Частная патфизиология

Размещено на http://www.allbest.ru/

Г.А. Захаров

Е.Б. Горшенёва

КУРС ЛЕКЦИЙ

ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ЧАСТЬ II

ЧАСТНАЯ ПАТФИЗИОЛОГИЯ

Тамбов 2018



УДК61

ББК 5

Авторы:

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Захаров

кандидат биологических наук, ст. преподаватель Е.Б. Горшенёва

Захаров Г.А.

Курс лекций по патофизиологии: учебное пособие: в 2 ч. Ч.2. Частная патофизиология / Г.А. Захаров, Е.Б. Горшенёва; М-во обр. и науки РФ, ФГБОУ ВО «Тамб. гос. ун-т им. Г.Р. Державина» - Тамбов: Издательский дом ТГУ им. Г.Р. Державина, 2018. - 111 с.

Курс лекций по частной патофизиологии рассчитан для студентов специальности «Лечебное дело», «Педиатрия» и «Стоматология», ординаторов и врачей, изучающих частную патофизиологию. В соответствии с современными представлениями изложены материалы по этиологии, патогенезу, проявлениям, принципам выявления, лечения и профилактики типовых форм патологии физиологических систем кровообращения, дыхания, эндокринной и нервной систем, а также отдельных нозологических форм.

УДК 61

ББК 5

© Захаров Г.А., Горшенёва Е.Б., 2018

© ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный

университет имени Г.Р. Державина», 2018



Содержание

Тема 1. Патофизиология красной крови.

1.1 Изменение общего объема, соотношения плазмы и форменных элементов крови. Кровопотеря

Тема 2. Патофизиология красной крови.

2.1 Эритроцитозы, эритропении, анемии

Тема 3. Патофизиология белой крови. Лейкоцитозы, лейкопении, лейкемоидные реакции

Тема 4. Гемобластозы. Лейкозы

Тема 5. Нарушение гемостаза

Тема 6. Лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (двс-синдром, тромбогеморрагический синдром)



Тема 1. Патофизиология красной крови

1.1 Изменение общего объема, соотношения плазмы и форменных элементов крови. Кровопотеря

Объём крови у взрослых людей составляет 6-8% от объёма тела, т.е. всреднем около 5 литров. При этом 3,5-4 литра циркулирует в сосудистом русле (циркулирующая фракция крови), а 1,5-2 литра депонировано в сосудах органов брюшной полости, лёгких, подкожной клетчатки и др. тканей (депонированная фракция). Форменные элементы составляют 36-48% от общего объёма крови (показатель гематокрита).

При этом выделяют три группы типовых форм нарушений.

I. Нормоволемия

К числу нормоволемических расстройств относятся состояния, при которых сохраняется нормальный общий объём крови, но изменяется соотношение её форменных элементов и плазмы.

Олигоцитемическая нормоволемия характеризуется нормальным общим объёмом крови при уменьшении количества её форменных элементов, главным образом эритроцитов, что сопровождается падением величины гематокрита ниже нормы, т.е. ниже 36%.

Причины. Олигоцитемические нормоволемии наиболее часто являются следствием массированного гемолиза эритроцитов, угнетения гемопоэза (главным образом эритропоэза), а также острой кровопотери.

Проявления олигоцитемической нормоволемии определяются, главным образом, степенью снижения числа эритроцитов, т.е. патогенетическими факторами анемии и гипоксии.

Полицитемическая нормоволемия характеризуется нормальным общим объёмом крови при увеличении числа её форменных элементов, что сопровождается повышением гематокрита по сравнению с нормой т.е. более 48%.

Причинами полицитемической нормоволемии наиболее часто являются инфузии фракций форменных элементов крови, хронические гипоксические состояния, эритремия, являющаяся разновидностью хронического лейкоза.

Проявляется полицитемическая нормоволемия расстройствами микрогемоциркуляции в связи со сгущением крови, повышением её вязкости и образованием тромбов, сопровождается развитием артериальной гипертензии.

II. Гиповолемии

Гиповолемические состояния характеризуются уменьшением общего объёма крови и, как правило, нарушением соотношения её форменных элементов и плазмы.

2.1. Нормоцитемическая (простая) гиповолемия проявляется снижением общего объёма крови или её циркулирующей функции при нормальном гематокрите, т.е. когда соотношение содержания клеток плазмы крови колеблется в диапазоне 36-48%.

Причинами нормоцитемической гиповолемии чаще всего является острая кровопотеря, шоковые состояния, вазодилатационный коллапс.

Проявления нормоцитемической гиповолемии определяются характером причины, вызвавшей её (кровопотери, шока, коллапса), а также включением механизмов компенсации, направленных на устранение гипоксии.

2.2. Олигоцитемическая гиповолемия характеризуется уменьшением общего объёма крови с преимущественным снижением числа её форменных элементов, а также величины гематокрита ниже 36%.

Причинами этой разновидности гиповолемии является острая кровопотеря, а также эритропения в результате массированного гемолиза эритроцитов или подавления их образования в костном мозге.

Проявляется олигоцитемическая гиповолемия расстройством кровообращения (центрального, органо-тканевого и в сосудах микроциркуляторного русла) различной степени, а также снижением кислородной ёмкости крови.

2.3. Полицитемическая гиповолемия - состояние, при котором наблюдается снижение общего объёма крови вследствие преимущественного уменьшения объёма плазмы. Уровень гематокрита при этом превышает нормальный.

Причинами указанной гиповолемии наиболее часто являются различные формы дегидратации, развивающиеся при повторной рвоте, диарее, полиурии, повышении потоотделения, водном «голодании», обширных ожогах.

Проявляется полицитемическая гиповолемия признаками острой патологии (гипертермия, шок, несахарное мочеизнурение и др.), а также расстройствами центральной, органо-тканевой гемодинамке и микрогемоциркуляции.

III. Гиперволемии

Гиперволемические состояния характеризуются увеличением общего объёма крови и обычно - нарушением соотношения её элементов и плазмы.

3.1.Нормоцитемическая (простая) гиперволемия встречается сравнительно редко. Основными причинами данной гиперволемии являются переливание большого объёма донорской крови, острые гипоксические состояния, значительная физическая нагрузка, что сопровождается выбросом депонированной в органах и тканях фракции крови.

3.2.Олигоцитемическая гиперволемия (гидремия, гемодилюция) представляет собой увеличение объёма крови вследствие преимущественного возрастания ее жидкой части. Показатель гематокрита при этом ниже нормы (36%).

Гидремия является результатом либо избыточного поступления жидкости в организм, либо снижения выведения её из организма.

3.3. Полицитемическая гиперволемия характеризуется увеличением объема крови вследствие преимущественного повышения количества форменных элементов крови, в связи с чем показатель гематокрита превышает 48%. Указанная гиперволемия является результатом хронической гипоксии различного происхождения. Полицитемия при этом отражает гиперрегенераторное состояние костного мозга, которое сопровождается повышенной пролиферацией клеток крови, главным образом эритроцитов, регистрируется при хронической недостаточности кровообращения, эффективности биологического окисления, при экзогенной (нормо- и гипобарической) гипоксии. Гиперволемия с повышенным гематокритом наблюдается также при эритремии (болезни Вакеза).

IV. Кровопотеря

Кровопотеря - состояние, развивающееся в результате кровотечения и ведущее к более или менее выраженным расстройствам жизнедеятельности организма.

4.1. Этиология. Кровопотеря является следствием кровотечения - излияния крови из кровеносных сосудов или полостей сердца во внешнюю среду (внешнее кровотечение) или в полости организма (внутреннее, полостное кровотечение).

Кровотечение следует отличать от кровоизлияния и гематомы. Под кровоизлиянием понимают очаговое или диффузное пропитывание тканей (органов, подкожной клетчатки, мышц) кровью, под гематомой - локальное скопление крови, ограниченное тканями. Из сосудистого русла выходит сравнительно небольшой объем крови, и существенных расстройств системного кровообращения не наблюдается.

Причины кровотечения:

1) нарушение целостности стенок сосудов или сердца.

2) значительное повышение проницаемости стенок сосудов. Последнее часто наблюдается при развитии лучевой болезни, гематосарком, наличии экстрамедуллярных очагов кроветворения при лейкозах, некоторых инфекционных или неинфекционных (цинга) процессах.

3) снижение свертываемости крови.

Характер течения и исходы кровопотери зависят от ряда условий:

особенностей кровопотери:

а) объема потерянной крови. Выход из сосудистого русла до 20-25 % объема циркулирующей крови, как правило, мало опасен и компенсируется вследствие включения экстренных механизмов адаптации организма. Потеря 25-35% циркулирующей крови сопровождается значительными расстройствами центральной, органно-тканевой гемодинамике и микрогемоциркуляции. Потеря 50% и более от общего объема крови, особенно быстрая, является летальной;

б) скорости кровопотери.

соотношения активности факторов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем организма;

реактивности организма. Последствия кровопотери различны в зависимости от пола (женщины менее «чувствительны»к кровопотере); возраста (взрослые переносят кровопотерю легче, чем дети); «текущего» состояния организма (при перегревании или охлаждении организма последствия кровопотери более тяжелые, чем при нормальной температуре).

4.2.Патогенез. На начальном этапе кровопотери в большей или меньшей мере снижается объем циркулирующей крови при сохранении нормального гематокрита (наблюдается «простая» гиповолемия). Развивается капиллярно-трофическая недостаточность, что обуславливает, в свою очередь, нарушение энергетического обеспечения клеток, а также поддержание пластических процессов в них, нарушается функция органов и тканей. Расстраивается жизнедеятельность организма.

Нарушение системной гемодинамики и снижение интенсивности биологического окисления в клетках служит сигналом включения или активации адаптивных механизмов.

К числу основных относятся процессы активации системы гемостаза, реакция сердечно-сосудистой компенсации, увеличение объема циркулирующей крови за счет поступления «в сосуды тканевой жидкости и лимфы» («гидремическая компенсация»), восстановление белкового состава крови («белковая компенсация»), восполнение клеточного состава крови («костно-мозговая компенсация»). Учитывая, что указанные механизмы могут включаться в разное время после кровопотери, условно выделяют соответствующие стадии развития процессов компенсации: -«системы гемостаза»,«сердечно-сосудистую», - «гидремическую» - «белковую», - «клеточную».

С первых же минут после начала кровотечения отмечается активация реакций гемостаза, обусловливающих повышение активности и концентрации в плазме крови факторов свертывающей системы крови. Это способствует тромбированию места дефекта сосудистой стенки.

Сердечно-сосудистая компенсация кровопотери развивается уже в первые секунды после кровотечения и продолжается в течение первых суток. Она заключается в стимуляции работы сердца и увеличении сердечного выброса, в основном. За счет повышения частоты его сокращений. Сосуды таких жизненно важных органов, как сердце, мозг - расширяются, и кровоток в них увеличивается.

Параллельно с этим повышается тонус артериол подкожной клетчатки, кожи, органов брюшной полости (в связи с гиперкатехоламинемией), а кровоток в них снижается. Описанное выше перераспределение органно-тканевого кровотока получило название «феномена централизации кровотока». Повышение тонуса сосудов в указанных органах и тканях обуславливает также выброс депонированной (не участвовавшей ранее в циркуляции) крови в сосудистое русло и увеличение объема циркулирующей крови. На этом этапе после кровопотери сохраняется нормоцитемическая гиповолемия.

В первые же часы после кровопотери активируются механизмы, обеспечивающие ток жидкости из тканей в сосудистое русло. Инициальным фактором «запуска» этих механизмов является снижение объема циркулирующей крови, что активирует синтез и секрецию альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Повышение уровня альдостерона в крови усиливает реабсорбцию ионов натрия, что повышаетосмотическое давление плазмы крови. Гиперосмия крови «включает» осморефлекс: возбуждает осморецепторы сосудистого русла, активирует нейросекрецию антидиуретического гормона (АДГ) в гипоталамусе. АДГ повышает проницаемость стенок почечных канальцев для жидкости. Последняя поступает в кровеносные капилляры. В этом заключается сущность«гидремической компенсации»(2-5 сутки после острой кровопотере). На данном этапе наблюдается олигоцитемичекая нормоволемия или гиповолемия.

Поступающая в сосудистое русло тканевая жидкость имеет по сравнению с плазмой крови более низкое содержание белков. Это сопровождается активацией протеосинтеза в печени, нормализацией уровня белка в плазме крови и устранением гипопротеинемии («белковая компенсация»).

Развитие в связи с кровопотерей гипоксии стимулирует синтез веществ, активирующих пролиферацию клеток костного мозга и лимфоидных образований.Ведущее значение среди этих веществ имеет эритропоэтин. Под влиянием эритропоэтина клетки дифференцируются до зрелых эритроцитов. В этих условиях происходит созревание и выход из кроветворной ткани в кровь и других клеток - лимфоцитарного, миелоцитарного и тромбоцитарного путей гемопоэза («костно-мозговая компенсация» начинается с 5 суток после острой кровопотере).

Виды кровопотери

В зависимости от вида поврежденного сосуда или камеры сердца:

артериальная,

венозная,

капиллярная,

смешанная.

В зависимости от объема потерянной крови:

легкая (до 20-25% от объем циркулирующей крови),

средняя (25-35%),

тяжелая (более 35-40%).

В зависимости от времени начала кровотечения после травмы сердца или сосуда:

первичная - кровотечение начинается сразу после травмы;

вторичная - кровотечение отставлено во времени после травмы (в связи с отрывом, лизисом или разрушением тромба).

В зависимости от места излияния крови:

наружная - кровоизлияние во внешнюю среду,

внутренняя (полостная) - кровоизлияние в полости тела или органы.

4.4. Принципы и методы терапии кровопотери. Все мероприятия по кровопотере имеют целью прекращение кровотечения и устранение её последствий. Условно эти мероприятия можно разделить на три группы:

- направленные на остановку кровотечения и устранение причин кровопотери, снижение проницаемости сосудистой стенки (в частности, с помощью препаратов кальция, а также путем лечения болезней и патологических состояний, обусловивших повышение проницаемости стенок сосудов: лейкозов, гематосарком, инфекционных болезней, цинги и др.), повышение свертываемости крови или введение ее компонентов - форменных элементов, плазмы, сыворотки, факторов свертывающей системы;

- направленные на возмещение объема потеренной крови, стимуляцию гемопоэза, устранение гипоксии, расстройств кислотно-основного состояния, белкового и ионного обмена;

- направленные на устранение расстройств жизнедеятельности организма, являющихся следствием кровопотери.



Тема 2. Патофизиология красной крови

2.1 Эритроцитозы, эритропении, анемии

Эритроциты составляют большую часть форменных элементов крови. Их количество колеблется у женщин в диапазоне 3,9-4,7х1012/л, у мужчин 4,5-5,7х1012/л. Процесс дифференцировки эритробласта в ретикулоцит занимает около 3 суток. Продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-130 дней. Выделяют следующие основные типовые формы патологии красной крови:

Эритроцитозы

Эритропении

Анемии

Эритроцитозы

Эритроцитозы - состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема крови по сравнению с нормой, различают несколько видов эритроцитозов.

1.1. Первичные эритроцитозы

Они являются самостоятельными нозологическими единицами - болезнями. Наиболее часто в клинике наблюдается болезнь Вакеза (синонимы: эритремия, «истинная» полицитемия).

1.1.1. Этиология и патогенез эритремий

Эритремии относятся к числу хронических лейкозов.

Причинами эритремий также, как и других опухолей, могут быть канцерогенные агенты различного характера.

Важным условием реализации действия бластомогенных агентов является снижение активности антиканцерогенных и/или антимутационных механизмов противоопухолевой защиты организма.

В основе механизма развития эритроцитоза при болезни Вакеза лежит увеличение количества и неограниченная пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза.

1.1.2. Проявления

Эритремия сопровождается существенными изменениями в костном мозге, периферической крови, сердечно-сосудистой и других системах.

В костном мозге наблюдаются признаки неопластической пролиферации миелоидных клеток в проксимальных и нередко в дистальных отделах трубчатых костей. Этот процесс выявляется также в плоских костях, печени, селезенке.При этом отмечаются признаки ускорения обмена железа.

В отличие от вторичных эритроцитозов для болезни Вакеза характерно снижение уровня эритропоэтина в плазме крови.

В периферической крови выявляется увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов и, как правило, - тромбоцитоз, нейтрофилез (с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов), базофилия и моноцитоз, сочетающиеся с гиперволемией. Абсолютное содержание гемоглобина в крови повышено (до 180-200 г/л), а цветовой показатель ниже нормы.

Расстройства функции сердечно-сосудистой системы проявляются развитием артериальной гипертензии, нарушением органно-тканевой и микрогемоциркуляции, переполнением органов и тканей кровью.

Расстройства органно-тканевого кровотока (ишемия, венозная гиперемия, стаз), а также интраваскулярные нарушения микроциркуляции (замедление тока крови в сосудах микроциркуляторного русла, стаз, турбулентность кровотока) являются результатом тромбообразования в артериях, венах, микрососудах.

Кроме болезни Вакеза, к числу первичных эритроцитозов относят ряд семейных наследуемых немиелопролиферативных. Отличием их от болезни Вакеза является неопухолевый характер активации пролиферации эритроидных клеток костного мозга.

1.2. Вторичные эритроцитозы

Эти разновидности эритроцитозов являются симптомами других состояний, патологических процессов или болезней.

1.2.1. Вторичные абсолютные эритроцитозы

Непосредственной причинойвторичных абсолютных эритроцитозов является повышение образования эритропоэтина. Наиболее часто это обусловливает следующие состояния:

Общая, как правило, хроническая гипоксия любого генеза. Эритроцитоз при гипоксии носит адаптивный, компенсаторный характер.

Локальная ишемия почки или обеих почек, реже - печени, селезенки (при кистах в них, отеке, стенозе артерий, воспалении).

Опухолевый рост, сопровождающийся продукцией эритропоэтина (новообразования почки, печени, селезенки).

Проявления. Вторичные абсолютные эритроцитозы проявляются признаками диффузной активации процесса пролиферации клеток эритрона в костном мозге, что сочетается с увеличением концентрации эритропоэтина в плазме крови. В периферической крови отмечается увеличение числа эритроцитов и их предшественников - ретикулоцитов выше нормы (последних более 2%). В отличие от эритремии эритроцитозы, как правило, не сопровождаются тромбоцитозом и лейкоцитозом.

1.2.2. Вторичные относительные эритроцитозы

Они характеризуются увеличением количества эритроцитов в единицу объема крови без активации их продукции в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в крови. Наиболее частыми причинами развития относительных эритроцитозов являются: 1) снижение объема плазмы крови (гемоконцентрация); 2) выброс в циркулирующую кровь эритроцитов из органов и тканей, депонирующих кровь (при стресс-реакции, острой гипоксии, гиперкатехоламинемии).

Проявления вторичных относительных эритроцитозов обусловлены главным образом гемоконцентрацией с развитием нормо- или гиповолемической полицитемии и увеличением гематокрита.

Эритропении

Состояния, характеризующиеся снижением количества эритроцитов в единице объема крови ниже нормы. В чистом виде эритропении без одновременного снижения гемоглобина, как правило, не встречаются. Одновременно обычно отмечается параллельное снижение и гемоглобина. Такое состояние называют анемией.

Анемии

Синоним «малокровие» - состояния, характеризующиеся снижением общего количества гемоглобина в организме и, как правило, его концентрации в единице объема крови. В большинстве случаев анемии сопровождаются и эритропенией.

С практической точки зрения, основным и обязательным признаком анемии является снижение содержания гемоглобина в единице объема крови. Отсюда следует, что главная патофизиологическая сущность анемии и ее значение для организма определяются прежде всего уменьшением кислородной емкости крови, приводящей к гипоксии гемического типа.

3.1. Постгеморрагические анемии (ПГА)

Они развиваются в результате потери значительного количества крови.

Патогенез. Ведущим патогенетическим звеном ПГА является уменьшение общего объема крови, особенно ее циркулирующей фракции, что ведет к гипоксии, сдвигам показателей кислотно-основного состояния, дисбалансу ионов в клетках и вне их.

В зависимости от скорости кровопотери выделяют острую и хроническую ПГА.

3.1.1. Острая ПГАразвивается в связи с массивным кровотечением из поврежденных крупных сосудов или полостей сердца.

Проявления. В первые часы и сутки в организме отмечается эквивалентное уменьшение общего содержание других форменных элементов и плазмы крови (нормоцитемическая гиповолемия). В связи с этим гематокрит, число эритроцитов и уровень гемоглобина в единице объема крови остаются в нормальных пределах.

Через 2-3 дня после кровопотери отмечается уменьшение уровня гемоглобина, числа эритроцитов в единице объема крови, а также - гематокрита (олигоцитемическая гипо- или нормоволемия). Цветовой показатель остается нормальным в связи с тем, что в крови циркулируют зрелые эритроциты, находившиеся в сосудистом русле до кровопотери. Общее содержание тромбоцитов и лейкоцитов, их число в единице объема крови обычно снижено.

Примерно через 4-5 дней после кровотечения в крови обнаруживается большое количество молодых клеток эритроцитарного ростка гемопоэза: полихроматофильных оксифильных эритроцитов. Число ретикулоцитов увеличивается до 2% и более. Цветной показатель ниже 0,85.

В костном мозге в это время выявляются признаки интенсификации эритропоэза - увеличивается количество эритробластов, различных форм нормобластов, а также ретикулоцитов (костно-мозговая компенсация кровопотери).

3.1.2. Хронические ПГА являются следствием длительных, часто повторяющихся кровотечений в результате повреждения, вплоть до разрыва стенок сосудов, эндокринопатий (дисгормональная менорея), расстройств гемостаза.

Хронические ПГА связаны с нарастающим дефицитом железа в организме. Они являются частным вариантом железодефицитных анемий.

3.2. Гемолитические анемии (ГА)

Эти разновидности анемий являются результатом преобладания интенсивности процесса гемолиза эритроцитов над их продукцией. Продолжительность жизни эритроцитов в связи с этим сокращается и не превышает 90-100 дней.

По происхождению ГА разделяют на вторичные (приобретенные) и первичные (наследственные или врожденные).

3.2.1. Приобретенные ГА

Причинами приобретенных ГА являются различные агенты физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов: у пациентов с искусственными клапанами сердца, множественными протезами сосудов или подвергшихся операции при применении аппарата искусственного кровообращения. Гемолиз может наблюдаться при воздействиивысокой температуры (при ожогах) или при значительном снижении осмотическогодавления крови.

К числу химических факторов гемолиза эритроцитов относятся так называемые «гемолитические яды» - соединения свинца, меди, мышьяка, фосфора, фенилгидразин, нитробензол, некоторые лекарственные препараты, содержащие нитриты, сульфаниламиды, фенацитин.

Большинство гемолитических агентов имеет биологическое (растительное, микробное или животное) происхождение.

Наибольший удельный вес имеют анемии, обусловленные воздействием на эритроциты аутоантител. Аутоиммунной агрессии могут подвергаться как зрелые эритроциты периферической крови, так и клетки эритроцитарного ростка в костном мозге.

Патогенез. При действии множества гемолитических факторов различного происхождения механизм лизиса эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны. Клетка теряет катионы калия, фосфорные соединения, микро- и макромолекулярные органические вещества, в том числе - ферменты. В клетку поступают ионы натрия, кальция. Увеличивается внутриклеточная концентрация мелкодисперсных органических соединений. Это сопровождается увеличением осмотического давления внутри эритроцита. В клетку устремляется жидкость, чему способствует также повреждение ее плазмолеммы. Эритроциты гипергидратируются, набухают, теряют дискоидную форму, становятся круглыми (сфероциты) и при значительной гидратации разрушаются в просвете сосудов.

3.2.2. Наследственные ГА

Гемолиз эритроцитов при наследственных ГАобусловлен генетически запрограммированным парциальным или сочетанным дефектом.

Наследственные ГА, развивающиеся вследствие мембранопатий. Они характеризуются нарушением белково-липидной структуры мембран эритроцитов.

Для наследственных ГА, развивающихся вследствие дефекта липопротеидной структуры мембран, характерно преобладание в них либо аномальных белков (белковозависимые мембранопатии), либо аномальных липидов (липидозависимые мембранопатии).

Наследственные ГА, обусловленные ферментопатиями. Причиной «ферментозависимых» наследственных ГА является генетический дефект, приводящий к дефициту и/или снижению активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения.

Патогенез. Насегодняшний день выявлено более 20 ферментозависимых реакций различных путей метаболизма эритроцитов, сопровождающихся их преждевременным гемолизом. Большинство из этих реакций связано с гликолизом, пентозофосфатным циклом, системой глютатиона и метаболизма аденинуклеотидов.

Наследственные ГА, связанные с нарушением синтеза молекулы гемоглобина. При талассемиях одна из цепей глобина синтезируется в большом количестве и «не сбалансирована» с другой его цепью (альфа, бета и др.). Она препицитирует и выпадает в осадок в гиалоплазме эритрокариоцитов. Это сопровождается нарушением синтеза необходимого количества глобина и образования молекулы гемоглобина. Такие эритроциты имеют меньшую продолжительность жизни и разрушаются в костном мозге и селезенке (внутриклеточный гемолиз).

Проявления гемолитических анемий. В костном мозге пригемолитических анемиях, как правило, сохраняется нормобластический тип кроветворения.

Обычно наблюдаются признаки разной степени активации эритропоэза.

Периферическая кровь. Выраженность анемии при наследственных или приобретенных формах ГА различна в зависимости от их причин и состояния макроорганизма. При гемолитических кризах содержание гемоглобина может снижаться до 40-50 г/л. В периоды стабильного состояния его уровень может достигать 90-110 г/л.

Количество эритроцитов, как правило, снижено в разной степени.

Содержание ретикулоцитов обычно увеличено, иногда (например, после гемолитического криза при микросфероцитозе) до 5-6%.

Объем эритроцитов близок к нормальному.

Для ГА, главным образом наследственных, характерно наличие в крови эритроцитов различной формы (пойкилоцитоз).

Типичным для всех ГА является большая или меньшая степень увеличения содержания в крови непрямого билирубина (как результат повышенного гемолиза, а при хроническом течении ГА - повреждения гепатоцитов и нарушения ферментного процесса глюкоронизации непрямого билирубина и образования прямого.

3.3. Дизэритропоэтические анемии (ДА)

В зависимости от происхождения ДА условно можно разделить на две группы:

А. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением стволовых клеток;

Б. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением клеток-предшественников миелопоэза и/или эритропоэтинчувствительных клеток.

3.3.1. Дизэритропоэтические анемии, развивающиеся в результатепреимущественного нарушения пролиферации стволовых клеток, характеризуются гипо- или аплазией костного мозга и подавлением процесса кроветворения, в основном миелопоэза.

По происхождению гипо- и апластические ДА могут быть приобретенными (вторичными) или наследуемыми (первичными).

Приобретенные гипо- и апластические ДА чаще всего являются результатом действия одного или нескольких из трех групп причинных факторов:

физического характера, обычно - ионизирующего облучения;

химического характера, чаще всего - лекарственных препаратов (например, левомицетина, бутадиона, соединений золота, мепрабомата, аминазина, цитостатиков и других);

биологического происхождения, главным образом вирусов (например, вызывающих гепатит, инфекционный мононуклеоз и др.).

Наследственная апластическая анемия (конституциональная анемия Фанкони).

Причина - наследуемый по рецессивно-аутосомному типу дефект гемопоэтических клеток.

Проявления гипо- и апластических ДА.

В костном мозге отмечается значительное уменьшение числа ядросодержащих клеток миелоидного ряда, в том числе эритрокариоцитов. Одновременно нередко обнаруживается увеличение числа лимфоидных клеток различной степени зрелости. В ткани костного мозга выявляется увеличенное количество железа, содержащегося как в эритроидных клетках, так и вне их.

В периферической крови нередко регистрируется панцитопения - снижение числа всех видов форменных элементов крови: эритроцитов, лейкоцитов (особенно гранулоцитов), тромбоцитов. Содержание гемоглобина в каждом эритроците близко к норме (нормохромия), однако общая концентрация его в крови резко снижена (в связи с эритропенией), достигая нередко уровня 20-30 г/л. Количество ретикулоцитов обычно снижено. Многие эритроциты превышают нормальный размер. Продолжительность жизни эритроцитов, как правило, значительно укорочена. В сыворотке крови наблюдается увеличение содержания железа.

В связи с указанными изменениями клинически наблюдаются признаки гипоксии, тромбоцитопении и снижения свертываемости крови (что проявляется кровотечениями и кровоизлияниями), лейкопении, ведущей к частой заболеваемости инфекционными болезнями.

ДА вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот.

Большая группа наследственных, врожденных и приобретенных анемий развивается в результате нарушения ДНК и РНК в ядросодержащих клетках эритрона.

При всех этих ДА отмечается переход кроветворения на патологический - мегабластический тип, в связи с чем их называют клетками, появляются мегалобласты и мегалоциты.

Наблюдается при наследственном и приобретенном дефицитевитамина В12 и/или фолиевой кислоты, а также при некоторых наследственных заболеваниях, характеризующихся снижением активности ферментов, обеспечивающих образование коферментной формы фолиевой кислоты.

Витамин В12 - дефицитные анемии

Причины:

недостаточное поступление витамина В12 в организм с продуктами питания;

нарушение усвоения витамина В12 в организме.

Анемии, возникающие по этой причине, протекают тяжело, трудно поддаются лечению.

Витамин В12 (цианкобаламин) содержится в животных продуктах - мясе, яйцах, сыре, печени, молоке, почках. Недостаток витамина В12 в указанных продуктах, голодание или отказ от употребления пищи животного происхождения (вегетарианстово) нередко обусловливает развитие витамина В12 - дефицитной, мегалобластической ДА. Витамин В12, поступающий в организм с пищей, по предложению Кастла (1930), называют «внешним фактором» развития анемии.

Париетальные клетки желудка синтезируют «внутренний фактор» Кастла, представляющий собой гликопротеин. Комплекс витамина и гликопротеина связывается со специфическими рецепторами клеток слизистой оболочки средней и нижней частей подвздошной кишки и далее поступает в кровь. Дефицит витамина при значительном снижении его поступления и/или усвоения развивается через 3-6 лет.

Недостаток витамина В12 в результате нарушения и/или снижения его всасывания может быть следствием: уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора Кастла; нарушения всасывания комплекса витамин В12 + гликопротеин в подвздошной кишке; повышенного расходования витамина; «конкурентного» использования витамина В12 в кишечнике паразитами или микробами.

Патогенез. Недостаток в организме витамина В12 любого происхождения обусловливает нарушение синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и клетках других тканей.

В костном мозге обнаруживаются в большом количестве мегалобласты (диаметром более 15 мм), а также мегалокариоциты.

В периферической крови значительно снижено число эритроцитов. Иногда до 0,7-0,8х1012/л. Они большого размера - до 10-12 мкм, часто овальной формы, без центрального просветления. Как правило, встречаются мегалобласты. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота). Характерны пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктация цитоплазмы эритроцитов. Количество ретикулоцитов обычно понижено, реже - нормальное. Как правило, наблюдаются лейкопения (за счет нейтрофилов), сочетающаяся с наличием полисегментированных гигантских нейтрофилов а также тромбоцитопения.

В12 - дефицитная анемия обычно сопровождается изменениями в желудочно-кишечном тракте в связи с нарушением деления и созревания клеток. Это сопровождается глосситом и формированием «полированного» языка (в связи с атрофией его сосочков), стоматитом, гастро-энтеро-колитом, неврологическим синдромом, развивающимся вследствие изменений в нейронах. Эти отклонения, являются следствием нарушения обмена высших жирных кислот, обусловливает нарушение образования миелина, оказывает прямое действие на нейроны головного и спинного мозга (особенно задних и боковых его столбов), что проявляется психическими расстройствами (бред, галлюцинации), признаками фуникулярного миелоза (шаткая походка, парастезии, болевые ощущения, онемение конечностей).

Фолиеводефицитные анемии

Фолиевая кислота - комплексное соединение. Соединение фолиевой кислоты (фолаты) содержатся в большом количестве в печени, мясе, дрожжах, шпинате. Однако при кулинарной обработке более половина ее разрушается. При дефиците поступления запасы ее в организме исчерпываются в течение 3-4 месяцев. Всасывается фолиевая кислота в основном в верхнем отделе тонкой кишки.

Причины развития фолиеводефицитных анемий (также как и витамин В12 - дефицитных) условно делятся на две группы: 1) вызывающие недостаточность поступления фолиевой кислоты в организм с пищей; 2) обусловливающие нарушение усвоения фолиевой кислоты в организме и доставку ее клеткам гемопоэтической ткани.

Патогенез. Недостаточность фолиевой кислоты обусловливает нарушение синтеза и структуры ДНК. Это сопровождается переходом нормобластического типа кроветворенияна в мегалобластический со всеми вытекающими отсюда последствиями (см. патогенез витамин В12 - дефицитных анемий).

Проявления этой разновидности дизэритропоэтических анемий в большинстве своем такие же, как и при витамин В12 - дефицитной, однако отсутствуют гастро-энтеро-колитический и неврологический синдромы.

Необходимо подчеркнуть, что, как правило, у разных пациентов они развиваются изолированно и весьма редко - сочетано. Во многом патогенез их сходен, но вместе с тем имеет и существенные отличия.

Дезэритропоэтические анемии, развивающиеся в результате нарушения синтеза гемма

К указанной разновидности ДА относятся железодефицитные и порфиринодефицитные (железорефрактерные) анемии.

Железодефицитные ДА

Причиной железодефицитных ДА является превышение потерь организмом железа в сравнении с его поступлением. При этом уменьшается содержаниежелеза в плазме крови, костном мозге и в тканевых депо.

В организме взрослого человека массой 70 кг содержится 4-4,5 г железа, входящего главным образом в состав различных белков.

После всасывания в кишечнике (в основном в 12 -перстной и тощей кишках) железо попадает в плазму крови, где связывается с белком - трансферином. Трансферин доставляет железо эритрокариоцитам костного мозга. Железо доставляется к митохондриям, где оно соединяется с протопорфирином и участвует в образовании гемма.

С пищей (мясом, яблоками, гранатами, гречневой крупой и др.) в организм поступает около 2-2,5мг железа в сутки. Дефицит его развивается тогда, когда потери железа превышают 2 мг/сутки. К этому могут привести следующие причины:

Снижение поступления железа в организм вследствие: 1) общего голодания или значительного уменьшения в рационе продуктов питания, содержащих железо; 2) нарушения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте;

увеличения потери и/или расходования железа организмом: при хронических, повторных кровопотерях; при беременности и последующем вскармливании ребенка.

Патогенез. Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает снижение его содержания в митохондриях эритрокариоцитов костного мозга. Это тормозит синтез гемма, соединение его с глобином иобразование гемоглобина.

В периферической крови снижено количество эритроцитов. Значительно уменьшено содержание гемоглобина (до 30-40г/л). Цветовой показатель снижен до 0,6 и более. Количество ретикулоцитов различно: от нормального до сниженного. Характерны пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (в связи со сниженным содержанием в них гемоглобина). Уровень железа в плазме крови понижен (сидеропения) до 1,8-7,2 мкмоль/л (при норме 12-30 мкмоль/л), а железосвязывающая способность (ЖСС) сыворотки крови высокая.

Содержание лейкоцитов имеет тенденцию к снижению (за счет нейрофилов), число тромбоцитов обычно в пределах нормы.

В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится от 4 до 9х109/л лейкоцитов.

Сидероахрестические (железонасыщенные анемии) ДА

Сидероахрестические анемии-группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако в связи с нарушением включения его в молекулу гемоглобина (в силу различных причин) железо не используется для синтеза гема.

Ошибочная диагностика ЖДА у больных с сидероахрестическими анемиями обычно влечет за собой неоправданное назначение препаратов железа, которые в данной ситуации не только не оказывают эффекта, но еще больше “перегружают” запасы железа в депо.

Критериями сидероахрестических анемий являются:

низкий цветовой показатель;

гипохромия эритроцитов;

повышенное (реже нормальное) содержание железа в сыворотке;

нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки;

нормальное или повышенное содержание ферритина в сыворотке;

повышенное количество сидеробластов в костном мозге.

Сидероахрестические анемии представляют собой гетерогенную группу и возникают в результате различных причин.

Известны несколько вариантов сидероахрестических анемий: наследственные формы (аутосомные и рецессивные, чувствительные и рефрактерные к применению пиридоксина); связанные с дефицитом фермента гемсинтетазы (обеспечивающей включение железа в молекулу гема); связанные с нарушением синтеза гемоглобина из-за патологии его глобиновой части (талассемия). Эту группу целесообразно рассматривать в группе гемолитических анемий; приобретенные формы (алкогольная интоксикация, хроническая свинцовая интоксикация, воздействие некоторых медикаментов, миелопролиферативные заболевания, кожная порфирия, идиопатические формы).

Железоперераспределительные анемии

Железоперераспределительные анемии - анемии при различных воспалительных заболеваниях как инфекционного, так и неинфекционного происхождения.

Возникающие в подобных ситуациях анемии принято условно обозначать как анемии при хронических заболеваниях (АХЗ), хотя такое обозначение условно, поскольку анемия может развиваться и при острых воспалениях, в частности при нагноительных процессах (апостематозный нефрит, абсцесс легкого и др.).



Патогенез

При всем многообразии патогенетических механизмов анемий в данных ситуациях одним из основных при АХЗ считается перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при различных воспалительных (инфекционных и неинфекционных) или опухолевых процессах.

Поступающее в организм и высвобождающееся из разрушающихся эритроцитов железо переходит главным образом в депо, где и накапливается в макрофагальных клетках в виде железосодержащего белка ферритина. Включение железа в эритроидные клетки костного мозга при этом снижено.

Поскольку истинного дефицита железа при этих АХЗ не наблюдается, более оправданно говорить не о железодефицитных, а о железоперераспределительных анемиях.

Выделение железоперераспределительных анемий в отдельный патогенетический вариант и осведомленность о нем практических врачей имеет важное значение ввиду сходства данного варианта с ЖДА и некоторыми сидероахрестическими анемиями.

Критерии железоперераспределительных анемий

нормальное или умеренное сниженное содержание сывороточного железа;

нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки;

повышение содержания ферритина в сыворотке;

повышение количества сидеробластов в костном мозге;

клинико-лабораторные признаки активного процесса (воспалительного, опухолевого).



Тема 3. Патофизиология белой крови. Лейкоцитозы, лейкопении, лейкемоидные реакции

В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится

от 4 до 9х109/л лейкоцитов.

Типовые формы изменения общего количества лейкоцитов в периферической крови:

I. Лейкопении

II. Лейкоцитозы

III. Лейкемоидные реакции

Лейкопении, лейкоцитозы и лейкемоидные реакции, в отличие от лейкозов, не являются самостоятельными заболеваниями. Излечение болезни, ликвидация патологического процесса или состояния обусловливают более или менее быструю нормализацию общего числа или количества отдельных форм лейкоцитов.

I. ЛЕЙКОПЕНИИ

Лейкопении - это состояния, характеризующиеся уменьшением количества лейкоцитов в единице объема крови ниже нормы, обычно - менее 4х109/л.

Причины. По происхождению лейкопении могут быть первичными (врожденными или наследственными) и вторичными (приобретенными).

Наследственные лейкопении. К ним относятся: 1) постоянная наследственная нейтропения; 2) периодические наследственные нейтропении; 3) наследственная моноцитопения.

Вторичные лейкопении развиваются в результате действия на организм различных факторов физического, химического и биологического характера. Среди агентов физического характера наибольшее значение имеет ионизирующая радиация, химических - действии токсических доз органических и неорганических соединений, биологического происхождения - продукты метаболизма или компоненты структур вирусов, риккетсий, микробов и паразитов.

Механизмы развития. К числу основных механизмов развития лейкопений относят:

нарушения и/или угнетение процесса лейкопоэза;

разрушение лейкоцитов в сосудистом русле и органах гемопоэза;

перераспределение лейкоцитов в сосудах;

повышенная потеря лейкоцитов организмом;

гемодилюция.

Проявления. В периферической крови лейкопении могут проявляться равномерным снижением количества всех видов лейкоцитов или преимущественно одного или нескольких из них: лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов.

При прекращении действия причинного фактора может наблюдаться увеличение числа незрелых форм нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Большое число дегенеративных форм лейкоцитов при лейкопении сочетается иногда с уменьшением числа сегментоядерных лейкоцитов и умеренным увеличением содержания палочкоядерных и даже метамиелоцитов (эта картина крови обозначается как дегенеративный ядерный сдвиг влево). Если увеличивается число сегментоядерных лейкоцитов с признаками дегенеративных изменений в них без увеличения числа палочкоядерных клеток, то говорят о дегенеративном ядерном сдвиге вправо.

При выраженной лейкопении наблюдается снижение резистентности организма (главным образом противоинфекционной, а также - противоопухолевой). Это обусловлено тем, что лейкоциты участвуют в реализации гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также фагоцитарной реакции.



II. ЛЕЙКОЦИТОЗЫ

Состояния, характеризующиеся увеличением числа лейкоцитов в единице объема крови выше нормы, как правило, более 9х109/л.

Причины.Лейкоцитозы развиваются вследствие воздействия на организм различных факторов физического, химического и чаще всего биологического характера экзогенного и эндогенного происхождения.

Механизмы развития.Лейкоцитозы развиваются в результате:

стимуляции нормального процесса лейкопоэза и выхода лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь;

опухолевой активации лейкопоэза при лейкозах;

перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле;

гемоконцентрации.

В случае опухолевой трансформации клеток лейкопоэтической ткани под влиянием канцерогенных факторов и развития лейкоза лейкоцитоз является результатом увеличения числа делящихся злокачественных клеток и выхода их из костного мозга в кровь.

Проявления. В периферической крови лейкоцитозы проявляются равномерным увеличением всех форм лейкоцитов или (чаще) преимущественно отдельных их видов: лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов. Это в большой мере определяется характером причинного фактора.

Истинные лейкоцитозы («регенераторные», «абсолютные»), развивающиеся за счет усиления пролиферации клеток миелоцитарного ряда, сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле, связанными с увеличением в крови числа имеющихся в норме молодых форм клеток и/или появлением тех, которые в норме отсутствуют. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов - о ядерном сдвиге гранулоцитов (чаще всего - нейтрофилов) влево или вправо.

Изменения соотношения зрелых и незрелых форм нейтрофилов могут быть оценены количественно путем расчета индекса ядерного сдвига (ИЯС), отражающего соотношение процентного содержания суммы всех молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов) и их зрелых форм.

ИЯС = % палочкоядерных нейтрофилов + метамиелоцитов + …

% сегментоядерных нейтрофилов

У здоровых взрослых людей ИЯС колеблется в диапазоне от 0,05 до 0,10. Увеличение его свидетельствует о ядерном сдвиге нейтрофилов влево, уменьшение - о сдвиге вправо.

Виды ядерных сдвигов влево:

Гипорегенеративный сдвиг - увеличение содержания п/я нейтрофилов выше нормы - 6% на фоне умеренного (до 10-11х109 /л) лейкоцитоза;

Регенеративный сдвиг - увеличение выше нормы процентного содержания п/я нейтрофилов и появление метамиелоцитов. Лейкоцитоз13 -18х109 /л;

Гиперрегенеративный сдвиг - значительное увеличение п/я нейтрофилов, большое количество метамиелоцитов, появление миелоцитов. Лейкоцитоз - 20-25х109 /л.

Значение лейкоцитозов.В большинстве случаев лейкоцитоз сочетается с активацией функции лейкоцитов, в частности их фагоцитарной активности. Последнее способствует повышению специфической и неспецифической резистентности организма, отдельных его органов и тканей.

Лейкоцитоз может наблюдаться также у здоровых людей и животных. Последнее отмечается при стрессе, во время беременности, после значительной физической нагрузки.

III. ЛЕЙКОМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ

Относятся к числу типовых процессов в системе лейкоцитов, характеризующихся значительным увеличением числа их различных незрелых форм (вплоть до бластных клеток) и, как правило (но не всегда), повышением общего количества лейкоцитов в периферической крови.

Причины. В большинстве случаев лейкемоидная картина крови является реакцией на внедрение в организм агентов биологического характера: вирусов, риккетсий, микробов, паразитов, а также на действие биологически активных веществ, высвобождающихся при иммунных и аллергических процессах, при распаде тканей, в частности опухолей, при гемолизе эритроцитов и др. Следовательно, лейкемоидные реакции являются одним из симптомов других болезней, в большинстве случаев - инфекционного и аллергического характера, а также опухолевого роста.

Механизм развития. Лейкемоидных реакций заключается в реактивной очаговой гиперплазии различных ростков лейкопоэтической ткани, сопровождающейся стимуляцией лейкопоэза и элиминацией большого числа незрелых лейкоцитов, включая их бластные формы, из кроветворной ткани в кровь.

Проявления. Лейкемоидные реакции характеризуются значительным увеличением числа незрелых форм лейкоцитов, нередко включая бластные клетки, обычно одного-двух отдельных видов лейкоцитов.

В зависимости от общего количества лейкоцитов в единице объема крови лейкемоидные реакции подразделяют на лейкопенические (при числе лейкоцитов менее 4х109/л), алейкемические (при нормальном общем количестве лейкоцитов), лейкемические (при их числе до 50х109/л и более).

Значение лейкемоидных реакций.Часто лейкемоидные реакции сопровождаются увеличением числа зрелых форм лейкоцитов и их функциональной активности, в том числе фагацитарной. Это обусловливает повышение специфической и неспецифической резистентности организма.



Тема 4. Гемобластозы. Лейкозы

Гемобластозами (от греч. haima - кровь+blastos - разрастания, росток) обозначают опухоли, возникающие из кроветворных клеток.

К гемобластозам относят две разновидности опухолей лейкозы и гематосаркомы.

Лейкозы (греч. leukos - белый, относящийся к лейкоциту) представляет собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга.

Другая группа гемобластозов - гематосаркомы - также происходит из кроветворных клеток, однако находящихся вне костного мозга. Кроме того, гематосаркомы в отличие от лейкозов характеризуются местным, локальным ростом.

I. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОБЛАСТОВ

Причинами гемобластозов, как и других опухолей, являются канцерогенные агенты химической, физической и биологической природы:

Ионизирующая радиация;

Химические мутагены;

Роль наследственности;

Вирусы.

Одним из важных условий, способствующих возникновению гемобластозов, особенно лейкозов, является «наследственно-генетический» фактор.

Другим существенным условием, способствующим реализации действия канцерогенных факторов и возникновению гемобластозов, является низкая активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой резистентности организма.

Общие (первичные) признаки лейкозов:

Системность поражения, обусловленная ранним метастазированием;

Угнетение нормального кроветворения (в первую очередь ростка - источника опухоли).

Отличия лейкозных клеток от нормальных:

Асинхронизм процессов пролифереции и дифференциации вследствие нарушения дифференциации;

Большая продолжительность жизни;

Удлинение генерационного времени почти вдвое;

Наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - пролиферирующей и непролиферирующей.

Опухолевая прогрессия - качественное изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающее в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящее к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов.