Сучасні підходи щодо лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ «Національний Інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України»

Харків, Україна

Сучасні підходи щодо лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Горб Ю.Г.

Серік С.А.

Ткаченко О.В.

Рябуха В.В.

Анотація

лікування серцевий недостатність діабет

Розглянуті питання епідеміології, патофізіології та основні принципи лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Приділено увагу як засобам корекції глікемії, так і лікування безпосередньо хронічної серцевої недостатності з урахуванням ефективності, кардіоваскулярної безпеки препаратів, а також їхнього впливу на перебіг і прогноз хронічної серцевої недостатності. Наведені результати рандомізованих клінічних досліджень з вивчення ефективності різних груп препаратів для лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Вказано, що загальною метою лікування цукрового діабету 2 типу є досягнення і підтримка глікемічного контролю, а також зниження ризику його довгострокових ускладнень, зокрема, хронічної серцевої недостатності. Метою лікування хронічної серцевої недостатності є покращення клінічного статусу і якості життя пацієнтів, зниження частоти госпіталізації та смертності. Призначення деяких груп цукрознижувальних препаратів чинить нейтральний або негативний вплив на перебіг і прогноз хронічної серцевої недостатності, тому мають обмеження або не рекомендуються при лікуванні пацієнтів на цукровий діабет 2 типу та хронічну серцеву недостатність. Акцент в лікуванні хронічної серцевої недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу зроблений на тих класах препаратів, які продемонстрували суттєві переваги щодо впливу на захворюваність і смертність, пов'язані із хронічною серцевою недостатністю і цукровим діабетом 2 типу у порівнянні з іншими препаратами, а саме на інгібіторах натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) та інгібіторах рецепторів ангіотензину ІІ та неприлізину (АРНІ) (сакубітрил/валсартан). «Фантастичною четвіркою» називають фахівці такі класи препаратів, як іНЗКТГ-2, АРНІ, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів та p-адреноблокатори, враховуючи значний позитивний вплив їх комбінованого застосування на перебіг і прогноз хронічної серцевої недостатності.

Сучасні підходи щодо лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу базуються на оновлених рекомендаціях Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування гострої та хронічної серцевої недостатності, а також на рекомендаціях Американської діабетичної асоціації з класифікації, профілактики та лікування серцевої недостатності у пацієнтів з діабетом.

Ключові слова: цукровий діабет 2 типу, хронічна серцева недостатність, лікування.

Modern Approaches to Treatment of Chronic Heart Failure in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Gorb Yu.G., Serik S.A., Tkachenko O.V., Ryabukha V.V.

Abstract

The issues of epidemiology, pathophysiology and basic principles of treatment of chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus are considered. Attention is paid to both means of glycemic correction and treatment of chronic heart failure directly, taking into account the effectiveness, cardiovascular safety of drugs, as well as their impact on the course and prognosis of chronic heart failure. The results of randomized clinical trials to study the effectiveness of various groups of drugs for the treatment of chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus are presented. It is indicated that the overall goal of the treatment of type 2 diabetes mellitus is to achieve and maintain glycemic control, as well as to reduce the risk of long-term complications, in particular chronic heart failure. The goal of chronic heart failure treatment is to improve the clinical condition and quality of life of patients, to reduce the frequency of hospitalizations and mortality. The appointment of some groups of hypoglycemic drugs has a neutral or negative effect on the course and prognosis of chronic heart failure, so their use is limited or not recommended in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and chronic heart failure. The emphasis is on those classes of drugs that have demonstrated significant advantages in influencing the morbidity and mortality associated with chronic heart failure and type 2 diabetes mellitus in comparison with other drugs, namely, inhibitors of the sodium-dependent glucose cotransporter type 2 and angiotensin receptor inhibitors II and neprilisin (sacubitril / valsartan). Experts call such classes of drugs as sodium-dependent glucose cotransporter type 2, angiotensin receptor inhibitors II and neprilisin, mineralocorticoid receptor antagonists and beta-blockers as the «Fantastic Four», given the significant positive effect of their combined use on the course and prognosis of chronic heart failure. Modern approaches to the treatment of chronic heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus are based on the updated guidelines of the European Society of Cardiology for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, as well as on the recommendations of the American Diabetes Association for the classification, prevention and treatment of heart failure in patients with diabetes.

Conclusion. The most important achievements in recent years, which have significantly improved the treatment outcomes of patients with chronic heart failure and type 2 diabetes mellitus, include: the develop¬ment of new classes of drugs; conducting large-scale randomized clinical trials that demonstrated the benefits of certain groups of drugs in terms of their impact on the development, course and prognosis of chronic heart failure in type 2 diabetes mellitus, and updated comprehensive and balanced therapy for these patients.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, chronic heart failure, treatment.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дослідження є фрагментом НДР відділу ішемічної хвороби серця та метаболічних порушень «Вивчити епігенетичні чинники метаболічного запалення при поєднанні ішемічній хворобі серця з цукровим діабетом 2 типу», № держ. реєстрації 0120U000068.

Вступ. Цукровий діабет 2 типу (ЦД 2 типу) є найважливішою медико-соціальною проблемою сучасності, що обумовлено його значною поширеністю, високим рівнем інвалідізації та смертності. Загальна кількість людей із ЦД 2 типу збільшиться, за прогнозом експертів Міжнародної діабетичної федерації (IDF), з 463 млн. у 2019 році до 578 млн. у 2030 році і до 700 млн. у 2045 році [1, 2, 3]. ЦД 2 типу є серйозною глобальною епідемією та спричиняє величезне навантаження на системи охорони здоров'я в усьому світі [4, 5, 6]. В умовах пандемії COVID-19 хворі на ЦД 2 типу більш вразливі щодо зараження й тяжчого перебігу цього захворювання [7, 8, 9, 10].

Тісний взаємозв'язок ЦД 2 типу і серцево-судинних захворювань (ССЗ) - добре відомий факт, підтверджений результатами великих популяційних досліджень [6, 11, 12]. ЦД 2 типу значно поширений у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та має важливе значення внаслідок безпосереднього впливу на перебіг ХСН і відповідних змін у традиційних підходах щодо визначення індивідуального ризику несприятливих подій, оптимальної стратегії діагностики та лікування [13, 14, 15]. Поєднання ЦД 2 типу та ХСН, яке багатьма дослідниками визначається як «смертельний дует», поєднується з підвищеними показниками невідкладної і вторинної госпіталізації та погіршенням короткострокового й віддаленого прогнозу зі зростанням приблизно удвічі ризику серцево-судинної та загальної смертності [16, 17, 18]. Нещодавні дослідження виявили, що частота госпіталізації з приводу ХСН була вдвічі вищою у пацієнтів із ЦД 2 типу, ніж без нього, та ХСН була першим ускладненням у 24% хворих із діабетом [19].

В Україні поширеність ХСН становить приблизно 2 %, а в осіб віком понад 65 років сягає 10 % [20]. 90-добова смертність серед хворих, які були ургентно госпіталізовані з ознаками декомпенсації ХСН або з гострою СН досягає 40%, а 5-річна смертність хворих із маніфестною ХСН - майже 50 %. Пацієнти із ХСН також мають більший ризик зараження COVID-19, і наслідки захворювання можуть бути також більш серйозними [21].

Проблема лікування ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу має велике значення, оскільки виникнення ХСН суттєво погіршує якість їхнього життя та прогноз захворювання [22, 23, 24]. Враховуючи багатофакторність патогенезу та гетерогенність ЦД 2 типу, вибір оптимальної з патогенетичної точки зору терапії ХСН у кожного конкретного пацієнта є актуальним і важливим завданням [6, 25, 26]. Така ситуація створює передумови пошуку нових шляхів і вдосконалення методів лікування ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу. Новітні досягнення в галузі фармакології значно розширяють арсенал лікарських засобів та їх комбінацій, що сприяє покращенню терапевтичних результатів, поліпшенню прогнозу та якості життя пацієнтів [18, 27, 28].

Мета дослідження

Огляд наукової літератури і узагальнити результати досліджень, присвячених лікуванню ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу.

Епідеміологія ХСН при ЦД 2 типу

Встановлено, що хворі з ХСН зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) та ЦД 2 типу в анамнезі мали вищий ризик госпіталізації внаслідок ХСН або серцево-судинної смерті порівняно з хворими без діабету в анамнезі [17, 29, 30].

З другого боку, ХСН є потужним фактором виникнення предіабету та вперше діагностованого ЦД 2 типу [31,32]. ЦД 2 типу серед хворих із ХСН виявляли у 26-43 % випадків незалежно від фенотипу ХСН. Пацієнти із ЦД 2 типу та ХСН зі збереженою ФВ ЛШ на ранніх стадіях її розвитку мають відносно помірний ризик серйозних ускладнень діабету, тоді як у хворих із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ відзначають 2-4-разове підвищення ризику тяжких макросудинних ускладнень, таких як інсульт, інфаркт міокарда та раптова смерть [1,2, 33].

Наявність ЦД 2 типу значно збільшує ризик розвитку ХСН, причому поширеність ХСН вища серед жінок [6, 34]. Уперше різниця щодо частоти виникнення ЦД 2 типу за статевою ознакою була продемонстрована у Фремінгемському дослідженні, за даними якого ризик розвитку ХСН при ЦД 2 типу був вищим, порівняно із загальною популяцією, у 4 рази для чоловіків та у 8 разів - для жінок [35]. За іншими даними, ризик виникнення ХСН при ЦД 2 типу вдвічі збільшується в чоловіків та у 5 разів у жінок. За результатами реєстрів госпіталізованих пацієнтів з приводу ХСН у Європі та Північній Америці, поширеність ЦД 2 типу становила близько 40-45 %, але ці дані були отримані без врахування ФВ ЛШ [3, 36]. У дослідженні ASIAN-HF поширеність ЦД 2 типу в пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ спостерігалася у 43 % чоловіків та у 42 % жінок, за даними інших авторів поширеність супутнього ЦД 2 типу в пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ значно вища в жіночій популяції, ніж у чоловічій (41,0 проти 27,9 %) [34, 37, 38].

Пацієнти з ХСН зі зниженою ФВ ЛШ та наявністю ЦД 2 типу характеризуються гіршим клінічним перебігом захворювання лише в жінок, що поєднується у них з ознаками більш вираженого ураження органів-мішеней (серце, нирки), гіршою азотовидільною функцією нирок [39]. За даними Воронкова Л.Г. та ін., в Україні наявність ЦД 2 типу в чоловічій когорті не впливає на тривалість життя, в той час як у жінок із ЦД 2 типу п'ятирічне виживання було значно нижчим порівняно з таким у жінок без діабету [37]. Хронічна хвороба нирок, що виникає як наслідок ЦД 2 типу, нерідко супроводжується гіперкаліємією й високим рівнем затримки рідини і є встановленим фактором ризику госпіталізації та смертності при ХСН [14, 20, 40]. Результати Менделівського рандомізованого дослідження свідчать про те, що генетична схильність до інсулінорезистентності та ЦД 2 типу відіграє причинно-наслідкову роль у етіології ХСН та що ішемічна хвороба серця (ІХС) може опосередкувати цей зв'язок, тим самим підтверджуючи важливість профілактики ІХС у пацієнтів із ЦД 2 типу для запобігання розвитку ХСН [5, 22, 29].

Патофізіологічні механізми ХСН при ЦД 2 типу

Основними патогенетичними зв'язками між ХСН і ЦД 2 типу насамперед є ураження органів-мішеней, зумовлені діабетом (нефропатія, мікро- та макроангіопатія, мікроваскулярне запалення, дисфункція ендотелію, атеросклероз та нейропатичні зміни) [6, 12, 33]. До кардіоваскулярних захворювань, які співіснують із ЦД 2 типу та підвищують ризик розвитку ХСН, відносяться ІХС, артеріальна гіпертензія (АГ), інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і фібриляція передсердь [18, 41, 42]. Важливим зв'язком між ХСН і ЦД 2 типу є абдомінальне ожиріння, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, дисліпідемія та гіперурикемія [14, 17]. Стабільно високі рівні глікованого гемоглобіну (HbA1c) (>10%) та/або розчинної форми стимулюючого фактора росту (sST2) >35 нг/мл у хворих із ЦД 2 типу є потужними біомаркерами високого ризику розвитку ХСН. Кожне збільшення рівня HbA1c на 1% пов'язане зі збільшенням ризику розвитку ХСН на 8% [17, 43]. З абдомінальним ожирінням та з епікардіальним/периваскулярним депонуванням жиру пов'язані порушення релаксаційної та контрактильної здатності міокарда і, відповідно, підвищення ризику маніфестації ХСН [22, 44]. Також ЦД 2 типу робить вагомий внесок у розвиток ХСН за рахунок активації ренін-ангіотензин-альдос-теронової (РААС) і симпато-адреналової систем, збільшення рівня ендотеліну-1, посилення оксидативного стресу, системного запалення, «метаболічної пам'яті», ліпотоксичності, глюкозотоксичності та інших факторів [33, 45, 46]. Внаслідок цих процесів порушується перфузія міокарда з подальшою мітохондріальною дисфункцією, апоптозом кардіоміоцитів і необоротним фіброзом міокарда, що є морфологічною основою виникнення фібриляції передсердь та розвитку ХСН [18, 47, 48].

ЦД 2 типу викликає ремоделювання серця, що лежить в основі розвитку діабетичної кардіоміопатії (КМП), призводить до систолічної і діастолічної дисфункції міокарда та/або порушень серцевого ритму [20]. Діастолічна дисфункція лівого шлуночка є ранньою ознакою діабетичної КМП, може бути безсимптомною, або проявлятися ХСН зі збереженою ФВ ЛШ [1, 49]. Дисфункція міокарда лівого шлуночка при діабетичній КМП виникає внаслідок метаболічних і структурних змін, що розвиваються у пацієнтів із ЦД 2 типу за відсутності ІХС, АГ та уражень клапанів серця [1, 33]. ЦД 2 типу змінює експресію та регуляцію іонних каналів та транспортерів, що погіршує генерацію імпульсів, провідність, зв'язок збудження-скорочення та скоротливість кардіоміоцитів. Збільшена тривалість інтервалу QT зберігається у низки хворих на ЦД 2 типу незважаючи на суворий контроль глікемії, що вказує на те, що одного глікемічного контролю недостатньо для нормалізації електрофізіологічних порушень в міокарді, а також досягнення кращих клінічних результатів [33, 41]. Важливим незалежним чинником ризику смерті пацієнтів із ЦД 2 типу є діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія (ДКАН), яка розвивається приблизно у 50 % хворих і виникає на ґрунті метаболічного дисбалансу та розладів мікроциркуляції в міокарді. ДКАН значно підвищує частоту розвитку дисфункції лівого шлуночка, ІХС, нестабільної стенокардії, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда і на 50-60% збільшує ризик раптової смерті [1, 42].

Вивчення патогенезу ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу і нові доказові дані дають можливість коригувати її природний перебіг за допомогою широкого спектра методів лікування, втручань і стратегій догляду [16, 50]. Безумовною запорукою успішної терапії цих хворих є не лише контроль факторів ризику та лікування основного захворювання, а й вплив на всі можливі патогенетичні механізми ХСН при ЦД 2 типу [26, 51, 52].

Лікування ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу

Специфічного лікування ХСН у хворих на ЦД 2 типу не існує, тобто стратегія медикаментозної терапії ХСН залишається незмінною, але існують певні особливості у виборі лікарських засобів при ХСН за наявності ЦД 2 типу [33, 45, 53]. Більше того, не було проведено спеціальних рандомізованих клінічних досліджень, які були б присвячені виключно хворим на ЦД 2 типу з метою зниження ризику виникнення або уповільнення прогресування ХСН [13, 20]. Лікування пацієнтів із ХСН та ЦД 2 типу передбачає не тільки усунення її симптомів; найпріоритетнішими завданнями є зниження захворюваності, частоти госпіталізації і покращення якості життя та прогнозу [29, 31, 36].

Контроль глікемії. Досягнення компенсації вуглеводного обміну вважається центральною ланкою в комплексі заходів, спрямованих на запобігання розвитку та прогресування пізніх ускладнень ЦД 2 типу, зокрема, ХСН [25, 49, 54]. Для пацієнтів із ХСН та ЦД 2 типу питання глікемічного контролю має особливе значення не тільки тому, що це поєднання суттєво погіршує перебіг і прогноз захворювання, а й тому, що наявність ХСН в певній мірі обмежує вибір цукрознижувальних препаратів [25, 55, 56].

ADA та Європейська асоціація з вивчення діабету рекомендують орієнтований на пацієнта підхід щодо вибору відповідного фармакологічного засобу контролю рівня глюкози в крові. Дані рекомендації враховують ефективність і безпечність окремих препаратів та ключові фактори пацієнта: 1) важливі супутні захворювання, такі як атеросклеротичні серцево-судинні захворювання та показники їх високого ризику, хронічна хвороба нирок та ХСН, 2) ризик гіпоглікемії, 3) вплив на вагу тіла, 4) побічні ефекти, 5) вартість, 6) уподобання пацієнта [26, 43, 57]. Встановлено, що ризик смерті збільшується як при високих, так і занадто низьких значеннях HbA1c, а терапія з низьким ризиком розвитку гіпоглікемії асоціюється з певним зниженням загальної смертності. Цільовий рівень HbA1c для більшості хворих із маніфестною ХСН та ЦД 2 типу має утримуватися в межах 7,0-8,0 % [46, 58, 59]. Протидіабетичні препарати відрізняються за ефектом у пацієнтів із ХСН, і перевагу слід віддавати тим з них, які є більш безпечними та зменшують симптоми ХСН [19, 60, 61].

Пацієнтам із ЦД 2 типу, у яких встановлено атеросклеротичне серцево-судинне захворювання або показники його високого ризику, захворювання нирок, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) (емпагліфлозин, дапагліфлозин, канагліфлозин та ін.) або агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) (ліраглутид, семаглутид, дулаглутид) рекомендуються як частина режиму зниження рівня глюкози, незалежно від HbA1c з врахуванням специфічних для пацієнта факторів [29, 43, 55]. Ці групи препаратів навіть можуть використовуватися як засоби початкової глюкозознижувальної терапії, враховуючи доведені їхні суттєві серцево-судинні переваги [62].

EMPA-REG OUTCOME було довгостроковим, багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, в якому взяло участь понад 7000 пацієнтів із 42 країн із ЦД 2 типу та високим ризиком серцево-судинних подій. У ході цього дослідження було відзначено 772 первинні результати протягом періоду спостереження, що в середньому становив 3,1 року. В рамках дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин продемонстрував перевагу для первинної кінцевої серцево-судинної точки та значне зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів із ЦД 2 типу. Додавання емпагліфлозину до стандартного лікування призвело до значного зменшення кількості госпіталізацій з приводу ХСН на 35% порівняно з плацебо. Хоча у більшості пацієнтів у цьому дослідженні на початку не було серцевої недостатності, ця користь була незмінною у пацієнтів із ХСН в анамнезі та без неї [63, 64, 65]. Подібним чином у дослідженнях CANVAS та DECLARE-TIMI 58 було зменшено госпіталізацію з приводу ХСН на 33% та 27% відповідно при застосуванні канагліфлозину і плацебо [66].

DECLARE-TIMI 58 - це дослідження, яке було проведене з метою оцінки впливу селективного іНЗКТГ-2 дапагліфлозину на кардіоваскулярні та ренальні результати у пацієнтів з ЦД 2 типу, які мали атеросклеротичні серцево-судинні фактори ризику. У дослідженні було рандомізовано 17160 осіб, при цьому менша частина пацієнтів - 6974 пацієнти (40,6%) являла собою осіб із встановленими атеросклеротичними ССЗ, а більша частина - 10168 пацієнтів (59,4%) з множинними факторами ризику їх розвитку. У пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, сукупна частота виникнення випадків серцево-судинної смерті та госпіталізації з приводу ХСН була значно нижчою (4,9%) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (5,8%), відносне зниження ризиків цієї кінцевої точки становило 17%. При цьому у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, основним «драйвером» зниження частоти розвитку подій даної комбінованої точки стало значне зниження на 27% ризику госпіталізацій з приводу ХСН [29, 67, 68].

Вивчення порівняльної ефективності впливу різних класів антигіперглікемічних препаратів на тяжкість наслідків гострого респіраторного синдрому коронавірусу (SARS-CoV-2) показало, що призначення іНЗКТГ-2 та агоністів рецепторів GLP-1 асоціюється із нижчою смертністю та іншими несприятливими клінічними наслідками при встановленому діагнозі COVID-19 порівняно із застосуванням інгібіторів DPP-4 [21,69]. Разом з тим профіль кардіоваскулярної безпечності іНЗКТГ-2 повинен бути зіставлений з потенційними ризиками виникнення інфекцій сечовивідних шляхів і таких рідкісних потенційних ускладнень, як еуглікемічний діабетичний кетоацидоз, ампутація нижньої кінцівки та переломи (останні ускладнення можуть виникати лише при застосуванні канагліфлозину) [54, 55, 66].

Агоністи рецепторів GLP-1 мають доведені серцево-судинні переваги, знижують ризик інфаркту міокарда, інсульту та серцево-судинної смерті у пацієнтів із ЦД 2 типу і можуть бути застосовані у хворих із ЦД 2 типу зі стабільною ХСН та зниженою ФВ ЛШ, але не рекомендуються хворим з гострою СН або декомпенсацією ХСН зі зниженою ФВ ЛШ [15, 25, 69]. Агоністи рецепторів GLP-1 також зменшують частоту серцево-судинних подій у пацієнтів іх ЦД 2 типу та ожирінням [44]. У дослідженні LEADER ліраглутид знижував ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда та інсульту на 13%, а також загальної летальності в осіб із високою ймовірністю розвитку або встановленим ССЗ [70]. Дослідження SUSTAIN-6 показало зниження показників смертності від ССЗ, інфаркту міокарда, інсульту на тлі приймання семаглютиду порівняно із плацебо [71]. Отримані дані також дозволяють припустити, що агоністи рецепторів GLP-1 можуть покращити функцію нирок за рахунок посилення натрійурезу та зменшення альбумінурії, а також знизити системне запалення та агрегацію тромбоцитів [40, 57, 61].

У пацієнтів із ЦД 2 типу та стабільною ХСН метформін здійснює сприятливий ефект та може застосовуватись для зниження рівня глюкози, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) залишається >30 мл/хв/1,73 м2, але його слід уникати нестабільним або госпіталізованим пацієнтам із ХСН [56, 61]. У механізмі лікувального ефекту метформіну суттєву роль відіграє не тільки його антигіперглікемічний ефект, але й вплив на інші мішені, зокрема імунообумовлений запальний процес, який притаманний діабету та його ускладненням [59, 72]. Монотерапія метфор- міном приводила до зниження рівня ендотеліну-1 на 65%, NT-proBNP на 40%, а також до підвищення рівня GLP-1 у крові пацієнтів із ЦД 2 типу, що, можливо, свідчило про позитивний захисний ефект метформіну на серцево-судинну систему [23, 73]. Якщо цільовий показник HbA1c не досягається приблизно через 3 місяці, метформін можна поєднувати з іншим антигіперглікемічним препаратом. Порівняльний мета-аналіз свідчить про те, що кожен новий клас неінсулінових препаратів, доданих до початкової терапії метформіном, як правило, знижує рівень HbA1c приблизно на 0,7-1% [43, 67, 72].

Інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP-4), або гліптини, поліпшують показники глікемії, проте їхній вплив на смертність або серцево-судинні події за даними різних досліджень та мета-аналізів є нейтральним, вони не мають клінічно важливих кардіоренальних переваг і не рекомендуються для зменшення серцево-судинних подій у хворих на ЦД 2 типу із ХСН [30, 39, 60]. При застосуванні саксагліптину у пацієнтів із ЦД 2 типу кількість госпіталізацій з приводу ХСН зростала на 27%. Призначення вілдагліптину було пов'язане зі збільшенням об'ємів лівого шлуночка та більшою кількістю смертей і серцево-судинних подій в невеликому дослідженні у пацієнтів із ЦД 2 типу та ХСН. Не було виявлено жодних відмінностей у порівнянні з плацебо щодо випадків ХСН при застосуванні алогліптину, ситагліптину та лінагліптину [19, 57, 74].

Тіазолідиндіони (глітазони), збільшуючи затримку рідини, підвищують ризик загострення ХСН і частоту госпіталізацій, тому рекомендовано утримуватися від їх призначення пацієнтам із ЦД 2 типу, ХСН або підвищеним ризиком її розвитку [25, 61]. У проспективному дослідженні впливу піоглітазону на розвиток макросудинних подій, у якому взяло участь 5238 осіб, його застосування асоціювалося зі зниженням ризику смерті від ССЗ, інфаркту міокарда або інсульту, але зі збільшенням ймовірності розвитку ХСН порівняно із плацебо. Похідні сульфонілсечовини можуть збільшувати ризик загострення ХСН, тож їх слід призначати з обережністю [19, 43, 60].

Інсулін може розглядатися як альтернативна терапія хворих на ЦД 2 типу та ХСН з метою поліпшення контролю глікемії, якщо ініціальне призначення метформіну та/або іНЗКТГ-2 не дозволяє досягти її оптимального рівня [20, 43]. Інсулін необхідний пацієнтам із ЦД 1 типу та деяким пацієнтам із ЦД 2 типу, особливо коли функція р-клітин виснажена. Своєчасне призначення інсуліну сприяє ефективному глікемічному контролю, зниженню ліпо- і глюкозотоксичності, а також захисту p-клітин. Проте інсулінотерапія асоційована з підвищенням ваги та ризиком гіпоглікемії, тому її слід призначати з обережністю та за умов ретельного моніторингу [8, 75, 76].

Препарати для лікування ХСН при ЦД 2 типу. Лікування пацієнтів із ЦД 2 типу та ХСН зі зниженою ФВ ЛШ (<40 %) повинно передбачати призначення іНЗКТГ-2, інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (іАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (у разі непереносимості іАПФ), інгібіторів рецепторів ангіотензину ІІ та неприлізину (АРНІ), в-адреноблокаторів (БАБ) і антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) [5, 24, 29, 33].

іАПФ були першим класом препаратів, які знижують смертність та захворюваність пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ. іАПФ рекомендуються всім пацієнтам із ХСН, якщо вони не протипоказані або не переносяться, їх слід титрувати до максимально переносимих рекомендованих доз [18, 43, 60].

в-адреноблокатори застосовуються у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ у комбінації з іАПФ та діуретиками для покращення симптомів, зниження ризику госпіталізації і смертності [77]. Основу доказової бази щодо застосування БАБ при ХСН складають 3 ключові дослідження - CIBIS II, COPERNICUS i MERIT-HF, які охопили приблизно 9000 пацієнтів з помірною та тяжкою ХСН, рандомізованих за прийомом плацебо чи БАБ [78]. За поєднання ЦД 2 типу та ХСН призначення БАБ є абсолютно показаним, всі позитивні властивості їх повністю зберігаються [29, 43, 60].

Призначення БАБ у клінічно стабільних пацієнтів із ХСН з еуволемією слід розпочинати з низьких доз і поступово збільшувати їх до максимально переносимої дози. Для лікування пацієнтів із ХСН рекомендовані 4 БАБ, ефективність і безпека яких були доведені у великих рандомізованих клінічних дослідженнях, а саме бісопролол (дослідження CIBIS II, що включало пацієнтів із ЦД 2 типу та патологією нирок), карведілол, метопрололу сукцинат CR/XL та небіволол [60]. Карведілол, вірогідно, має сприятливіший вплив на глікемічний контроль ніж метопрололу сукцинат CR/XL та бісопролол, він покращує чутливість периферичних тканин до інсуліну, зменшує параметри інсуліноре- зистентності, і його можна використовувати переважно у хворих із ЦД 2 типу та ХСН зі зниженою ФВ ЛШ для поліпшення глікемічного контролю [79].

Результати дослідження SENIORS, яке включало 2128 пацієнтів віком старше 70 років (середній вік 76 років) із ХСН показали, що небіволол добре переносився пацієнтами похилого віку і був ефективним у зниженні захворюваності та смертності незалежно від початкової ФВ ЛШ. У пацієнтів із наявною стенокардією зі зниженою ФВ ЛШ та попереднім інфарктом міокарда показане подальше тривале застосування БАБ [32, 61].

Згідно з сучасними рекомендаціями, БАБ показані пацієнтам із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ незалежно від наявності в них порушень серцевого ритму, у тому числі пацієнтам із стабільним синусовим ритмом [80]. Хоча БАБ можуть контролювати частоту скорочень шлуночків у пацієнтів із ХСН та фібриляцією передсердь, переваги БАБ щодо смертності від усіх причин спостерігалися лише у пацієнтів із ХСН з синусовим ритмом [81]. Дослідження MOCHA показало, що БАБ призводили до дозозалежного поліпшення функції лівого шлуночка і зниження смертності та частоти госпіталізацій у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ. У дослідженні CAPRICORN було показано, що терапія БАБ запобігає початку або рецидиву фібриляції передсердь у пацієнтів із ХСН з порушенням функції лівого шлуночка після інфаркту міокарда (5,4% у групі плацебо проти 2,3% у групі БАБ) після 1,3 року, а також у групі пацієнтів з відносно низьким ризиком, які переважно страждають на АГ [82].

АРНІ поєднують в собі інгібування шляху РААС з інгібуванням ферменту неприлізину, вони мають сприятливий ефект у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ і рекомендуються у складі комплексної терапії ХСН поряд з іАПФ, БАБ, АМР та іНЗКТГ-2 [16, 24, 28, 60]. У проспективному дослідженні PARADIGM-HF було встановлено, що застосування сакубітрилу/валсартану асоціювалося із більшим зниженням рівня HbA1c частоти госпіталізації з приводу ХСН, серцево-судинної смертності та меншою потребою в ініціації лікування інсуліном, ніж застосування еналаприлу у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ [31, 83]. Сакубітрил/валсартан сприяв якіснішому контролю глікемії, ніж еналаприл, ймовірно, за рахунок модуляції ендогенних ефектів неприлізину. Дійсно, неприлізин може стимулювати ліполіз, посилювати окиснення ліпідів та резистентність до інсуліну. Інгібування неприлізину сакубітрилом/валсартаном може сприяти поліпшенню глікемічних параметрів, посиленню ефектів агоністів рецепторів GLP-1 та інгібіторів DPP-4, а також запобігати зниженню функції нирок [31, 53, 57]. Ретроспективне когортне дослідження показало захисний нирковий ефект сакубітрилу/валсартану, особливо в підгрупах пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ або вихідною рШКФ >60 мл/хв/1,73 м2 [84]. Сакубітрил/валсартан не може бути застосований у пацієнтів з ангіоневротичним набряком у анамнезі, а також одночасно з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам із ЦД 2 типу або хворим з порушенням функції нирок (рШКФ <60 мл/ хв/1,73 м2) [16, 53].

У пацієнтів літнього віку із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ та супутніми захворюваннями, зокрема, з АГ, лікування сакубітрилом/валсартаном було ефективним і безпечним та супроводжувалось поліпшенням показників ФВ ЛШ, ремоделювання серця, артеріального тиску, рШКФ, сечової кислоти, рівня глюкози у сироватці крові та HbA1c [83]. В іншому дослідженні у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ, які отримували сакубітрил/валсартан, через 12 місяців лікування зниження концентрації NT-ProBNP суттєво корелювало з покращенням ехокардіографічних показників об'ємів лівого шлуночка і лівого передсердя, а також діастолічної функції лівого шлуночка, що свідчило про те, що сакубітрил/валсартан може сприяти зворотньому ремоделюванню серця у хворих із ХСН [85]. Раннє призначення сакубітрилу/валсартану пацієнтам з неішемічною дилатаційною кардіоміопатією сприяло зворотньому ремоделюванню лівого шлуночка та поліпшенню його функції [86]. Також комбінована терапія із застосуванням сакубітрилу/валсартану була ефективною у зниженні NT-ProBNP в пацієнтів із ЦД 2 типу зі збереженою ФВ ЛШ [87].

Лікування сакубітрилом/валсартаном пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ протягом 3 місяців у дослідженні ENTRESTO-SAS показало його вплив на апное сну і було пов'язане зі значним зниженням індексу апное-гіпопное [88]. Застосування сакубітрилу/валсартану у пацієнтів із ХСН зі збереженою ФВ ЛШ, які проходили перитонеальний діаліз, було ефективним і безпечним [89]. В експериментальному дослідженні на тваринній моделі предіабету сакубітрил/валсартан перевершував валсартан у покращенні діастолічної функції лівого шлуночка, пов'язаної з ожирінням, і таким шляхом уповільнював прогресування безсимптомної діастолічної дисфункції та жорсткості судин до розвитку ХСН зі збереженою ФВ ЛШ [52].

Місце БРА у лікуванні пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ за останні роки змінилося, тепер їх рекомендують головним чином пацієнтам, які не переносять іАПФ та АРНІ через серйозні побічні ефекти [15, 32]. Кандесартан у дослідженні CHARM-Alternative зменшував смертність від ССЗ та частоту госпіталізації з приводу ХСН у пацієнтів, які не отримували іАПФ через їх непереносимість. Валсартан, на додаток до звичайної терапії, яка містить іАПФ, зменшував кількість госпіталізацій з приводу ХСН у дослідженні Val-HeFT. Проте жоден препарат БРА не знизив смертність від усіх причин у жодному дослідженні [60].

іНЗКТГ-2, основною роллю яких спочатку було зниження рівня глюкози, показали симптоматичну та прогностичну користь для пацієнтів із ХСН, незалежно від наявності у них ЦД 2 типу [45, 90, 91]. іНЗКТГ-2 - це перший клас антидіабетичних препаратів, які знижують ризик виникнення та прогресування хронічної хвороби нирок, госпіталізації з приводу ХСН у поєднанні зі значним зниженням серцево-судинної смертності в пацієнтів із ЦД 2 типу і ХСН зі зниженою ФВ ЛШ [61, 68, 92]. Кардіопротекторний ефект цих препаратів був продемонстрований у клінічних та експериментальних дослідженнях на моделях діабетичної, ішемічної кардіоміопатії, а також серцевої недостатності [19, 39, 66].

іНЗКТГ-2 рекомендовані хворим із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ та ЦД 2 типу, які приймають такі схеми лікування: іАПФ або АРНІ (сакубітрил/валсартан) + БАБ + АМР з метою поліпшення віддаленого прогнозу та зниження смертності [24, 29, 53]. У пацієнтів із ХСН і зниженою ФВ ЛШ очікувані сукупні результати ранньої комплексної терапії на основі комбінування іАПФ/АРНІ, БАБ, АМР та іНЗКТГ-2 є найбільш оптимальними щодо поліпшення виживання й зниження смертності та можуть бути розглянуті як новий терапевтичний стандарт [32, 85, 93]. іНЗКТГ-2 чинять суттєвий сприятливий вплив на кінцеві клінічні точки, такі як серцево-судинна смертність, госпіталізація з приводу ХСН та ре- нальні ускладнення [39, 55, 61, 94].

З огляду на результати рандомізованих клінічних досліджень використання іНЗКТГ-2 можна розглядати як невід'ємну частину стратегії профілактики та лікування ХСН у пацієнтів із ЦД 2 типу [19, 29, 51, 95]. У дослідженні EMPREROR-Reduced вищі вихідні концентрації NT-proBNP були пов'язані з більшим ризиком прогресування ХСН або ниркових наслідків, а емпагліфлозин, який призначався в дозі 10 мг на добу пацієнтам із ЦД 2 типу та ХСН зі зниженою ФВ ЛШ, знижував ризик серцево-судинних та ниркових кінцевих точок, значно знижував концентрацію NT-proBNP, а концентрація NT-proBNP, яка була досягнута через 12 тижнів, виявилася більш інформативною щодо прогнозу, ніж його вихідний рівень [96]. Емпагліфлозин знижував комбіновану первинну кінцеву точку смерті від ССЗ або госпіталізації з приводу ХСН на 25% у пацієнтів із симптомами II-IV класу за NYHA і ФВ ЛШ <40%, які зберігалися незважаючи на стандартну медикаментозну терапію. Це дослідження включало пацієнтів із рШКФ >20 мл/хв/ 1,73 м2, при цьому спостерігалося уповільнення зниження рШКФ у осіб, які отримували емпагліфлозин [63, 64]. Вторинний аналіз результатів дослідження EMPREROR-Reduced показав, що емпагліфлозин не тільки знижував ризик серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу ХСН, а також значно покращував стан здоров'я та якість життя пацієнтів, і цей корисний вплив його був стійким під час тривалого спостереження [97]. Важливим підсумком дослідження EMPREROR-Reduced було те, що емпагліфлозин перевершував плацебо у покращенні результатів лікування пацієнтів із ХСН незалежно від наявності у них ЦД 2 типу [98].

Плацебо-контрольоване дослідження DAPA-HF оцінювало вплив дапагліфлозину на первинний результат погіршення перебігу ХСН або серцево-судинної смерті у пацієнтів із ХСН II, III або IV класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації та ФВ ЛШ 40% або менше. З 4744 учасників випробувань 45% мали в анамнезі ЦД 2 типу. Протягом медіани 18,2 місяців група, якій призначався дапагліфлозин, мала нижчий ризик первинного результату, менший ризик першого погіршення події ХСН і менший ризик серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Вплив дапагліфлозину на первинний результат був незмінним незалежно від наявності або відсутності ЦД 2 типу [61, 68]. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні лікування пацієнтів із ЦД 2 типу дапагліф- лозином протягом 5 тижнів призводило до значних змін у метаболізмі, подібним обмеженню калорій, збільшувало окислення жирів, покращувало чутливість до інсуліну та цілодобовий енергетичний обмін [51].

Мета-аналіз досліджень EMPREROR-Reduced і DAPA-HF створює надійну базу доказів, які підтверджують важливу роль емпагліфлозину та дапагліфлозину у зниженні загальної та серцево-судинної смертності у пацієнтів із ЦД 2 типу і ХСН, а також як засобів, що модифікують перебіг захворювання, здатних зменшити кількість госпіталізацій через ХСН та уповільнити прогресування захворювання нирок. іНЗКТГ-2 порівняно з агоністами рецепторів GLP-1 удвічі зменшують нирковий ризик (39% проти 17%) та у 4 рази знижують ризик ХСН (33% проти 9%) [24, 44, 63, 90, 99].

Дослідження CREDENCE, метою якого була оцінка впливу канагліфлозину на ниркові та серцево-судинні результати у пацієнтів із діабетичною нефропатією, серед яких у 15% на початку була діагностована ХСН, було припинено достроково через зниження на 30% первинної складової кінцевої точки (сукупність збільшення рівня креатиніну в сироватці крові вдвічі або смерть від ниркових або серцево-судинних причин). Вторинним результатом була госпіталізація з приводу ХСН, яка була зменшена ще більшою мірою (на 39%) [99, 100, 101].

У дослідженні VERTIS CV призначення ертугліфлозину пацієнтам із ЦД 2 типу, атеросклеротичним ССЗ та ХСН сприяло зниженню ризику першої і загальної госпіталізації з приводу ХСН, а також смертності від ХСН і ССЗ. При цьому зниження ризику першої госпіталізації було подібним для пацієнтів зі зниженою (<45%) та збереженою (>45%) ФВ ЛШ. Однак у загальній досліджувальній популяції зниження ризику, як правило, було більшим для тих пацієнтів, в яких була знижена ФВ ЛШ порівняно з тими, у яких вона була збережена. Дослідження VERTIS CV також припускає, що пацієнти із ЦД 2 типу та альбумінурією, ймовірно, отримають додаткову користь від зниження ризику розвитку та загострення ХСН [3, 99].

Отримані дані про те, що відносне збільшення інгібування іНЗКТГ-2 сотагліфлозином може забезпечити більший захист від інфаркту міокарда та інсульту, ніж наявні в даний час інгібітори іНЗКТГ-2, які забезпечують менший ступінь інгібування іНЗКТГ-2 [91,95]. У дослідженні SOLOIST-WHF сотагліфлозин у пацієнтів із ЦД 2 типу та погіршенням перебігу ХСН зменшував загальну кількість серцево-судинних смертей, госпіталізацій та термінових візитів з приводу ХСН порівняно з плацебо на 33% [102]. За даними мета-аналізу, у пацієнтів із ЦД 2 типу сотагліфлозин знижує рівень глюкози в крові, масу тіла, систолічний артеріальний тиск, ризик інфаркту міокарда та госпіталізації з приводу ХСН. Вплив сотагліфлозину на смертність від усіх причин, серцево-судинну смертність та ризик інсульту був нейтральним. Загальний профіль безпеки сотагліфлозину можна порівняти з іншими іНЗКТГ-2 [103, 104]. Разом з тим, роль подвійного інгібування іНЗКТГ-1 та іНЗКТГ-2, що може забезпечити додаткову перевагу над існуючою терапією пацієнтів із ЦД 2 типу, потребує подальшої про- спективної та порівняльної оцінки [24, 105].

Загальна користь іНЗКТГ-2, що охоплює весь спектр ЦД 2 типу та ССЗ з нирковою дисфункцією, не спостерігалася з моменту появи іАПФ 3 десятиліття тому [99]. Діуретичні/натрійуретичні властивості іНЗКТГ-2 додають важливі переваги у зменшенні застійних явищ і можуть дозволити зменшити потребу в петльових діуретиках у пацієнтів із ХСН. Їх позитивний вплив на серцево-судинні та ниркові наслідки, який значною мірою не залежить від глюкозознижуючої дії, повинен сприяти більш широкому застосуванню цих препаратів [25, 40, 74]. Терапевтичний ефект іНЗКТГ-2 проявляється вже після початку лікування, тому їх раннє призначення є доцільним і корисним [19, 90]. Аналіз алгоритму електронного медичного запису показав, що 33% пацієнтів із ЦД 2 типу вже на етапі первинної медичної допомоги мають підстави щодо призначення іНЗКТГ-2 та агоністів рецепторів GLP-1 враховуючи наявність в них ССЗ, в тому числі у 13% ХСН та хронічної хвороби нирок [57, 94].

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів 2021р., дапагліфлозин, емпагліфлозин, канагліфлозин, ертугліфлозин і сотагліфлозин рекомендуються для запобігання смерті від ХСН і ССЗ та погіршення функції нирок у пацієнтів із ЦД 2 типу та/або факторами ризику ССЗ та хронічної хвороби нирок. Дапагліфлозин, емпагліфлозин і сотагліфлозин також показані для лікування пацієнтів із ЦД 2 типу та ХСН зі зниженою ФВ ЛШ з метою зменшення смертності від ССЗ та повторних госпіталізацій з приводу ХСН [60,105].

АМР (спіронолактон або еплеренон) рекомендується застосовувати у комбінації з іАПФ і БАБ у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ для зниження смертності та ризику госпіталізації, а також для покращення симптомів [77]. Користь АМР у таких пацієнтів була продемонстрована в дослідженнях EMPHASIS-HF і RALES [15, 77]. Підтримувальні дози АМР показані всім пацієнтам з симптомами ХСН (ІІ-IV клас за NYHA) з ФВ ЛШ <40%: початкова доза спіронолактону та еплеренону складає 25 мг на добу, цільова доза - 50 мг на добу. При застосуванні спіронолактону спостерігалося зниження кількості госпіталізацій внаслідок ХСН на 17%. Спіронолактон і еплеренон не виявили значимих відмінностей у зменшенні смертності хворих із ЦД 2 типу і ХСН [60].

АМР можуть викликати гіперкаліемію та погіршення функції нирок, особливо в літніх людей, хворих із хронічною хворобою нирок та нирковою недостатністю. Тому їх доцільно використовувати у пацієнтів зі збереженою функцією нирок з регулярним моніторингом вмісту електролітів у крові та функції нирок. Еплеренон більш специфічний щодо блокади альдостерону і, отже, рідше викликає гінекомастію [106]. За даними дослідження MIRAD, призначення високих доз еплеренону (100-200 мг на добу) пацієнтам із ЦД 2 типу та високим ризиком ССЗ приводило до суттєвого зниження маси міокарда ЛШ та рівнів NT-proBNP та N-кінцевого пропептиду проколагену типу І (P1NP), що може свідчити про благоприємний вплив еплеренону на ремоделювання серця та його користь для профілактики ХСН [107, 108].

Фінренон - нестероїдний АМР, який є дієвішим та селективнішим за спіронолактон і еплеренон. Результати рандомізованого дослідження ARTS- HF пацієнтів із прогресуючою ХСН, ЦД 2 типу та/ або діабетичною хворобою нирок продемонстрували відсутність відмінностей між фінреноном і еплереноном щодо впливу на відносне зниження рівня NT-proBNP (первинну кінцеву точку). Однак фінренон у дозі 10-20 мг/добу рідше зумовлював гіперкаліемію [109, 110].

Застосування АМР також можна розглянути метою зниження ризику госпіталізації у хворих із ХСН зі збереженою ФВ ЛШ і ЦД 2 типу, якщо протягом року відбулася одна та більше госпіталізація з приводу ХСН, циркулюючий вміст МНУП або NT-proBNP стійко підвищений (>300 пг/мл або >1000 пг/мл відповідно), рівень креатиніну крові <250 мкмоль/л, вміст калію <5 ммоль/л, а рШКФ >30 мл/хв/ 1,73 м2 [24, 29, 32].

Петльові діуретики, у тому числі в комбінації з тіазидними, слід застосовувати для симптоматичної терапії ХСН зі зниженою та збереженою ФВ ЛШ з метою досягнення еуволемічного контролю [65, 77]. У дослідженні RECEDE-CHF (інгібування НЗКТГ-2 у комбінації з діуретиками при серцевій недостатності) було показано, що у пацієнтів із ЦД 2 типу та ХСН, які регулярно приймали фуросемід у середній дозі 49,6±31,3 мг/добу, емпагліфлозин призводив до значного збільшення 24-годинного об'єму сечі без підвищення вмісту натрію в сечі порівняно з плацебо, а також до значної втрати ваги та зниження потреби в петльових діуретиках. Ці результати, у поєднанні зі зниженням рівня сечової кислоти в сироватці крові та відсутністю значної ниркової недостатності або порушенням електролітного балансу, розширюють уявлення про механізм діуретичного ефекту емпагліфлозину та припускають, що комбінація петльового діуретика та іНЗКТГ-2 може мати сприятливу роль у лікуванні ХСН [111].

У дослідженні EMPA-REG OUTCOME пацієнти із ЦД 2 типу, які отримували петльові діуретики, мали гірший результат незалежно від того, повідомляли вони про симптоми ХСН чи ні. Серед пацієнтів, у яких не була діагностована ХСН, ризик серцево-судинних подій, включаючи смерть, був більшим у тих, кому призначали петльові діуретики, особливо у комбінації з тіазидними діуретиками. За відсутності діагнозу ХСН, призначення петльових діуретиків має спонукати дослідників і клініцистів звернути увагу на невиявлену серцеву дисфункцію та ХСН. І навпаки, пацієнти з діагнозом ХСН, які не лікуються петльовими діуретиками, мають кращий прогноз, ніж пацієнти з ХСН, які отримують петльові діуретики [65].

Петльові діуретики викликають більш інтенсивний і коротший діурез, ніж тіазидні діуретики, хоча вони діють синергічно (послідовна блокада нефрона), і їхню комбінацію можна використовувати для подолання резистентності до діуретиків. Однак і побічні ефекти при цьому є більш імовірними, тому їх комбінації слід застосовувати з обережністю [60].

Івабрадин уповільнює частоту серцевих скорочень шляхом пригнічення If-каналу в синусовому вузлі, тому він ефективний лише у пацієнтів із синусовим ритмом. Івабрадин рекомендується застосовувати у хворих із ЦД 2 типу та ХСН із ФВ ЛШ <35 % за наявності синусового ритму на ЕКГ із частотою скорочень серця у спокої >70 за 1 хв. В дослідженні SHIFT івабрадин знижував комбіновану кінцеву точку смертності від ССЗ та госпіталізацію пацієнтів із ХСН, які отримували терапію, що включала іАПФ (або БРА), БАБ та АМР У групі хворих, які отримували івабрадин, відзначалося достовірне зниження на 18% частоти смертельних наслідків від серцево-судинних причин та кількості госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН, а також зниження на 26% числа окремих вторинних кінцевих точок (смерті та госпіталізації з приводу ХСН) [16, 45].

Європейське агентство з лікарських засобів схвалило використання івабрадину в Європі у пацієнтів із ХСН з ФВ ЛШ <35% та синусовим ритмом із частотою серцевих скорочень >75 ударів на хвилину, тому що івабрадин покращував виживання на підставі ретроспективного аналізу підгруп. Рекомендується докласти всіх зусиль, щоб розпочати терапію БАБ та довести її до максимально переносимих доз до того, як розглянути питання призначення івабрадину [60]. Доведено клінічну ефективність комбінації івабрадину та сакубітрилу/валсартану для лікування ХСН, а також те, що саме одночасне, а не послідовне призначення цих препаратів є найбільш ефективним для досягнення зворотнього ремоделювання лівого шлуночка і безпечним з точки зору виникнення побічних ефектів [112, 113].

Дигоксин може бути корисним у пацієнтів із симптоматичною ХСН зі зниженою ФВ ЛШ та фібриляцією передсердь і прискореним шлуночковим ритмом, коли інші терапевтичні засоби не можуть бути використані. Дигоксин в комбінації з БАБ може забезпечити контроль частоти серцевих скорочень у пацієнтів із ХСН та фібриляцією передсердь, хоча його застосування асоціювалося з підвищенням смертності. Однак це може бути пов'язане з тим, що дигоксин, як правило, призначався хворим з більш вираженою ХСН та літнім пацієнтам [81]. Він призначається в дозі 0,1250,25 мг на добу. Дигоксин має вузьке терапевтичне вікно, тому його рівень слід контролювати, щоб концентрація дигоксину в сироватці крові була <1,2 нг/мл. Також слід з обережністю його застосовувати у жінок, людей похилого віку, при гіпокаліе- мії та недоїданні. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок можна розглянути доцільність застосування дигітоксину [60].

Останніми роками розроблені і вже застосовуються в клінічній практиці такі фармакологічні засоби, як розчинні стимулятори гуанілатциклази та активатори міозину [18, 28]. Веріцигуат є пероральним стимулятором розчинної гуанілатциклази - ферменту, необхідного для функціонування сигнального шляху оксиду азоту (NO). Веріцигуат, безпосередньо стимулюючи розчинну гуанілатциклазу, а також діючи спільно з NO, підвищує рівень циклічного гуанозинмонофосфату в клітинах, що покращує функціональний стан судин і міокарда у пацієнтів із ХСН. У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні VICTORIA оцінювали ефективність та безпеку веріцигуату у пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ (<45%) та декомпенсованою ХСН [114]. У всіх 5050 пацієнтів, які були залучені у це дослідження, спостерігалося нещодавне (<6 міс) погіршення перебігу ХСН, у 3751 хворих був ЦД 2 типу. Застосування веріцигуату у дозі до 10 мг на добу призводило до зниження ризику первинної кінцевої точки (смерті від серцево-судинних причин або госпіталізації з приводу ХСН) в усіх підгрупах пацієнтів порівняно з плацебо, при цьому сприятливий ефект веріцигуату зберігався тривалий час після госпіталізації. Побічні ефекти під час прийому веріцигуату (гіпотензія, синкопе) були рідкими у пацієнтів усіх підгруп [114].

Омекамтів мекарбіл є селективним активатором серцевого міозину (міотропом), який посилює серцеві скорочення, зв'язуючись із міозином і збільшуючи ймовірність взаємодії між міозином та актином під час серцевого циклу [115]. У дослідженні GALACTIC-HF оцінювали ефективність та безпеку омекамтіву мекарбілу або плацебо на додаток до стандартної терапії у 8256 пацієнтів із ХСН зі зниженою ФВ ЛШ, включаючи пацієнтів як в стаціонарних, так і в амбулаторних умовах, 40% хворих мали ЦД 2 типу [116]. Первинна кінцева точка першої події ХСН або смерті від ССЗ при прийомі даного препарату знижувалась на 8%, але суттєвого зниження смертності від ССЗ не було встановлено. Як відзначив проф. Teerlink J.R., «відсутність впливу омекамтіву мекарбілу на смертність від серцево-судинних або інших причин є дивовижною, враховуючи попередні докази покращення об'єму та функції лівого шлуночка, а також зниження частоти серцевих скорочень та рівня NT-proBNP під впливом омекамтіву мекарбілу» [116].