Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Удосконалені методи діагностики, прогнозування та корекції ендокринопатій (раку щитоподібної залози та цукрового діабету)

Удосконалені методи діагностики, прогнозування та корекції ендокринопатій (раку щитоподібної залози та цукрового діабету)

Дослідження цитологічних, ультразвукових, імунологічних і кардіологічних аспектів папілярного раку щитоподібної залози та цукрового діабету. Прогнозування й корекція ендокринопатій, передопераційна діагностика та прогнозування радіойодрезистентності ПРЩЗ.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 20.12.2023
Размер файла 68,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Удосконалені методи діагностики, прогнозування та корекції ендокринопатій (раку щитоподібної залози та цукрового діабету)

М.Д. Тронько, Г.В. Зелінська,

Г.А. Замотаєва, М.С. Черська,

Ю.М. Божок, Т.М. Кучменко,

Г.М. Кулініченко, Г.Я. Устименко

Резюме

У статті узагальнено та проаналізовано матеріал, присвячений комплексному науковому дослідженню цитологічних, ультразвукових, імунологічних і кардіологічних аспектів папілярного раку щитоподібної залози (ПРЩЗ) та цукрового діабету (ЦД), на основі чого удосконалено підходи до прогнозування, діагностики й корекції ендокринопатій.

Мета дослідження розробка точних методів передопераційної діагностики та прогнозування радіойодрезистентності (РЙР) ПРЩЗ для вибору адекватної терапії на підставі проведення цитологічних, імуноцитохімічних і комп'ютерно-морфометричних досліджень пунктатів новоутворень ЩЗ; оцінка гематологічних та імунологічних наслідків радіойодтерапії (РЙТ); визначення лікувально-профілактичних заходів для корекції гіперпроліферативних процесів репродуктивної сфери (ГПРС) у хворих на рак ЩЗ (РЩЗ) та розвитку кардіоваскулярних порушень у хворих на ЦД.

Об'єкт: цитологічні характеристики ПРЩЗ та його метастазів, ехографічні ознаки уражень серцево-судинної системи, матки та молочних залоз, стан імунної та кровотворної систем хворих на РЩЗ у процесі терапії радіоактивним йодом (РЙ).

Матеріал та методи: ультразвукові, цитологічні, імуноцитохімічні, статистичні, комп'ютерно-морфометричні, імунологічні, протокової цитометрії, радіонуклідні та лабораторні.

Результати. Встановлено цитоморфологічні особливості ПРЩЗ та його метастазів, асоційовані з радіойодрезистентністю (РЙР), розроблено програмне забезпечення для обробки цифрових мікрофотографій пунктатів, проведена оцінка ризиків розвитку ГПРС у жінок, які пройшли лікування з приводу РЩЗ в довгостроковому спостереженні. Досліджені короткострокові та віддалені ефекти РЙТ на показники вродженого й адаптивного імунітету у хворих на РЩЗ, встановлені основні чинники, що визначають та моделюють ступінь імуногематологічних наслідків РЙТ. Виявлено зростання ризиків розвитку ГПРС в залежності від кількості курсів, кумулятивної дози радіоактивного йоду (РЙ) та супресивної терапії. Встановлено взаємозв'язкі показників церебральної, кардіальної, системної гемодинаміки та варіативного ритму серця (ВРС) у хворих на компенсований і декомпенсований ЦД 2-го типу (ЦД2) і церебральний атеросклероз (ЦА) різних стадій, у тому числі ускладненими розвитком інсульту. Розроблено підхід до прогнозування прогресування розвитку ішемічного інсульту на підставі визначення показників структурно-функціонального стану серця, церебральних судин і ВРС у пацієнтів із ЦА та ЦД2.

Висновки. Розроблено методи передопераційної діагностики РЙР ПРЩЗ. Створено програмне забезпечення для диференційної цитологічної діагностики пухлин ЩЗ. Встановлені основні чинники, що визначають та моделюють ступінь імуногематологічних наслідків РЙТ. Визначено лікувально-профілактичні заходи для корекції ГПРС у хворих на РЩЗ і корекції кардіоваскулярних порушень у хворих на ЦД.

Ключові слова: метастази, молочні залози, радіойодрезистентність, радіойодтерапія, тиреоїдний рак, цитологічна діагностика, щитоподібна залоза, цукровий діабет, церебральний атеросклероз.

Abstract

M.D. Tronko, H.V. Zelinska, H.A. Zamotayeva, M.S. Cherska, Yu.M. Bozhok, T.M. Kuchmenko, H.M. Kulinichenko, H.Ya. Ustymenko. State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The article summarizes and analyzes the material devoted to complex scientific research of cytological, ultrasound, immunological, cardiological aspects of papillary thyroid cancer (PTC) and diabetes mellitus (DM), based on which approaches to forecasting, diagnosis and correction of endocrinopathies have been improved.

The aim development of accurate methods for preoperative diagnosis and prognosis of radioiodine-resistance of the PTC for the selection of adequate therapy based on cytological, immunocytochemical, computer-morphometric studies of FNA-smears neoplasms of the thyroid gland; assessment of hematological and immunological consequences of radioiodine-therapy; determination of therapeutic and preventive measures for the correction of hyperproliferative processes of the reproductive sphere in patients with thyroid cancer, and the development of cardiovascular disorders in patients with DM.

Object: cytological characteristics of PTC and its metastases, echographic signs of lesions of the cardiovascular system, uterus and mammary glands, the state of the immune and hematopoietic systems of patients with thyroid cancer during therapy with radioactive iodine.

Material and methods: ultrasound, cytological, immunocytochemical, statistical, computer-morphometric, immunological, flow cytometry, radionuclide, laboratory.

Results. Cytomorphological features of PTC and their metastases associated with radioiodine resistance were established, software was developed for processing digital photomicrographs of punctates, and the risk of developing hyperproliferative processes of the reproductive sphere was assessed in women who underwent treatment for thyroid cancer in a long-term follow-up. The short-term and long-term effects of radioiodine therapy on indicators of innate and adaptive immunity in patients with thyroid cancer were studied, the main factors determining and modeling the degree of immuno-hematological consequences of radioiodine therapy were established. An increase in the risk of developing hyperproliferative processes of the reproductive sphere depending on the courses number, the cumulative dose of radioiodine and suppressive therapy was revealed. The correlation of cerebral, cardiac, systemic hemodynamics and variable heart rhythm in patients with compensated and decompensated type 2 diabetes and cerebral atherosclerosis of various stages, including those complicated by the development of a stroke, was established. An approach to predicting the progression of the development of an ischemic stroke based on the determination of indicators of the structural and functional state of the heart, cerebral vessels and variable heart rhythm in patients with cerebral atherosclerosis and type 2 diabetes has been developed.

Methods of preoperative diagnosis of radioiodine resistance of PTC have been developed. Software for differential cytological diagnosis of thyroid tumors has been created. The main factors determining and modeling the degree of immuno-hematological consequences of radioiodine therapy are established. Therapeutic and preventive measures for the correction of hyperproliferative processes of the reproductive sphere in patients with thyroid cancer and the correction of cardiovascular disorders in patients with DM have been determined.

Keywords: metastases, mammary glands, radioiodine resistance, radioiodine therapy, thyroid cancer, cytological diagnosis, thyroid gland, diabetes mellitus, cerebral atherosclerosis.

Удосконалені методи діагностики, прогнозування та корекції раку ЩЗ

Огляд літератури. Наслідком аварії на Чорнобильській атомній електростанції для населення було різке зростання захворюваності на РЩЗ, особливо серед підлітків віком до 18 років, які проживали в Україні, Білорусі та Росії в 1986 році [1, 2]. Більшість випадків диференційованого РЩЗ демонструють відмінний прогноз із виживанням більш ніж 95% пацієнтів протягом 20 років спостереження завдяки проведенню тиреоїдектомії та радіойодтерапії, заснованої на унікальній здатності тиреоїдних клітин до акумуляції РЙ. Впровадження в клінічну практику методів ультразвукового дослідження та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ) з цитологічним дослідженням сприяло виявленню пухлин (особливо мікрокарцином) на доклінічній стадії. Процедура біопсії не зберігає структуру тканин новоутворення, тому методологія такої діагностики відрізняється від гістологічної та спирається, головним чином, на визначення певних цитоморфологічних чи імуноцитохімічних маркерів у клітинах фолікулярного епітелію.

Досі не вирішене питання точної передопераційної диференційної діагностики між аденомами та карциномами за відсутністю стандартних морфологічних ознак. Тому актуальною є розробка якісно нових методів комп'ютерної морфометрії, які дозволять провести оцінку стану поверхні тиреоцитів карцином ЩЗ, що буде сприяти значному підвищенню точності передопераційної діагностики ПРЩЗ та їх метастазів.

Ключовим моментом успішного лікування диференційованого РЩЗ та його метастазів є використання РЙТ або терапії за допомогою 131І-специфічного високоефективного таргетного методу лікування, заснованого на унікальній здатності клітин ЩЗ до накопичення РЙ [1-3]. Але, у низці випадків (від 4 до 20%), у пацієнтів із диференційованою тиреоїдною карциномою, на тлі проведеної тиреоїдектомії та РЙТ, розвиваються радіойодрезистентні метастази (РЙРМ), клітини яких втрачають здатність до акумуляції РЙ, тому РЙТ для них стає неефективною [3-6]. 5-річне безрецидивне виживання хворих із радіойодрезистентною хворобою становить 66%, а 10-річне не перевищує 10%; середня тривалість життя пацієнтів із РЙР РЩЗ знижується на 2,5-3,5 роки від моменту встановлення діагнозу [6-9].

При пізньому виявленні метастазів показники виживання хворих на РЩЗ суттєво погіршуються. Тому актуальними залишаються питання прогнозування, своєчасної діагностики та лікування РЙРМ ПРЩЗ. На всіх етапах лікування пацієнтів із високодиференційованим РЩЗ необхідно враховувати вірогідність розвитку резистентності до РЙТ з метою вчасної корекції терапевтичної програми. Не

знайдено літературних даних щодо дослідження цитоморфологічних особливостей РЙРМ, тканин ПРЩЗ і їх первинних метастазів у пацієнтів із розвитком РЙР порівняно з ПР із позитивною відповіддю на РЙТ, що може бути елементом раннього прогнозування РЙР. Перспективними маркерами передопераційного прогнозування поведінки ПРЩЗ можуть бути деякі цитологічні та імуноцитохімічні фактори. За даними низки досліджень, тиреоїдна пероксидаза (ТПО) використовується не тільки як цитологічний маркер малігнізації новоутворень ЩЗ, а і як прогностичний чинник клінічної поведінки пухлин [10-12].

Проблема збереження репродуктивного потенціалу в жінок, лікованих із приводу ПРЩЗ, є надзвичайно актуальним питанням сучасної тиреоїдології, адже в останні десятиріччя у всьому світі наростає тенденція до реалізації материнства пізніше, використовуючи оптимальний репродуктивний період для кар'єрного росту та соціальної активності. Високодиференційована карцинома ЩЗ при радикальному лікуванні має сприятливий прогноз і дає змогу жінкам підтримувати репродуктивну функцію в такому ж віковому діапазоні, як і в жінок без РЩЗ [13-15]. Таким чином, збереження якості життя цієї когорти пацієнток виступає на перший план при довгостроковому спостереженні.

Порушення метаболізму естрогенів і значне коливання тиреоїдного гомеостазу на фоні лікування є вірогідними факторами ризику розвитку ГПРС. У хворих на ПРЩЗ, які отримали РЙТ, не відмічено зниження фертильності та генетичних дефектів у потомків; водночас доза на гонади при РЙТ не перевищує 2 сГр, що набагато нижче, ніж при комп'ютерній томографії абдомінальної області. Серед встановлених факторів ризику розвитку РЩЗ після Чорнобильської катастрофи (вплив іонізувального випромінювання, доброякісна патологія ЩЗ в анамнезі, недостатність йоду, жіноча стать, соматичні генні мутації RAS, BRAFV600E, структурні перебудови генів RET/ PTC, NTRK1, PPARy і PTEN [16, 17]), актуальними залишаються дослідження ролі дисбалансу естрогенів та прогестерону, а також експресії чутливих до них рецепторів.

Так, за даними досліджень, у ракових клітинах ЩЗ виявлена підвищена кількість естрогенових а-рецепторів та знижена кількість естрогенових р-рецепторів [18, 19]. При дослідженні зразків крові та тканини ЩЗ після тиреоїдектомії (ТЕ) внаслідок РЩЗ було виявлено гіперестрогенемію та підвищену експресію естрогенових та прогестеронових рецепторів. У тканинах РЩЗ було виявлено експресію естрогенових рецепторів типу а і прогестеронових рецепторів у 66,5% і 75,8% відповідно, що значною мірою корелювало з розміром пухлини; наявність локальних метастазів і генна мутація BRAFV600E спостерігалась у групі естроген/прогестерон позитивних пухлин, що було індикатором агресивності пухлин [20, 21]. Вплив естрогену in vitro підвищує метастатичні властивості як нормальних, так і злоякісних тканин ЩЗ, впливаючи на експресію молекул р-катеніну, Е-кадгеріну, віментину і матриксних металопротеїназ, що беруть участь у клітинній адгезії, міграції та інвазії [22]. Ріст-стимулювальний ефект естрогену на тиреоцити реалізується класичним геномним шляхом через ядерні естрогенові рецептори, а також швидким негеномним шляхом через мембрано-асоційовані естрогенові рецептори за участі мітоген-активованої протеїнкінази та фосфатидилінозитол-3-кінази, які відіграють провідну роль у тиреоїдному туморогенезі. Порушення метаболізму естрогенів у жінок із РЩЗ можуть виступати одним із факторів розвитку ГПРС, зокрема естрогенозалежних раків [22-24].

Однією з найактуальніших проблем сучасної гінекології, займаючи в структурі гінекологічної захворюваності третє місце, є генітальний ендометріоз, патогенез якого розглядається як хронічний багатофакторний прогресуючий та рецидивуючий гіперпроліферативний патологічний процес з ознаками автономного росту гетеротопій та порушенням біологічної активності клітин ектопічного ендометрія [25]. Опосередковану роль у розвитку ендометріоїдних гетеротопій відводять дисфункції ЩЗ. За даними літератури обговорюється багато факторів розвитку дифузного фіброаденоматозу молочних залоз (ДФАМ), а провідним чинником вважається стан гіперестрогенії, який часто провокують дисфункційні маткові кровотечі, ановуляторна неплідність, міоми матки, ендометріоз, фолікулярні кісти та ін.

Водночас важливу роль відіграє не тільки концентрація гормонів у плазмі крові, але й стан рецепторів статевих стероїдів у тканині молочної залози. Прямої кореляції між вмістом статевих стероїдів у сироватці крові, станом ендометрію та молочних залоз у жінок репродуктивного віку не відмічено. Результати наших попередніх досліджень та дані літератури вказують, що стан гіпертиреозу своєю чергою стимулює розвиток проліферації в органах-мішенях. Таким чином, жінки, які отримують супресивну терапію препаратами левотироксину, входять до групи підвищеного ризику розвитку генітального ендометріозу, гіперплазії ендометрія, міоми матки та ДФАМ із вузловим компонентом [26].

Стан імунної системи належить до факторів, що значною мірою впливають на перебіг та прогноз хвороб ЩЗ, зокрема раку. До того ж, відомо, що клітини імунної системи є надзвичайно радіочутливими, а деякі типи лімфоцитів є найбільш ранніми індикаторами радіаційного ураження [27]. Клінічні спостереження свідчать, що променева терапія часто спричиняє лімфоїдне спорожнення, тяжкість якого залежить від дози і типу опромінення, шляхів введення та анатомічного розподілення ізотопу в організмі, локалізації пухлини. Стійкий імунодефіцит (кінцева патогенетична стадія змін в імунній системі) визначається, як правило, після великих доз зовнішнього опромінення. За умов терапії радіонуклідами частіше виявляють різною мірою виражену кількісну і/або функціональну недостатність тих чи інших субпопуляцій клітин і порушення продукції гуморальних чинників. Зміни в системі імунітету можуть реалізуватись на рівні організму у вигляді соматичної патології - захворювань травної, нервової, серцевосудинної, дихальної систем, автоімунних та інфекційних хвороб.

До недавнього часу існувала думка, що через високу органотропність 131I його радіаційний вплив на організм у цілому незначний. Дослідження останніх років змінили уявлення про повну безпеку проведення РЙТ. Згідно з розрахунками, у тому числі з використанням біологічних методів дозиметрії, встановлено, що середні еквівалентні дози опромінення клітин кісткового мозку і периферичної крові при введенні терапевтичних доз 131I складають від 0,32 до 0,54 Гр [28, 29]. З кожним наступним курсом відбувається акумуляція поглинутих доз, які за 6-7 ін'єкцій 131I можуть досягати від 3,0 до 3,5 Гр [30]. Істотні порушення в структурі ДНК, зміни генної експресії та транскрипції впливають на клітинні сигнальні шляхи, що, цілком імовірно, може призвести до функціональної неповноцінності клітин імунної системи та інтерфазної загибелі (апоптозу) частини радіочутливих субпопуляцій лімфоцитів [31].

З'ясовувати характер імунологічних порушень за умов лікування радіоактивним йодом хворих РЩЗ необхідно для прогнозування характеру віддалених наслідків та розробки в разі необхідності адекватної тактики супровідної терапії.

Попередніми дослідженнями ми встановили, що у хворих на РЩЗ РЙТ призводить до порушень у системі імунітету, ступінь та тривалість яких залежить від одержаної кумулятивної активності радіойоду, наявності метастазів, віку пацієнтів тощо [32-35].

На наш погляд, основними факторами, що спричиняють імунологічні розлади після радіойодтерапії, можуть бути:

• безпосередній вплив іонізувального опромінення на лімфоцити, клітини-попередники імуноцитів та інші клітини, що залучені до імунної відповіді. Радіойод впливає, як на резидентні клітини в реґіонарних лімфовузлах, так і на рециркулюючі лімфоцити, які у складі периферичної крові проходять через поля опромінення. Загальновідомо, що лімфоцити є найбільш радіочутливими соматичними клітинами організму і гинуть в інтерфазі в результаті апоптозу за відносно невеликих поглинених доз. Радіочутливість різних типів імунологічних клітин варіює в широкому діапазоні і значною мірою залежить від їх функціонального стану під час дії опромінення;

• надходження в циркуляцію великої кількості антигенів ЩЗ після деструкції тиреоцитів радіоактивним йодом;

• запалення, що виникає в опромінених тканинах, викликає продукцію великої кількості медіаторів, хемокінів і молекул адгезії, результатом яких є рекрутування лейкоцитів у вогнища запалення, підвищення проникності судин та інфільтрація опромінених тканин.

Результати власних досліджень. Вперше розроблено ефективні методи передопераційного прогнозування агресивної поведінки та РЙР ПРЩЗ шляхом виявлення в пункційному матеріалі первинних пухлин та їх метастазів комплексу цитологічних та імуноцитохімічних ознак (фенотипової гетерогенності епітелію, ТПО, цитокератину №17 і тиреоглобуліну) [36]. Вперше запропоновано використання визначення експресії ТПО та S-епітеліоцитів у матеріалі ТАПБ ПРЩЗ із метою передопераційного прогнозування поведінки ПРЩЗ у післяопераційний період та розвитку РЙР.

Доведено зворотний кореляційний зв'язок між вмістом епітеліальних клітин із позитивною імуноцитохімічною реакцією до ТПО в пунктатах ПРЩЗ та частотою їх післяопераційного метастазування (p<0,05) як за визначенням гама-кореляції (г = -0,489362), так і за методом Спірмена (г = -0,344788) [37]. Показано, що коли вміст ТПО-позитивних тиреоцитів не перевищує 25% клітин пунктату ПРЩЗ, не виключено його післяопераційне метастазування та поява РЙРМ. Високий відсоток цих клітин у пунктатах ПРЩЗ (>50%) дозволяє прогнозувати їх сприятливу поведінку без розвитку післяопераційних метастазів.

Доведена різниця між частотою післяопераційного прогнозування в залежності від наявності особливих S-епітеліоцитів у пунктатах ПРЩЗ. Визначення експресії ТПО та S-епітеліоцитів у пункційному матеріалі ПРЩЗ може бути використано для прогнозування їх післяопераційного метастазування та РЙР [36, 37].

Для прогнозування РЙР післяопераційних метастазів рекомендовано імуноцитохімічне визначення ТПО, наявності фенотипової гетерогенності епітелію та кістозної дегенерації. За відсутністю ТПО, наявності кістозної дегенерації та наявності S-клітин прогнозується РЙР метастазу та неефективність радіойодтерапії. За наявності ТПО у понад 75% тиреоцитів та відсутності фенотипової гетерогенності прогнозується успішне лікування РЙ. Цитологічні дослідження проведені на пункційному матеріалі, отриманому від 251 пацієнта з застосуванням сучасних імуноцитохімічних методів із використанням моноклональних антитіл до ТПО, тиреоглобуліну, цитокератину №17. Контрольна група порівняння представлена 162 пацієнтами, які мали позитивний ефект у результаті лікування метастазів 131I [38, 39].

Комплекс запропонованих нами цитологічних та імуноцитохімічних ознак (фенотипова гетерогенність епітелію, ТПО, цитокератин №17 і тиреоглобулін) виявляють у пункційному передопераційному матеріалі, тобто на ранньому етапі, ще до хірургічного втручання, коли є можливість корегувати план операції.

На відміну, виявлення NIS-антигену проводять на серійних парафінових зрізах (через 7-10 днів). Виконання запропонованих нами досліджень займає 4 години та є дешевшим методом. Відомо, що радіойодтерапія ефективна лише для 80% пацієнтів із NIS-позитивною тканиною ЩЗ. Водночас, за нашим методом, радіойодтерапія ефективна для 100% пацієнтів з експресією ТПО >75% клітин пунктату, відсутністю ЦК17 та однорідною популяцією клітин. Радіойодтерапія неефективна та пухлина радіойодрезистентна в 50-70% пацієнтів за відсутності NIS. Відповідно до нашого методу, радіойодтерапія неефективна та пухлина радіойодрезистентна в 90% пацієнтів за відсутності ТПО, тиреоглобуліну та наявності цитокератину №17, та фенотипової гетерогенності епітелію [37, 39, 40].

Проведено порівняльний аналіз частоти некротичних змін, оксифільних змін і фолікулярних структур (ФС) у гістологічному та пункційному матеріалі первинних ПРЩЗ дослідної групи пацієнтів - із появою РЙРМ та контрольної - із позитивним ефектом РЙТ, а також аналіз частоти ФС, оксифільних і кістозних змін у матеріалі первинних та РЙРМ. Показано, що частота ФС у гістологічних висновках ПРЩЗ пацієнтів із позитивним ефектом РЙТ вірогідно вища, ніж у пацієнтів із розвитком РЙРМ, що демонструє асоціацію розвитку РЙР із втратою фолікулярної будови ПРЩЗ (р = 0,001 за критерієм %2, р<0,05). Частота ФС у гістологічному та пункційному матеріалі первинних регіонарних метастазів пацієнтів із позитивним ефектом РЙТ вірогідно вища, ніж у пацієнтів із РЙРМ (р = 0,017, р<0,05). Частота некротичних змін у гістологічному матеріалі ПРЩЗ пацієнтів із позитивним ефектом РЙТ вірогідно нижча, ніж у пацієнтів із розвитком РЙРМ (р = 0,027, р<0,05). Частота оксифільних змін у матеріалі первинних метастазів пацієнтів із розвитком РЙРМ та в матеріалі РЙРМ вірогідно вища, ніж у пацієнтів із позитивним ефектом РЙТ (р = 0,03, р<0,05), що демонструє асоціацію цієї цитоморфологічної ознаки з розвитком РЙРМ ПРЩЗ.

Доведено, що кістозні зміни зустрічаються вірогідно частіше в пункційному та гістологічному матеріалі РЙРМ, ніж у первинних метастазах пацієнтів контрольної та дослідної груп (р<0,05). Запропоновано використання наявності оксифільних та кістозних змін у пункційному матеріалі метастазів ПРЩЗ в якості цитологічних прогностичних факторів РЙР, які легко визначаються в пунктатах та визначення яких не потребує додаткових інвазивних втручань. Наявність ФС у матеріалі первинних ПРЩЗ та їх метастазів може бути прогностичним фактором ефективної РЙТ [40, 41].

Таким чином, ми пропонуємо швидкий, економічно вигідний та ефективний спосіб прогнозування агресивної поведінки та РЙР пухлин ЩЗ на основі комплексного виявлення цитологічних та імуноцитохімічних ознак у пункційному матеріалі ПРЩЗ та його метастазів. Можливість отримати в мінімальні строки дані щодо цитологічного та імуноцитохімічного профілю пухлин ЩЗ, на основі чого можливо визначення адекватного лікування та уникнення зайвих курсів радіойодтерапії, є особливо важливим в умовах воєнного стану.

Мету наступної частини нашого дослідження становила оцінка ризиків розвитку гіперпроліферативної патології репродуктивної системи в жінок, які перенесли ПКЩЗ, при довгостроковому спостереженні [42]. Основну когорту становили жінки віком 36,7±6,1 року, середній вік жінок із контрольної групи - 36,1±0,6 року. Всім пацієнткам з основної когорти було діагностовано ПРЩЗ і проведено ТЕ в період із 1994 по 2018 рік, середній вік ТЕ 27,7±8,2 року. РЙТ отримало 89,7% пацієнток (кількість курсів: min - 1, max - 26). Оцінювання антропометричних показників вірогідної різниці між показниками індекса маси тіла (ІМТ) не зафіксувало: середні рівні ІМТ становили 24,7±4,6 кг/м2 та 25,3±4,0 кг/м2 у групах І та ІІ відповідно (р<0,05). Згідно з отриманими нами даними, при аналізі гормональних показників ознаки недостатності лютеїнової фази менструального циклу було виявлено в 69 (62,7%) обстежених.

У 25,9% пацієнток аденоміоз було діагностовано до встановлення діагнозу РЩЗ, а 38% випадків аденоміозу діагностовано після ТЕ (р<0,05). Частота виявлення аденоміозу розподілялась рівномірно впродовж усього терміну спостереження, проте спостерігалось підвищення ризиків розвитку даної патології зі збільшенням часового проміжку від моменту ТЕ. Так, у пацієнток основної групи через 5-10 років із моменту ТЕ ризики аденоміозу підвищені у 2,3 раза (OR = 2,3, 95% CI = 1,025,10), а в пацієнток основної групи через 10 і більше років із моменту ТЕ - у 5,3 раза (OR = 5,3, 95% CI = 2,29-12,05). Ризики гіперплазії ендометрію (ГЕ) значно підвищені в перші п'ять років після ТЕ (OR = 6,0, 95% CI = 1,41-25,53), а саме в перший рік лікування (78,6% всіх випадків ГЕ); впродовж подальшого терміну спостереження вірогідного підвищення ризиків ГЕ виявлено не було.

За даними патогістологічного дослідження матеріалу, отриманого в результаті оперативного лікування ГЕ, у 79% діагностовано ГЕ без атипії, у 21% - ГЕ з атипією. Ризики аденоміозу підвищувались зі збільшенням кількості курсів РЙТ і отриманої кумулятивної дози 131І: у пацієнток, які отримали два курси РЙТ - у 5 разів порівняно з контрольною групою (OR = 5,33 95% CI = 1,64-17,32), а в пацієнток, які отримали 3 і більше курсів РЙТ - у 8 разів (OR = 8,0, 95% CI = 2,17-29,55). Цікаво, що пацієнтки, які отримали 1 курс РЙТ, мали в 5 разів підвищені ризики розвитку ГЕ (OR = 5,27 95% CI = 1,43-19,44), але зі збільшенням кількості курсів РЙТ і кумулятивної дози 131І вірогідного підвищення ризиків не виявлено. Вірогідного впливу кількості курсів РЙТ або кумулятивної дози 131І на ризики розвитку лейоміоми матки та поліпів ендометрію виявлено не було. Жінки, яким рівень ТТГ підтримували в межах <0,1 мкМОд/л, мали майже в 7 разів підвищені ризики розвитку ГЕ (OR = 6,8, 95% CI 1,40-33,28); ризик аденоміозу був підвищеним у всіх жінок, яким підтримували стан гіпертиреозу (OR = 3,6 95% CI 1,34-9,89 та OR = 2,5 95% CI 1,27-4,95 для пацієнток із рівнем ТТГ<0,1 мкМОд/л та 0,1-0,4 мкМОд/л відповідно). Вірогідного впливу супресивної терапії на ризики розвитку лейоміоми матки та поліпів ендометрію виявлено не було. Таким чином, порушення фізіологічної секреції тиреоїдних гормонів, які є модуляторами дії естрогенів на клітинному рівні, зумовлює дисгормональний стан із розвитком гіперпластичних процесів ендометрію.

Згідно досліджень, ГЕ буває у 2,3 раза частіше в жінок із порушенням функції ЩЗ, а частота рецидивів гіперплазії може залежати від тривалості тиреоїдної дисфункції [43]. Ризики ГЕ підвищенні в перші п'ять років після ТЕ і залежать від ступеня ТТГ-супресії. Для оцінки гормонального статусу та стану рецепторного апарата еутопічного ендометрію в пацієнток з аденоміозом, які перенесли ПРЩЗ, до дослідження було включено 63 жінки: І група - 31 пацієнтка зі встановленим діагнозом ПРЩЗ та комбінованим лікуванням; середня тривалість періоду після ТЕ становила 8,64±7,09 року; ІІ група - 32 пацієнтки з необтяженим тиреоїдним анамнезом. Згідно з результатами морфологічного оцінювання 30 біоптатів еутопічного ендометрія, високий рівень експресії естрогенових рецепторів типу а (ЕР-а) клітинами залозистого епітелію значно частіше спостерігався в жінок І групи порівняно з ІІ групою (80% проти 50%, р<0,05) у 50% зразків пацієнток І та ІІ груп зафіксовано високий рівень експресії ЕР-а стромальними клітинами, однак виявлено значно більшу кількість імунопозитивних клітин у зразках пацієнток І групи. Виражену експресію прогестеронових рецепторів (ПГР) зафіксовано в ендометрії пацієнток обох груп. У жінок І групи високий рівень експресії реєстрували значно частіше (90% і 75% у групах І та ІІ відповідно, р<0,05), клітини ендометріальної строми експресували ПГР у 100% випадків. Вірогідно більшу кількість імунопозитивних клітин було виявлено в стромальному епітелії пацієнток І групи (96,0±8,4% і 84,9±12,6%, у групах І та ІІ відповідно, р<0,05).

Подальше імуногістохімічне дослідження проводили на 20 біоптатах: 10 зразків - пацієнтки І групи та 10 зразків - пацієнтки ІІ групи. Ці дослідження еутопічного ендометрію продемонстрували підвищений рівень експресії ЕР-а клітинами залозистого епітелію у 80% випадків І групи та в 50% випадків ІІ групи (р<0,05) і клітинами ендометріальної строми в 50% зразків еутопічного ендометрія пацієнток І та ІІ груп. У 20% випадків І групи та в 50% випадків ІІ групи було зафіксовано слабкий рівень експресії ЕР-а залозистими клітинами, однак кількість імунопозитивних клітин була значно більшою в ендометрії пацієнток ІІ групи: 7 (3,7%) і 29 (8,2%) відповідно в групах І та ІІ. Низький рівень експресії ЕР-а клітинами ендометріальної строми було зафіксовано в 30% випадків І групи та у 25% випадків ІІ групи (28 (22,5%) і 45 (35,4%) відповідно в групах І та ІІ, р<0,05). Виражена експресія ПГР спостерігалася в ендометрії пацієнток обох груп. Кількість імунопозитивних клітин залозистого епітелію істотно не відрізнялась, однак у жінок І групи високий рівень експресії реєструвався значно частіше (90% і 75% у групах І та ІІ відповідно, р<0,05), тоді як клітини ендометріальної строми експресували ПГР у 100% випадків; вірогідно більшою була кількість імунопозитивних клітин у стромальному епітелії пацієнток І групи. Слабкий рівень експресії ПГР зафіксовано у 12,5% зразків еутопічного ендометрію пацієнток ІІ групи, середня кількість імунопозитивних клітин становила 70,0%. Згідно з результатами нашого імуногістохімічного дослідження, високий рівень експресії ПГР залозистими клітинами значно частіше фіксувався в пацієнток із РЩЗ в анамнезі порівняно з контролем, а стромальні клітини експресували ПГР у 100% випадків, що може свідчити про високу чутливість еутопічного ендометрія в пацієнток із аденоміозом і ПКЩЗ в анамнезі до дії прогестерону.

Проведений аналіз структури молочних залоз виявив зміни в 64 (58%) жінок, зокрема: у 57 (51%) випадках - ДФАМ із переважанням аденозного компонента, у 17 (15,4%) - ДФАМ із кістозним компонентом, у 10 випадках (9%) діагностовано ДФАМ у поєднанні з фіброаденомами, у 2 випадках (1,8%) - фіброліпому, у 4 випадках (3,6%) - ДФАМ із переважанням фіброзного компонента, у 3 випадках (2,7%) - ДФАМ з аденокарциномою [44]. У 30 (27,2%) жінок мала місце поєднана патологія. 7 (6,3%) жінок були оперовані (аденокарциноми та листовидні фіброаденоми). У жінок контрольної групи зміни в молочних залозах виявлено в 3,7 раза рідше порівняно з основною групою, а саме в 14 випадках (15,6%), зокрема ДФАМ із переважанням аденозного компонента - у 10 випадках (11,1%), ДФАМ із кістозним компонентом - у 4 випадках (4,4%) і ДФАМ із фіброаденомами - у 3 випадках (3,3%).

Серед вивчених механізмів впливу на процеси проліферації в дольках молочних залоз провідна роль належить підвищеному вмісту пролактину і порушенню ритму його секреції. Надлишок естрогенів сприяє мітотичному ефекту в епітелії молочної залози, стимулює розвиток строми, посилює кровопостачання молочної залози, стимулює розвиток ектазії протоків і формування кіст. У розвитку гіперпластичних процесів матки та яєчників значна роль відводиться стресовому фактору, яким, у випадку лікування РЩЗ, є ТЕ, РЙТ і гіпотиреоз, а потім гіпертиреоз на тлі супресивної терапії препаратами левотироксину. За даними літератури, патологічні зміни в молочних залозах розповсюджені серед жінок з ендометріоїдними гетеропатіями (76%). При ретроцервікальній формі вони виникають у 92,3% жінок, при ендометріомах - у 88,9% жінок і при аденоміозі - у 82,3% жінок. У таких жінок розвиток вузлових фоpм ДФАМ коливається від 29,6 до 38,5% випадків.

Таким чином, ГПРС - це єдиний генералізований процес у репродуктивній сфері. Слід зазначити, що тривала супресивна терапія препаратами левотироксину може ускладнюватись медикаментозним тиреотоксикозом, що погіршує стан хворих із супутньою патологією, тому при її проведенні слід враховувати прогностичні фактори та вік пацієнтки. У жінок із групи низького і середнього ризику можливого рецидиву РЩЗ, які перебувають у стані стійкої ремісії, можна обмежитись замісною гормонотерапією з цільовим значенням ТТГ 0,5-1,0 мкМОд/мл при умові, що рівень тиреоглобуліну не перевищує 2, а адренокортикотропний гормон - у межах норми [43]. Враховуючи дані клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень, пацієнткам призначали гормонозамісну терапію прогестинами, внаслідок чого в них відмічено позитивну динаміку: зменшення проявів ДФАМ, заміщення кіст МЗ жировою тканиною, відсутність збільшення об'єму фіброаденом, покращення самопочуття, зниження частоти ГЕ і функціональних кіст яєчників, а також відсутність росту лейоміом.

Отримані нами дані свідчать про те, що в жінок віком до 45 років після ТЕ та РЙТ з приводу ПРЩЗ підвищені ризики розвитку ГЕ, особливо в перший рік після ТЕ, а також ризики розвитку та прогресування аденоміозу, які зростають зі збільшенням часового проміжку з моменту ТЕ; крім того, виявлено взаємозв'язок подальшої терапії та ризику розвитку цих патологій [43, 44]. Останнім часом з'являється все більше досліджень, які демонструють наявність взаємозв'язку між диференційованим РЩЗ та ГПРС у жінок, зокрема ендометріозом та аденоміозом [21, 45].

Таким чином, встановлені ризики розвитку ГПРС в залежності від кількості курсів, кумулятивної дози РЙ і супресивної терапії та запропоновані методи корекції гормональних порушень у жінок із РЩЗ.

Визнано, що основними чинниками імунологічних розладів у хворих на РЩЗ після РЙТ можуть бути:

• безпосередній вплив іонізувального опромінення на лімфоцити, клітини-попередники імуноцитів та інші клітини, що залучені до імунної відповіді;

• запалення, що виникає в опромінених тканинах (непрямий ефект).

Важливою частиною дослідження було проведення довгострокового моніторингу імунологічних показників у хворих на РЩЗ після лікування РЙ. Досліджували лейкоцитарний склад крові, маркери неспецифічного запалення (прозапальні цитокіни: ФНП-а, ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8 і циркулюючі імунні комплекси (ЦІК)) та регуляторні чинники (ІЛ-10 і регуляторні Т-клітини). Отримані результати порівнювали між групами хворих на РЩЗ, розподілених залежно від наявності віддалених метастазів.

Визначення лейкоцитарного складу периферичної крові показало, що вже на 6-ту добу після приймання РЙ у хворих спостерігаються зміни вмісту лейкоцитів, які досягають максимуму через один місяць після РЙТ і тривають принаймні протягом трьох місяців. Порівняно з вихідними показниками (визначали за добу перед прийманням РЙ) вірогідно збільшувалася відносна кількість сегменто-ядерних нейтрофілів і моноцитів, вірогідно знижувався абсолютний вміст еозинофілів, відносна й абсолютна кількість базофілів і лімфоцитів. Через три місяці вірогідними залишалися зміни кількості паличко-ядерних і сегменто-ядерних нейтрофілів, базофілів і лімфоцитів. На 6-й місяць досліджень лейкоцитарний склад крові відновлювався майже в усіх хворих. Наявність віддалених метастазів суттєво не впливала на ступінь гематологічних змін, проте у хворих із метастатичними ураженнями легенів після введення терапевтичних активностей радіойоду спостерігався ширший спектр порушень лейкоцитарного складу крові й вони тривали довше за часом.

Виявлені зміни лейкограми хворих відбуваються, вочевидь, внаслідок променевого навантаження на клітини, обумовленого, головним чином, p-опроміненням 131I, що циркулює в крові. РЙ впливає як на резидентні клітини в реґіонарних лімфовузлах, так і на рециркулюючі лімфоцити, які у складі периферичної крові проходять через поля опромінення. Розподіл РЙ в організмі хворого і, відповідно, доза опромінення периферичної крові, кровотворної тканини кісткового мозку і лімфоїдних органів залежить не тільки від введеної активності радіофармпрепарату, а й від багатьох інших факторів, насамперед, маси залишкової тканини ЩЗ та наявності віддалених метастазів. Пацієнти з метастатичними ураженнями легенів отримують додаткове опромінення лімфоцитів крові внаслідок циркуляції в осередках гіперфіксації РЙ в тиреоїдних залишках та метастазах. Імовірно, все це і є причиною більш тривалих за часом порушень лейкоцитарного складу крові у хворих за наявності віддалених метастазів.

Визначення цитокінового профілю у хворих на диференційований РЩЗ до проведення РЙТ виявило суттєве збільшення рівня прозапальних цитокінів (ФНП-а, ІЛ-ір, ІЛ-6 і ІЛ-8) та ЦІК. Підвищений вміст ФНП-а, ІЛ-ір та ЦІК у периферичній крові хворих був асоційованим більшою мірою за наявності віддалених метастазів, і, на нашу думку, ці показники можуть бути використані як додаткові маркери прогресії захворювання. Також встановлено, що вміст ІЛ-10 у хворих із легеневими метастазами перевищував контрольні показники майже в 4 рази, у той час, як у хворих без віддалених метастазів, попри те, що середні значення ІЛ-10 були на 60% вищі за показники донорів, різниця виявилася вірогідно не значущою. Дисбаланс цитокінової регуляції може впливати на регуляторну дезорганізацію імунної системи, зменшуючи диференціювання та активність цитотоксичних лімфоцитів і опосередковано впливаючи на протипухлинний імунітет.

Встановлено, що терапія РЙ стимулює продукцію медіаторів запалення і прозапальних цитокінів. Максимальне збільшення вмісту ФНП-а спостерігається в ранні строки після опромінення. Пік продукції прозапальних інтерлейкінів (ІЛ-ір, ІЛ-6 та ІЛ-8) та ЦІК припадає на місяць після приймання РЙ. Показники повертаються до вихідних значень (напередодні РЙТ) протягом шести місяців після РЙТ. У певної частини хворих (11-15%) збільшений вміст прозапальних цитокінів зберігається протягом усього терміну дослідження. Детальний аналіз показав, що у 20% пацієнтів без віддалених метастазів та у 26% за їх наявності рівень ІК у сироватці крові після введення РЙ майже не змінювався та знаходився в межах контрольних значень.

Це може бути обумовлене тим, що при недостатній активізації компонентів комплементу імунні комплекси слабо формуються або, утворившись, відкладаються на стінках судин або тканин і, таким чином, не поступають у кровообіг. Вірогідне збільшення вмісту ЦІК після РЙТ (на 15-20%) виявлене нами в 33% хворих із віддаленими метастазами та у 24% із реґіонарними. Крім того, відзначено, що приблизно в третини хворих обох груп протягом всього періоду обстеження (до та після РЙТ) показники вмісту ЦІК були >100 умов. од., що перевищує показники здорових донорів на 60-70%.

Підвищення продукції ФНП, ІК та прозапальних інтерлейкінів, (зокрема ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8) після РЙТ, вочевидь, є реакцією на руйнування тиреоїдної тканини й/або метастатичних осередків, спричинене РЙ, та надходження в циркуляцію великої кількості антигенів ЩЗ, які активують різні ланки системи імунітету. Крім того, запалення, що виникає в опромінених тканинах, стимулює продукцію медіаторів, хемокінів і молекул адгезії, результатом яких є рекрутування лейкоцитів у вогнища запалення, підвищення проникності судин та інфільтрація опромінених тканин. Прозапальні цитокіни відповідальні як за розвиток запалення, так і за регенерацію тканин.

Тому суттєве значення має питання терміну збереження надмірної продукції прозапальних цитокінів, оскільки за умов тривалого підвищення вмісту цих інтерлейкінів у циркуляції слід очікувати негативних наслідків їх впливу на імунну систему і клінічний стан хворого.

Характер імунологічної відповіді, її результат та наслідки значною мірою залежать від співвідношення прозапальних чинників та факторів, що його гальмують. Проведено дослідження факторів, що регулюють імунологічні реакції, визначають ступінь та адекватність імунологічних процесів.

ІЛ-10 є ключовим у групі протизапальних цитокінів, які регулюють запальний процес, обмежують пошкодження здорових тканин, забезпечуючи баланс між необхідним та патологічним запаленням [46]. Встановлено, що у хворих на РЩЗ із віддаленими метастазами вміст протизапального ІЛ-10 у периферичній крові перевищує показники здорових донорів майже в 4 рази; у групі пацієнтів без віддалених метастазів середні показники вище норми, але різниця не є вірогідно значущою.

У ранні строки (5-7-а доба) після РЙТ змін вмісту ІЛ-10 не виявлено. Збільшення його секреції у хворих обох груп спостерігається через місяць - у період максимальної продукції прозапальних цитокінів. У кінці терміну спостереження (6 місяців) у більшості хворих показники повертаються до вихідних значень. Разом із тим, у 21% хворих із віддаленими метастазами та в 6% пацієнтів без метастазів вміст ІЛ-10 залишається високим. Виявлене нами збільшення продукції протизапального ІЛ-10 вочевидь є реакцією на гіперцитокінемію (переважно прозапальними інтерлейкінами та хемокінами), яка відбувається в ранні строки після опромінення. На нашу думку, несприятливим фактором є не стільки збільшення експресії ІЛ-10 на піку розвитку запальної реакції, скільки його тривале підвищення у віддалені часові терміни, оскільки показана їх участь у патогенезі радіаційно-індукованих побічних ефектів, зокрема фіброзі тканин [47, 48].

У рамках виконання роботи нами також були проведені спеціальні дослідження щодо визначення субпопуляції регуляторних Т-клітин у периферичній крові хворих на РЩЗ. Біологічна функція цих клітин полягає в запобіганні автоімунним процесам і регуляції імунної відповіді. Негативною стороною супресорних властивостей Treg є допомога малігнізованим клітинам уникнути імунологічного нагляду.

Встановлено, що пік змін кількості регуляторних Т-клітин визначається через один місяць після РЙТ в обох обстежених групах хворих; за наявності метастазів у легені вірогідне збільшення кількості регуляторних Т-клітин лімфоцитів периферичної крові спостерігається в більш ранні строки обстеження (вже на 6-й день після введення 131І). Вірогідна зміна показника в більш ранній строк після РЙТ, на наш погляд, може бути пов'язана з особливостями опромінення клітин крові. За наявності дифузних легеневих метастазів диференційованого РЩЗ із залученням більшої частини паренхіми внесок променевого навантаження на клітини крові, яке відбувається під час їх циркуляції в малому крузі кровообігу, у сумарну поглинуту дозу на кров може бути досить значним. Осередки гіперфіксації РЙ, обумовлені віддаленими метастазами, також можуть збільшувати променеве навантаження внаслідок гама-опромінення.

Таким чином, проведені нами дослідження кількості регуляторних Т-клітин лімфоцитів периферичної крові хворих на РЩЗ за умов РЙТ показали, що наявність легеневих метастазів є важливим чинником, що істотно впливає на результат дії опромінення на організм.

діагностика ендокринопатія радіойодрезистентність рак щитоподібний

Удосконалені методи діагностики, прогнозування та корекції ЦД

Огляд літератури. Попередніми дослідженнями виявлені зміни серця за типом розвитку електричної нестабільності міокарда у складі зі змінами вегетативної регуляції та ендотеліальною дисфункцією, встановлено метаболічні порушення - електролітні і ліпідні зміни, які можуть бути підставою для розвитку раннього атеросклерозу, формування артеріальної гіпертензії та кардіоміопатії у хворих молодого працездатного віку, що диктує необхідність коригувальної терапії та розробки профілактичних заходів [49-52].

ЦД2 належить до хронічних прогресуючих захворювань, які можуть виникнути в будь-якому віці, тривати впродовж усього життя, із розвитком ускладнень призводити до зниження якості життя, втрати працездатності, вкорочення тривалості життя від 10 до 30% і збільшення смертності у 2-3 рази. Основною причиною інвалідизації та смерті хворих на ЦД2 є серцево-судинні захворювання, у розвитку яких провідну роль відіграє прискорений атеросклероз [53, 54].

Патогенез атеросклерозу є досить складним. Доведено, що вплив гіперглікемії на процеси атерогенезу відбувається внаслідок розвитку генералізованої дисфункції ендотелію, оксидативного стресу та наростання концентрації кінцевих глікованих продуктів обміну, тому ЦД2 є вагомим чинником ризику виникнення та прогресування серцево-судинних захворювань [55, 56].

Питання щодо взаємозв'язків атеросклеротичного процесу, зокрема порушень ліпідного обміну, оксидативного стресу, комплексу інтима-медіа і біології теломер, наразі остаточно не вирішено. Попри наявність низки досліджень, у літературі недостатньо висвітлено проблему взаємозв'язку показників церебральної, кардіальної, системної гемодинаміки та ВРС у хворих на компенсований і декомпенсований ЦД2 і ЦА різних стадій, у тому числі ускладненими розвитком інсульту. Немає й чіткого уявлення про вікові, статеві та півкульні особливості структурно-функціонального стану серця, екстрата інтракраніальних артерій, мозкового кровообігу та порушень вегетативної регуляції у хворих із ЦА залежно від перенесеного інсульту та наявності ЦД2 [57-58].

Також не розроблено підхід до прогнозування прогресування розвитку ішемічного інсульту на підставі визначення показників структурно-функціонального стану серця, церебральних судин і ВРС у пацієнтів із ЦА та ЦД2; не встановлено зв'язків між структурно-функціональним станом серця, екстрата інтракраніальних артерій, системною та мозковою гемодинамікою та ВРС залежно від довжини теломер й активності теломерази у хворих із ЦА 1 -3-ї стадій і ЦД2; не вивчено взаємозв'язки довжини теломер і активності теломерази, маркерів оксидативного стресу в таких хворих. Невідомо і про зв'язки між довжиною теломер і когнітивними функціями та не виявлено предиктори когнітивних порушень, не розроблено алгоритми впливу різних варіантів терапії на клінічний перебіг захворювання, структурно-функціональний стан серцево-судинної системи та особливості вегетативної нервової системи в цих пацієнтів. Невирішеність наведених проблем зумовила мету та завдання цього дослідження. Отримані результати допоможуть лікарям різних фахів у виборі адекватних методів лікування та профілактики кардіоваскулярних ускладнень ЦД2.

Результати власних досліджень. Вперше виконано комплексне дослідження структурно-функціонального стану серця, екстракта інтракраніальних артерій, системної та мозкової гемодинаміки, ВРС, особливостей довжини теломер й активності теломерази, маркерів оксидативного стресу, а також оцінено когнітивний статус у хворих із ЦА 1-3-ї стадій залежно від наявності порушень вуглеводного обміну різного ступеня [59, 60]. Встановлено, що для хворих на некомпенсований ЦД2 із ЦА 1 -2-ї стадій порівняно з хворими на компенсований ЦД2 характерні більш суттєві потовщення стінок лівого шлуночка і збільшення міжшлуночкової перетинки, задньої стінки лівого шлуночка й маси міокарда лівого шлуночка, а також зниження фракції викиду й ударного об'єму на тлі пригнічення симпато/ парасимпатичного балансу та гіперсимпатикотонії за відсутності значущих відмінностей у церебральній гемодинаміці. Доведено, що ЦА

3- ї стадії у хворих на ЦД2 супроводжується значним зниженням показників антиоксидативного захисту та розвитком атерогенної дисліпідемії на тлі скорочення довжини теломер і нижчого рівня фізичної активності порівняно з пацієнтами із ЦА 3 стадії без ЦД [61-63].

На підставі багатофакторного кореляційно-регресійного аналізу виявлено зв'язок довжини теломер із ліпідами низької щільності, фракцією викиду і характеристиками діастолічної функції лівого шлуночка в пацієнтів із ЦД2, а також активності теломерази з індексом атерогенності та індексом загальної напруги вегетативної регуляції ритму серця [64-66]. Встановлено, що в пацієнтів із предіабетом і ЦА 1-3-ї стадій порівняно з пацієнтами без ЦД був втричі меншим рівень фізичної активності, а порівняно з пацієнтами із ЦД2 - частіше зустрічалися з потовщенням комплексу інтіма-медіа, гіперсимпатикотонією (підвищення НЧ) на тлі низької нейрогуморальної активності вегетативної нервової системи й нижчого рівня ситуативної тривоги. Визначені відмінності дають підставу говорити про провідну роль атерогенезу, вегетативної нервової системи й фізичної активності у хворих на ЦД2 похилого віку із ЦА 1 -3-ї стадій у розвитку кардіоцеребральних ускладнень.

Доведено, що для хворих на ЦД2 із ЦА з помірними когнітивними порушеннями характерними є короткі теломери, більш виражена ситуативна тривога та потовщення комплексу інтіма-медіа сонних артерій; для пацієнтів із легкими когнітивними порушеннями - довші теломери, висока особистісна тривожність і вищий рівень освіти. Науково обґрунтовано необхідність визначення структурно-функціонального стану серця та судин, маркерів оксидативного стресу, ліпідограми та нейропсихологічного тестування з метою прогнозування розвитку порушення кардіоцеребральних взаємозв'язків у хворих на ЦД2 із ЦА 1-3-ї стадій. Доведено доцільність та ефективність застосування антиоксидантів, ноотропів і нейропротекторів у комплексному лікуванні хворих на ЦД2 із ЦА 1 -3-ї стадій [62, 67, 68].

Висновки

1. У результаті проведеної роботи встановлено цитоморфологічні особливості ПРЩЗ та їх метастазів, асоційовані з РЙР, розроблено програмне забезпечення для диференційної цитологічної діагностики пухлин ЩЗ, встановлені основні чинники, що визначають та моделюють ступінь імуно-гематологічних наслідків РЙТ. Виявлено зростання ризиків розвитку ГПРС у залежності від кількості курсів, кумулятивної дози РЙ та супресивної терапії. Розроблено підхід до прогнозування прогресування розвитку ішемічного інсульту на підставі визначення показників структурно-функціонального стану серця, церебральних судин і ВРС у пацієнтів із ЦА та ЦД2.

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены