Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть II). Этиопатогенез, клиника, диагностика

Размещено на http://www.allbest.ru/

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть II). Этиопатогенез, клиника, диагностика

Б.Д. Старостин

Аннотация

ГЭРБ - сложное многофакторное заболевание. Множество различных патогенетических факторов способствуют развитию ГЭРБ, включая сниженное давление в области НЭС, ТРНЭС, хиатальную грыжу, нарушенное эзофагеальное очищение, повышенное абдоминальное давление, висцеральную гиперсенситивность слизистой оболочки пищевода, нарушение резистентности слизистой оболочки пищевода, кислотный карман, психологические факторы. Во взаимодействии этих факторов и возникает ГЭРБ при преобладании факторов агрессии над факторами защиты.

Клинически выделяют эзофагеальные и экстраэзофагеальные симптомы ГЭРБ.

Наиболее признанной и полезной является Лос-Анджелесская классификация в соответствии с данными, полученными в ходе эндоскопии верхних отделов ЖКТ.

Диагностика ГЭРБ базируется на клинических проявлениях заболевания, данных специального опросника, ИПП-теста, эндоскопического исследования, 24-часового-pH-импеданс-мониторирования, манометрии нижнего и верхнего эзофагеальных сфинктеров, рентгенологического исследования верхних отделов ЖКТ. Существенный вклад в выборе последующего лечения имеет гистологическое исследование биоптата слизистой пищевода для верификации определенных изменений, в том числе расширенных межклеточных пространств. Анализ генотипического полиморфизма цитохрома Р450 CYP2C19 свидетельствует о более высокой распространенности ультрабыстрых метаболизаторов в Санкт-Петербурге - 36,6% среди всех обследованных (n = 201), что в последующем следует учитывать при выборе ИПП.

Ключевые слова: ГЭРБ, диагностика, клиника, этиопатогенез.

Введение

Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) является физиологическим явлением и может встречаться у абсолютно здоровых людей, в основном, в дневное время после приема пищи (постпрандиально) или между приемами пищи (интерпрандиально) [1, 2]; значительно реже ГЭР встречается в ночное время (в горизонтальном положении), но в этих случаях интраэзофагеальный pH снижается до уровня менее 4,0 в течение не более 5% общего времени при 24-часовом pH-мониторировании пищевода.

Существующие в организме защитные механизмы предупреждают развитие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), ограничивая ГЭР в его физиологических пределах.

К таким защитным механизмам следует отнести антирефлюксную барьерную функцию гастроэзофагеального соединения и верхнего эзофагеального сфинктера (ВЭС), эффективное эзофагеальное очищение, резистентность слизистой пищевода, своевременную эвакуацию желудочного содержимого за счет антропилорической координирующей функции и контроля кислотообразующей функции, а также определенную чувствительность эзофагеальной и экстраэзофагеальной слизистых к рефлюксному содержимому.

Антирефлюксный барьер представлен внутрибрюшным расположением нижнего эзофагеального сфинктера (НЭС), ножками диафрагмы, формирующими наружный сфинктер, клапаном Губарева, сформированным складкой слизистой пищевода в области угла Гиса, диафрагмально-пищеводными связками и острым углом Гиса, сформированным между кардией желудка и дистальной частью желудка и выполняющим функцию клапана.

НЭС - основной компонент антирефлюксного барьера, расположен в дистальной части пищевода и является тонически сокращенной гладкомышечной тканью. Проксимальная часть НЭС располагается выше сквамозно-цилиндрического соединения, а дистальная находится внутри брюшной полости. Наиболее высокое давление в области НЭС имеет место ночью, а наименьшее - после приема пищи. НЭС закрепляется диафрагмально-пищеводными связками в пределах диафрагмального отверстия.

Основные функции НЭС: предупреждение заброса кислоты, секретируемой наиболее проксимальной частью желудка в направлении к дистальной части пищевода; предупреждение рефлюкса желудочного сока и перевариваемой пищи из желудка в пищевод; в процессе глотания действует как односторонний клапан, направляя проглоченную пищу из пищевода в желудок и одновременно предупреждая продвижение желудочного содержимого в пищевод; в течение ТРНЭС нижний эзофагеальный сфинктер позволяет удалить воздух, но не желудочное содержимое.

Возникновение ГЭРБ связано с нарушением механизмов защиты, одним из которых является антирефлюксный барьер.

Нарушение функционирования НЭС может быть связано с его гипотензией в базальных условиях, либо с учащением спонтанных релаксаций НЭС и увеличением их продолжительности. Факторы, влияющие на тонус НЭС в базальных условиях, можно разделить на внешние и внутренние (см. табл. 1).

Таблица 1. Факторы, способствующие гипотензии нижнего эзофагеального сфинктера (НЭС)

В большинстве случаев ГЭРБ связана не с гипотензией НЭС, а с увеличением частоты и продолжительности спонтанных (транзиторных) релаксаций НЭС (ТРНЭС). ТРНЭС возникают в межглотательный период и связаны, в отличие от гипотензии НЭС, не только с самим НЭС, но и с релаксацией ножек диафрагмы [3]. ТРНЭС более продолжительны (более 10 секунд), чем релаксации НЭС во время глотания [4]. ТРНЭС являются ваго-вагальным рефлексом в ответ на растяжение проксимальной части желудка. ТРНЭС могут быть ответом на незаконченное глотание, вздутие живота, поэтому рефлюксные эпизоды часто возникают после приема пищи. Частота ТРНЭС у пациентов с ГЭРБ не различается с частотой у здоровых людей, но встречаемость кислотного рефлюкса в два раза выше у пациентов с ГЭРБ, особенно у пациентов с хиатальной грыжей, в сравнении со здоровыми [5, 6]. ТРНЭС характеризуются быстрым расслаблением НЭС, укорочением пищевода и ингибированием ритмических сокращений ножек диафрагмы, что происходит при активации вагусного нерва в ответ на растяжение кардиального отдела желудка [7].

Скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (СГПОД) нарушает барьерную функцию гастроэзофагеального соединения, способствует более широкому открытию НЭС, нарушается очищение пищевода, что сопровождается более длительным воздействием агрессивного рефлюксного содержимого на слизистую пищевода. СГПОД приводит к повторному рефлюксу, вызванному перистальтической волной, нарушению функционированния клапанного механизма, сниженному давлению в области сфинктера, что сопровождается рефлюксом при напряжении (повышении внутрибрюшного давления), повышенной частоте ТРНЭС. При наличии хиатальной грыжи антирефлюксная барьерная функция нарушается вследствие того, что часть желудка мигрирует через диафрагмальное отверстие в грудную полость, разделяя зоны повышенного давления. Грыжевой мешок к тому же может функционировать как резервуар, который может забрасывать рефлюксное содержимое в пищевод после глотания или расслабления НЭС. Более 94% пациентов с эзофагитом имеют хиатальную грыжу, таким образом, последняя является провоцирующим фактором. Хиатальная грыжа ассоциируется с более выраженным эрозивным эзофагитом и пищеводом Барретта [8-10] за счет различных приведенных выше нарушений [11-16].

У здоровых людей желудочное содержимое, попавшее в пищевод в результате физиологического рефлюкса, устраняется механически и химически за счет функционирования эзофагеального очищения, которое зависит от эзофагеальной перистальтики, нормальной секреторной функции слюнных желез и желез подслизистой оболочки пищевода, силы тяжести. У пациентов с ГЭРБ составляющие эзофагеального очищения нарушены, что приводит к увеличению продолжительности контакта рефлюксного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. Попавшее в пищевод рефлюксное содержимое подвергается механическому удалению за счет первичной и вторичной перистальтики пищевода, запускаемой механорецепторами, что приводит к очищению пищевода и продвижению рефлюксного содержимого обратно в желудок. Выраженность эзофагита повышается при эзофагеальной дисмоторике. Кроме того, с рефлюксным содержимым вступают в реакцию нейтрализации бикарбонаты проглоченной слюны и слизистой пищевода. Так как в ночное время во время сна глотание происходит редко, ночной рефлюкс носит более повреждающий характер, в том числе по причине отсутствия силы тяжести в горизонтальном положении, сниженной продукции слюны и недостаточной вторичной перистальтики, что объясняет более выраженное развитие эрозивного эзофагита при ночном рефлюксе. В вертикальном положении очищение пищевода улучшается за счет дополнительной силы тяжести.

Факторами, ухудшающими эзофагеальное очищение, являются: эзофагеальная дисмоторика (дискинезии пищевода, склеродермия и др.); дисфункция слюнных желез (количество и состав слюны у здоровых молодых людей регулируются эзофагослюнным рефлексом, который может быть нарушен у старших пациентов, а также при эзофагите); курение (время кислотного очищения удлиняется за счет гипосаливации). Ксеростомия встречается при нарушении центрального механизма слюноотделения (сухотка спинного мозга, ушиб основания головного мозга и др.), при функциональных расстройствах нервной системы, токсико-инфекционном поражении нервной системы (ботулизм и др.), эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.), при склеродермии, синдроме Шегрена, заболеваниях слюнных желез, при лучевой терапии опухолей в области головы и шеи, а также при приеме определенных медикаментов (холинолитические, психотропные и другие препараты).

Повреждающими факторами рефлюксного содержимого являются соляная кислота, желчные кислоты и пепсин, которые обладают синергизмом действия. Участие желчных кислот в развитии ГЭРБ особенно отчетливо видно у пациентов после резекции желудка, когда кислотно-пептический фактор исключен, а у пациентов развиваются выраженные повреждения слизистой пищевода. Перфузия солей желчных кислот в пищевод может вызывать изжогу [17], а вызывая повреждение липидных мембран, приводит к высвобождению гистамина [18].

ГЭРБ относится к группе кислотозависимых заболеваний, что отчетливо доказывает высокая эффективность ингибиторов протонной помпы. Однако для пациентов с ГЭРБ не характерно повышение базальной кислотопродуцирующей функции, что подтверждает, что гиперсекреция соляной кислоты не является значимым фактором в патогенезе ГЭРБ. На сегодняшний день, зная различные факторы, участвующие в патогенезе ГЭРБ, можно утверждать, что ГЭРБ является не только кислотозависимым заболеванием, но и заболеванием, связанным с двигательными расстройствами.

Симптомы ГЭРБ встречаются часто после приема пищи, когда интрагастральный pH в результате буферного эффекта пищи наиболее высокий.

Более частое возникновение симптомов ГЭРБ постпрандиально объясняется существованием кислотного кармана в проксимальной части кардиального отдела желудка.

В 2001 году Fletcher с соавторами описали феномен кислотного кармана, отметив, что рефлюксное содержимое в пищеводе было более кислым после приема пищи, чем между приемами пищи [19]. Однако, более чем за 100 лет до него о существовании кислотного кармана указал Walter Cannon [20, 21]. Кислотный карман распространяется от кардиального отдела желудка через сквамозно-цилиндрическое соединение в дистальную часть пищевода. Средний pH в кислотном кармане 1,6 против 4,7 в теле желудка (различия статистически значимы, при p < 0,001). Существование кислотного кармана объясняется тем, что желудочный сок в наиболее проксимальной части желудка - кардии - избегает буферного эффекта пищи и остается значительно кислым в течение постпрандиального периода. Это может быть связано с тем, что проксимальная часть желудка относительно спокойна после приема пищи, а сокращения желудка происходят дистальнее этого отдела, продвигаясь вперед к антральному отделу [22]. Более протяженный кислотный карман определяется у пациентов с ГЭРБ, а также при наличии хиатальной грыжи [23-25]. Изменение расположения кислотного кармана у пациентов с хиатальной грыжей обуславливает увеличение рефлюксных эпизодов у пациентов с ГЭРБ. Позже ряд исследователей указали, что выявленный Fletcher с соавторами кислотный карман имеет существенное патогенетическое значение для большинства осложнений ГЭРБ, встречающихся проксимальней сквамозно-цилиндрического соединения [26-28]. Находки Pandolfino J.E. и соавторов подтверждают данные о кислотном кармане, выявленные Fletcher, и предположение о существовании кислотной пленки, которая покрывает слизистую у пациентов с ГЭРБ [29]. У пациентов с ГЭРБ незабуференный кислый желудочный сок распространяется выше пищеводно-желудочного соединения - зоны повышенного давления, в отличие от бессимптомных контролей, у которых незабуференная кислая среда определяется дистальней сквамозно-цилиндрического соединения. При ГЭРБ это происходит при сокращенном сфинктере, свидетельствуя, что речь идет о кислотной пленке, протянувшейся через пищеводно-желудочное соединение, а не о кармане жидкости, расположенном в пределах пищеводно-желудочного соединения. Кислотная пленка (кислотный карман) наиболее выражена у пациентов с ГПОД, что указывает на связь с механическим повреждением пищеводно-желудочного соединения или недостаточного очищения ранее произошедшего рефлюкса. В конечном итоге кислотный карман или кислотная пленка являются патогенетической мишенью для лечения пациентов с ГЭРБ, направленного на уменьшение размеров, расположения и pH кислотного кармана (пленки) [30]. Существование кислотного кармана было подтверждено сцинтиграфически у здоровых обследованных и у пациентов с ГЭРБ [31].

Физиологический ГЭР не вызывает повреждения слизистой пищевода, так как ограничен во времени, а также существованием резистентности слизистой пищевода, которая определяется преэпителиальной защитой (слюнные железы, железы подслизистой оболочки пищевода), включающей муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландины Е2, фактор эпидермального роста, и эпителиальной защитой, обеспечивающей нормальную регенерацию слизистой оболочки пищевода, и постэпителиальной защитой, обеспечивающей адекватный кровоток и нормальный тканевой кислотно-щелочной баланс. Секреция муцина повышается при попадании кислоты и пепсина в пищевод. У пациентов с ЭРБ и НЭРБ клеточная пролиферация в слизистой пищевода снижена из-за длительного кислото-пептического воздействия [32].

Важным моментом в патогенезе ГЭРБ является возникающая висцеральная гиперсенситивность, которая проявляется сниженным порогом чувствительности в ответ на более слабые раздражающие факторы. Встречается как результат периферической гиперсенситивности, центральной гиперсенситивности и психонейроиммунных взаимодействий [33]. Пациенты с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) в сравнении с пациентами с эрозивной рефлюксной болезнью имеют эквивалентную или повышенную чувствительность к кислотной инфузии, а также повышенную чувствительность к слабокислому рефлюксу [34, 35].

Периферическая повышенная чувствительность может быть вызвана нарушением регуляции кислотоощущающих рецепторов (транзиторные рецепторы потенциальных каналов - TRVP1) и пуринергических рецепторов [36-38]. В результате периферической сенситизации при продолжающемся воздействии раздражающих стимулов возникает центральная сенситизация.

Психологический стресс, тревога, страх способствуют возникновению симптомов ГЭРБ. В соответствии с опросом Гэллапа, большинство пациентов с изжогой указывают на ухудшение симптомов при стрессе [39]. Острый стресс может повышать чувствительность слизистой пищевода к кислоте при ГЭРБ, тогда как релаксационные упражнения снижают выраженность симптомов и чувствительность к кислоте [40, 41]. Слуховой стресс и лишение сна ухудшают симптомы ГЭРБ [42, 43].

В конечном итоге к развитию гастроэзофагеального рефлюкса приводят транзиторные релаксации НЭС, транзиторные повышения внутрибрюшного давления и спонтанные свободные рефлюксы, связанные с низким давлением НЭС в период покоя.

Возникнет поражение слизистой пищевода или нет, зависит от состояния защитных факторов и выраженности агрессивных факторов (продолжительность воздействия, кислото-пептический состав рефлюксного содержимого).

В результате воздействия рефлюксного содержимого, а также других факторов (например, стресса) происходит расширение межклеточных пространств в эпителии пищевода. Расширенные межклеточные пространства (РМП) в эпителии пищевода определяются как у пациентов с НЭРБ, так и у больных с эрозивной рефлюксной болезнью. Наличие РМП в эпителии дистальной части пищевода создает свободный доступ к нервным окончаниям, стимулируются кислоточувствительные рецепторы, приводя к ощущению изжоги. Вход ионов водорода в межклеточные пространства приводит к отеку и клеточной гибели, которая инициирует тканевую репарацию. Если уровень клеточной гибели превышает репаративные способности, формируются эрозии, которые можно определить эндоскопически [44], либо изменения в эпителии пищевода определяются только микроскопически (РМП, базально-клеточная гиперплазия, удлинение сосочков, воспалительная инфильтрация) [45].

В последние годы сделан существенный шаг в изучении этиопатогенеза ГЭРБ.

ГЭРБ - сложное многофакторное заболевание. Множество различных патогенетических факторов способствуют развитию ГЭРБ, включая сниженное давление в области НЭС, ТРНЭС, хиатальную грыжу, нарушенное эзофагеальное очищение, повышенное абдоминальное давление, висцеральную гиперсен-ситивность слизистой оболочки пищевода, нарушение резистентности слизистой оболочки пищевода, кислотный карман, психологические факторы.

Клинические проявления ГЭРБ

В соответствии с Монреальской классификацией выделяют эзофагеальные синдромы и экстраэзофагеальные синдромы (см. табл. 2).

В группе эзофагеальных синдромов выделяют симптоматические синдромы (типичный рефлюксный синдром при наличии беспокоящих симптомов - изжога и/или регургитация, либо другие симптомы - эпигастральная боль, нарушение сна; синдром рефлюксной загрудинной боли).

Таблица 2. Монреальская классификация

Типичный рефлюксный синдром может быть верифицирован на основе характерных симптомов без диагностического тестирования (пункт 12 Монреальского соглашения).

Однако это противоречит алгоритму диагностики неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) или эрозивной рефлюксной болезни (ЭРБ), установление которых невозможно без проведения фиброэзофагогастродуоденоскопии. Следует отметить, что типичный рефлюксный синдром рассматривается в контексте классификации ГЭРБ. Возможно, данный термин следует применять только на этапе диагностики ГЭРБ как предварительный диагноз. Трудно представить диагноз «типичный синдром язвенной болезни», да и непонятно, зачем. Могут отличаться подходы в лечении и тактике ведения пациентов с различными фенотипическими проявлениями ГЭРБ (НЭРБ, ЭРБ, пищевод Барретта).

Еще одним спорным моментом Монреальской классификации является рассмотрение рефлюкс-эзофагита как осложнения ГЭРБ, отнесенное в раздел «эзофагеальные синдромы с эзофагеальным повреждением» наряду с кровотечением, стриктурой, пищеводом Барретта и аденокарциномой. По аналогии с Монреальской классификацией тогда язву желудка или двенадцатиперстной кишки надо рассматривать как «осложнение» язвенной болезни?

Безусловно, рефлюкс-эзофагит является клинико-эндоскопическим проявлением ГЭРБ, а не его осложнением.

С практической точки зрения наиболее признанной и полезной является Лос-Анджелесская классификация, развитие которой берет начало с митинга в ходе X Мирового конгресса гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 году (см. табл. 3) и модифицированная Лос-Анджелесская классификация по M. Vieth, представленная в ходе Мирового конгресса гастроэнтерологии в Канаде в 2005 году (см. табл. 4). В ряде клиник по-прежнему используются классификации Савари-Миллера и Хетцель-Дента, хотя практически все ведущие документы по ГЭРБ сориентированы именно на Лос-Анджелесскую классификацию. Следует помнить, что в соответствии с МКБ-10 ГЭРБ представлена под шифром К21.0 - гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом и К21.9 - гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита. Но если вспомнить, что гастроэзофагеальный рефлюкс является физиологическим феноменом, то не совсем понятно, как можно выставлять такой диагноз, в особенности ГЭР без эзофагита.

Таблица 3. Лос-Анджелесская классификация

Таблица 4. Модифицированная Лос-Анджелесская классификация по M. Vieth

Мы представляем несколько примеров формулировок диагноза ГЭРБ, в котором должно быть отражено наличие определенной формы данного заболевания, степень выраженности повреждения (при его наличии) слизистой пищевода в соответствии с ЛА-классификацией, фаза заболевания (обострение или ремиссия), наличие пищевода Барретта или подозрение на него, размеры пищевода Барретта по Пражским критериям, в соответствии с которыми максимальная протяженность циркулярного сегмента метаплазированного эпителия от гастроэзофагеального соединения (ГЭС) до «языка» метаплазии - С, а максимальная протяженность «языка» метаплазии от ГЭС - М.

Учитывая влияние грыжи пищеводного отверстия на течение ГЭРБ, обязательно отражение в диагнозе ее существование и характер (скользящая или фиксированная).

1. НЭРБ в фазе обострения

При соответствующем подтверждении диагноза эндоскопически - отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода; патологические показатели данных 24-часового pH-мониторирования или 24-часовой pH-импедансометрии).

2. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, степень В по ЛА-классификации) в фазе обострения - при обнаружении повреждения слизистой оболочки пищевода в соотвествии с ЛА-классификацией.

3. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, степень С по ЛА-классификации) в фазе обострения. Осложнение: Эндоскопически подозреваемая пищеводная метаплазия (ЭППМ) - в случае определения эндоскопически «языков пламени», похожих на цилиндрический эпителий.

4. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, степень В по ЛА-классификации) в фазе обострения. Осложнение: Пищевод Барретта (специализированная интестинальная метаплазия - СИМ+). Пражские критерии С2 и M4.

5. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, степень А по ЛА-классификации). Осложнение: пищевод Барретта (желудочная метаплазия - ЖМ+). Пражские критерии C3 и M6.

Только после гистологического исследования слизистой пищевода с подтверждением наличия истинного пищевода Барретта, то есть с наличием специализированной интестинальной метаплазии в дистальной части пищевода (с обнаружением бокаловидных клеток), либо при наличии пищевода Барретта с желудочной метаплазией может быть диагностировано осложнение ГЭРБ «пищевод Барретта».

6. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, степень С по ЛА-классификации) в фазе клинико-эндоскопической ремиссии.

Данный диагноз укажет наблюдающему за пациентом врачу на необходимость проведения соответствующей постоянной поддерживающей терапии при устранении клинических и эндоскопических проявлений заболевания. Проведенные нами ранее исследования показали, что терапия пациентов с ГЭРБ должна продолжаться до полной клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии [46-48].

7. ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит степень В по ЛА-классификации) в фазе клинической ремиссии.

То есть у пациента на фоне проводимой медикаментозной терапии симптомы заболевания были устранены, но эндоскопические признаки поражения слизистой сохраняются.

Экстраэзофагеальные синдромы подразделяют на синдромы с установленной ассоциацией и синдромы с предполагаемой ассоциацией.

В настоящее время к экстраэзофагеальным синдромам с установленной ассоциацией ряд исследователей в дополнение к Монреальской классификации относят синдром рефлюксной некардиальной загрудинной боли, который в этой классификации представлен в разделе симптоматических синдромов, а к экстраэзофагеальным синдромам в дополнение к указанным в Монреальской классификации добавляют рак гортани, чувство кома в горле [24].

Возникающие в результате гастроэзофагеального рефлюкса экстраэзофагеальные проявления связаны с воздействием агрессивного рефлюксного содержимого на экстраэзофагеальные структуры, либо с инициацией различных рефлексов при воздействии на слизистую пищевода.

Симптомы ГЭРБ могут быть поделены на эзофагеальные и экстраэзофагеальные (см. табл. 5).

Таблица 5. Симптомы ГЭРБ

Диагностика ГЭРБ

Алгоритм диагностики ГЭРБ последователен и проходит ряд ступеней.

На первом этапе при наличии симптомов ГЭРБ (например, изжога) рекомендуется определить наличие симптомов тревоги. Если они отсутствуют, то, по мнению некоторых исследователей, возможно проведение теста с ингибитором протонной помпы (ИПП). Устранение симптомов при проведении теста с ИПП свидетельствует о возможном существовании у пациента ГЭРБ. Таким пациентам в последующем терапия ИПП продолжается. В случае наличия симптомов тревоги (см. табл. 6) или при неэффективности ИПП-теста пациент направляется на эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, желательно с биопсией, так как невидимые глазом изменения слизистой пищевода могут быть определены гистологически. При выявлении повреждения слизистой пищевода следует определиться в соответствии с Лос-Анджелеской классификацией, а микроскопически могут быть выявлены изменения, характерные для рефлюкс-эзофагита без повреждения слизистой оболочки пищевода. Кроме того, гистологически может быть проведен дифференциальный диагноз с эозинофильным эзофагитом. Если данных за эрозивную форму ГЭРБ нет, проводится pH-импедансометрия без ИПП (отмена ИПП должна быть произведена минимум за 7-14 дней до исследования). Выявленные патологические изменения по данным pH-импедансометрии будут верифицировать НЭРБ, при отсутствии патологических изменений необходимо определить, связаны ли симптомы заболевания с рефлюксными эпизодами. Проводится определение симптомного индекса или количественного измерения ассоциации между симптомами и рефлюксными эпизодами. Положительный результат данных показателей подтверждает наличие НЭРБ, а отсутствие связи между симптомами и рефлюксными эпизодами требует проведения эзофагеальной манометрии, по результатам которой в случае определения моторных нарушений могут быть выявлены ахалазия, диффузный эзофагеальный спазм. Отсутствие моторных нарушений при наличии изжоги будет свидетельствовать о функциональной изжоге в соответствии с Римскими III диагностическими критериями функциональной изжоги. Приведенный алгоритм диагностики согласуется с алгоритмом Американского колледжа гастроэнтерологии [49] и диагностическим алгоритмом, предложенным Clarke J., Castell D.O. [50] и требует соответствующей оснащенности учреждений, в которые обращаются такие пациенты (должна существовать возможность проведения pH-импедансометрии). гастроэзофагеальная рефлюксная болезн тревога

Следует помнить, что положительный тест с ИПП еще не свидетельствует о ГЭРБ, а отрицательный тест (симптомы заболевания сохраняются полностью или частично) не свидетельствует об отсутствии ГЭРБ, так как доза ИПП могла быть подобрана неправильно.

Таблица 6. Симптомы тревоги

Для проведения теста с ИПП наиболее оправдано применение препаратов группы рабепразола, так как данный препарат имеет ряд преимуществ по сравнению с другими ИПП.

Рабепразол из всех ИПП подвергается наиболее быстрой кислотоиндуцированной активизации. Рабепразол in vitro полностью ингибирует протонные помпы через 5 минут, тогда как омепразол и лансопразол достигают такого же эффекта через 30 минут, а пантопразол через 45 минут ингибирует только 50% протонных помп. Быстрое и сильное ингибирование желудочной секреции рабепразолом доказано как in vitro, так и in vivo [51]. Рабепразол 20 мг снижает интрагастральную кислотность приблизительно на 85% в пределах 7-14 дней [52]. По данным Williams M.P. et al. в плацебо-контролируемом исследовании у 24 добровольцев средний 24-часовой интрагастральный pH был достоверно выше при применении рабепразола в сравнении с омепразолом (3,2 против 2,0; p=0,004). Интрагастральная кислотность уменьшилась на 66% при использовании рабепразола и на 35% - омепразола [53]. Безусловно, для проведения ИПП-теста крайне важным моментом является сила выбранного кислотусупрессивного препарата. Метаанализ 57 исследований, отвечавших критериям включения, основываясь на показателях 24-часового pH-мониторирования, выявил силу ИПП по отношению к омепразолу. Соответственно для пантопразола, лансопразола, омепразола, эзомепразола и рабепразола были определены следующие показатели: 0,23; 0,90; 1,0; 1,60 и 1,82. Таким образом, рабепразол являлся самым сильным ИПП [54]. Еще одним преимуществом рабепразола является слабое взаимодействие с CYP450 [55, 56], поэтому кислотосупрессивный эффект его предсказуем - в отличие от омепразола, эзомепразола и лансопразола. ИПП-тест проводится в течение 7 дней, при этом рабепразол назначается в дозе 20 мг 2 раза в день за 30-60 минут до утреннего приема пищи и ужина. Препаратом выбора на сегодняшний день для проведения ИПП-теста является париет. Именно в отношении данного препарата получены исчерпывающие данные его эффективности и экономичности в сравнении с другими ИПП. В соответствии с позициями фармакогенетической рабочей группы Королевской нидерландской ассоциации фармакологов рекомендуется при лечении ГЭРБ и других кислотозависимых заболеваний у пациентов, являющихся ультрабыстрыми метаболизаторами (УБМ), увеличение дозы эзомепразола на 50-100%, омепразола на 100-200%, лансопразола на 200%, пантопразола на 400%, при этом коррекции дозы рабепразола не требуется [57-62]. К ультрабыстрым метаболизаторам относят пациентов, имеющих при генотипировании цитохрома Р450 CYP2C19 генотипы *1/*1 + *17 или *1/*1 + *17/*17 [63]. *17 аллель в гене CYP2C19 ассоциирована с повышенной активностью данного изофермента [64, 65]. Анализ генотипического полиморфизма цитохрома Р450 CYP2C19 свидетельствует о более высокой распространенности УБМ в Санкт-Петербурге - 36,6% среди всех обследованных - n = 201 (см. рис. 1). Суммарно экстенсивные метаболизаторы (ЭМ) составили 70,3% (быстрые + ультрабыстрые), промежуточные метаболизаторы (ПМ) - 21,8%, медленные метаболизаторы (ММ) - 2,0% и неидентифицируемые метаболизаторы - 5,9%. Ранее в опубликованных работах отечественных исследователей при изучении генотипического полиморфизма CYP2C19 у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями наличие *17 аллели не определялось. Распространенность УБМ у африканцев - 16%, у азиатов - 3-6%, у европейцев 16-21% [66, 67]. По данным Hicks J.K. и соавторов, распространенность УБМ колеблется от 5 до 30% (*1/*1 + *17 или *1/*1 + *17/*17), ЭМ от 35 до 50%, ПМ от 18 до 45% и СМ от 2 до 15% пациентов [68]. Таким образом, у жителей нашего города при неправильном выборе ИПП или применении недостаточной дозы ИПП, что возможно при эмпирическом назначении ИПП без знания фенотипа, значительно чаще может возникать недостаточная эффективность проводимого лечения ИПП при различных кислотозависимых заболеваниях, в том числе ГЭРБ, H. pylori-ассоциированных заболеваниях и других (появление рефрактерных форм ГЭРБ, отсутствие эрадикации H. pylori), поэтому внедрение определения генетического полиморфизма CYP2C19 на определенном этапе ведения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями имеет огромное значение и может быть оправдано клинически и экономически. Такое генотипирование согласуется с новой парадигмой гастроэнтерологии XXI века с позиций многомерной биологии [69].

Мультицентрическое двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование выявило чувствительность рабепразолового теста 83% против 40% у плацебо [70], а эффективность ИПП-теста с рабепразолом 75,9%, с лансопразолом 63,0%, с омепразолом 50,0% и с плацебо 30,4%. гастроэзофагеальная рефлюксная болезн тревога

Применение париета позволяет провести персонифицированную эмпирическую терапию (ИПП-тест) с учетом возможного генетического полиморфизма цитохрома P450 CYP2C19. Однако данный тест имеет достаточно высокую чувствительность, но также низкую специфичность. Многочисленные исследования свидетельствовали, что проведение ИПП-теста не дает дополнительной информации, не верифицирует диагноз ГЭРБ, но и не отрицает его. Даже тест с рабепразолом, по мнению Numans M.E. и соавторов, не доказал свою полезность [71]. Исследование Diamond, целью которого было изучить 14-дневный ИПП-тест с эзомепразолом 40 мг в день определил чувствительность теста с эзомепразолом 71%, а специфичность 44% у пациентов с типичными симптомами ГЭРБ (существенно ниже, чем у рабепразола). Полученные данные подтверждали, что данный тест с эзомепразолом не является подходящим для диагностики ГЭРБ [72]. Каждый четвертый пациент при положительном ИПП-тесте может не иметь ГЭРБ, а каждый второй при отрицательном результате ИПП-теста может иметь ГЭРБ [73]. Многочисленные исследования, метаанализы, обзоры определили недостаточное значение ИПП-теста в сравнении с pH-импедансометрией и эндоскопическим исследованием [72, 74-78]. Кроме того, на фоне проведения ИПП-теста существует вероятность пропустить другие кислотозависимые заболевания. Не существует четко определенного режима проведения ИПП-теста. Противоречивы данные по продолжительности приема ИПП от 7 до 28 дней, дозы ИПП от стандартной до удвоенной и кратности приема ИПП от 1 до 2 раз в день. Отсутствует консенсус в определении результатов проведенного теста. Что считать положительным результатом теста - полное устранение симптомов или частичное их устранение? Общепринятым является проведение ИПП-теста при загрудинной боли, предположительно связанной с рефлюксом [79].

Рис. 1. Генетический полиморфизм CYP2C19 в Санкт-Петербурге (n = 201), где УБМ - ультрабыстрые метаболизаторы (CYP2C19*17 - гомо- и гетерезиготное носительство - *1/*1 + *17 и *1/*1 + *17/*17); БМ - быстрые метаболизаторы - *1/*1 - гомозиготный тип генотипа; ММ - медленные метаболизаторы -* 2/*2; промежуточные метаболизаторы - *1/*2; НИМ - неидентифицируемый метаболизатор - *1/*2 + *17

Таблица 7. Противопоказания к эмпирической терапии ГЭРБ

Противопоказаниями для проведения ИПП-теста (эмпирическая терапия) являются симптомы тревоги, наличие экстраэзофагеальных проявлений, возраст старше 45-50 лет и другие (см. табл. 7). Однако в ряде консенсусных соглашений, в том числе позиции диагностики и лечения ГЭРБ Американского колледжа гастроэнтерологии от 2013 года, проведение эмпирической терапии показано у пациентов с типичными симптомами ГЭРБ - изжогой и/или регургитацией [80]. В соответствии с положением по ведению пациентов с ГЭРБ Американской гастроэнтерологической ассоциации, проведение ИПП-теста (эмпирическая терапия) рекомендовано только для пациентов с синдромом загрудинной боли, вызванной рефлюксом, при исключении сердечной патологии (степень А - сильное доказательство, что это улучшает ведение таких пациентов) [81].

Здесь ЭТ - эмпирическая терапия; ДГР - дуоденогастральный рефлюкс.

В 2009 году группой авторов был опубликован специально созданный опросник для диагностики ГЭРБ (GERD-Q) и оценки проводимого лечения (смотри таблицу 8) [82].

Пациенты отвечают на 6 вопросов по различным симптомам за прошедшую неделю.

Каждый ответ варьирует в баллах от 0 до 3 (изжога, регургитация, нарушения сна, прием дополнительно лекарств), где 0 - нет, 1 - слабо выраженное проявление, 2 - умеренно выраженное и 3 - выраженное; от 3 до 0 (боли в области желудка, тошнота), где 3 - нет. Высчитывается общая сумма по всем 6 вопросам. 1, 2, 5 и 6 - позитивные предикторы ГЭРБ, а 3 и 4 - негативные предикторы ГЭРБ. При сумме не менее 8 высока вероятность наличия ГЭРБ, при сумме менее 8 вероятность ГЭРБ низкая. Выраженность изжоги влияет на сумму опросника.

Проведенное исследование выявило чувствительность данного опросника 65%, а специфичность 71% для диагностики ГЭРБ. Исследователи пришли к выводу, что данный опросник полезен как для семейных врачей, так и гастроэнтерологов (Diamond исследование было проведено в Германии, Швеции, Канаде, Дании, Норвегии и Великобритании). Диагноз ГЭРБ был верифицирован только у пациентов с одним из следующих критериев: пищеводный pH < 4 более 5,5% 24-часового периода по результатам pH-мониторирования, рефлюкс-эзофагит A-D степеней по ЛА-классификации по результатам эндоскопии, положительный более 95% SAP (symptom assotiation probability по данным 24-часового pH-мониторирования, неопределенный результат 24-часового pH-мониторирования в комбинации с положительным результатом ИПП-теста). Опросник (GERD-Q) был валидирован в Норвежском исследовании при сравнении с pH-метрией и эндоскопическим исследованием [78].

Последующее применение опросника привело к формированию нового алгоритма ведения пациентов с симптомами ГЭРБ у врачей общей практики и семейных врачей в Восточной Европе, Северной Америке, Австралии и Новой Зеландии [78]. В соответствии с этим алгоритмом у пациентов с симптомами ГЭРБ (без симптомов тревоги) при сумме не менее 8 существует высокая вероятность ГЭРБ, и такие пациенты лечатся ИПП; промежуточная вероятность ГЭРБ при сумме опросника менее 8, но более 3 - клиническая оценка: ИПП-тест или дополнительные исследования (pH-метрия, эндоскопия); низкая вероятность ГЭРБ при сумме опросника 3 и менее, требуется последующее обследование, чтобы определить причину симптомов у пациента. Практический опыт применения данного опросника в течении почти 5 лет подтверждает его высокую значимость, чувствительность, но низкую специфичность.

Таблица 8. ГЭРБ-опросник

Крайне важным в диагностике ГЭРБ является эндоскопическое исследование, позволяющее выявить повреждение слизистой пищевода при эрозивной форме, определить наличие осложнений ГЭРБ, исключить наличие онкологического заболевания, провести при необходимости взятие биоптатов для гистологического исследования. Исследование биоптатов при световой микроскопии, доступное в любой гистологической лаборатории, позволяет определить наличие расширенных межклеточных пространств (РМП) в эпителии дистальной части пищевода, существование которых является морфологическим маркером ГЭРБ, а устранение РМП является показателем эффективности проводимого лечения, что было показано нами в проведенных исследованиях и согласуется с данными других работ [83-86]. Восстановление РМП происходит раньше у пациентов с ЭРБ, но не ранее 6 месяцев непрерывного лечения омепразолом и 3 месяцев рабепразолом, а при НЭРБ значительная часть пациентов будет по прежнему иметь РМП даже после 3 месяцев терапии ИПП, что требуется учитывать при проведении терапии пациентов с ГЭРБ, так как сохранение РМП патогенетически приводит к тому, что продолжают поступать ионы водорода в РМП, активируя хемочувствительные рецепторы. Определение РМП позволяет установить истинную гистологическую ремиссию ГЭРБ, что является прогностическим маркером длительной ремиссии заболевания. Прекращение лечения только на этапе клинико-эндоскопической ремиссии, но сохранении РМП приводит к ранним рецидивам ГЭРБ.

Наряду с РМП при гистологическом исследовании биоптатов слизистой пищевода могут быть выявлены утолщение базально-клеточного слоя, удлинение или увеличение сосочков эпителия, увеличенное количество воспалительных клеток в эпителии пищевода (эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты), утолщение эпителиального слоя. Также как после кислотосупрессивной терапии ИПП происходит восстановление нормальных размеров межклеточных пространств эпителия пищевода, наблюдается нормализация в эпителии пищевода других изменений (толщина базально-клеточного слоя, длина сосочков). Идентификация РМП обеспечивает дополнительное доказательство ГЭРБ, как и гистологически определенные утолщение базально-клеточного слоя и удлинение сосочков [87].

Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта является важной составляющей частью диагностики пациентов с ГЭРБ. Исследование помогает определить морфологию и функцию пищевода, а также выявить важные находки, значимые для лечения и верификации других диагнозов [88, 89]. Проведение Rn-исследования пищевода и желудка целесообразно у всех пациентов с подозрением на ГЭРБ, особенно, если пациент обследуется для возможного проведения антирефлюксного хирургического лечения. Благодаря данному исследованию могут быть определены эзофагит, стриктуры, кольца Шацкого, хиатальные грыжи (скользящая или фиксированная; определены размеры грыжи), собственно гастроэзофагеальный рефлюкс, ахалазия. Крайне важное значение бариевая эзофагография имеет после антирефлюксной операции.

В соответствии с соглашением по ведению пациентов с ГЭРБ от 2008 года, принятым Американской гастроэнтерологической ассоциацией, дополнительное тестирование требуется для того, чтобы избежать ошибки в диагнозе, выявить осложнения ГЭРБ и оценить недостаточную эффективность проведенной эмпирической терапии [90].

Каждый пациент с симптомами ГЭРБ должен быть подвергнут эндоскопическому исследованию хотя бы 1 раз в жизни (положение 19 Азиатско-Тихоокеанского консенсуса ведения пациентов с ГЭРБ) [91]. Проведение эндоскопии верхних отделов ЖКТ не требуется при наличии типичных симптомов ГЭРБ, но она обязательна при наличии симптомов тревоги и для скрининга пациентов с высоким риском осложнений (Американский колледж гастроэнтерологии) [79]. Наличие изжоги чаще 1 раза в неделю, доставляющей беспокойство, что соответствует Монреальскому определению ГЭРБ, является показанием для проведения эндоскопии верхних отделов ЖКТ (Ткаченко Е.И. и соавторы, 2009) [92].

Особое значение для документирования гастроэзофагеальных рефлюксных эпизодов и определения тонуса НЭС имеют pH-метрия и манометрия, импедансометрия.

В настоящее время используются различные методики pH-метрического исследования: первый вариант - с помощью зонда, вставляемого через нос, и второй вариант - с помощью системы Bravo, когда специальная капсула фиксируется в пищеводе и информация передается на наружный приемник через 6-секундные интервалы. Недостатками капсульного метода являются большие размеры капсулы, не позволяющие продвинуть ее через нос, и необходимость проведения эндоскопии. Не всегда удается установить в нужное место капсулу с первого раза. Преимуществом капсулы является возможность проведения исследования до 48 и более часов. В России большее распространение получило 24-часовое pH-мониторирование с помощью ацидогастромонитора «Гастроскан-24», разработанного научно-производственным предприятием «Исток-Система» и позволяющего определить выраженность экспозиции рефлюксного содержимого, проанализировать полученные в результате исследования графики pH в различных отделах (дистальная часть пищевода, тело и кардиальный отдел желудка), определить общий процент времени с pH < 4 за 24-часовой период исследования, процент времени с pH < 4 в горизонтальном и вертикальном положении, количество гастроэзофагеальных рефлюксов, их продолжительность и охарактеризовать их по выраженности, количество ГЭР продолжительностью более 5 минут, продолжительность максимального ГЭР, определить индекс DeMeester, кислотный индекс желудка и пищевода. Преимуществом 24-часового pH-мониторирования является возможность исследовать существование ночных и постпрандиальных рефлюксов, изучить связь симптомов с рефлюксами (симптомный индекс - SI, индекс чувствительности симптома - SSI, вероятность симптомной ассоциации - SAP). SAP - наиболее статистически валидирован для симптом-рефлюксной корреляции в сравнении с другими индексами [93-95], что обусловлено тем, что не все симптомы связаны с рефлюксными эпизодами и не все гастроэзофагеальные рефлюксы сопровождаются симптомами ГЭРБ.

Симптомный индекс - отношение общего числа симптомов, возникших при pH < 4 в течение мониторирования, к общему числу симптомов. Позитивный тест при > 50%.

Индекс чувствительности симптома - отношение общего числа рефлюксных эпизодов с симптомами в процессе мониторирования к общему числу всех регистрируемых рефлюксных эпизодов. Позитивный тест при >5%.

При определении вероятности симптомной ассоциации (SAP) рассчитывают точный тест Фишера. Позитивный тест при ?95%.

Крайне важно отметить, что большинство документов по pH-метрии или импедансометрии рекомендуют проводить эти исследования в амбулаторных условиях (но не в стационарных!), так как при этом пациент не вырывается из обычных, привычных для него условий.

24-часовое pH-мониторирование, проведенное в амбулаторных условиях, в течение многих лет считалось «золотым» стандартом диагностики ГЭРБ, одним из наиболее важных и общепринятым параметром которого является процент общего времени с pH < 4 (норма 4,5%), но данный параметр оказывается одинаков при pH=3,99 и pH=0,99. С понижением pH на 1 единицу количество водородных ионов увеличивается в 10 раз, поэтому при pH=0,99 в сравнении с pH=3,99 количество водородных ионов будет в 1000 раз больше, и соответственно повреждающая способность такого содержимого будет значительно выше. Gardner с соавторами, исходя из этих данных, пришел к заключению, что использование ориентира pH = 4 для определения рефлюксных эпизодов произвольно и не имеет концептуального или физиологического обоснования [96]. В соответствии с методикой, разработанной американскими исследователями, нами был разработан и внедрен в программу 24-часового pH-мониторирования кислотный индекс пищевода [97-99].

Кислотный индекс пищевода (КИП) составляет сумму значений процента времени с pH < 4, pH < 3, pH < 2, pH < 1 (но не меньше 0,8 - расценивается как артефакт) при соответствующих коэффициентах 1, 10, 100, 1000. Расчет КИП проводился по следующей формуле:

КИП = (t_{pH < 4} - t_{pH < 3}) Ч 1 + (t_{pH < 3} - t_{pH < 2})Ч10+(t_{pH < 2} - t_{pH < 1}) Ч 100 + (t_{pH < 1} - t_{pH < 0,8}) Ч 1000, где t_{pH < n} - процент времени с pH < n (n = 1, 2, 3, 4)

КИП более адекватно характеризует кислотоповреждающий потенциал рефлюксного содержимого в пищеводе у пациентов с ГЭРБ (до и после лечения) (см. рис. 2 и 3, 4 и 5).

Рис. 2. Суточная pH-метрия пищевода. tpH < 4 = 13%, КИП = 1,42

Рис. 3. Суточная pH-метрия пищевода. tpH < 4 = 4%. КИП = 1,90

Рис. 4. Суточное pH-мониторирование. tpH < 4 = 5%, КИП = 2,34

Рис. 5. Суточное pH-мониторирование. tpH < 4 = 5%. КИП = 0,28

Процент общего времени с pH < 4 у одного пациента более чем в 3 раза больше (13% против 4%), но кислотный индекс пищевода (КИП) у первого пациента меньше (1,42 против 1,9). Очень важно отметить, что если у первого пациента процент общего времени с pH < 4 превышает норму, указывая на патологию, то у второго пациента данный критерий не превышает нормы, но, как свидетельствует КИП, повреждающая способность рефлюксного содержимого у этого пациента выше, а следовательно, общепринятый критерий (процент времени с pH < 4) при данном варианте теряет свое диагностическое значение.

У обоих пациентов процент времени с pH < 4 одинаков, но КИП (кислотный индекс пищевода) почти в 10 раз больше у первого (2,34 против 0,28).

Проведение амбулаторных pH-метрических исследований показано для документирования эзофагеальной кислотной экспозиции у пациентов без эндоскопических признаков повреждения слизистой пищевода перед эндоскопической или хирургической антирефлюксной процедурой; при оценке пациентов без эндоскопических признаков повреждения слизистой пищевода, но с типичными рефлюксными симптомами, которые рефрактерны к ИПП-терапии.