Перспективи успішного лікування хвороби Паркінсона із застосуванням апоморфіну

Найбільш широко вживаними формами препарату є розчини апоморфіну гідрохлориду в картриджах, що містять 10 або 20 мг/мл, з багаторазовим шприцом-ручкою.

Введення апоморфіну в вигляді інфузії можливе й у тих випадках, коли клінічно необхідна безперервна дофамінергічна стимуляція. Доза може бути підібрана з метою досягнення оптимального ефекту, результатом якого є безперервна доставка препарату в «терапевтичне вікно» в період від 12 до 24 (зазвичай 16) годин на добу.

У цих випадках апоморфін доставляється через підшкірний катетер, підключений до невеликої портативної помпи, що фіксується на поясі або навколо шиї пацієнта. Показаннями до тривалої інфузії зазвичай є непередбачувані або пролонговані періоди «виключення», моторні флуктуації або дискінезії.

Встановлено, що періодичні ін'єкції апоморфіну є швидким і ефективним засобом лікування рухових флуктуацій у пацієнтів із ХП [96--100].

Підкреслено, що рішення про використання апоморфіну має прийматись з урахуванням симптомів пацієнта і ступеня його інвалідизації в результаті рухових ускладнень, на які перестала діяти оптимальна пероральна/трансдермальна терапія.

Коли потрібно припиняти або замінювати терапію апоморфіном?

Був досягнутий консенсус, що багато пацієнтів, імовірно, припинили лікування апоморфіном не через значущі причини. Точка зору експертів була така: потенційно оборотні побічні явища, як правило, не можуть стати вагомою причиною для припинення лікування.

Значимість побічних ефектів у різних пацієнтів різниться, і при прийнятті рішення про призначення або скасування лікування необхідно враховувати індивідуальні особливості кожного пацієнта й наявність дискомфорту, викликаного ін'єкцією, порівняно з пероральної терапією, що може вплинути на дотримання пацієнтом режиму інфузії апоморфіну й переносимість побічних ефектів.

Залежно від потреб конкретного пацієнта він може не припиняти лікування апоморфіном при виникненні легких або помірних підшкірних вузликів в місцях введення препарату, при дискінезіях, що викликані додатковим застосуванням пероральних препаратів, при негемолітичних анеміях, при незагрозливих, легкого ступеня вираженості галюцинаціях/ілюзіях.

У підсумку при аналізі опитувальників, заповнених групою експертів, встановлено, що лікування апоморфіном необхідно продовжувати в таких ситуаціях:

— дискінезії, що виникають на тлі прийому пероральних дофамінергічних препаратів;

— передбачувана відсутність ефективності при виникненні легких шкірних вузликів, особливо тих, які можуть бути контрольовані лікуванням (див. нижче);

— легкі когнітивні порушення;

— легка ортостатична гіпотензія.

Ведення побічних ефектів

Ефективне ведення побічних ефектів -- це ключ до довгострокової терапії апоморфіном. Експерти обговорили частоту й тяжкість виникнення низки небажаних явищ і дійшли висновку, що місцеві реакції, які виникають при інфузії апоморфіну, наприклад утворення вузликів від мінімального до помірного розміру в місці інфузії, легко контролюються звичайними методами.

До них належать:

— зміна місць інфузії;

— використання голок Teflon®;

— регулювання проведення підшкірної інфузії під оптимальним кутом (45--90°);

— дотримання гігієни шкіри й використання пом'якшуючих засобів на стороні інфузії;

— вибір більш низької концентрації, наприклад 5 мг на 1 мл, що були успішно використані;

— масаж місця інфузії (гумовою масажною кулькою або вібраційним масажним пристроєм);

— застосування лікування ультразвуком;

— використання силіконових гелевих пов'язок.

Ці методи рекомендуються на підставі клінічного досвіду, але жоден не був підтверджений формальними клінічними дослідженнями, за винятком даних щодо ультразвуку, у яких було показано ефективність його застосування для лікування вузликів на шкірі, у результаті чого пролікована сторона стає придатною для подальших ін'єкцій апоморфіну [101].

Експерти відзначили також, що постуральна гіпотензія виникає на тлі лікування апоморфіном нечасто, в основному в легкій формі, піддається лікуванню нефармакологічними методами, такими як збільшення споживання рідини й солі, піднесена ножна частина ліжка під час сну, повільна зміна положення тулуба, компресійні панчохи й додавання спеціальних препаратів, таких як мінералокортикоїди або мідодрин.

Нейропсихіатричні небажані явища, такі як сплутаність свідомості, зазвичай легкі й нечасті, виникають приблизно в 10 % випадків, але можуть бути тяжкими. Можуть виникати порушення імпульсного контролю, як і при використанні будь-якого іншого агоніста ДА- рецепторів.

Пандінг, прояв стереотипної (повторюваної) поведінки, може стати проблематичним, будучи проявом синдрому дофамінової дисрегуляції.

Нудота не є частим або серйозним побічним ефектом інфузії апоморфіну, хоча гострі невідкладні ін'єкції апоморфіну в минулому використовувалися в медицині спеціально для того, щоб викликати блювання.

Нудоту зазвичай можна контролювати за допомогою попереднього лікування домперидоном. Через побоювання з приводу можливого подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ) у пацієнтів, які приймають домперидон, European Medicines Agency в березні 2014 року випустило оновлені рекомендації з лікування цим препаратом.

Домперидон рекомендовано використовувати для полегшення симптомів нудоти й блювання, а дози слід знизити до не більше ніж 10 мг три рази на день, і зазвичай препарат не слід використовувати довше від одного тижня.

Гемолітична анемія, як потенційно тяжка ідіосинкразична небажана реакція, виникає рідко, менше ніж в 1 % випадків.



Показання для використання апоморфіну

Коли слід використовувати апоморфін?

Першим показанням для використання апоморфіну повинен бути підтверджений діагноз леводопа-чутли- вої хвороби Паркінсона [102--105]. Вік, як правило, не є обмежуючим фактором, а легкі когнітивні порушення й постуральні симптоми не є протипоказаннями. У показання для застосування апоморфіну слід включити наявність у пацієнтів рефрактерних періодів «виключення», наприклад, коли є затримка в настанні ефектів перорального прийому ліків; тривалі періоди «виключення» після пробудження; значні періоди «укорочення ефекту дії разової дози леводопи».

Препарат також може покращувати немоторні симптоми, такі як порушення сечовипускання, і служити діагностичним ключем при встановленні діагнозу.

Терапевтична відповідь на максимальні дози леводопи не обов'язково вказує на хворобу Паркінсона, але він менш постійний у пацієнтів з мультисистемною атрофією. Деякі пацієнти з іншими паркінсонічними синдромами не реагують або погано реагують на леводопу. У цьому плані дослідження, проведене групою вчених під керівництвом A. Lees, показало, що апоморфін можна використовувати як діагностичний тест відповіді на леводопу, що має точність 90 %. Дослідження показало, що реакція на апоморфін підтверджує діагноз хвороби Паркінсона, у той час як відсутність відповіді вказує на те, що цей діагноз малоймовірний.

Шляхи введення апоморфіну

Були досліджені різні шляхи введення апоморфіну [106, 109--112, 118]. Пероральний прийом був уперше випробуваний Cotzias et al., які поступово збільшували дозу до 1500 мг на день [131]. Толерантність від 150 до 1440 мг добових доз у цілому була доброю, але більш високі дози викликали азотемію. Біодоступність апоморфіну, що вводиться цим шляхом, становить менше за 4 %, тому цей шлях прийнято вважати неможливим, оскільки для досягнення бажаного ефекту потрібні дуже великі дози, що призводять до значних побічних ефектів, таких як нефротоксичність, яка проявляється в підвищенні рівнів креатиніну й сечовини [107, 108]. Біодоступність апоморфіну, прийнятого під язик, також низька (10--22 %), а підшкірна доза 3 мг і сублінгвальна доза 30 мг мають аналогічні фармакологічні профілі й клінічні відповіді [113].

Спрей для інтраназального введення має фармако- кінетичний профіль, схожий з профілем апоморфіну, що вводиться підшкірно, але вимагає попередньої премедикації домперидоном [111, 113, 117, 118].

У дослідженні з використанням апоморфіну при ХП не було виявлено статистично значущих відмінностей між леводопою і апоморфіном за впливом препаратів на клінічну симптоматику при ХП, виміряну за допомогою шкали UPDRS [108].

Рекомендовано першу дозу апоморфіну вводити в стаціонарі з метою спостереження за клінічною відповіддю і визначення індивідуальної терапевтичної дози при титруванні препарату.

Пероральний прийом домперидону (10--20 мг 3 рази на день) слід почати за один-три дні до терапії апоморфіном.

У даний час Penject (періодична ін'єкція) і портативна помпа (безперервна інфузія) схвалені в більшості європейських країн, де їх застосуванню надають великого значення в лікуванні хвороби Паркінсона з підтвердженням добрих результатів [114--116]. Hughes et al. опублікували дослідження 71 пацієнта, який одержував періодичні ін'єкції (10 ін'єкцій на день) або безперервні інфузії апоморфіном, коли було потрібно понад 10 ін'єкцій [133].

У 49 пацієнтів, які отримували періодичні ін'єкції, спостерігалася 50% скорочення періоду «виключення». Через рік лікування 80 % пацієнтів повідомили, що лікування апоморфіном все ще було ефективним.

Періодичну інфузію апоморфіну (Рещесї) виконували за допомогою інсулінового шприца, вмонтованого в інжектор-ручку з попередньо визначеними дозами для простоти введення [132]. Місцями ін'єкцій можуть бути передня черевна стінка, руки і стегна.

Основні правила для початку первинного титрування дози апоморфіну:

1. Попередня премедикація домперидоном (10-- 20 мг тричі/день, розпочата за один-три дні до терапії апоморфіном);

2. Інфузія може виконуватись, якщо пацієнт не приймав дофамінові препарати протягом 12--24 годин. Ле- водопу слід відмінити за ніч перед тестом.

3. Перед тестом необхідно вимірювати артеріальний тиск у положенні лежачи й сидячи.

4. Починати титрування дози слід з уведення з 1-- 1,5 мг апоморфіну підшкірно.

Записувати оцінку UPDRS III (до і після введення апоморфіну -- «включ.», «виключ.») і будь-які побічні ефекти (нудота, ортостатична гіпотензія, сонливість і дискінезії).

5. Повторювати прийом апоморфіну з інтервалом в 1 до 1,5 години, збільшуючи дозу на 1 мг до доброго або прийнятного клінічного ефекту.

Протягом години можна використовувати не більше 7--8 мг апоморфіну, 10 мг на ін'єкцію.

Розчин апоморфіну поставляється в концентрації 1 мг/0,1 мл у 3 мл (30 мг) у скляних картриджах з ручним багаторазовим багатодозовим інжектором-ручкою, що вивільняє дози від 0,02 мл до 1 мл (10 мг). Щоб мінімізувати помилки в оцінках ефективності, дозу апоморфіну слід призначати в мілілітрах (а не міліграмах) за допомогою ручки-інжектора. Оптимальна терапевтична доза препарату становить 0,3 мл і 0,5 мл або 3 мг і 5 мг. Після того, як один раз визначено оптимальну дозу, її рідко потрібно коригувати. Період напіввиведення апоморфіну становить 45 хв, а мінімальний рекомендований час між ін'єкціями -- 60 хв.

При підшкірному введенні препарат швидко всмоктується, досягнення максимального рівня в сироватці відбувається через 20 хв, а клінічний ефект спостерігається через 5--15 хв після введення. Апоморфін зазвичай призначається на короткий період часу.

Середня добова доза становить 3--30 мг/добу і передбачає обрану дозу, яка необхідна для купірування періоду «виключення». Періодична інфузія апоморфіну є доброю невідкладною терапією у випадках моторних флуктуацій, таких як «вкорочення разової дози леводопи» і коливання періодів «включення-виключення», у результаті швидкого початку дії препарату.

За необхідності апоморфін слід використовувати як лікарський засіб екстреної допомоги в періоди «виключення» без зміни режиму прийому леводопи.

Препарат може повністю змінити передбачувані й непередбачувані періоди «виключання», він пролонгує період «включення» й допомагає при ранковій або нічній акінезії, при болісних дистоніях і є доречним вибором, коли абсорбція пероральної леводопи утруднена через затримку випорожнення шлунка.

Апоморфін також може покращити психіатричні симптоми, такі як депресія і панічні атаки. Деякі хірургічні центри використовують апоморфін, що вводиться Рещесї, як лікарський засіб невідкладної допомоги в пацієнтів до операції, коли пероральні препарати не можуть бути прийняті.

Протипоказання до застосування апоморфіну:

1) гемолітична анемія;

2) зміни ЕКГ (подовження інтервалу QT, фібриляція передсердь, тахікардія, брадіаритмії, передчасні скорочення шлуночків);

3) використання антикоагулянтів;

4) діабет та інші захворювання, що перешкоджають загоєнню хірургічних ран;

5) целюліт та інші місцеві інфекції;

6) підвищена чутливість до апоморфіну або компонентів розчину, таких як метабісульфіт натрію;

7) тяжкі психічні симптоми.

Побічні ефекти

Найбільш частий довгостроковий побічний ефект, що виникає при використанні ін'єкцій апоморфіну, -- вузлики в місці ін'єкції в 70 % людей [134].

У деяких пацієнтів можуть з'явитися свербіж, синці або біль. Ці місцеві побічні ефекти пов'язані з концентрацією препарату, часом інфузії або глибиною ін'єкції.

У деяких пацієнтів (10--20 %) реакції можуть бути більш вираженими -- у вигляді некротичних вузлових виразок. Цю проблему можна вирішити, щоденно змінюючи місце ін'єкції, забезпечуючи асептику, застосовуючи силіконові гелеві пластирі, або, в деяких випадках, може знадобитися застосування лікування ультразвуком [103].

Періодично рекомендується проводити гематологічні тести для уникнення ризику гемолітичної анемії [107].

ЕКГ-зміни у вигляді подовження інтервалу QT можуть виникати при дозах 6 мг і більше. Профілактичного лікування антагоністами дофаміну (наприклад, метоклопрамідом) і антагоністами рецепторів серотоніну (наприклад, гранісетроном і ондансетроном) слід уникати, тому що, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, препарати можуть взаємодіяти з апоморфіном.

Дози понад 6 мг не мають додаткових переваг, тому не рекомендуються [107].



Традиційне лікування пероральними препаратами порівняно з апоморфіном

Показано, що якість клінічної відповіді на пероральний прийом леводопи подібна якості відповіді на апоморфін [103]. Однак апоморфін, викликаючи більш коротку й швидку рухову відповідь, підтверджує думку про те, що цілісність постсинаптичних рецепторів є ключовим фактором, що визначає дофамінову відповідь при лікуванні хвороби Паркінсона. Іншими словами, клінічні реакції на ліки можуть бути подібними, усі вони мають різні механізми дії [103, 105].

Так, апоморфін має певні переваги перед леводопою. У першу чергу це спосіб призначення препарату у вигляді монотерапії, що здатна збільшувати тривалість періоду «включення» леводопи і тим самим підтримувати безперервну дофамінову стимуляцію. Не менш важливо при цьому, що в пацієнта відбувається зниження потреби в леводопі, що, у свою чергу, призводить до зменшення дискінезій і моторних флуктуацій [102, 106].

Більше того, при парентеральному введенні апоморфін покращує прихильність до лікування в пацієнтів, які не переносять пероральні ліки або в яких їх абсорбція не стійка. З іншого боку, для роботи з помпою потрібна допомога родичів або опікунів. Крім того, апоморфін швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр незалежно від активної транспортної системи, не конкуруючи з білками й кровообігом [104].

Порівняння апоморфіну з пероральною формою леводопи

Як обговорювалося вище, апоморфін є єдиним комерційно доступним агоністом дофаміну, який, як і леводопа, стимулює D1- і D2-подібні рецептори. Профіль цих рецепторів і є причиною того, що апоморфін, але не інші агоністи дофаміну здатний викликати реакцію, аналогічну такій при застосуванні леводопи. У більш ранньому дослідженні Kempster еї аі. порівнювалася величина й характер рухових відповідей на одноразові дози підшкірно введеного апоморфіну й перорального прийому леводопи в 14 пацієнтів із ХП.

Показано, що, хоча апоморфін працював набагато коротше й швидше, ніж леводопа, якість клінічної відповіді на обидва препарати практично не відрізнялась [83]. У багатьох клінічних дослідженнях, описаних вище, оптимальна доза апоморфіну визначалася як така, яка забезпечує не менше за 90 % видимої відповіді за шкалою UPDRS порівняно з леводопою. У дослідженні АР0202, виконаному в США, «подібний до леводопи» ефект додатково підтверджувався аналогічним збільшенням швидкості їаррі^-тесту при пальцьовій пробі (відношення 236 натискань у період «виключення» до 374 натискань у період «включення» при застосуванні апоморфіну і 356 натискань у стані «включення» при застосуванні леводопи). Відзначено також скорочення часу кроків при проведенні секундного тесту Вебстера (зменшення з 431 с у «виключеному» стані до 128 с у «включеному» стані з апоморфіном і 124 с у «включеному» стані з леводопою [39].

Також важливо відзначити, що апоморфін діє швидше, ніж леводопа, навіть коли леводопа вводиться в диспергованій формі. Встановлено, що серед усіх наявних протипаркінсонічних препаратів апоморфін викликає найбільш швидке полегшення симптомів періоду «виключення» в пацієнтів із ХП з моторними флуктуаціями. Так, в одному з небагатьох прямих досліджень Мегеііо еї аі. проаналізували затримку й тривалість дії ін'єкцій апоморфіну порівняно з диспергованою формою леводопи/бенсеразиду. У цьому невеликому, але рандомізованому сліпому дослідженні 12 пацієнтів із сильно флуктуючими симптомами отримували одноразову дозу апоморфіну або дисперговану форму леводопи 2 дні поспіль. Дослідження показало, що амплітуда відповідей була однаковою для обох препаратів (з використанням модифікованого тесту Webster), але апоморфін швидше нівелював періоди «виключення» (латентність ефекту 8,08 хв для апоморфіну проти 26,8 хв для диспергованої леводопи).

Феномен моторних флуктуацій як ускладнення багаторічної леводопа-терапії у хворих на ХП є справжнім викликом, що спонукає до розробки нових засобів корекції цього тяжкого клінічного симптому. У минулому використання пролонгованих форм агоністів, таких як перголід або бромокриптин у комбінації з леводопою, давало істотну можливість впливу на тривалість періоду «виключення», але, на жаль, покращання дофамінової стимуляції в цих випадках поєднувалося з виникненням побічних ефектів, таких як дискінезії або галюцинації, що призвело до значного обмеження використання цих засобів.

Перспективним підходом до курації пацієнтів з моторними флуктуаціями у вигляді періодів «включення-виключення» варто визнати ранній початок лікування цього феномена. У цьому подвійному сліпому дослідженні апоморфін показав себе як найбільш швидкодіючий препарат порівняно зі швидкорозчинним препаратом леводопи. Навіть якщо для деяких пацієнтів ін'єкції апоморфіну були проблемними й потребували супроводу спеціально навченого лікаря, швидкий початок дії апоморфіну, згідно з цим дослідженням, робив його препаратом вибору для усунення періодів тяжких станів «виключення» [134].

Дані експериментів на тваринах показують, що апоморфін дає антипаркінсонічний ефект шляхом прямої взаємодії з постсинаптичними дофаміновими рецепторами смугастого тіла. Введення апоморфіну фактично пригнічує пульсуючу (переривчасту) стимуляцію рецепторів і, імовірно, синаптичний викид дофаміну нейронами нігростріарного тіла шляхом стимуляції пресинаптичних дофамінових рецепторів. Еквівалентність клінічної відповіді на апоморфін і леводопу суперечить уявленню про принципово інший механізм дії леводопи, який зазвичай пов'язують з фізіологічним відновленням синаптичної дофамінергічної нейротрансмісії шляхом збереження нігростріарних терміналей. Якби це було правдою, то можна було б припустити, що відмінності в ступені відповіді на дію обох агентів будуть виявлятися, особливо в пацієнтів на просунутих стадіях хвороби, що буде клінічно відображати й більш виражену втрату нігральних дофамінергічних нейронів. Отримані результати можуть бути порівняні з гіпотезою Е. Melаmed про нефізіологічну дію леводопи [119]. Автор припустив, що екзогенна леводопа може піддаватися біотрансформації в дофамін на різних локусах смугастого тіла, проникаючи в позаклітинний простір і взаємодіючи з постсинаптичними дофаміновими рецепторами в обхід пресинаптичної активності дегенерованих нігро- стріарних терміналей. Наслідком цієї концепції може бути положення про те, що леводопа й агоніст дофамінових рецепторів апоморфін мають схожу фармакодинаміку в смугастому тілі, і клінічно це проявляється в рівнозначному покращанні рухового образу пацієнта. У той час як рівень втрати нігральних клітин і, отже, ендогенна недостатність дофаміну в смугастому тілі з найбільшою ймовірністю визначають тяжкість періоду «виключення», період «включення, як клінічна вираженість ступеня компенсації рухових порушень залежить від чутливості постсинаптичних дофамінових рецепторів смугастого тіла, що є основою для збереження основних недофамінергічних компонентів екстрапірамідної рухової системи.

Апоморфін і немоторні симптоми

Хоча оцінка ефективності апоморфіну в лікуванні моторних симптомів ХП була в центрі уваги в більшості досліджень, закономірно продовжує поставати питання про можливість впливу препарату й на немоторні аспекти хвороби. Відомо, що немоторні симптоми мають > 90 % пацієнтів із ХП, що впливає на багато факторів, які визначають якість їхнього життя. Спектр немоторних симптомів широкий і включає психоневрологічні симптоми, порушення сну, біль, когнітивні порушення, слабоумство, депресію тощо. Пацієнти з ХП мають в середньому 8,3 немоторного симптому за час хвороби [120]. Деякі автори, зосередивши свою увагу на впливі апоморфіну на нейропсихіатричні симптоми, стверджують, що апоморфін добре переноситься пацієнтами з параноїдальними ідеями й зоровими галюцинаціями [121, 122]. Було висловлено припущення, що гіпотетичний антипсихотичний ефект апоморфіну може бути пов'язаний з його структурним піперидиновим фрагментом, який також є частиною декількох антипсихотичних молекул. Показано також, що порівняно з іншими агоністами дофаміну позитивний ефект лікування апоморфіном, мабуть, пов'язаний з меншим ризиком виникнення порушень контролю над імпульсами [123, 124]. З іншого боку, активацію рецепторів D3 пероральними агоністами дофаміну пов'язують з можливістю появи індукції імпульсивно-компульсивних розладів при ХП [125].

Проведене недавно експериментальне дослідження показало, що ін'єкції апоморфіну знижували експресію інтраневрального білка р-амілоїду і сприяли покращанню короткочасної пам'яті на мишачої моделі хвороби Альцгеймера [126]. Ґрунтуючись на цих результатах, у недавньому ретроспективному клініко-нейровізуалізаційному дослідженні вивчали недементних пацієнтів з ХП, які постійно приймали апоморфін, порівняно з контрольною групою. При аналізі зображень позитронно-емісійної томографії встановлено зниження рівня білка р-амілоїду серед суб'єктів, які отримували апоморфін, а це дає підстави для припущення про те, що препарат може застосовуватись для зменшення когнітивних порушень при ХП [127].

Отже, дані про ефективність апоморфіну при немоторних симптомах вказують на можливу користь при порушеннях сну, психоневрологічних симптомах, дисфункції сечовивідних шляхів, можливий вплив на настрій і шлунково-кишкові симптоми внаслідок скорочення часу «виключення» у пацієнтів з вираженою стадією ХП.



Висновки

Слід вважати, що ХП є клінічним відображенням нейромедіаторного дисбалансу в центральній нервовій системі, а апоморфін, що має багато фармакологічних ефектів, які лежать в основі мультимодальної дії на декілька цих систем, буде мати позитивну оцінку, крім інших препаратів, що діють на певні підтипи дофамінових рецепторів.

В цьому аспекті фармакодинамічні ефекти апоморфіну значно відрізняються, і апоморфін не варто розглядати тільки як «простий» агоніст дофаміну. Апоморфін -- це єдиний доступний у даний час препарат, що дає такий же протипаркінсонічний ефект, як у леводопи.

Апоморфін має найшвидший початок дії порівняно з усіма використовуваними в даний час антипаркінсонічними препаратами. Спосіб застосування апоморфіну має важливе значення для обґрунтування двох дуже різних терапевтичних підходів до застосування препарату при ХП. Уведений у вигляді підшкірної ін'єкції, препарат надійно й швидко позбавляє пацієнта періодів «виключення» і забезпечує пацієнтам з тяжкими моторними флуктуаціями кращий контроль і незалежність в рухах, адекватну повсякденну активність і гідну якість життя.



Список літератури

Вступ з елементами історичного огляду

1. Colosimo C., De Michele M. Motor fluctuations in Parkinson's disease:pathophysiology and treatment. Eur. J. Neurol. 1999. 6. 1-21.

2. Olanow C.W., Gracies J.M., Goetz C.G. et al. Clinical pattern and risk factors for dyskinesias following fetal nigral transplantation in Parkinson's disease: a double blind video-based analysis. Mov. Disord. 2009. 24(3). 336-434.

3. Witjas T, Kaphan E, Azulay J.P. et al. Nonmotor fluctuations in Parkinson's disease: frequent and disabling. Neurology. 2002. 59(3). 408-13.

4. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M, Marin C. et al. The origin of motor fluctuations in Parkinson's disease: importance of dopaminergic innervation and basal ganglia circuits. Neurology. 2004. 62 (1 Suppl. 1). S17-30.

5. Jenner P. From the MPTP-treated primate to the treatment of motor complications in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat .Disord. 2009. 15 (Suppl. 4). S18-23.

6. Brotchie J.M. Nondopaminergic mechanisms in levodopa-induced dyskinesia. Mov. Disord. 2005. 20(8). 919-31.

7. Kurlan R., Rothfield K P., Woodward W.R. et al. Erratic gastric emptying of levodopa may cause “random” fluctuations of parkinsonian mobility. Neurology. 1988. 38(3). 419-21.

8. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C. et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained- release tablets. Clin. Neuropharmacol. 2003. 26(3). 156-63.

9. Jenner P. Dopamine agonists in Parkinson's disease -- focus on non-motor symptoms. Eur. J. Neurol. 2008. 15 (Suppl. 2). 1.

10. Stocchi F, Nordera G., Marsden C.D. Strategies for treating patients with advanced Parkinson's disease with disastrous

fluctuations and dyskinesias. Clin. Neuropharmacol. 1997. 20(2). 95-115.

11. Stocchi F, Ruggieri S, Vacca L, Olanow C.W. Prospective randomized trial of lisuride infusion versus oral levodopa in patients with Parkinson's disease. Brain. 2002. 125(Pt 9). 2058-66.

12. Lees A.J. Dopamine agonists in Parkinson's disease: a look at apomorphine. Fundam. Clin. Pharmacol. 1993. 7. 121-128.

13. Ernst A.M. Relation between the action of dopamine and apomorphine and their O-methylated derivatives upon the CNS. Psycho- pharmacologia. 1965. 7. 391-399.

14. Colosimo C, Merello M, Albanese A. Clinical usefulness of apomorphine in movement disorders. Clin. Neuropharmacol. 1994. 17. 243-259.

15. Corsini G.U., DelZompoM, Gessa G.L., MangoniA. Therapeutic efficacy of apomorphine combined with an extracerebral inhibitor of dopamine receptors in Parkinson's disease. Lancet. 1979. 954-956.

16. Stibe C., Lees A., Stern G. Subcutaneous infusion of apomorphine and lisuride in the treatment of parkinsonian on-off fluctuations. Lancet . 1987. 1. 871.

17. Stibe C.M., LeesA.J., KempsterP.A., Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet. 1988. 1. 403-406.

18. Hughes A.J., Bishop S., Stern G.M., Lees A.J. The motor response to repeated apomorphine administration in Parkinson's disease. Clin. Neuropharmacol. 1991. 14. 209-213.

19. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. The motor response to sequential apomorphine in parkinsonian fluctuations. J. Neurol. Neuro- surg. Psychiatry. 1991. 54. 358-360.

20. Poewe W, Wenning G.K. Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease, Mov. Disord. 2000. 15. 789-794.

21. Poewe W, Lees A., Chaudhuri K.R., Isaacson S. New perspectives in non-oral drug delivery in Parkinson's disease, Eur. Neurol. Rev. 2014. 9. 31-36.

22. Martinez-Martin P., Reddy P, Antonini A., Henriksen T, KatzenschlagerR., Odin P, Todorova A., Naidu Y, Tluk S, Chandi- ramani C., Martin A., Chaudhuri K.R. Chronic subcutaneous infusion therapy with apomorphine in advanced Parkinson's disease compared to conventional therapy: a real life study of non motor effect. J. Park. Dis. 2011. 1. 197-203.

23. Frankel J.P., Lees A.J., Kempster P.A., Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990 Feb. 53(2). 96-101. https://doi. org/10.1136/jnnp.53.2.96.

24. Hilker R., Antonini A., Odin P. What is the best treatment for fluctuating Parkinson's disease: continuous drug delivery or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus? J. Neural. Transm. (Vienna). 2011 Jun. 118(6). 907-14. https://doi.org/10.1007/s00702- 010-0555-8.

25. Hardie R.J., Lees A.J., Stern G.M. On-off fluctuations in Parkinson's disease: a clinical and neuropharmacological study. Brain. 1984 Jun. 107 (Pt 2). 487-506. https://doi.org/10.1093/ brain/107.2.487.

26. Wenzel K., Homann C.N., Fabbrini G., Colosimo C. The role of subcutaneous infusion of apomorphine in Parkinson's disease. Expert Rev. Neurother. 2014 Jul. 14(7). 833-43. https://doi.org/10.158 6/14737175.2014.928202.

27. Cotzias G.C., Papavasiliou P.S., Fehling C., Kaufman B., Mena I. Similarities between neurologic effects of L-dopa and of apomorphine. N. Engl. J. Med. 1970 Jan. 282(1). 31-3. https://doi. org/10.1056/NEJM197001012820107.

28. Schwab R.S., Amador L.V., Lettvin J.Y. Apomorphine in Parkinson's disease. Trans. Am. Neurol. Assoc. 1951. 56. 251-3.

29. Henriksen T. Clinical insights into use of apomorphine in Parkinson 's disease: tools for clinicians. Neurodegener Dis. Manag. 2014. 4(3). 271-82. https://doi.org/10.2217/nmt.14.17.

30. Kleedorfer B, Turjanski N, Ryan R., Lees A.J., Milroy C., Stern G.M. Intranasal apomorphine in Parkinson's disease. Neurology. 1991 May. 41(5). 761-2. https://doi.org/10.1212/ WNL.41.5.761-a.

31. HughesA.J., Webster R, Bovingdon M, Lees A.J., Stern G.M. Sublingual apomorphine in the treatment of Parkinson's disease complicated by motor fluctuations. Clin. Neuropharmacol. 1991 Dec. 14(6). 556-61. https://doi.org/10.1097/00002826-199112000- 00008.

32. Manson A.J., Hanagasi H, TurnerK, Patsalos P.N., Carey P, Ratnaraj N. et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson's disease: clinical and pharmacokinetic observations. Brain. 2001 Feb. 124 (Pt 2). 331-40. https://doi.org/10.1093/brain/124.2J31.

33. Menon R., Stacy M. Apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2007Aug. 8(12). 1941-50. https://doi.org/10.1517/14656566.8J2.1941.

Фармакологія і механізм дії апоморфіну

34. Millan M.J., Maiofiss L, Cussac D., Audinot V, Boutin J.A., Newman-Tancredi A. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. 303. 791-804.

35. Dankova J., Bedard P, Langelier P, Poirier L.J. Dopaminergic agents and circling behavior. Gen. Pharmacol. 1978. 9. 295-302.

36. Newman-Tancredi A., Cussac D, Audinot V, Nicolas J.P, De Ceuninck F, Boutin J.A., Millan M.J. Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. II. Agonist and antagonist properties at subtypes of dopamine D(2)-like receptor and alpha(1)/alpha(2)-adrenoceptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. 303. 805-814.

37. Antonini A., Tolosa Е, Mizuno Y, Yamamoto M, Poewe W.H. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson 's disease. Lancet Neurol. 2009. 8. 929-937.

38. Feyder M, Bonito-Oliva A., Fisone G. L-DOPA-Induced Dyskinesia and Abnormal Signaling n striatal medium spiny neurons: focus on dopamine D1 receptor-mediated transmission. Front. Behav. Neurosci. 2011. 5. 71.

39. Guigoni C., Bezard E. Involvement of canonical and non-ca- nonical D1 dopamine receptor signalling pathways in L-dopa-induced dyskinesia. Park. Relat. Disord. 2009. 3 (15 Suppl.) S64-S67.

40. Mailman R, HuangX., Nichols D.E. Parkinson's disease and D1 dopamine receptors. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2001. 2.1582-1591.

41. Blanchet PJ., Fang J., Gillespie M., Sabounjian L., Locke K.W., Gammans R., Mouradian M.M., Chase T.N. Effects of the full dopamine D1 receptor agonist dihydrexidine in Parkinson's disease, Clin. Neuropharmacol. 1998. 21. 339-343.

42. Yoshimura N., Mizuta E., Kuno S., Sasa M., Yoshida O. The dopamine D1 receptor agonist SKF 38393 suppresses detrusor hyper- reflexia in the monkey with parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP). Neuropharmacology. 1993. 32. 315-321.

43. Andersson K.E. Treatment of overactive bladder: other drug mechanisms. Urology. 2000. 55. 51-57.

44. Seeman P. Parkinson's disease treatment may cause impulsecontrol disorder via dopamine D3 receptors. Synapse. 2015. 69. 183189.

45. Horowski R., Jahnichen S, Pertz H.H. Fibrotic valvular heart disease is not related to chemical class but to biological function: 5-HT2B receptor activation plays crucial role. Mov. Disord. 2004. 19. 1523-1524.

46. Antonini A., Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson's diseas. Lancet Neurol. 2007. 6. 826-829.

47. Andersohn F, Garbe E. Cardiac and noncardiac fibrotic reactions caused by ergot-and nonergot-derived dopamine agonists. Mov. Disord. 2009. 24. 129-133.

48. Geerligs L, MeppelinkA.M., Brouwer W.H., van Laar T. The effects of apomorphine on visual perception in patients with Parkinson disease and visual hallucinations: a pilot study. Clin. Neuropharmacol. 2009. 32. 266-268.

49. Borgemeester R.W., Lees A.J., van Laar T. Parkinson's disease, visual hallucinations and apomorphine: a review of the available evidence. Park. Relat. Disord. 2016. 27. 35-40.

50. Sharma J.C., Macnamara L, Hasoon M, Vassallo M. Diagnostic and therapeutic value of apomorphine in Parkinsonian patients. Int. J. Clin. Pract. 2004. 58. 1028-1032.

51. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. The motor response to sequential apomorphine in parkinsonian fluctuations. J. Neurol. Neuro- surg. Psychiatry. 1991. 54. 358-360.

52. O'Sullivan J.D., Lees A.J. Use of apomorphine in Parkinson's disease. Hosp. Med. 1999 Nov. 60(11). 816-20. https://doi. org/10.12968/hosp.1999.60.11.1236.

53. Frankel J.P, Lees A.J., Kempster PA, Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990 Feb. 53(2). 96-101. https://doi. org/10.1136/jnnp.53.2.96.

54. Hagell P, Odin P. Apomorphine in Parkinson's disease. 3^rded. Bremen: UNI-MED; 2014.

55. Ramirez-Zamora A., Molho E. Treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease: recent developments andfuture directions. Expert Rev. Neurother. 2014 Jan. 14(1). 93-103. https://doi.org/10A 586/14737175.2014.868306.

56. Obering C.D, Chen J.J., Swope D.M. Update on apomorphine for the rapid treatment of hypomobility (“off”) episodes in Parkinson's disease. Pharmacotherapy. 2006 Jun. 26(6). 840-52. https://doi. org/10.1592/phco.26.6.840.

57. Lees A.J. Dopamine agonists in Parkinson's disease: a look at apomorphine. Fundam. Clin. Pharmacol. 1993. 7. 121-128.

58. Henriksen T. Clinical insights into use of apomorphine in Parkinson's disease: tools for clinicians. Neurodegener Dis. Manag. 2014. 4(3). 271-82. https://doi.org/10.2217/nmt.14.17.

59. Martinez-Martin P, Reddy P, Antonini A., Henriksen T, KatzenschlagerR., Odin P, Todorova A., Naidu Y, Tluk S, Chandi- ramani C, Martin A., Chaudhuri K.R. Chronic subcutaneous infusion therapy with apomorphine in advanced Parkinson's disease compared to conventional therapy: a real life study of non motor effect. J. Park. Dis. 2011. 1. 197-203.

60. Menon R, Stacy M. Apomorphine in the treatment of Parkinson 's disease. Expert Opin. Pharmacother. 2007Aug. 8(12). 1941-50. https://doi.org/10.1517/14656566.8J2.1941.

61. Pfeiffer R.F., Gutmann L, Hull K.L. Jr, Bottini P.B., Sherry J.H. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2007Mar. 13(2). 93-100. https://doi.org/10.1016/j.parkrel- dis.2006.06.012.

62. Kempster P.A., Frankel J.P, Stern G.M., Lees A.J. Comparison of motor response to apomorphine and levodopa in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990Nov. 53(11). 1004-7. https://doi.org/10.1136/jnnp.53.11.1004.

63. Colosimo C, Merello M, Hughes A.J., Sieradzan K, Lees A.J. Motor response to acute dopaminergic challenge with apomorphine and levodopa in Parkinson's disease: implications for the pathogenesis of the on-off phenomenon. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996 Jun. 60(6). 634-7. https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.634. Ефективність апоморфіну за даними клінічних досліджень

64. Stibe C.M., Lees A.J., Kempster PA, Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet. 1988. 1. 403-406.

65. Poewe W, Kleedorfer B, Wagner M, Benke T, Gasser T., Oertel W. Side-effects of subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease. Lancet. 1989. 1. 1084-1085.

66. Odin P. Intermittent subcutaneous apomorphine injection. Odin Р, Hagell Р, Shing М. (Eds.). Apomorphine in Parkinson's Disease. 3 ed. Bremen: UNIMED Verlag AG, 2005. P. 35-36.

67. Isaacson S, Lew M, Ondo W, Hubble J., Clinch T, Pagan F. Apomorphine subcutaneous injection for the management of morning akinesia in Parkinson's disease. Movement Disorders Clinical Practice. 2016. http://dx.doi.org/10.1002/ mdc3.12350.

Ефективність періодичних ін'єкцій апоморфіну

68. Colosimo C., De Michele M. Motor fluctuations in Parkinson's disease: pathophysiology and treatment. Eur. J. Neurol. 1999. 6. 1-21.

69. Golbe L.I. Young-onset Parkinson's disease: a clinical review. Neurology. 1991. 41 (2(Pt 1). 168-73.

70. Olanow C.W., Gracies J.M., Goetz C.G. et al. Clinical pattern and risk factors for dyskinesias following fetal nigral transplantation in Parkinson's disease: a double blind video-based analysis. Mov. Disord. 2009. 24(3). 336-434.

71. Cotzias G.C., Papavasiliou P.S., Fehling C, Kaufman B, Mena I. Similarities between neurologic effects of L-dopa and of apomorphine. N. Engl. J. Med. 1970 Jan. 282(1). 31-3. https://doi. org/10.1056/NEJM197001012820107.

72. Stibe C.M., Lees A.J., Kempster PA, Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in parkinsonian on-off oscillations. Lancet. 1988. 1. 403-406.

73. Poewe W., Kleedorfer B., Wagner M, Benke T, Gasser T., Oertel W. Side-effects of subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease. Lancet. 1989. 1. 1084-1085.

74. Kempster P.A., Iansek R, Larmour I. Intermittent subcutaneous apomorphine injection treatment for parkinsonian motor oscillations. Aust. NZJMed. 1991. 21(3). 314-18.

75. Hughes A.J., Bishop S, Kleedorfer B. et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease: response to chronic administration for up to five years. Mov. Disord 1993. 8(2). 165-70.

76. Merello M, Leiguarda R. Treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease with subcutaneous injections of apomorphine. Me- dicina (B Aires). 1995. 55(1). 5-10.

77. Ostergaard L., Werdelin L., Odin P. et al. Pen injected apo- morphine against offphenomena in late Parkinson's disease: a double blind, placebo controlled study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995. 58(6). 681-7.

78. Munoz J.E., Marti M.J., Marin C, Tolosa E. Long-term treatment with intermitent intr.anasal or subcutaneous apormorphine in patients with levodopa-related motor fluctuations. Clin. Neurophar- macol. 1997. 20(3). 245-52.

79. Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson's disease: a long term follow up. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. 65(5). 709-16.

80. Dewey R.B. Jr, Hutton J.T., LeWitt P.A., Factor S.A. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch. Neurol. 2001. 58(9). 1385-92.

81. Fahn S, Elton R. UPDRS program members. Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Recent developments in Parkinsons disease. Fahn S, Marsden C.D., Goldstein M, Calne D.B., editors. Macmillan Healthcare Information. Florham Park, NJ, USA, 1987. 153-63.

82. Pfeiffer R.F., Gutmann L, Hull K.L. Jr, Bottini P.B., Sherry J.H. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2007Mar. 13(2). 93-100. https://doi.org/10.1016fj.parkrel- dis.2006.06.012.

83. Stacy M. Apomorphine: North American clinical experience. Neurology. 2004. 62 (6 Suppl. 4). S18-21.

84. Pahwa R., Roller W.C., Trosch R.M. et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease: a dose- escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J. Neurol. Sci. 2007. 258 (1--2). 137-43.

85. Trosch R.M., Silver D., Bottini P.B. Intermittent subcutaneous apomorphine therapy for `off' episodes in Parkinson's disease: a 6-month open-label study. CNS Drugs. 2008. 22(6). 519-27.

86. Isaacson S.H., Chaudhuri K.R. Morning akinesia and the potential role of gastroparesis -- managing delayed onset of first daily dose of oral levodopa in patients with Parkinson's disease. Eur. Neurol. Rev. 2013. 8(2). 82-4.

87. Katzenschlager R., Poewe W., Rascol O. et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson's disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Published online July 25, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30239-4.

88. Nyholm D., Lennernas H. Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson's disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008. 4. 193-203.

89. Pahwa R., Lyons K.E, eds. Handbook of Parkinson's Disease. 5^th ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2013.

90. Rizos A., Martinez-Martin P, Odin P. et al. Characterizing motor and non-motor aspects of early-morning offperiods in Parkinson 's disease: an international multicenter study. Parkinsonism Relat. Disord. 2014. 20. 1231-123.

91. HauserR.A., Isaacson S., Clinch T. The Tigan/Apokyn Study: randomized, placebo-controlled trial of trimethobenzamide to control nausea and vomiting during initiation and continued treatment with subcutaneous apomorphine injection. Parkinsonism Relat. Disord. 2014. 20. 1171-1176.

92. Goetz C.G., Tilley B.C., Shaftman S.R. et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results. Mov. Disord. 2008. 23. 2129-70.

93. Schlachetzki J.C.M., Barth J., Marxreiter F. et al. Wearable sensors objectively measure gait parameters in Parkinson's disease. PLoS One 12. 2017. e0183989-e0183918. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0183989.

Апоморфін у лікуванні хвороби Паркінсона

94. Gancher S.T., Bennett W, English J. Studies of renal function in animals chronically treated with apomorphine. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1989. 66. 163-166.

95. LeWitt PA. Subcutaneously administered apomorphine:pharmacokinetics and metabolism. Neurology. 2004. 62. S8-S11.

96. van Laar T, Jansen E.N., Essink A.W., Neef C, Ooster- loo S, Roos R.A. A doubleblind study of the efficacy of apomorphine and its assessment in “off”-periods in Parkinson's disease. Clin. Neurol. Neurosurg. 1993. 95. 231-235.

97. Ostergaard L, Werdelin L, Odin P. et al. Pen injected apomorphine against off phenomena in late Parkinson's disease: a double blind, placebo controlled study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995. 58(6). 681-687.

98. Dewey R.B. Jr, Hutton J.T., LeWitt P.A., Factor S.A. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of subcutaneously injected apomorphine for parkinsonian off-state events. Arch. Neurol. 2001. 58(9). 1385-92.

99. Pfeiffer R.F., Gutmann L, Hull K.L. Jr, Bottini P.B., Sherry J.H. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2007Mar. 13(2). 93-100. https://doi.org/10.1016fj.parkrel- dis.2006.06.012.

100. Pahwa R, Koller W.C., Trosch R.M. et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson's disease: a dose-escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J. Neurol. Sci. 2007. 258 (1--2). 137-43.

Коли потрібно припиняти або замінювати терапію апоморфіном?

101. Poltawski L, Edwards H., Todd A., Watson T, Lees A., James C.A. Ultrasound treatment of cutaneous side-effects of infused apomorphine: a randomized controlled pilot study. Mov. Disord. 2009. 24. 115-118.

Показання для використання апоморфіну

102. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. The motor response to sequential apomorphine in parkinsonian fluctuations. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1991. 54. 358-360. https://doi.org/10.1136/ jnnp.54.4.358.

103. Hagell P, Odin P. Apomorphine in Parkinson's disease. 3^rd ed. Bremen: UNI-MED; 2014.

104. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in parkinsonian syndromes. Lancet. 1990 Jul. 336(8706). 32-4. https://doi.org/10.1016/0140- 6736(90)91531-E.

105. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. Apomorphine in the diagnosis and treatment of parkinsonian tremor. Clin. Neurophar- macol. 1990Aug. 13(4). 312-7. https://doi.org/10.1097/00002826- 199008000-00005.

Шляхи введення апоморфіну

106. Frankel J.P., Lees A.J., Kempster P.A., Stern G.M. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990 Feb. 53(2). 96-101. https://doi. org/10.1136/jnnp.53.2.96.

107. Djamshidian A., Poewe W. Apomorphine and levodopa in Parkinson's disease: two revolutionary drugs from the 1950's. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Dec. 33 Suppl. 1. S9-12. https://doi. org/10.1016/j.parkreUis.2016.12.004.

108. Henriksen T. Clinical insights into use of apomorphine in Parkinson's disease: tools for clinicians. Neurodegener. Dis. Manag. 2014. 4(3). 271-82. https://doi.org/10.2217/nmt.14.17.

109. Hughes A.J., Bishop S., Lees A.J., Stern G.M., Webster R, Bovingdon M. Rectal apomorphine in Parkinson's disease. Lancet. 1991 Jan. 337(8733). 118. https://doi.org/10.1016/0140- 6736(91)90780-S.

110. Kleedorfer B, Turjanski N, Ryan R, Lees AJ, Milroy C, Stern GM. Intranasal apomorphine in Parkinson's disease. Neurology. 1991 May. 41(5). 761-2. https://doi.org/10.1212/ WNL.41.5.761-a.

111. Hughes A.J., Webster R, Bovingdon M., Lees A.J., Stern G.M. Sublingual apomorphine in the treatment of Parkinson's disease complicated by motor fluctuations. Clin. Neuropharma- col. 1991 Dec. 14(6). 556-61. https://doi.org/10.1097/00002826- 199112000-00008.

112. Manson A.J., Hanagasi H, Turner K, Patsalos P.N., Carey P, RatnarajN. et al. Intravenous apomorphine therapy in Parkinson 's disease: clinical and pharmacokinetic observations. Brain. 2001 Feb. 124 (Pt 2). 331-40. https://doi.org/10.1093/brain/124.2.331.

113. Obering C.D., Chen J.J., Swope D.M. Update on apomorphine for the rapid treatment of hypomobility (“off”) episodes in Parkinson's disease. Pharmacotherapy. 2006 Jun. 26(6). 840-52. https:// doi.org/10.1592/phco.26.6.840.

114. Hughes A.J., Bishop S, KleedorferB, Turjanski N, Fernandez W, Lees A.J. et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease: response to chronic administration for up to five years. Mov. Disord. 1993Apr. 8(2). 165-70. https://doi.org/10.1002/mds.870080208.

115. Colosimo C., Merello M, Hughes A.J., Sieradzan K, Lees A.J. Motor response to acute dopaminergic challenge with apo- morphine and levodopa in Parkinson's disease: implications for the pathogenesis of the on-off phenomenon. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996 Jun. 60(6). 634-7. https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.634.

116. Gunzler S.A. Apomorphine in the treatment of Parkinson disease and other movement disorders. Expert Opin Pharmacother. 2009 Apr. 10(6). 1027-38. https://doi.org/10.1517/14656560902828344.

117. Ondo W.G., Hunter C., Ferrara J.M., Mostile G. Apomorphine injections: predictors of initial common adverse events and long term tolerability. Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jun. 18(5). 619-22. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2012.01.001.

118. Kapoor R., Turjanski N., Frankel J., Kleedorfer B., Lees A., Stern G. et al. Intranasal apomorphine: a new treatment in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1990 Nov. 53(11). 1015. https://doi.org/10.1136/jnnp.53.11.1015.

119. Melamed E, Offen D., Shirvan A., Ziv I. Levodopa -- on exotoxin or a therapeutic drug? J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II. 135-139.

120. Katunina E., Titova N. The Epidemiology of Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease (Cohort and Other Studies). International review of neurobiology. 2017. P. 91-110.

121. Borgemeester R.W.K., Lees A.J., van Laar T. Parkinson's disease, visual hallucinations and apomorphine: a review of the available evidence. Park. Relat. Disord. 2016. 27. 35-40.

122. Rosa-Grilo M, Qamar M.A., Evans A., Chaudhuri K.R. The efcacy of apomorphine -- a non-motor perspective. Park. Relat. Disord. 2016. 33. S28-35.

123. Moore T.J., Glenmullen J., Mattison D.R. Reports of pathological gambling, hypersexuality, and compulsive shopping associated with dopamine receptor agonist drugs. JAMA Intern. Med. 2014. 174(12). 1930.

124. Barbosa P., Lees A.J., Magee C, Djamshidian A., Warner T.T. A retrospective evaluation of the frequency of impulsive compulsive behaviors in parkinson's disease patients treated with continuous waking day apomorphine pumps. Mov. Disord. Clin. Pract. 2016. 4(3). 323-8.

125. Samuel M, Rodriguez-Oroz M, Antonini A., Brotchie J., Ray Chaudhuri K, Brown R. et al. Impulse control disorders in Parkinson 's disease: management, controversies, and potential approaches HHSpublic access. Mov. Disord. 2015. 30(2). 150-9.

126. Himeno E., Ohyagi Y., Ma L., Nakamura N., Miyoshi K., Sakae N. et al. Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-в degradation. Ann. Neurol. 2011. 69(2). 248-56.

127. Yarnall A.J., Lashley T., Ling H., Lees A.J., Coleman S.Y., O'Sullivan S.S. et al. Apomorphine: a potential modifer of amyloid deposition in Parkinson's disease? Mov. Disord. 2016. 31(5). 668-75.

128. Fahn S., Oakes D, Shoulson I. et al. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 2004. 351. 24982508.

129. Martinez-Martin P, Reddy P, Katzenschlager R. et al. EuroInf: a multicenter comparative observational study of apomor- phine and levodopa infusion in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2015. 30. 510-516.

130. Trenkwalder С., Chaudhuri K.R, Ruiz P.J.G. PJ. et al. Expert Consensus Group report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson's disease -- Clinical practice recommendations. Parkinsonism and Related Disorders. 2015. 1-8.