Сравнительный анализ клинической картины интеллектуального недоразвития при хромосомных нарушениях

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНОБРНАУКИ РОССИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«НИЖЕГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ КОЗЬМЫ МИНИНА»

К У Р С О В О Й П Р О Е К Т

на тему: сравнительный анализ клинической картины интеллектуального недоразвития при хромосомных нарушениях

СТУДЕНТКА Павлова Наталья Сергеевна

РУКОВОДИТЕЛЬ ст. преподаватель Уромова С. Е.

Нижний Новгород 2020



Содержание

хромосомный нарушение медицинский интеллектуальный

Введение

1. Теоретический анализ проблемы хромосомных нарушений

1.1 Общее представление о хромосомных нарушениях

1.2 Классификация хромосомных нарушений

1.3 Обзор медицинских исследований этиологии интеллектуальных нарушений, связанных с хромосомными нарушениями

2. Сравнительный анализ интеллектуального недоразвития при различных хромосомных нарушениях

2.1 Клиника интеллектуальных нарушений при аномалиях в системе аутосом

2.2 Клиническая характеристика интеллектуальных нарушений при аномалиях в системе половых хромосом

2.3 Сравнительный анализ

Заключение

Список литературы



Введение

В настоящее время существует несколько десятков хромосомных синдромов, которые имеют разную клиническую картину. Первым о хромосомах заговорил немецкий биолог Вальтер Флемминг в 1880 году, когда изучал клетки роговицы глаза человека. Термин "хромосома" был введен Вильгельмом Вальдейером в 1888 году для обозначения окрашенных нитевидных структур, видимых в микроскоп. Изучение хромосом человека имеет большое значение для медицинской генетики, которая изучает явления наследственности и изменчивости человека и их роль в патологии. Процесс изучения хромосомных нарушений продолжается и по сей день. Причины возникновения хромосомных нарушений еще недостаточно изучены, но есть факторы, которые существенно влияют на кроссинговер, в ходе которого хромосомы обмениваются своими гомологичными участками. Например, ионизирующая радиация, тяжелые инфекции и интоксикации, эндокринные нарушения, психические травмы, воздействие ряда химиопрепаратов и некоторых физиотерапевтических методов лечения. Большую роль играет возраст родителей, в особенности матери. Также возможно скрытое носительство хромосомных нарушений у родителей, которые могут проявиться у ребенка. В настоящее время к хромосомным болезням относят такие формы патологии, при которых наблюдается, как правило, психическое и физическое недоразвитие, дисплазия и множественные врожденные пороки различных систем организма человека. Генетической основой таких состояний являются численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках. Очень часто физические недостатки при хромосомных синдромах сопровождаются интеллектуальными нарушениями. Может встречаться как легкая степень умственной отсталости, так и глубокая. Нарушения процессов восприятия, мышления, памяти, речи - все это отличает умственно отсталых детей от их сверстников с нормальным интеллектуальным развитием.

Цель работы: Изучить клинические различия проявлений интеллектуальных нарушений при хромосомных нарушениях.

Объект исследования: клинические проявления хромосомных болезней человека.

Предмет исследования: клиническая оценка проявления интеллектуальных нарушений при различных хромосомных болезнях.

Задачи исследования:

1. Провести аналитический обзор хромосомных болезней человека.

2. Проанализировать хромосомную этиологию интеллектуальных нарушений.

3. Уточнить клиническую картину умственной отсталости при различных формах хромосомных нарушений.

4. Провести сравнительный анализ клинической картины интеллектуального недоразвития при аномалиях в системе аутосом и половых хромосом.



1. Теоретический анализ проблемы хромосомных нарушений

1.1 Общее представление о хромосомных нарушениях

Хромосомные болезни -- это группа врожденных патологических состояний, занимающих одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека, вызываемых изменениями числа или структуры хромосом и проявляющихся множественными пороками развития. Эти состояния различаются по своей клинической картине, часто сопровождаются тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект -- различные степени интеллектуальной недостаточности -- нередко сочетается с нарушениями зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата, расстройствами речи, эмоционально-волевой сферы и поведения. [11, с. 137]

Хромосомные патологии включают в себя все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации.

Хромосомные мутации - это тип изменений, которые влияют на структуру хромомосом. В такие мутации вовлекается большое количество генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные. Отдельно выделяют изохромосомы и Ring-хромосомы.

Внутрихромосомные мутации - это изменения в пределах одной хромосомы. К ним относятся: делеция - утрата одного из участков хромосомы; инверсия - встраивание на прежнее место участка хромосомы после поворота его на 180°; дупликация - удвоение какого-либо участка хромосомы; транспозиция - перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме.

Межхромосомные мутации - это обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. К ним относятся: реципрокная транслокация - две хромосомы обмениваются своими фрагментами; нереципрокная транслокация - франгмент одной хромосомы транспортируется на другую; робертсоновская транслокация - соединение двух акроцентрических хромосом центромерными участками.

Изохромосома - хромосома, образующаяся при поперечном, а не продольном делении центромеры в мейозе и обладающая вместо одного из плеч удвоенным вторым плечом

Ring-хромосомы - это хромосомы, образованные в результате разрывов коротких и длинных хромосомных плеч, утраты терминальных участков с последующим замыканием их в кольцо.

Геномные мутации - это такие мутации, которые приводят к изменению числа хромосом. Различают полиплоидию и анеуплоидию.

Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.). Причиной этих нарушений является двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. Тетраплоидии приводят к развитию хромосомных болезний. Триплоидии приводят к прерыванию беременности и являются летальными состояниями.

Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия) или увеличение (трисомия, полисомия) числа хромосом в диплоидном наборе (2n - 1, 2n + 1 и т.д.). Причина этих нарушений связана с нерасхождением хромосом при делении или их «анафазное отставание». [18, 78 с.]

Механизм зарождения и развития хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клинической картины и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Ключевой фактор в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлен. Основной причиной патогенеза хромосомных заболеваний считается несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.

Клиническое изучение хромосомных синдромов началось задолго до установления их этиологии. Английский врач Джон Лангдон Даун в 1866 году описал специфическую форму патологии, которая впоследствии получила название синдром Дауна. Н. А. Шерешевский в 1925 г. и Г. Тернер в 1938 г. описали клиническую картину синдрома частичной или полной моносомии по Х-хромосоме. Синдром Клайнфелтера впервые описан Г. Клайнфелтером в 1942 г. В 1959 году была установлена причина вышеперечисленных болезней, так начался новый этап в развитии медицинской генетики. Проведение интенсивных цитогенетических исследований в 60-х годах доказало хромосомную этиологию многих синдромов с врожденными пороками развития.

В настоящее время число описанных типов хромосомных перестроек достигло 1000, но только около 100 из них имеют четко очерченую клиническую картину и называются хромосомными болезнями. [9, с. 158].

Хромосомные синдромы -- достаточно распространенная патология. Примерно 6-7 новорожденных из 1000 рождаются с хромосомными заболеваниями. 95 % случаев приходится на геномные заболевания, из них около 75 % на синдром Дауна. Хромосомные синдромы встречаются в 5 % случаев. Частота отдельных синдромов неодинакова. (табл. 1)

Таблица 1

Частота наиболее распространенных аутосомных и гоносомных хромосомных синдромов среди новорожденных

Хромосомная патология	Частота
Синдром Дауна	1:700
Синдром Патау	1:12000
Синдром Эдвардса	1:7000
Синдром трисомии Х	1:800
Синдром Шерешевского-Тернера	1: 3000
Синдром Клайнфелтера	1:500
Синдром дисомии Y	1:1000

У эмбрионов частота хромосомных аберраций намного выше, чем у новорожденных. Около 30-40 % оплодотворенных яйцеклеток с хромосомными нарушениями погибают на стадии зиготы после первой недели оплодотворения до прикрепления к матке. В первые 3 месяца беременности у 50 % спонтанных абортов наблюдаются хромосомные перестройки, во втором триместре 25-30 %, после 20-й недели это число снижается до 7 %. Таким образом, большая часть хромосомных мутаций прекращает развитие зародыша на ранних стадиях беременности, приводя к спонтанным абортам. Примерно 40% новорожденных с множественными внутренними порокам развития имеют те или иные хромосомные нарушения. Но не все хромосомные нарушения диагностируются при рождении. Большинство клинических проявлений хромосомной патологии выявляются по мере роста и развития ребенка. Частота хромосомных нарушений среди умственно отсталых детей составляет 8-20%, что в 20 раз выше, чем в общей популяции. [19, 220 с.].

Чтобы изучить и диагностировать наследственные патологии используют следующие методы: генетико-эпидемиологический подход, методы клинической диагностики, методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов.

Генеалогический - метод родословных; выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной. Этот метод позволяет выяснить, является ли данная патология наследственной и по какому типу наследуется.

Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наследственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцевые близнецы генетически абсолютно одинаковы, и различие между ними определяется только факторами окружающей среды. Двуяйцевые близнецы генетически менее сходны, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы.

Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов.

Клиническая диагностика проводится на базе цитогенетического, биохимического и молекулярно-генетического метода. С помощью этих методов можно обнаружить особые признаки болезни, которые бы указывали на наследственный характер поражения.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток (чаще лимфоциты периферической крови). Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идеограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к меньшей), что и позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации.

Молекулярная диагностика - это методы диагностики на генном уровне, используемые для выявления изменений в структуре определенного участка ДНК.

Молекулярная диагностика - это группа методов, предназначенных для выявления изменений на генном уровне. С помощью молекулярной диагностики можно установить расположение, последовательность и наличие нуклеотидов в изучаемой клетке, определить структуру исследуемого участка ДНК.

Биохимические методы способны диагностировать различные заболевания. При хромосомных патологиях данный метод помогает определить биохимический генотип организма от гена до конечных метаболитов.

Биологическое моделирование (экспериментальный метод) применяют для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (кролики для изучения ахондроплазии, собаки - гемофилии А, В). [14, 125 с.]

Существует первичная, вторичная и третичная профилактика наследственных патологий.

Первичная профилактика необходима для предупреждения рождения больного ребенка. Такая профилактика осуществляется через планирование беременности в оптимальный репродуктивный возраст. Для женщин это 21-35 лет. Более ранняя или поздняя беременность может спровоцировать хромосомную патологию и болезнь у потомства. Врач может посоветовать мужчине и женщине отказаться от деторождения в случае высокого риска наследственной патологии, в том числе при браках с кровными родственниками и гетерозиготными носителями мутантного гена. Также необходимо учитывать экологическую обстановку при планировании беременности, около 20 % наследственных болезней в каждом поколении происходят из-за новых мутаций.

Вторичная профилактика включает в себя прерывание беременности в случае большой вероятности наследственной патологии у плода или диагностированной болезни. Прерывание беременности не самое приятное решение, но на сегодняшний день это единственный способ профилактики рождения детей с тяжелыми и смертельными дефектами. Врач ни в коем случае не должен настаивать на прерывании беременности, решение должна принимать сама женщина. Также вторичная профилактика включает в себя медико-генетическое консультирование, УЗИ-диагностику, скрининг беременных с помощью биохимических методов (заключается в определении концентрации б-фетопротеина в крови беременной женщины), применения инвазивных методов обследования (биопсия хориона, исследование околоплодных вод, содержащих слущенные клетки плода).

Третичная профилактика включает в себя скрининг новорожденного, чтобы выявить наследственные формы патологии и при необходимости назначить раннее корригирующее лечение. Профилактика наследственных заболеваний включает комплекс мероприятий, которые проводятся в пренатальный и постнатальный период. [28, 223 с.]

1.2 Классификация хромосомных нарушений

Классификация хромосомных нарушений основывается на следующих критериях:

- вовлеченных хромосомах (аутосомы или половые хромосомы). В клетках человека есть хромосомы, которые содержат информацию об общевидовых признаках, не имеющих отношения к полу - это аутосомы. Всего их 44 или 22 пары. И есть 23-я пара хромосом, отвечающих за половые признаки. Это половые хромосомы. У женщины две одинаковые половые хромосомы (XX), а у мужчин разные (XY).

- типе клеток в которых произошла мутация (половые или соматические хромосомы)

- типе мутации (полная или частичная трисомия, частичная моносомия и т.д.). Моносомия - это генетическая мутация, в результате которой присутствует только одна хромосома в паре, вместо двух. Трисомия - это генетическая мутация, в результате которой в паре хромосом появляется еще одна, третья хромосома.

- унаследованном или спорадическом характерах болезней. Наследственные заболевания могут быть обусловлены мутациями, передаваемыми в семьях по наследству, а могут быть спорадическими т.е. случайными. [21, 113 с.]

Хромосомные болезни возникают при повреждениях наследственного материала, которые появляются при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Хромосомные болезни делятся на три большие группы. 1) связанные с нарушением плоидности; 2) обусловленные нарушением числа хромосом; 3) связанные с изменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с числом одинаковых наборов хромосом, представленные триплоидией и тетраплоидией, встречаются преимущественно только в материалах спонтанных абортов. Известны единичные случаи рождения детей с триплоидным набором хромосом. У них были отмечаны тяжелые пороки развития, несовместимые с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать вследствии оплодотворения диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом, так и в вследствии обратного варинта. Возможен вариант оплодотворения гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами.

Хромосомные болезни связанные с нарушением числа хромосом представлены либо целой моносомией, либо целой трисомией. У живорожденных моносомия встречается только по хромосоме-Х, так как большинство моносомий по остальным хромосомам набора погибают на ранних стадиях пренатального развития и редко встречаются даже в материалах спонтанных абортов. Но моносомия Х-хромосомы тоже довольно часто выявляется в материалах спонтанных абортов, что говорит о ее высокой пренатальной летальности. Причина гибели зародыша с моносомией Х-хромосомы в одном случае и рождения девочек с синдром Шерешевского-Тернера в другом неизвестна. Целые трисомии у живорожденных встречаются по Х 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются очень редко даже в материалах спонтанных абортов, что доказывает большую морфогенетическую значимость этих хромосом. Целые моносомии и трисомии по ряду хромосом встречаются в мозаичных состояниях как в материалах спонтанных абортов, так и у детей с множественными пороками развития.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением строения хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моносомий и трисомий. Структурные изменения хромосом в процессе неправильной рекомбинации в мейозе приводят у утрате или избытку фрагментов хромосом. Частичные моносомии и трисомии встречаются практически во всех хромосомах, но лишь в некоторых случаях нарушения имеют четкую клиническую картину. Фенотипические проявления этих синдромов более многообразны и многовидны, чем синдромов целых моносомий и трисомий. Это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом могут изменяться в каждом отдельном случае, а при наличии переноса учатка хромосомы на негомологичную хромосому у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой. [5, 125 с.]

1.3 Обзор медицинских исследований этиологии интеллектуальных нарушений, связанных с хромосомными нарушениями

Интеллект - качество психики, общая познавательная способность, определяющая способность человека к обучению, усвоению опыта и знаний, а также к поиску решения в проблемных ситуациях и адаптации к новым условиям. Исследователи считают, что адаптивное значение интеллекта для человека самое важное. Термин «адаптация» является общим для многих определений. Так, В. Штерн говорил: «Интеллект - это некоторая общая способность приспособления к новым жизненным условиям.» Психологи Бине и Симон предложили первые тесты на интеллект, они считали, что человек, который обладает интеллектом правильно судит и размышляет. Ж. Пиаже писал: «Интеллект - это то, что проявляется в универсальной адаптивности, достижении равновесия индивида со средой.» В. М. Банщиков указывал: «Интеллект - это сложное интегральное понятие, включающее не только совокупный умственный потенциал, но и инструменты его реализации, определяющие адаптацию». По Р. Стернбергу понятие «интеллект» можно представить, как совокупность гнозиса, праксиса, памяти, речи, мышления, сознания и стенического психодинамического состояния. Все семь перечисленных процессов являются высшими психическими функциями, поэтому Стернберг дает следующее определение: «Интеллект как интегральная деятельность высших мозговых функций.»

В.В. Ковалев считал, что: «К предпосылкам интеллекта относятся отдельные психические процессы: память, внимание, гнозис, праксис, владение речью, сознание, умственная работоспособность, темп психических процессов, активность, инициативность и другие психические процессы, которые обычно относят к высшим корковым, или мозговым функциям, мышлению.» Мышление - важная составная часть интеллекта. Мышление - это высший познавательный психический процесс опосредованного и обобщенного отражения сторон предметов и явлений объективного мира и внутренних взаимосвязей. Важным в структуре интеллекта являются познавательные способности, способность к категориальному мышлению, способность к самостоятельному приобретению знаний, способность к адаптации. Таким образом, интеллектуальные способности - это единое понятие, объединяющее в себе способности человека к познанию, анализу и синтезу, отделению главного от второстепенного, практическому применению накопленных знаний целеполаганию и достижению целей, активному приспособлению к новой ситуации. Искаженная работа любой психической функции, причиной которой является поражение головного мозга, сопровождается клиническими проявлениями интеллектуальной деятельности. [7, 288 с.]

«Интеллектуальные нарушения можно определить, как нарушение способности образовывать понятия, суждения, умозаключения, адекватные действительности», - В.В. Ковалев.

Выявление причины умственной отсталости является самостоятельной задачей врача и частью медицинского диагноза. Эти данные могут быть использованы при назначении лечения, решения вопросов профилактики, комплексной медико-психолого-педагогической реабилитации, выбора образовательного маршрута и сопровождения, интеграции в общество, медицинского и психолого-педагогического прогноза развития. Этиологическое лечение самое эффективное, так как воздействует на саму причину нарушения и обеспечивает выздоровление.

Различают эндогенные и экзогенные причины нарушений. К экзогенным факторам относят: Тяжелые инфекционные заболевания по время беременности (краснуха, гепатиты), интоксикации, дистрофия женщины во время беременности, токсоплазмоз, асфиксии, родовые травмы, сифилис у матери.

К эндогенным относят: генетические факторы, резус-конфликт, хромосомные заболевания, фенилкетонурия, воспалительные заболевания мозга в младенчестве, повышенная зона радиации, алкоголизм, наркомания у родителей. Принцип учета силы воздействия вредоносного фактора позволяет разделить все вредности на две большие группы: мегафенные - сильно действующие и микрофенные - со слабым действием (Г.С. Маринчева).

В настоящее время установлено, что одной из частых причин умственной отсталости являются хромосомные аномалии. Хромосомные формы умственной отсталости составляют около 15,7% от всех ее случаев. Эта патология встречается у 50% детей с выраженным и глубоким интеллектуальным дефектом, что в 20 раз чаще, чем при легких формах умственной отсталости (2,7%). На долю олигофрении, обусловленных различными хромосомными нарушениями, приходится около 10-12% всех случаев умственной отсталости. [20, 88 c.]

Большой вклад в изучение умственной отсталости внесла цитогенетика. Цитогенетика - это раздел генетики, который изучает клеточные основы наследственности и изменчивости, структуру и функции хромосом, их поведение и нарушения. Термин был предложен У.У. Сеттоном в 1903 г. Цитогенетика человека начала активно развиваться в конце 50-х ХХ в. В 1959 году было выявлено хромосомное происхождение таких заболеваний как синдром Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера и других синдромов аутосомных трисомий. В 1960-х годах появился метод дифференциального окрашивания метафазных хромосом, дающих возможность идентификации хромосом и их отдельных районов. Методы дифференциального окрашивания не всегда обеспечивали правильность установления точек разрывов в результате структурных перестроек хромосом. С начала 1980-х гг. цитогенетика человека вступила в новый этап развития: в практику был внедрен хромосомный анализ молекулярно-цитогенетических методов, флуоресцентной гибридизации (FISH-метод). Этот метод широко используют для выявления более тонких структурных аномалий хромосом, которые неразличимы при дифференциальном окрашивании. В настоящее время применение различных методов хромосомного анализа позволяет успешно проводить пренатальную и постнатальную диагностику хромосомных болезней.

Современные достижения клинической генетики, цитогенетики и молекулярной биологии позволили выявить этиологические факторы многих форм умственной отсталости. Среди них большое место занимают хромосомные аномалии, обусловливающие дисгенезии мозга. Изучение умственной отсталости, сочетающейся с выраженными дисплазиями, подтвердило, что реализация хромосомного дисбаланса относится к самым начальным этапам эмбриогенеза, что приводит к возникновению тяжелых форм слабоумия в сочетании с множественными нарушениями морфогенеза. Те случаи, когда фенотип соответствует определенному хромосомному синдрому, но при этом хромосомная перестройка отсутствует, дает основание предполагать, что возникновение фенокопии связано с воздействием экзогенных вредностей на очень ранних этапах эмбриогенеза.

Значительная часть множественных врожденных пороков развития и нарушений полового развития, умственной отсталости и отдельных форм злокачественных новообразований, эндокринных и гематологических заболеваний у человека связана в первую очередь с изменением числа или структуры хромосом. [26, 74 c.]

Хромосомные заболевания довольно распространены. По последним данным, на 1000 новорожденных приходится 5-7 детей с хромосомными мутациями. В половине случаев хромосомные аномалии сопровождаются умственной отсталостью. Однако из-за большой смертности таких детей в раннем возрасте частота умственной отсталости, обусловленная хромосомными заболеваниями, в более старшем возрасте значительно ниже. Выявлено более 100 заболеваний, обусловленных различными аномалиями хромосом. Все хромосомные заболевания делятся на аутосомные и гоносомные. Клиническая картина заболеваний, вызванных аномалиями аутосом, проявляется психическим и физическим недоразвитием, дисплазией и грубыми соматическими нарушениями. При заболеваниях, обусловленных аномалиями половых хромосом, интеллектуальный дефект не является обязательным. Среди умственно отсталых частота хромосомных нарушений, по данным разных авторов, составляет от 8 до 20 %. Около 80 % всех случаев хромосомных аномалий -- это болезнь Дауна, 4,5 % -- другие трисомии аутосом, 9 % представляют аномалии половых хромосом и 6,5 % прочие дефекты хромосомного набора. [22, 91 c.]

Выводы к главе 1

Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. Изучение клинической картины синдромов началось задолго до установления их этиологии. В 1959 году были установлены причины таких болезней как синдром Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера. В настоящее время число описанных типов хромосомных перестроек превышает 1000, но только немногим более 100 из них имеют четко очерченную клиническую картину и называются хромосомными синдромами. Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют от летального эффекта до незначительных отклонений.

Причины хромосомных нарушений до конца не изучены. Фактором, провоцирующим хромосомное нарушение может быть мутагенный фактор физической, химической или биологической природы, действующей в окружающей среде. Иногда мутагенами могут выступать и факторы эндогенного происхождения. Большую роль при возникновении хромосомных нарушений играет возраст родителей и их физическое здоровье.

Хромосомные синдромы - достаточно распространены. Частота хромосомных болезней составляет примерно 6-7 человек на 1000 родившихся. Распространенность отдельных синдромов неодинакова. Наиболее часто встречается синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром трисомии. Около 30-40% оплодотворенных яйцеклеток с хромосомной патологией погибают на стадии зиготы, также при развитии беременности могут происходить спонтанные аборты, потому что некоторые хромосомные патологии несовместимы с жизнью.

Хромосомные нарушения характеризуются физическими, психическими и интеллектуальными нарушениями. Хромосомные формы умственной отсталости составляют около 15,7% от всех ее случаев. Около 80 % всех случаев хромосомных аномалий -- это болезнь Дауна, 4,5 % -- другие трисомии аутосом, 9 % представляют аномалии половых хромосом и 6,5 % прочие дефекты хромосомного набора.

При диагностике хромосомных нарушений используются различные методы. Наиболее точным является цитогенетический метод. Он основан на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). Также используется генеалогичекий метод с целью выявить патологические признаки и проследить особенности их передачи в поколении.

Существует первичная, вторичная и третичная профилактика хромосомных болезней. Первичная включает в себя планирование беременности в оптимальном репродуктивном возрасте (21-35 лет), отказ от деторождения в браках с кровными родственниками, контроль мутагенов в окружающей среде. Вторичная профилактика включает в себя прерывание беременности в случае высокого риска патологии, проведение обследования с помощью биохимических методов, медико-генетическую консультацию. Третичная профилактика - это скрининг новорожденных для назначения коррегирующего лечения.



2. Сравнительный анализ интеллектуального недоразвития при хромосомных нарушениях

2.1 Клиника интеллектуальных нарушений при аномалиях в системе аутосом

Интеллектуальное недоразвитие при хромосомных нарушениях можно отнести к дифференцированной форме умственной отсталости т. к. оно имеет четкую клиническую картину и установленную этиологию.

Интеллектуальные нарушения являются одним из симптомов при хромосомных аномалиях. Такие нарушения возникают вследствие неправильного морфогенеза и изменений в центральной нервной системе.

При аномалиях в системе аутосом психопатологическая структура дефекта проявляется в виде умственной отсталости различной степени выраженности и общего психического недоразвития. При этом врожденные формы поведения относительно сохранны. Фенотип детей с аутосомными хромосомными заболеваниями характеризуется неправильным развитием органов, тканей и частей тела. Особенно часто встречаются общая диспластичность телосложения, аномалии в строении лица и черепа, множественные пороки внутренних органов. Данные признаки не специфичны для какого-то определенного синдрома, их различные сочетания встречаются в клинической картине разных хромосомных синдромов. Клиническая картина заболевания полностью зависит от правильности или неправильности перестройки хромосом, от номера хромосомы, вовлеченную в аберрацию.

В контингенте детей с глубокой умственной отсталостью частота аутосомных аномалий во много раз превышает частоту этих нарушений среди новорожденных, достигая 15-20%. При этом 60-70% всех случаев приходится на синдром Дауна. В последнее время это достаточно распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью. В настоящее время изучается происхождение умственной отсталости при данном синдроме, влияние экзогенных и эндогенных факторов на генетический материал, рассматривается связь синдрома Дауна с деменцией. Также изучаются и совершенствуются пренатальная диагностика синдрома, программы ранней помощи, лечение и способы социальной реабилитации детей и взрослых с синдромом Дауна. [3, 124 с.]

Синдром Дауна

Болезнь Дауна получила свое название от фамилии английского врача Лангдона Дауна, который, описав ее в 1866 году, назвал «монголоидной идиотией» из-за особого разреза глаз. Во многих странах мира был распространен, да и в настоящее время иногда употребляется термин «монголизм», от которого затем отказались по этическим соображениям. Однако еще до Дауна Сеген описал это заболевание под названием «чешуйчатая идиотия» из-за шелушения кожи пациентов. Четкая клиническая картина болезни Дауна дала возможность описать ее как дифференцированную форму олигофрении.

И лишь через 100 лет Лежен с соавторами выявил причину заболевания, обнаружив лишнюю 21-ю хромосому. Позже пришли к выводу, что при болезни Дауна имеются 3 варианта изменений хромосомного набора. Наиболее частый вариант (90-93 % случаев), когда кариотип больного с синдромом Дауна содержит не 46 хромосом, как в норме, а 47. Такой вариант называется регулярной трисомией, во всех клетках всех тканей организма 47 хромосом с лишней 21-й хромосомой. Но иногда (около 3-4 %) у больного есть клетки как с нормальным кариотипом, так и клетки с 47 хромосомами (3 хромосомы вместо 2 в 21-й паре). Такая патология называется мозаицизмом. Клиницисты отмечают, что в этом случае физические и интеллектуальные нарушения могут быть менее выраженными. Третий вариант изменения кариотипа при болезни Дауна вызывается транслокацией. Общее число хромосом 46, так как дополнительная 21-я хромосома перенесена на другую хромосому. Если при регулярной трисомии риск повторного рождения больного ребенка очень небольшой, такой же, как у всех здоровых женщин того же возраста, то в случаях с транслокацией он резко повышается.

В настоящее время выявлено, что мутация, приводящая к появлению трисомии, может возникать не только в яйцеклетке матери, но и в сперматозоидах отца. Среди умственно отсталых синдром Дауна -- самая частая патология, составляющая 10 %. [1, 45 c.]

Риск рождения ребенка с болезнью Дауна у женщин моложе 35 лет не превышает 0,15 %, в 40 лет приближается к 1 %, а в 45 лет и старше составляет около 3 %. Возраст отца существенно не влияет. Исследования показали, что частота нервно психических расстройств до зачатия у матерей, имеющих детей с синдромом Дауна, превышала аналогичный показатель у матерей здоровых детей. При болезни Дауна с транслокацией имеет значение не возраст матери, а более поздний возраст бабушки, в котором она родила дочь -- будущую мать больного ребенка. Вероятно, мать ребенка с болезнью Дауна была носительницей хромосом с транслокациями. Такой вариант болезни Дауна имеет наследственный характер.

Болезнь Дауна -- особая форма умственной отсталости, сочетающаяся с соматическими аномалиями, дефектами физического и психического развития. Особенности внешнего вида очень характерны и делают больных чрезвычайно похожими друг на друга. Внешний облик позволяет сразу же поставить диагноз.

Характерные признаки синдрома Дауна: плоское лицо с выступающими скуловыми дугами (90%), уменьшенные размеры головы, брахицефалическая форма черепа (81%), уплощенный затылок (78%), узкие глазные щели (80%), эпикант (80%), белесоватые пятна по краю радужки - пятна Брушфилда (19%). Ушные раковины малы и асимметричны, низко расположены, мочки часто деформированы и приращены. Часто отмечаются высокое небо (58%), полуоткрытый рот (65%), большой бороздчатый язык (50%), зубные аномалии (65%), плоская переносица (52%), короткий нос (40%), толстые губы в трещинах, разнообразные аномалии зубов. Волосы на голове скудные и сухие. Характерны короткая шея (45%), кожная складка на шее у новорожденных (81%). Выраженные диспластические изменения скелета включают: аномалии в строении грудной клетки - килевидная или воронкообразная (27%), короткие конечности (70%), укороченные пальцы рук (70%), искривление мизинца (60%). Нередко отмечается увеличение промежутка между 1 и 2-м пальцами стоп, синдактилия 3 и 4-х пальцев. Недоразвитие связочного аппарата приводит к чрезмерной подвижности в суставах (80%). На ладони нередко наблюдается полная поперечная складка - обезьянья складка (45%). Мышечная гипотония и недоразвитие связочного аппарата предрасполагают к дисплазии тазобедренных суставов, сколиозу, плоскостопию. В старшем возрасте обращает на себя внимание приземистая фигура, короткие конечности, нарушения осанки (плечи опущены, голова наклонена вперед). Все эти проявления общей дисплазии сочетаются с недоразвитием и пороками формирования ряда систем. Наиболее часто наблюдаются врожденные пороки сердца в связи с незаращением боталлова протока (40%). Аномалии желудочно-кишечного тракта встречаются в 12% случаев. Возможен стеноз или атрезия 12-перстной кишки (8%). Частыми являются офтальмологические нарушения. Частота катаракты у детей в возрасте старше 8 лет достигает 66%, косоглазие отмечается в 29% случаев. Нередки нистагм, глаукома, помутнение роговицы, микрофтальмия, кератоконус, блефарит, недостаточность носослезного канала, близорукость, дальнозоркость, астигматизм. Обращает на себя внимание, что дети с синдромом Дауна часто носят очки. Характерна высокая частота кондуктивных нарушений слуха у детей с синдромом Дауна (38-78%). Причинами являются частые средние отиты, врожденные дефекты слуховых косточек, дисфункция слуховой трубы, избыточная секреция ушной серы. Во многих случаях отмечаются эндокринные нарушения: ожирение, снижение основного обмена, что многими авторами связывается с понижением функции щитовидной железы. Характерно также недоразвитие половых желез и вторичных половых признаков. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако 70% женщин с синдромом Дауна способны к деторождению. Характерен низкий глухой голос и общая неловкость всех движений, особенно отчетливо выступает недостаточность тонких движений пальцев рук. Все двигательные навыки при синдроме Дауна развиваются с выраженной задержкой, что в значительной степени обусловлено мышечной гипотонией и отставанием в развитии постуральных реакций.

Умственная отсталость при регулярной трисомии отмечается у всех больных, в основном это умеренная и тяжелая форма. (65-90 % случаев). Легкая и глубокая умственная отсталость наблюдаются у остальных больных в одинаковом соотношении. По данным Е. Ф. Давиденковой умственная отсталость при болезни Дауна также варьирует от легкой до глубоких форм. Умеренная и тяжелая умственная отсталость наблюдается в 91 % случаев, легкая -- в 6,5 %, глубокая -- в 2,5 %. При мозаицизме интеллектуальный дефект менее выражен. Недоразвитие интеллекта тотальное. Страдают все познавательные психические процессы, особенно мышление. Внутренний план действий не сформирован. Операции мышления не развиты, абстрактные понятия недоступны. Мышление конкретное, тугоподвижное. Дети с трудом переключаются на новый вид деятельности. Особенно страдает речь. Речь развивается поздно, часто отдельные слова дети начинают произносить лишь к 4-5 годам. Словарный запас скудный. К этому присоединяются неразвитость фонематического слуха, артикуляционные нарушения, что еще больше затрудняет общение. Обучаемость зависит от степени умственной отсталости. Большинство детей мало способны к обучению даже по программе коррекционной школы. С возрастом интеллектуальный дефект постепенно увеличивается. Этот феномен не характерен для типичной олигофрении. Он объясняется сложностью дефекта при болезни Дауна, когда становление интеллекта происходит в условиях генного дисбаланса. Ученые предполагают, что подобные особенности могут быть и при других хромосомных мутациях.

Особенностью психического недоразвития при болезни Дауна является относительная сохранность эмоциональной сферы по сравнению с интеллектуальным дефектом. Дети добродушные, ласковые, послушные, способные на симпатию, смущение, огорчение, привязанность к близким. Лишь некоторые из них склонны к проявлению упрямства, раздражительности. Благодаря подражательности могут усвоить несложные правила поведения, навыки самообслуживания, простые трудовые операции. Прогноз зависит от врожденных пороков сердца и желудочно-кишечного тракта, пониженной сопротивляемости организма. 30 % больных умирают на первом году жизни, 50 % -- до 5 лет. Отмечается быстрое старение организма. 8 % больных живут до 40 лет и 2,6 % -- свыше 50 лет. Средняя продолжительность жизни -- 35,6 года.

Синдром Реторе

Хромосома 9 имеет множество различных аномалий со специфической клинической картиной. Из них наиболее частая аномалия -- трисомия 9р (р -- короткое плечо хромосомы) -- получила название синдром Реторе, по имени описавшего ее автора. По мнению ряда исследователей, синдром Реторе в группе умственно отсталых детей занимает второе место по частоте среди аутосомных заболеваний после болезни Дауна. Девочки страдают в два раза чаще, чем мальчики.

Для диагностики имеет большое значение характерный внешний облик больных. Череп у новорожденного небольшой брахеоцефальной формы с плоским затылком, выступающим лбом, широкими родничками. Глазные щели маленькие, наружный угол глаза расположен ниже внутреннего (антимонголоидный разрез глаз), широкая, как бы вдавленная, переносица, глаза глубоко посажены, имеется эпикант. Часто отмечается косоглазие. Нос крупный, особенно кончик носа, перегородка носа выступает, она как бы выходит вперед за плоскость ноздрей. Верхняя губа укорочена, углы рта опущены, нижняя губа несколько вывернута. Большие оттопыренные уши. По мнению ряда авторов, приподнятые брови, косой разрез глаз, опущенные углы рта придают детям вид озабоченной тревожности. Шея короткая, грудная клетка широкая. Кисти удлиненные, имеется поперечная ладонная складка. Подвижность пальцев рук нарушена. Стопы деформированы, ногти искривлены. Отмечается цианотичность кистей и стоп. На коже очаги депигментации. Грубых нарушений половых органов нет, однако все наблюдаемые пациенты с синдромом Реторе не имели потомства. Выраженные дефекты внутренних органов встречаются редко, в основном это пороки сердца.

У всех больных с синдромом Реторе отмечалась умственная отсталость разной степени выраженности, от легкой дебильности до идиотии. Мышление конкретное. Задержка в формировании речи. Особенностью клиники этих больных является психомоторное возбуждение с агрессивными реакциями, неустойчивость настроения. Могут быть расстройства координации движений. Как и при других хромосомных заболеваниях, кариотип родителей нормальный в большинстве случаев. Но если при цитологическом исследовании диагностируется транслокация, то почти всегда кто-либо из родителей является носителем хромосомной перестройки. Прогноз зависит от аномалий внутренних органов, которые при синдроме Реторе отмечаются редко.

Синдром «кошачьего крика»

В 1963 году французский генетик и педиатр Ж. Лежён описал данное заболевание, второе название которого синдром Лежена. Синдром поражает чаще всего девочек с частотой 1:50000, у 1 % детей заболевание сопровождается глубокой умственной отсталостью. Синдром развивается из-за потери фрагмента 5-ой хромосомы, а значит и важной генетической информации, которая хранится в этом участке. Наиболее часто встречается вариант хромосомной перестройки, где утрачивается 1/3 или 1/2 длины короткого плеча 5-ой хромосомы. Полная потеря плеча или меньшего фрагмента встречается очень редко.

Дети с синдромом «кошачьего крика» рождаются с низкой массой тела. Сразу же диагностируется микроцефалия. Для этого синдрома характерен эпикант, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, катаракта, депигментация сетчатки, атрофия зрительного нерва. Также в клинической картине можно наблюдать высокое небо, часто с расщелиной, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. Круглое лунообразное лицо в первые годы жизни постепенно становится удлиненным, вытянутым.

Свое название синдром получил из-за характерного крика ребенка, который он издает в первый год своей жизни. Необычный высокий голос связан с особенностями строения гортани и нарушениями в центральной нервной системе. Для синдрома «кошачьего крика» характерна глубокая умственная отсталость, общее недоразвитие речи и снижение двигательной активности верхних и нижних конечностей вследствие поражения двигательного пути нервной системы.

Продолжительность жизни больных данным синдромом значительно снижена, большая часть детей погибает на первом году жизни из-за множественных пороков нарушения несовместимых с жизнью, чаще всего от почечной или сердечной недостаточности. До подросткового возраста доживает 10 % детей. Большое влияние на продолжительность жизни оказывает тяжесть синдрома и сопутствующих пороков, своевременность и качество оказания медицинской и психолого-педагогической помощи. В целом долговременный прогноз нельзя назвать благоприятным. При соответствующем обучении дети овладевают словарным запасом, достаточным для бытового общения, но их уровень психомоторного развития не поднимается выше уровня дошкольника.

Синдром Эдвардса

Данный синдром обусловлен трисомией по 18-ой хромосоме и сопровождается множественными пороками развития. Заболевание характерно больше для девочек, они составляют 75 % всех больных. Плод мужского пола обычно погибает еще при внутриутробном развитии или в результате спонтанного аборта. Синдром описан в 1960 году Джоном Эдвардсом.

Из-за увеличения числа хромосом в 18-й паре, происходящими на стадии гаметогенеза или миотических делений зиготы, возникает синдром Эдвардса, объясняемый хромосомными нарушениями. Цитогенетические варианты синдрома Эдвардса в 80-90 % случаев представлены простой трисомией, редко несбалансированными перестройками или мозаичной формой. Большую роль при рождении ребенка с таким синдромом играет возраст матери.

Ребенок с синдромом Эдвардса рождается с несоответствующей гестационному возрасту массой тела при доношенной или даже переношенной беременности. У некоторых детей определяется состоянии асфиксии при рождении. Новорожденные испытывают трудности с важнейшими физиологическими процессами - сосание, глотание, дыхание. Из-за этого им требуется зондовое питание и длительная искусственная вентиляция легких. Очень много детей погибает на первом году из-за несовместимых с жизнью пороков развития.

Клиническая картина синдрома Эдвардса имеет характерные фенотипические признаки, позволяющие определить данную хромосомную патологию. Сразу же обращает на себя внимание удлиненная форма черепа с преобладанием продольного размера над поперечным, выступающий затылок, низкий лоб, маленький рот, недоразвитие верхней и нижней челюсти, микрофтальмия. У детей с синдром Эдвардса достаточно часто встречаются расщелены верхней губы и неба, эпикант, смещение глазного яблока вперед, косоглазие, короткая шея с кожной складкой. Характерны низкорасположенные уши, деформации ушных раковин. Внешний облик детей дополняется характерными для синдрома деформациями скелета. У многих детей имеются доброкачественные опухоли и папилломы кожи.

Синдром Эдвардса сопровождается множественными тяжелыми аномалиями со стороны практически всех систем организма. Пороки развития центральной нервной системы характеризуются наличием микроцефалии и гидроцефалии, гипоплазии мозжечка и мозолистого тела.

У детей отмечаются грубые интеллектуальные нарушения от умеренной до глубокой степени умственной отсталости.

Прогноз на жизнь с данным синдромом неблагоприятный. Мальчики доживают до 2-3 месяцев, девочки до 10 месяцев. До 1 года доживают 10 % больных, до 10 лет не более 1 %. Более благоприятный прогноз имеют дети с мозаичной формой синдрома.

Синдром Патау

Данное хромосомное заболевание открыто К. Патау в 1961 году. Синдром Патау обусловлен трисомией по 13-ой хромосоме. На полную трисомию приходится 75-80 % случаев, связанных с нерасхождением 13-ой хромосомы в мейозе одного из родителей. Остальная часть случаев представлена мозаичными формами. Синдром поражает как мальчиков, так и девочек в одинаковой степени. Дети с синдромом Патау рождаются с частотой 1:7000-10000. Патология сопровождается множественными и крайне тяжелыми аномалиями развития. Часто они являются причиной внутриутробной гибели плода и малой продолжительности жизни.

Хромосомная аномалия у новорожденного может быть заподозрена неонатологом на основании ярких клинических признаков, но обычно синдром можно определить в дородовой диагностике. Окончательный цитогенетический диагноз ставится только после определения хромосомного набора.

Если при некоторых хромосомных аномалиях беременность проходит нормально, то при синдроме Патау она проходит тяжело и осложняется многоводием. Дети рождаются доношенными, но с маленьким весом. Часто роды осложняются асфиксией новорожденного. Ребенок имеет типичные для хромосомных нарушений дефекты: микроцефалия, низкий лоб, узкие глаза, запавшая переносица, двусторонние расщелины лица, низкорасположенные ушные раковины. Новорожденные с синдромом Патау нуждаются в комплексном обследовании для выявления тяжелых пороков развития.

Нарушения со стороны центральной нервной системы включают гипоплазию мозжечка, гидроцефалию, спинномозговые грыжи, дисгенезию мозолистого тела. Частыми проявлениями синдрома является глухота, врожденная катаракта, дисплазия сетчатки, гипоплазия зрительного нерва.

Для детей с синдромом Патау характерна умственная отсталость в глубокой степени. Сильно отстают от сверстников в физическом и психическом развитии.

В целом прогноз на жизнь неблагоприятный из-за множественных пороков развития. До 5 лет доживает не более 15 %, до 10 лет 2-3 %, 95 % детей погибает на первом году жизни.

2.2 Клиническая характеристика интеллектуальных нарушений при аномалиях в системе половых хромосом

При аномалиях половых хромосом в отличие от аутосомных аберраций умственная отсталость наблюдается значительно реже и не является обязательным симптомом. Среди всех форм умственной отсталости 1% обусловлен аномалиями половых хромосом.

Количественные нарушения в системе половых хромосом приводят либо к увеличению числа Х или Y хромосом, либо к их уменьшению. Частота полисомий по Х и Y хромосомам составляет 1:1000 рождений и выше, частота недостатка Х хромосомы ниже и бывает примерно у 1:2500 -- 10000 новорожденных девочек, или 1:1500 среди умственно отсталых девочек. При количественных аномалиях половых хромосом часто наблюдается мозаицизм. К наиболее частым аномалиям половых хромосом относятся синдром Клайнфелтера, синдром Шерешевского - Тернера и синдром трисомии Х.

Синдром Клайнфелтера

Данная хромосомная патология была описана в 1942 году в работах Гаррии Клайнфельтера и Фуллера Олбрайта. Синдром обусловлен неправильным распределением половых хромосом в процессе мейоза, в результате образуются гаметы с ненормальным набором хромосом. Синдром Клайнфельтера встречается только у мальчиков, так как причиной является лишняя Х хромосома. Чаще всего встречается полный вариант с кариотипом XXY, реже встречается мозаицизм.

Ребенок с данным синдромом рождается с нормальным ростом и весом. В раннем возрасте особых внешних изменений может не быть, но отмечается частая заболеваемость орви, бронхитом, пневманией. В препубертатном и пубертатном возрасте изменения начинают проявляться особенно ярко. У мальчиков наблюдается высокий рост, высокое стояние таза, евнухоидные пропорции, астеническое телосложение, узкие плечи, удлиненные конечности, слабо развитая мышечная система. Аномалии скелета являются характерным фенотипическим проявлением данного синдрома: деформация грудной клетки, нарушения прикуса, врожденные пороки сердца. Нередко отмечается склонность к ожирению по женскому типу, гинекомастия, слабое подмышечное оволосение на лобке - по женскому типу. Основными признаками данного синдрома является недоразвитие половых органов и бесплодие. В настоящее время сидром лечится мужскими половыми гормонами, которые не лечат бесплодия, но способствуют улучшению общего состояния и мышечной силы.