично ідентифікуються та стають доступними для використання. Тому веб-сервіс UniChem можна вважати гнучким інтеграційним рішенням для створення, підтримки та адміністрування зв'язків та гіперпосилань між іншими інтернет-ресурсами хімічної та біологічної інформації, яке потребує мінімальних зусиль з боку користувача, важливою властивістю якого є також можливість залучати нові додаткові джерела в майбутньому.

Завдяки стрімкому зростанню кількості загальнодоступних онлайн-ресурсів було розроблено багато методів прогнозування, заснованих на машинному навчанні, для встановлення взаємодії лікарських засобів та біологічних рецепторів, кількісної оцінки проникності гематоенцефалічного бар'єру для різних речовин [43] та прогнозування ADME-Tox властивостей потенційних лікарських засобів [44]. Напрям комп'ютерного моделювання лікарських засобів стрімко розвивається, зокрема активно розробляються нові методики та інструменти. Таким чином, протягом останніх кількох років інтеграція великих баз біологічних даних і методів машинного навчання відкрила нові можливості для підвищення ефективності комп'ютерного конструювання ліків із заданою активністю та прогнозованою низькою точністю.

Висновки

1. Технології комп'ютерного конструювання ліків є важливою складовою сучасної медичної хімії, оскільки дають змогу суттєво скоротити час і затрати для створення нових лікарських засобів.

2. Завдяки прогресу в обчислювальних алгоритмах і накопичених базах даних, інструменти комп'ютерного моделювання інтегровані у кожен етап процесу конструювання ліків.

3. Із розвитком органічного синтезу та високопродуктивного скринінгу, біоінформатики, експериментальної біології, хімії та медицини, великі обсяги накопичених результатів дали змогу розробити численні бази даних хімічних сполук, лікарських засобів та біологічних мішеней, що містять інформацію про структуру речовин, фармакологічну активність сполук, роль протеїнів у патогенезі захворювань та механізми інгібіторної дії лігандів. Використання таких баз даних у процесі in silico раціонального конструювання ліків є надзвичайно ефективним з огляду на їх високу структурованість, що дає можливість здійснювати пошук і фільтрування даних за ключовими словами, а також наявність великої кількості перехресних посилань.

References

1. Shaker B., Ahmad S., Lee J. et al. In silico methods and tools for drug discovery // Computers in Biology and Medicine. - 2021. - V 137 - P. 104851. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104851

2. Paul S. M., Mytelka D. S., Dunwiddle C. T. et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge // Nature Reviews Drug Discovery. - 2009. - V 9. - P. 203-214. https://doi. org/10.1038/nrd3078

3. Giri S., Bader А. А 1ow-cost, high-quality new drug discovery process using patient-derived induced pluripotent stem cells // Drug Discov. Today. - 2015. - V 20. - P. 37-49. https://doi.org/10.1016/). drudis.2014.10.011

4. Rognan D. The impact of in silico screening in the discovery of novel and safer drug candidates // Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - V 175 - P. 47-66. https://doi.org/10.1016/j.phar

5. Robinson В. S., Riccardi К. А., Gong Y.-f et al. BMS-232632, а highly potent human immunodeficiency virus protease inhibitor that can be used in combination with other available antiretroviral agents // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000. - V 44. - P. 2093-2099. https://doi.org/10.1128/ AAC.44.8.2093-2099.2000

6. Anderson А. С. The process of structure-based drug design // Chem. Biol. - 2003. - V 10. - P. 787-797. https://doi.org/10.10167j.chembiol.2003.09.002

7. RutenberЕ. Е., StroudR. M. Binding of the anticancer drug ZD1694 to Е. coli thymidylate synthase: assessing specificity and affinity // Structure. - 1996. - V 4. - P. 1317-1324. https://doi.org/10.1016/s0969- 2126(96)00139-6

8. Jhoti H., Leach A. R. Structure-based drug discovery. - Dordrecht (Netherland): Springer, 2007. - 250 p.

9. Vidal D., Garcia-Serna R., Mestres J. Ligand-based Approaches to in silico pharmacology // Chemoinformatics and Computational Chemical Biology. - 2011. - V. 672. - P. 489-502. https://doi. org/10.1007/978-1-60761-839-3_19

10. Talele Т. Т., Khedkar S. А., Rigby А. С. Successful applications of computer aided drug discovery: moving drugs from concept to the clinic // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 10. - P. 127-141. https://doi.org/10.2174/156802610790232251

11. Klenina O. V., Tsepelevski H. O., Bannyi I. P. ta in. Vyvchennia zalezhnosti diuretychnoi, hemostatychnoi, deprymuiuchoi, analhetychnoi ta protyzapalnoi aktyvnosti pokhidnykh e-karboksypentylamidiv R-benzolsulfoniloksamnoovykh kyslot, a takozh ikh toksychnosti vid kvantovo- khimichnykh parametriv budovy ikh molekul // Farmats. zhurn. - 2011. - № 1 - S. 54-63.

12. Yang S.-Y. Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: Challenges and recent advances // Drug Discovery Today. - 2010. - V 15. - P. 444-450. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2010.03.013

13. Vucicevic J., Nikolic K., Mitchell J. B. Rational drug design of antineoplastic agents using 3D-QSAR, cheminformatic, and virtual screening approaches // Current Medicinal Chemistry. - 2019. - V. 26. - P. 3874-3889. https://doi.org/10.2174/0929867324666170712115411

14. Batool М., Ahmad В., Choi S. A Structure-based drug discovery paradigm // Inter. J. Mol. Sci. - 2019. - V 20, N 11. - P. 2783. https://doi.org/10.3390/ijms20112783

15. Nunes A. M. V., de Andrade F. D. C. P., Filgueiras L. A. et al. preADMET analysis and clinical aspects of dogs treated with the Organotellu'rium compound RF07: A possible control for canine visceral leishmaniasis? // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2020. - V 80. - P. 103470. https://doi.org/10.1016/j. etap.2020.103470

16. Daina А., Michielin О., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug- likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Sci. Reports. - 2017. - V. 7. - P. 42717. https://doi.org/10.1038/srep42717

17. Wishart D. S. Introduction to Cheminformatics // Current Protocols in Bioinformatics. - 2007. https://doi.org/10.1002/0471250953.bi1401s18

18. Begam B. F., Kumar J. S. A study on cheminformatics and its applications on modern drug discovery // Procedia engineering. - 2012. - V 38. - P. 1264-1275. https://doi.org/10.1016/j.proeng.2012.06.156

19. Manzoni C., Kia D. A., Vandrovcova J. et al. Genome, transcriptome and proteome: the rise of omics data and their integration in biomedical sciences // Briefings in bioinformatics. - 2018. - V. 19, N 2 - P. 286-302. https://doi.org/10.1093/bib/bbw114

20. Lesk A. M. «Bioinformatics». Encyclopedia Britannica, 12 Sep. 2023. - URL: https://www. britannica.com/science/bioinformatics.

21. XiaX. Bioinformatics and drug discovery // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017. - V 17, N 15. - P. 1709-1726. https://doi.org/10.2174/1568026617666161116143440

22. Wishart D. S., Knox С., Guo А. С. et al. DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets // Nucleic Acids Research. - 2008. - V 36. - P. D901-D906. https://doi.org/10.1093/nar/gkm958

23. Irwin J. J., Tang K. G., Young J. et al. ZINC20 - a free ultralarge-scale chemical database for ligand discovery // J. Chemical Information and Modeling. - 2020. - V 60, N 12. - P. 6065-6073. https://doi. org/10.1021/acs.jcim.0c00675

24. Pence Н. Е., Williams А. ChemSpider: an Online Chemical Information Resource // J. Chem. Education. - 2010. - V 87, N 11. - P. 1123-1124. https://doi.org/10.1021/ed100697w

25. Kim S., Chen J., Cheng T. et al. PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces // Nucleic Acids Research. - 2021. - V 49, N D1. - P. D1388-D1395. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa971

26. Zdrazil B., Felix E., Hunter F. et al. The ChEMBL Database in 2023: a drug discovery platform spanning multiple bioactivity data types and time periods // Nucleic Acids Research. - 2023. - gkad1004. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1004

27. Wishart D. S., Feunang Y. D., Guo A. C. et al. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018 // Nucleic Acids Research. - 2018. - V 46, N D1. - P. D1074-D1082. https://doi. org/10.1093/nar/gkx1037

28. Sayers E. W., Cavanaugh M., Clark K. et al. GenBank 2023 update // Nucleic Acids Research. - 2023. - V. 51, N D1. - P D141-D144. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1012

29. Goodsell D. S., Zardecki C., Di Costanzo L. et al. RCSB Protein Data Bank: Enabling biomedical research and drug discovery // Protein Sci. - 2020. - V 29, N 1. - P 52-65. https://doi.org/10.1002/pro.3730

30. UniProt: the universal protein knowledgebase in 2023 // Nucleic Acids Research. - 2023. - V 51, N (D1). - P. D523-D531. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1052

31. Wang Y., Zhang S., Li F. et al. Therapeutic target database 2020: enriched resource for facilitating research and early development of targeted therapeutics // Nucleic Acids Research. - 2020. - V. 48. - P. DI03I-DI04I. https://doi.org/10.1093/nar/gkz981

32. Hecker N., Ahmed J., von Eichborn J. et al. SuperTarget goes quantitative: update on drug-target interactions // Nucleic Acids Research. - 2012. - V 40. - P. D1113-DI117. https://doi.org/10.1093/nar/gkr912

33. Chang A., Jeske L., Ulbrich S. et al. BRENDA, the ELIXIR core data resource in 2021: new developments and updates // Nucleic Acids Research. - 2021. - V 49, N D1. - P D498-D508. https://doi. org/10.1093/nar/gkaa1025

34. Andreeva A., Howorth D., Brenner S. E. et al. SCOP database in 2004: refinements integrate structure and sequence family data // Nucleic Acids Research. - 2004. - V 1, N 32 (Database issue). - P. D226-D229. https://doi.org/10.1093/nar/gkh039

35. Gillespie M., Jassal B., Stephan R. et al. The reactome pathway knowledgebase 2022 // Nucleic Acids Research. - 2022. - V 50, N D1. - P. D687-D692. https://doi.org/10.1093/nar/gkab1028

36. Raslan M. A., Raslan S. A., Shehata E. M. et al. Advances in the Applications of Bioinformatics and Chemoinformatics // Pharmaceuticals. - 2023. - V 16, N 7. - P. 1050. https://doi.org/10.3390/ph16071050.

37. Lin X., LiX., LinX. A review on applications of computational methods in drug screening and design // Molecules. - 2020. - V 25, N 6. - P. 1375. https://doi.org/10.3390/molecules25061375

38. Kassab M. M. Development of novel antimicrobial tetracycline analog b (iodocycline) by chemoinformatics // Ain Shams Med. J. - 2022. - V. 73. - P. 969-981. https://doi.org/10.21608/ASMJ.2022.285476

39. Dawod E. F., Mahmoud N., Elsisi A. Hybrid approach for COVID-19 detection from chest radiographylJCI // Inter. J. Computers and Information. - 2021. - V 8. - P. 71-76. https://doi.org/10.21608/ IJCI.2021.207754

40. Shalaby M.-A. W., Dokla E. M., Serya R. A. T. et al. Identification of novel pyrazole and benzimidazole based derivatives as PBP2a inhibitors: Design, synthesis, and biological evaluation // Archives of Pharmaceutical Sciences Ain Shams University. - 2019. - V. 3. - P. 228-245. https://doi.org/10.21608/ APS.2019.16625.1010

41. Soltan M. A., Eldeen M. A., Sajer B. H. et al. Integration of Chemoinformatics and Multi-Omics Analysis Defines ECT2 as a Potential Target for Cancer Drug Therapy // Biology. - 2023. - V. 12. - P. 613. https://doi.org/10.3390/biology12040613

42. Chambers J., Davies M., Gaulton A. et al. UniChem: a unified chemical structure cross-referencing and identifier tracking system // J. Cheminformatics. - 2013. - V 5, N 1. - P. 3. https://doi.org/10.1186/1758- 2946-5-3

43. Wang W., Kim М. Т., Sedykh А. et al. Developing enhanced blood-brain barrier permeability models: integrating external bio-assay data in QSAR modeling // Pharmac. Res. - 2015. - V 32, N 9. - P. 3055-3065. https://doi.org/10.1007/s11095-015-1687-1

44. Schyman Р., Liu R., Desai V. et al. vNN web server for ADMET predictions // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - V. 8 - P. 889. https://doi.org//10.3389/fphar.2017.00889

Размещено на Allbest.ru