Перспективи успішного лікування хвороби Паркінсона із застосуванням апоморфіну

Размещено на http://allbest.ru

ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України»

Перспективи успішного лікування хвороби Паркінсона із застосуванням апоморфіну

Карабань І.М., Карасевич Н.В., Гасюк Т.В.

м. Київ, Україна

Резюме

Оптимізація лікування ідіопатичної хвороби Паркінсона є складним, багатогранним і безперервним процесом, що безпосередньо впливає на якість життя. Основне положення цього огляду -- необхідність індивідуалізованої терапії, що забезпечує оптимальну рухову функцію з найменшими негативними наслідками. Апоморфін, агоніст дофаміну, що використовується як невідкладна терапія для пацієнтів з моторними флуктуаціями, з потенційним позитивним впливом на немоторні симптоми, -- це єдиний антипаркінсонічний препарат, спроможність якого контролювати рухові симптоми прирівняна до здатності леводопи. Підшкірне введення у вигляді періодичної ін'єкції -- найбільш ефективний і доступний шлях для корекції дофамінергічної недостатності при хворобі Паркінсона. Наведені в огляді дані багатоцентрових досліджень підтверджують високу ефективність, адекватну переносимість і перспективність застосування апоморфіну в комплексній патогенетичній терапії захворювання. Даний огляд містить історичну довідку й узагальнює структуру, механізм дії, фармакодинаміку, показання, протипоказання й побічні ефекти при застосуванні підшкірних ін'єкцій апоморфіну на виражених стадіях клінічного перебігу хвороби Паркінсона.

Ключові слова: хвороба Паркінсона; апоморфін; фармакокінетика; механізм дії; клінічні дослідження; показання й протипоказання

Вступ з елементами історичного огляду

Хвороба Паркінсона (ХП) -- хронічне нейродегенеративне захворювання, що характеризується прогресуючою втратою дофамінергічних нейронів у pars compacta чорної субстанції. Основними симптомами ХП є: акінезія, ригідність, тремор і постуральна нестабільність, крім яких присутні й немоторні симптоми.

Замісна дофамінова терапія леводопою і агоністами дофамінових рецепторів є золотим стандартом лікування, що забезпечує достатній контроль симптомів на ранніх стадіях захворювання.

Незважаючи на це, приблизно через 5 років лікування спостерігається прогресуюче виснаження експресії дофаміну, викликане дегенерацією дофамінергічних нейронів, що клінічно проявляється моторними флуктуаціями і леводопа-індукованими дискінезіями, які зустрічаються майже в 50 % випадків і значно погіршують якість життя пацієнтів [1].

Моторні флуктуації виникають у результаті втрати і зниження біодоступності разової дози леводопи, це відоме явище wearing-off. Пізніше може виникати феномен «включення/виключення» або періоди раптових, непередба- чуваних «виключень» [2]. Немоторні ускладнення, такі як тривога, вегетативні розлади, втома, зміни настрою, біль або сенсорні симптоми, являють собою синдромокомплекс, що часто супроводжує моторні порушення [3]. Патофізіологічною основою клінічних проявів вважають індуковану дофамінергічними препаратами пульсуючу стимуляцію дофамінових рецепторів, що виникає внаслідок виснаження запасів власного дофаміну [5, 6].

Так, пульсуючий ефект перорального прийому леводопи обумовлений коротким періодом її напіврозпаду [4] і непередбачуваним процесом всмоктування з тонкого кишечника через недостатнє спорожнення шлунка [7, 8]. Згодом були розроблені препарати леводопи з уповільненим вивільненням та інгібітори метаболізму леводопи, а також агоністи дофамінових рецепторів, що забезпечують більш стабільний рівень концентрації леводопи в плазмі. Було встановлено, що перевагами агоністів дофамінових рецепторів є більш тривалий період напіврозпаду і їх селективність відносно D2 рецепторів дофаміну, які, як вважають, також сприяють зменшенню ризику появи дискінезій [9]. Інша загальноприйнята стратегія збільшення тривалості дії леводопи заснована на використанні інгібіторів катехол-О-метилтрансферази (ентакапон і толкапон) та інгібіторів моноамінооксидази (МАО-В).

Перші спроби застосування парентерального препарату з ефектом постійної дофамінергічної стимуляції були зроблені на початку 1980-х років. Була розроблена методика внутрішньовенного введення леводопи або підшкірного введення агоніста дофаміну лізуриду.

Однак внутрішньовенне введення леводопи, незважаючи на свою ефективність, було практично нездійсненним через слабку розчинність, а лізурид був відкликаний виробником під час уже розпочатої реєстрації в FDA у зв'язку тим, що виникли серйозні сумніви в його клінічній ефективності й безпеці [10, 11].

Після багаторічних робіт у цьому напрямку підшкірна форма агоніста дофамінових рецепторів апоморфіну і леводопа/карбідопа інтестинальний гель (LCIG) стали широко використовуватися для інфузійної терапії при ХП з метою отримання клінічного ефекту постійної дофамінергічної стимуляції.

Необхідно підкреслити, що апоморфін, як натуральний продукт, використовувався й раніше як блювотний, седативний, протисудомний, антипсихотичний засіб, а також при алкогольній залежності й сексуальній дисфункції [12].

Апоморфін уперше був запропонований як засіб для лікування хвороби Паркінсона Weil у 1844 році, але про його властивості при лікуванні паркінсонічних розладів не повідомлялося до опублікування роботи Schwab et al. у 1951 році. Ефект був обґрунтований ще в 1967 році, було підтверджено здатність апоморфіну зменшувати ригідність в експериментальних тварин за рахунок структурної схожості препарату з дофаміном [12--14]. Однак широкому застосуванню апоморфіну при ХП перешкоджала його погана біодоступність при пероральному застосуванні, вихідний профіль побічних ефектів. Периферичні несприятливі ефекти апоморфіну, особливо нудота, підтверджують його дофамін-агоністичну активність, якою стало легше керувати з появою препаратів -- антагоністів дофаміну периферичної дії, таких як домперидон у Європі й триметобензамід у США [15, 18]. Незважаючи на це, використання апоморфіну для лікування ХП залишалося обмеженим, оскільки наріжним каменем лікування захворювання стала леводопа й були розроблені інші агоністи дофаміну, які можна було приймати перорально.

Акценти на можливості використання леводопи й агоністів дофаміну як монотерапії або в комбінації відволікали увагу клініцистів від апоморфіну, у зв'язку з чим його застосування стало обмеженим, він застосовувався лише невеликими групами неврологів, які переконливо обґрунтували його використання як невідкладної підшкірної ін'єкції або безперервної інфузії, протягом багатьох років. Особливо це стосувалося клініки А. Lees в Лондоні, Велика Британія [16--18]. Унікальність проведених А. Lees досліджень підтверджувала світова клінічна практика, яка відзначила виникаючі обмеження щодо перорального прийому леводопи й агоністів дофаміну, особливо на виражених стадіях перебігу ХП.

У даний час активно набуває визнання використання апоморфіну в лікуванні клінічних епізодів з раптовими періодами «виключення» і «скорочення періодів дії разової дози», коли пероральний прийом ліків не забезпечував адекватну клінічну ефективність.

Але навіть ця об'єктивна реальність не дозволяє стверджувати, що на сьогодні апоморфін є препаратом, який досить широко використовується при ХП. Оскільки препарат в основному застосовується у вузькоспеціалізованих центрах, його висока клінічна ефективність часто не може бути реально оцінена неврологами загального профілю [20-- 22]. При цьому нерідко виникають практичні запитання про ефективність апоморфіну порівняно з пероральним прийомом леводопи й дофаміновими агоністами та іншими методами лікування виражених стадій ХП (інфузія леводопи й глибока стимуляція мозку (DBS)) (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння різних терапевтичних підходів до лікування виражених стадій ХП

Апоморфін був першим агоністом дофаміну з потужною протипаркінсонічною дією, використовуваним у клінічній практиці на десятки років раніше за леводопу. Будучи похідним морфіну, препарат спочатку використовувався як блювотний, відхаркувальний, заспокійливий засіб, антипсихотичний і протисудомний, а також для лікування наркотичної та алкогольної залежності [23, 24]. У даний час відомо, що апоморфін -- це високоліпофільний неерголіновий агоніст дофаміну короткої дії, який діє на дофамінові рецептори D1 і D2 типів [24, 26]. Апоморфін уперше був синтезований у 1869 році Matthiessen і Wright [25], а Wail уже в 1884 р. рекомендував використовувати його при ХП.

Перші випробування препарату почалися в 1950 р. (Wenzel, Cotzias, Lees) [12, 25, 27]. У 1951 році Schwab et al. [28] спостерігали зменшення ригідності й тремору в пацієнтів із ХП уже через 5--10 хвилин після підшкірного введення від 0,5 до1,0 мг апоморфіну. Пізніше ці результати були підтверджені Cotzias et al. [24, 27]. Оскільки пероральний прийом апоморфіну у хворих з ХП вимагає великої дози для досягнення бажаної клінічної відповіді, виражені периферичні відповіді були звичайним побічним явищем, яке може включати нудоту, блювання, постуральну гіпотензію і порушення функції нирок, що виражається в підвищенні рівня сечовини й креатиніну [12]. Для уникнення цих побічних ефектів були вивчені різні шляхи введення апоморфіну. Найбільш успішним було визнано підшкірне введення [23, 25, 29, 30, 32]. Було показано, що апоморфін має переваги перед іншими агоністами дофаміну, такими як лізурид, тому що він має менше побічних ефектів і викликає значне покращання моторних і немоторних симптомів, таких як гіпергідроз, ніктурія, нетримання сечі, втома і розлади настрою. Препарат добре переносився пацієнтами із зоровими галюцинаціями, ілюзіями й параноїдальними ідеями, покращував стан при порушеннях сну й синдромі неспокійних ніг, не викликав денної сонливості [33]. У 1988 році група вчених під керівництвом А. Lees розробила механізм безперервної підшкірної інфузії апоморфіну, що пізніше був рекомендований пацієнтам з тяжкими, рефрактерними періодами «виключення» [17]. Хоча безперервне лікування введенням апоморфіну було вперше запропоновано Stibe et al. [17] у 1988 р., підшкірні ін'єкції препарату були схвалені FDA для використання в терапії періодів «виключення» тільки у 2004 році [26] і зареєстровані під назвою «Ефективність апоморфіну як лікарського засобу невідкладної терапії у хворих на ХП».

Так, були підсумовані й проаналізовані протоколи лікування хворих на ХП і запропоновані стандарти лікування хвороби Паркінсона. Загальні цілі симптоматичного лікування ХП полягають в забезпеченні контролю над симптомами хвороби при мінімізації побічних ефектів від прийому ліків, що включають пізні ускладнення у вигляді моторних флуктуацій і дискінезій. Найбільш ефективним симптоматичним препаратом для лікування ХП є леводопа. Пероральні й трансдермальні дофамінергічні агоністи (ДА) також мають дофамінергічні переваги й можуть відстрочити розвиток рухових ускладнень при призначенні як у монотерапії, так і в комбінації з мінімальними дозами леводопи, необхідними для контролю рухової активності на ранніх стадіях хвороби Паркінсона. Після розвитку моторних флуктуацій терапевтичні підходи включають: збільшення дозлеводопи або скорочення інтервалів між її прийомами, додавання інгібіторів катехол-О-метилтрансферази і/або моноаміноксидази (МАО-В) для блокування розпаду леводопи й дофаміну або додавання ДА-агоністів для пацієнтів, які ще не приймали цей клас препаратів за умови відсутності протипоказань. Однак у значної частини пацієнтів залишаються неадекватно контрольовані моторні флуктуації, незважаючи на застосування низки пероральних (або трансдермальних) препаратів, з перервами в дії ліків, що клінічно проявляється в періодах «виключення», а також дискінезіями, включно з дистонією. Проблема може посилюватися також порушеннями спорожнення кишечника, які часто виникають при прогресуванні ХП, що, у свою чергу, обмежує абсорбцію ліків і надійність ефекту леводопи протягом дня. Утруднене ковтання також є проблемою, що обтяжує клінічну симптоматику в пацієнтів із ХП і може впливати на здатність пацієнта дотримуватися тимчасового перорального прийому ліків.

Фармакологія і механізм дії апоморфіну

Апоморфін -- це похідне апорфіну з класу дибензохінолінів, молекулярна структура якого виглядає як «ригідна» форма дофаміну (рис. 1). Ця структурна схожість надає апоморфіну його дофамінергічної активності, і саме тому він діє як потужний агоніст дофаміну прямого й широкого спектра дії, активуючи всі дофамінові D1-подібні ф1, D5) і D2-подібні ф2, D3, D4) рецептори [34].

Рисунок 1. Молекулярна структура апоморфіну й дофаміну

Його високий афінітет і схожість з дофаміновими рецепторами в поєднанні з надійним і швидким ефектом і початком дії після підшкірного введення привели до того, що апоморфін став «ключем» і своєрідним інструментом у численних лабораторних дослідженнях експериментальних моделей ХП. паркінсон апоморфін леводопа переносимість

У нормальних гризунів застосування апоморфіну викликає стереотипну поведінку щурів, він відновлює руховий дефіцит у гризунів з резерпіновою або галоперидоловою моделлю паркінсонізму, у 6-OHDA- і МРТР- модельних щурів і приматів, що відображає його дію як центрального агоніста дофаміну [35].

Поширена думка, що апоморфін є типовим агоністом дофаміну, але це не зовсім точно, якщо мати на увазі його багатогранну дію на дофамінові та інші рецептори, залучені в патогенетичний ланцюг формування клінічних проявів ХП. Фактично апоморфін -- це молекула з різноманітним діапазоном фармакологічних ефектів.

Навіть з урахуванням його взаємодії з дофаміновими рецепторами він значно відрізняється від широко застосовуваних пероральних дофамінових агоністів. Наприклад, якщо дії праміпексолу й ропініролу обмежені D2-подібними рецепторами (D2 і D3), то апоморфін взаємодіє як з рецепторами D1, так і з класами D2 і з усіма основними підтипами (D1, D2, D3, D4, D5), що може мати важливе функціональне значення [34, 36].

Обмежена взаємодія пероральних агоністів дофаміну з підтипами дофамінових рецепторів часто згадується як основна причина, через яку такі сполуки, як ропінірол і праміпексол, мабуть, не мають протипаркінсонічної ефективності, еквівалентної монотерапії леводопою [37].

Показано, що в нормальному мозку леводопа діє на всі типи дофамінових рецепторів через механізм перетворення в дофамін (як і ендогенний нейротрансмітер).

Потім через механізм перетворення в дофамін леводопа впливає на всі типи дофамінових рецепторів (як і ендогенний нейротрансмітер) у нормальному мозку, що й відрізняє леводопу від пероральних дофамінових агоністів, які мають обмежену взаємодію з дофаміновими рецепторами, з меншою активацією рецепторів D1.

Можна вважати, що рецептор D1, зокрема його основні шляхи проведення, пов'язані безпосередньо зі смугастим тілом, що може бути позначено як причина ініціації дискінезій [38, 39], але насправді ця гіпотеза ніколи не була доведена.

Так, у доклінічних дослідженнях введення агоністів D1 не приводило до більшої індукції дискінезій або їх експресії порівняно з препаратами -- агоністами D2-рецепторів. Швидше, це виглядає як перевага в стимуляції Dl-рецепторов, що викликає редукцію моторного дефіциту в модельних тварин з паркінсонічним синдромом і в людей із ХП [40, 41].

Активація Dl-рецепторів також може бути корисною при лікуванні такого немоторного симптому ХП, як гіперрефлексія сечового міхура, що було продемонстровано як в експериментальних моделях, так і в клінічних дослідженнях у хворих із ХП [42, 43].

У даний час відомо, що рецептори дофаміну розташовані в багатьох частинах мозку, а не тільки в базальних гангліях. Активація кіркових і лімбічних ділянок у відповідь на вплив агоністів дофаміну провокує появу деяких побічних ефектів, аналогічних тим, що виникають при замісній терапії дофамінергічними препаратами в пацієнтів із ХП, включно з порушенням імпульсного контролю (ICD) і зоровими галюцинаціями. Отже, така широка дофаміноподобна дія апоморфіну може розглядатися і як недолік.

Наприклад, було висловлено припущення, що розвиток ICD може бути пов'язаний з активацією D3-рецепторів у лімбічних ділянках [44].

Дійсно, було показано, що відносно висока частка пацієнтів з ICD, які отримують терапію праміпексолом, ропініролом і ротиготином, проявляє пряму кореляцію із селективністю цих препаратів до D3-рецепторів порівняно з D2-рецепторами [44].

При цьому апоморфін має більш низьке співвідношення D3 : D2, ніж праміпексол і ропінірол [36], що може мати клінічне значення, хоча в даний час невідомо, чи частота ICD насправді була нижчою при прийомі апоморфіну порівняно з іншими агоністами дофаміну.

Відновлення дофаміну леводопою не може бути єдиною причиною того, що леводопа високоефективна при ХП. Деяка частина дофаміну, що утворюється з леводопи, у свою чергу, перетворюється в норадреналін (який, як відомо, у дефіциті при ХП).

Крім того, дофамін, отриманий з леводопи, накопичується в серотонінергічних нейронах і може витісняти 5-HT. Щодо цього апоморфін також дає багатогранний фармакологічний ефект, оскільки має спорідненість до рецепторів серотоніну (5HT1A, 5HT2A, 5HT2B і 5HT2C) і а-адренорецепторів (a1B, alD, a2A, a2B і a2C) [34]. Однак даний факт є і основною причиною застережень щодо використання пероральних агоністів ропініролу і праміпексолу, які мають, як правило, більш обмежений фармакологічний профіль.

Отже, майже всі ДА-агоністи виявляють селективність відносно одного конкретного рецептора, що опосередковує їх основну фармакологічну й клінічну діяльність.

Проте лише дуже небагато з них специфічні у своїх рецепторних взаємодіях, а більшість їх представників демонструє цільову ефективність, що стає потенційною причиною небажаних побічних ефектів.

Зокрема, це можна віднести до ДА-агоністів, що є дериватами ріжків (бромокриптин, перголід, каберголін), які, незважаючи на свою високу ефективність, були зняті зі застосування через рідкісні, але дуже грізні ускладнення, такі як виникнення легеневого фіброзу й серцевої фіброзної вальвулопатії, через прямий вплив на активність 5-HT2B рецепторів [45, 46]. Більше того, це стало основною причиною розробки неерголінових препаратів, таких як ропінірол і праміпексол, і їх активність була спрямована на ізольований вплив лише на деякі підтипи дофамінових рецепторів.

Розгляд мультимодального фармакологічного профілю апоморфіну щодо всіх підтипів дофамінових рецепторів показав його високу терапевтичну ефективність порівняно з профілем можливих побічних ефектів.

Наприклад, апоморфін, взаємодіючи з 5-HT2B- рецепторами, на порядок менш активний, ніж похідні ріжків (принаймні in vitro) [34]. Провівши аналіз бази даних побічних ефектів агоністів ДА-рецепторів, FDA не підтвердило аналогічних ознак для апоморфіну [47]. При цьому висловлено припущення, що апоморфін відносно рідко викликає зорові галюцинації за рахунок передбачуваного потенційного механізму своєї взаємодії з активністю рецепторів 5-HT2 [48--51].

Показано також, що апоморфін зв'язується з пре- і постсинаптичними ДА-рецепторами і дає терапевтичний ефект шляхом безпосередньої стимуляції постсинаптичних D2-рецепторів у смугастому тілі, що призводить до активації прямих і інактивації непрямих стріатопалідарних зв'язків [51--53].

Рухова відповідь на одноразове підшкірне введення апоморфіну виникає аналогічно до відповіді на леводопу, але з більш швидким початком (приблизно за 4--12 хв), при середній тривалості ефекту протягом 45--60 хв [51, 57]. У світлі цих терапевтичних ефектів апоморфін став одним із прототипів «ліків невідкладної допомоги» при ХП у випадках непередбачуваних періодів «виключення», що виникають у пацієнтів на виражених стадіях захворювання з погано контрольованими моторними флуктуаціями.

Крім того, апоморфін не конкурує за метаболічні шляхи з леводопою і, на відміну від леводопи, не вимагає активного транспортного механізму для досягнення впливу на центральну нервову систему [52, 53, 58, 62, 63]. Абсорбція препарату залежить від температури, а найкраща його абсорбція досягається при введенні в підшкірну клітковину передньої черевної стінки.

В апоморфіну немає взаємодії з інгібіторами цитохрому Р450, а сама система цитохрому Р450 не перешкоджає метаболізму препарату.

При підшкірному введенні апоморфін швидко всмоктується і завдяки високій ліпофільності легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Пікова концентрація в плазмі досягається через 10--20 хв після підшкірного введення, а максимальна концентрація в спинномозковій рідині фіксується через 30 хв. У середньому клінічний ефект апоморфіну реалізується вже через 7--17 хв після підшкірної ін'єкції.

Період напіввиведення при підшкірному введенні апоморфіну з плазми крові триває близько 30 хвилин, а концентрація препарату в плазмі залишається досить стабільною [61, 62].

Такі фактори, як місце ін'єкції, глибина ін'єкції, шкірна температура і, можливо, товщина і якість підшкірних тканин можуть змінити фазу абсорбції препарату, який вводиться, що може привести до варіабельності клінічного ефекту в різних пацієнтів, однак внутрішньоіндивідуальна відтворюваність ефекту залишається дуже високою.

Вік, стать, тривалість захворювання, дозування леводопи або тривала апоморфінова терапія, мабуть, не відіграють провідної ролі в кліренсі ліків [54, 59, 60, 61].

Ефективність апоморфіну за даними клінічних досліджень

У клінічних дослідженнях останніх десятиліть вірогідно встановлена ефективність апоморфіну для скорочення часу періодів «виключення», що виникають у пацієнтів з ХП на тлі леводопатерапії. Як і леводопа, апоморфін був уперше дозволений до клінічного використання, коли вимоги до реєстрації ліків і дизайну клінічних випробувань були менш суворими, ніж сьогодні.

Апоморфін, як протипаркінсонічний препарат, використовувався у Європі задовго до отримання результатів рандомізованих контрольованих випробувань, які висвітлюють результати оцінки ефективності застосування переривчастих ін'єкцій апоморфіну у хворих із ХП.

У табл. 2 узагальнені основні дані подвійних сліпих досліджень, що оцінюють ефективність періодичних ін'єкцій апоморфіну для лікування хворих із ХП.

Основна маса даних рандомізованих контрольованих досліджень була зібрана для необхідності реєстрації препарату в США. Усі разом узяті дослідження надають дуже переконливу доказову базу щодо ефективності періодичних ін'єкцій, що забезпечують швидке полегшення при раптових епізодах «виключення» у хворих на ХП.

Кілька відкритих досліджень щодо використання періодичних ін'єкцій апоморфіну, що зазвичай проводяться у відокремлених експертних центрах, надали ранні докази ефективності періодичних ін'єкцій апоморфіну (разові дози варіювали від 2 до 5 мг) для забезпечення швидкого й невідкладного лікування епізодів «виключення».

Коли апоморфін вводився «за необхідності», середнє зниження добового часу виключення було в діапазоні 2,6--4,0 год. Полегшення симптомів було швидким (зазвичай через 10 хв), і, як повідомлялося, тривалість ефекту становила не менше за годину. Слід зазначити, що деякі з цих досліджень повідомляли, що пацієнти відчували кращий контроль своїх симптомів і отримували впевненість в реальній здатності виходити з епізодів «виключення» [64--66].

Зовсім недавно були опубліковані результати відкритого дослідження AM-IMPAKT [67].

Дослідження AM-IMPAKT стало IV фазою багатоцентрового дослідження, покликаного оцінити ефект ін'єкції апоморфіну пацієнтам з тривалою ранковою акінезією через відстрочене або неналежне «включення» першої ранкової дози леводопи. Ранкова акінезія вважалася дійсною, якщо час «включення» леводопи в пацієнта перевищував 45 хвилин за умови постійної добової дози леводопи протягом мінімум 3 днів і одного тижня від вихідного періоду.

Слід зазначити, що пацієнти в цьому відкритому дослідженні мали більш тривалий час до періоду «включення» ранкової дози леводопи, яке становило в середньому 1 годину, і частота «неефективних разових доз» леводопи протягом доби була високою.

Скорочення часу до «включення» (середнє скорочення на 37,14 хв) і підвищення надійності відповіді (частота неефективних доз при прийомі ранкової дози леводопи становила 46 % проти 7 % з апоморфіном) було клінічно значущим, про що свідчило значне покращання, що відзначається пацієнтами за шкалами оцінки якості життя і загального клінічного враження (CGI) (рис. 2).

Ефективність періодичних ін'єкцій апоморфіну

Перші подвійні сліпі дослідження, у яких періодична підшкірна ін'єкція апоморфіну застосовувалася при ХП, були проведені в 1970 році Cotzias et al., а потім в 1988 році Stibe at al., у них препарат використовувався для невідкладної терапії в періоді «виключення» [68].

Опубліковані дослідження ефективності періодичних ін'єкцій апоморфіну в ранній стадії ХП були відкритими неконтрольованими й мали невеликі розміри вибірки.

Найяскравішим результатом цих досліджень стало скорочення середнього періоду «виключення» до 44 %, при цьому середнє дозування леводопи залишалася в основному без змін [69--76].

У цих дослідженнях дискінезії спеціально не розглядалися. Пізніше Hughes еї аі. опублікували результат дослідження 71 пацієнта.

Хворі отримували періодичні ін'єкції апоморфіном до 10 разів на день і більше, унаслідок чого довелося змінити тактику періодичних ін'єкцій апоморфіну на безперервну інфузію препаратом у вигляді помпи [71].

Таблиця 2. Результати подвійних сліпих досліджень ефективності періодичних ін'єкцій апоморфіну для лікування ХП

Примітки: CPDS -- Колумбійська шкала тяжкості хвороби Паркінсона; СП -- стандартна помилка; ЗЕД -- зазвичай ефективна доза; UPDRS -- уніфікована шкала оцінки хвороби Паркінсона; WRS -- оціночна шкала Вебстера; WSST -- тест крокових секунд Вебстера.

Показано, що в 49 пацієнтів, які отримували періодичні ін'єкції апоморфіном, було досягнуто скорочення періоду «виключення» на 50 %. Після 1 року лікування близько 80 % пацієнтів продовжували повідомляти про ефективність терапії апоморфіном. При цьому середня добова доза апоморфіну збільшилася на 24 % за 1 рік використання, тоді як доза леводопи була зменшена на 5 %.

В інших дослідженнях показані аналогічні результати, що свідчать про відсутність толерантності до підшкірного введення апоморфіну, а його ефективність однаково вірогідна в пацієнтів на різних стадіях клінічного перебігу ХП.

Одне з перших подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень було проведено в 1995 році Oestergaardon еї аі. [73]. Після попередньої премедикації домперидоном 22 пацієнтам вводилась доза апоморфіну з інтервалами в 120 хв, вона становила 1,6; 3,2; 4,8 і 6,4 мг препарату підшкірно. Дози плацебо вводилися у випадковому порядку в процесі лікування.

Друга фаза цього дослідження була присвячена оцінці дозування препарату з наступною 8-денною плацебо-контрольованою перехресною терапією, включно з введенням протягом 4 днів апоморфіну і протягом 4 днів -- плацебо. У третій фазі дослідження пацієнти оцінювалися протягом 8-тижневого відкритого періоду терапії в амбулаторних умовах. Спостерігалося скорочення періоду «виключення» більше ніж на 50 % при використанні апоморфіну в середній дозі 3,4 мг. 12 пацієнтів відзначили покращання «сильно» або «дуже сильно» у своїй оцінці Clinical Global Impression Scale. Кроме того, спостерігалося зниження вираженості проявів супутньої дисфонії і болючої дистонії [77].

У США було проведено низку контрольованих досліджень для оцінки ефективності й переносимості апоморфіну. Так, в Apomorphine National Institute of Health Study досліджували 28 пацієнтів із ХП, які були розподілені на чотири групи: хворі з «виснаженням ефекту разової дози», непередбачуваними коливаннями періоду «включення/виключення», стабільною реакцією на леводопу і ті, які раніше не приймали леводопу. У всіх групах було досягнуто значне покращання за показниками рухової оцінки на 35--77 %.

Дослідження APO202 було основним рандомізованим проспективним подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням. Було рандомізовано 29 пацієнтів, з яких 20 потрапили в групу активного препарату і 9 -- у групу плацебо. Тривалість періоду «виключення» була оцінена за допомогою щоденника пацієнта і шкали UPDRS. Було показано значно більше скорочення періоду «виключення» (р < 0,001) у групі апоморфіну (95,0 ± 2,4 %) порівняно з групою плацебо (23,0 ± 0,4 %). Середня ефективна доза апоморфіну становила 5,4 мг. Цей ефект був порівнянний з ефектом леводопи, однак період з дискінезіями збільшився, а вираженість дискінезій не змінилася. Закінчили дослідження 17 пацієнтів групи апоморфіну й 8 пацієнтів групи плацебо. Позіхання, сонливість і нудота частіше виникали в групі апоморфіну, але в іншому відмінностей у профілях побічних ефектів не було виявлено [76].

Довгострокова ефективність апоморфіну як ліків невідкладної допомоги оцінювалася в дослідженні APO302: 62 пацієнти, які мали досвід лікування апоморфіном не менше за 3 місяці, отримали свою звичайну «невідкладну» ін'єкцію, але використовували на 2 мг більше за звичайну ефективну дозу або плацебо. Основною кінцевою точкою дослідження було отримання результатів щодо можливого покращання показників рухової частини шкали UPDRS. Показано, що більш висока ефективність при застосуванні апоморфіну порівняно з плацебо визначалася у вигляді покращання показників рухової частини шкали UPDRS і спостерігалася через 10 хв (--19,9 проти --5,63 плацебо, р < 0,001) і 20 хв (--24,2 проти --7,4 з плацебо, р < 0,001) [78].

У дослідженні APO301, проведеному для оцінки довгострокової ефективності терапії апоморфіном у 17 пацієнтів протягом 4--51 місяців, які отримували свою звичайну ефективну дозу апоморфіну (середня доза 3 мг) або плацебо, максимальне покращання оцінки рухової частини шкали UPDRS становило 21,3 бала через 20 хв після ін'єкції [79].

У дослідженні APO303 56 пацієнтів, які раніше не отримували апоморфін, були рандомізовані з метою оцінки ефективності дії апоморфіну або плацебо в дозі до 10 мг. Показано, що оцінка UPDRS покращилася на 11,3 бала за 20 хв (р = 0,0002) в основній групі і на 13,4 бала за 40 хв у групі плацебо (р = 0,0001) [80, 81].

Ці ключові дослідження сприяли схваленню апоморфіну в US FDA у 2004 р. під назвою «Застосування періодичних підшкірних ін'єкцій апоморфіну як лікування раптових періодів «виключення» в пацієнтів із ХП».

Попередні результати IV фази багатоцентро- вого відкритого дослідження (Apokyn for Motor IMProvement of Morning Akinesia Trial) у 37 пацієнтів з ранкової акінезією внаслідок відстроченого початку дії леводопи виявили, що ін'єкція апоморфіну була високонадійною і ефективною терапією в 96 % пацієнтів, а досягнення скорочення часу до виникнення періоду «включення» становило до 40 хв [82]. Це дослідження також підкреслило, що непероральні шляхи доставки дофамінергічних ліків, такі як ін'єкції апоморфіну, є реальною можливістю для адекватної терапії ХП при відстроченому часі «включення» дози леводопи, що пов'язано з дисфункцією шлунково-кишкового тракту, яке зазвичай спостерігається в пацієнтів із ХП.

Дослідження TOLEDO було першим подвійним сліпим рандомізованим клінічним випробуванням підшкірної інфузії апоморфіну, проведеним у пацієнтів із ХП [87]. У дослідження увійшли пацієнти з тривалістю захворювання понад 3 роки, що супроводжується руховими флуктуаціями, які погано контролювалися застосуванням пероральних або транс- дермальних протипаркінсонічних препаратів, і при якому пацієнти застосовували не менше за 4 добові дози леводопи. Дизайн 12-тижневого дослідження передбачав застосування підшкірної інфузії апоморфіну або плацебо з подальшим відкритим 64-тижне- вим лікуванням апоморфіном. Було рандомізовано 107 пацієнтів, більшість з яких були госпіталізовані під час фази титрації апоморфіну. Доза апоморфіну була скоригована протягом перших 4 тижнів з подальшим 8-тижневим підтримуючим періодом (доза апоморфіну: 3--8 мг/год). Показано, що підшкірна інфузія апоморфіну скорочувала тривалість періоду «виключення» (--2,47 проти --0,58 год) і збільшувала тривалість періоду «включення» за відсутності тяжких дискінезій (2,77 год порівняно з 0,80 год). Покращувалися показники шкали PGI, що дозволило помітно знизити еквівалентну дозу леводопи. Крім того, значно збільшилася кількість пацієнтів у групі, що одержувала лікування, у яких скорочення тривалості періоду «виключення» спостерігалося протягом > 2 годин. У більшості випадків інфузія апоморфіну добре переносилася, а відзначені побічні ефекти були тільки легкого або помірного ступеня.

Як найбільш часті небажані явища були зареєстровані шкірні вузлики в місці введення препарату -- в 44 % випадків, нудота -- у 22 % і сонливість -- у 22 % спостережень [129].

Слід зазначити, що леводопа теж використовувалася в клінічній практиці задовго до того, як у 2004 році були опубліковані результати першого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ELLDOPA [128]. Однак відсутність масштабних рандомізованих доказів не завадила масовому використанню леводопи як золотого стандарту лікування ХП у всьому світі. Навпаки, хоча апоморфін і використовувався до цього майже 30 років, відсутність доказів ефективності класу І перешкоджала його повсюдному застосуванню. Є підстави вважати, що результати, отримані в дослідженні TOLEDO, надихнуть клініцистів у всьому світі розширити використання терапії апоморфіном і допоможуть розглянути належним чином застосування препарату як дієвий і конкурентоспроможний варіант розширеного лікування ХП, а не як останній засіб перед рекомендацією пацієнтові стати кандидатом на застосування леводопи/карбідопи -- інтестинального гелю або DBS.

Під керівництвом S. Isaacson (2016) спеціальний проєкт, у якому вивчалася ранкова акінезія у хворих із ХП як можлива мішень для застосування ін'єкцій апоморфіну, був виконаний у спеціалізованих клініках США. Результати цього відкритого дослідження також переконливо демонструють, що ін'єкція апоморфіну значно скорочує час до «включення» леводопи на виражених стадіях у пацієнтів із ХП, які відзначають ранкову акінезію, що є результатом відстроченого «включення» або відсутності ефекту дії ранкової дози леводопи, а ін'єкція апоморфіну, як правило, добре переносилася більшістю пацієнтів.

У цих пацієнтів у середньому спостерігалася пролонгація часу до періоду «включення» ранкової дози леводопи до однієї години. Скорочення часу до «включення» (середнє скорочення на 37,14 хв) було клінічно значимим, про що свідчить суттєве покращання показників за шкалами якості життя і загального клінічного враження, які заповнювали пацієнти. Рання ранкова акінезія, як ускладнення терапії леводопою, відчувалася пацієнтами при пробудженні як однин із перших симптомів [89].

У дослідженні, проведеному в Європі, показано, що при послідовному й навмисному розпитуванні пацієнтів із ХП про стан їх ранкової рухової активності виявляється < 60 % респондентів, які повідомляють про ранні ранкові періодах «виключення» [90]. Результати проведеного дослідження показали, що, незважаючи на таку значну поширеність клінічного феномену ранкової дистонії, ці явища часто залишаються погано виявлю- ваними, а тому не можуть бути скориговані прийомом традиційних пероральних протипаркінсонічних препаратів. І, незважаючи на їх часте використання, пацієнти страждали від ранкової акінезії в середньому близько 4 років.

Так, було показано, що після прийому першої ранкової дози леводопи протягом 7 днів від вихідного (початкового) періоду спостереження > 40 % пацієнтів мали хоча б один епізод «недостатнього ефекту разової дози», який визначався як відсутність періоду «включення» протягом 60 хв після прийняття дози леводопи. Це, імовірно, відображає затримку надходження леводопи зі шлунка в проксимальний відділ кишечника, де вона повинна всмоктуватися (можливо, залишки білкової їжі могли ще знаходитися в кишечнику в період пробудження). Висловлено припущення, що при більш повільному спорожненні шлунка більша кількість леводопи може метаболізуваться дофадекарбоксилазою в дофамін у слизовій оболонці шлунка [88].

Відзначено, що при лікуванні апоморфіном неефективність дозування зустрічалася набагато рідше, а середній час до періоду «включення» при використанні підшкірної ін'єкції апоморфіну становив близько 24 хв, що дозволяє припустити, що в основі відсутності «ефекту разової дози леводопи» може лежати шлунково-кишкова дисфункція. Майже всі випробовувані (95,5 %) показали скорочення часу до початку періоду «включення».

Ефект апоморфіну на рухову активність був надійним і стійким і виражався в значному покращанні показників за шкалою Hoehn і Yahr і за шкалою UPDRS-III, що розглядалося як ефект, аналогічний дії леводопи. Для пацієнтів мали клінічне значення більш безпечне пробудження й можливість подальшого виконання звичних ранкових справ і рухової активності протягом дня. Усе це свідчить про те, що пацієнти оцінюють ранкову акінезію як явну проблему, що значно погіршує якість їхнього життя.

Найбільш частими причинами припинення пацієнтами прийому апоморфіну були нудота, блювання й гіпотензія. Застосування триметобензаміду для усунення нудоти й блювання на початку і в період продовження лікування ін'єкціями апоморфіну показало, що тільки 16 % пацієнтів, які попередньо отримували триметобензамід, відчували нудоту і/або мали блювання в періоді титрації препарату [91].

Отже, підшкірні ін'єкції апоморфіну забезпечують швидкий і надійний ефект «включення» для пацієнтів з ранкової акінезією, імовірно, за рахунок усунення проблеми доставки й абсорбції дози леводопавмісного препарату через шлунково-кишковий тракт.

На додаток до усунення епізодів періодів «виключення» ін'єкції апоморфіну мають клінічне застосування для зменшення ранньої ранкової акінезії, забезпечуючи швидкий і надійний ефект «включення» при використанні препарату після пробудження пацієнта.

Резюме до дослідження TOLEDO: підшкірна інфузія апоморфіну актуальна як терапія, призначена для лікування хвороби Паркінсона з моторними флуктуаціями, що оптимально не контролюються пероральним прийомом протипаркінсонічних препаратів.

Відкрита фаза дослідження показала, що інфузія апоморфіну ефективна для скорочення періоду «виключення» (періоди, коли леводопавмісні препарати не діють).

TOLEDO -- це рандомізоване плацебо-контрольо- ване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження, у яке включені пацієнти з 23 європейських клінічних центрів, у яких хвороба Паркінсона була діагностована протягом 3 і більше років від початку захворювання і моторні флуктуації адекватно не контролювалися пероральним прийомом препаратів. Усі пацієнти були розподілені випадковим чином (1 : 1) за допомогою комп'ютерної рандомізації кодом, стратифікованим по групах, для прийому 3--8 мг/год апоморфіну або плацебо сольового розчину в години неспання (16 годин на день протягом 12 тижнів). Швидкість інфузії досліджуваного препарату та інших пероральних препаратів могла коригуватися протягом перших 4 тижнів на основі індивідуальної ефективності й переносимос- ті, після чого пацієнтів вводили у 8-тижневий випробувальний період.

Це дослідження зареєстровано на сайті ClinicalTrials. gov (NCT02006121) з результатами, отриманими з 3 березня 2014 р. по 1 березня 2016 р. 128 пацієнтів відібрані згідно з чинними критеріями, а 107 були призначені випадковим чином, з яких 106 були включені в повну аналітичну вибірку (n = 53 в обох групах). Інфузія апоморфіну (середня кінцева доза 4,68 мг/год [SD 1,50]) значно скоротила тривалість періоду «виключення» порівняно з плацебо (--2,47 годин на день [SD 3,70] у групі апоморфіну порівняно з --0,58 год на день [2,80] у групі плацебо; різниця --1,89 год на добу, 95% ДІ від --3,16 до -0,62; р = 0,0025) [87].

В оригінальному дослідженні Marxreiter et al. (2018) було проведено аналіз ефективності підшкірних періодичних інфузій апоморфіну за допомогою мобільного сенсорного аналізу ходьби у хворих на хворобу Паркінсона з об'єктивним вимірюванням параметрів ходьби в перехресних дослідженнях [93]. Метою даного дослідження було визначити, наскільки відповідь на дофамінергічне лікування пацієнтів із ХП можна кількісно оцінити за допомогою сенсорного аналізу ходьби з використанням спеціальних датчиків. 13 хворих із ХП отримували ін'єкції апоморфіну кожні 15 хвилин для поступового збільшення біодоступної дози апоморфіну.

Показники рухової активності (UPDRS III) оцінювалися через 10 хв після кожної ін'єкції апоморфіну. Параметри ходьби були отримані після кожної оцінки параметрів UPDRS III від початку ходьби довжиною 2 х 10 м, що забезпечувало показник у 41,2 ± 9,2 кроку на пацієнта, у відповідь на кожну ін'єкцію.

У перехресному аналізі показано, що в пацієнтів, які отримували апоморфін, покращувалася швидкість і довжина кроку, швидкість ходьби, максимальний кліренс стопи при ходьбі і кут відхилення пальців. Величини індивідуальних змін у швидкості, довжині й максимальному кліренсі стоп між ін'єкціями корелювали з покращанням моторики в кожного пацієнта. Крім того, значні зміни довжини кроку між ін'єкціями препарату корелювали з покращанням UPDRS III.

Отже, вірогідно підтверджено, що сенсорний аналіз ходьби відображає об'єктивні зміни параметрів ходьби, які підтверджують рівень клінічної оцінки ефективності персоніфікованого дофамінергічного лікування в пацієнтів із ХП.

Авторами запропоновані клінічно значущі інструментальні показники параметрів ходьби для досліджень ефективності одноразових інфузій апоморфіну, що особливо важливо в клінічній практиці.

У цьому дослідженні продемонстровано також, що показники параметрів ходьби, які визначаються на основі клінічного сенсорного аналізу ходьби, забезпечують об'єктивну оцінку якості ходьби, що відображають покращання рухової активності при ХП у результаті застосування апоморфіну.

Показано, що використання інструментального аналізу для вимірювання індивідуальних змін параметра швидкості кроку при ходьбі, довжини кроку й максимального кліренсу стопи може бути персоніфікованою стратегією оцінки рутинних клінічних обстежень пацієнтів із ХП.

Більше того, запропоновані сенсорні системи аналізу ходьби, протестовані як оціночна система рухової активності для можливих поперечних і поздовжніх когортних досліджень. Наприклад, інерційні датчики (розміщення на обох зап'ястях і щиколотках, а також на грудині й на рівні п'ятого поперекового хребця) можуть забезпечувати вимірювання показників ходьби й рівноваги в порівнянних групах, розділених на підгрупи в статусі «виключення» і «включення».

Результати сенсорного аналізу ходьби під час короткої послідовної ходьби (10-40 м) відрізняли пацієнтів із ХП від 42 пацієнтів групи контролю й корелювали з руховою активністю і стадією захворювання в поперечному аналізі в 190 пацієнтів із ХП [93]. У поздовжньому дослідженні зміни параметрів ходьби також різняться між когортами пацієнтів з ХП, корелюючи з прогресуванням рухових порушень. Так само порівнювалися групи пацієнтів у стані «виключено» з групою в періоді «включено».

Так, при поперечному аналізі у 12 пацієнтів, які отримували ART (Apomorphine Rapid Titration), показано, що швидкість кроку, швидкість ходьби, максимальний кліренс стоп, час повороту й довжина кроку є способом вимірювання ходьби й служать показниками оцінки змін параметрів ходьби у відповідь на лікування апоморфіном. Отримані дані свідчать про те, що інструментальний аналіз ходьби служить об'єктивною мірою оцінки терапевтичного ефекту парадигми дофамінер- гічного лікування, запропонованого для клінічних досліджень.

Рекомендації для застосування апоморфіну при ХП

Міжнародна група фахівців з великим клінічним досвідом застосування апоморфіну в лікуванні пацієнтів з хворобою Паркінсона була запрошена компанією Britannia Pharmaceuticals Ltd., виробником ін'єкцій та інфузій апоморфіну, для участі в консультативній раді з метою обміну практичним досвідом використання препарату [130].

Метою зустрічей було розробити керівництво для неврологів, лікарів загальної практики (терапевтів) та інших медичних працівників з оптимального клінічного використання апоморфіну.

Перша зустріч відбулася в жовтні 2012 року, друга -- в травні 2013 року, у них взяли участь 26 експертів з 13 країн. Усі учасники зустрічі увійшли до консенсус-групи.

Підсумки двох засідань Консультативної ради привели до консенсусу в поглядах на рекомендації щодо застосування в клінічній практиці підшкірних ін'єкцій апоморфіну при ХП, розробленого після аналізу даних опитувальників, заповнених членами комісії для впровадження досвіду і рекомендацій щодо застосування в клінічній практиці апоморфіну. При аналізі відповідей у 26 заповнених опитувальниках консенсус вважався досягнутим, коли понад 80 % експертів дійшли згоди.

Апоморфін у лікуванні хвороби Паркінсона

Апоморфін має низьку біодоступність при прийомі всередину й унаслідок екстенсивного метаболізму першого введення вимагає високих доз, щоб викликати клінічний ефект.

Оскільки в ранніх дослідженнях фармакодинаміки апоморфіну повідомлялося про його нефротоксичність, був проведений спеціальний аналіз функції нирок у тварин, які знаходяться на хронічному лікуванні підшкірними ін'єкціями апоморфіну, під час якого не виявлено ознак ниркової токсичності при подібному способі введення препарату [94].

У даний час вважається встановленим, що переривчасті ін'єкції апоморфіну показані пацієнтам, які відчувають періодичні стани «виключення» через затримку початку клінічно значущого ефекту після перорального прийому леводопи.

Апоморфін також рекомендують використовувати як препарат невідкладної допомоги при періодах «виключення», що нерідко виникають після пробудження.

Пацієнтам, які відчувають періоди «укорочення часу ефекту разової дози», рекомендується періодична ін'єкція апоморфіну як екстрене (невідкладне) лікування. Ін'єкція апоморфіну забезпечує швидкий початок ефекту (зазвичай протягом 4--12 хвилин), а у зв'язку з швидким періодами напіввиведення середня тривалість протипаркінсонічної дії препарату становить близько 45--60 хв [95].