Фентаніл - аналгетик з короткою тривалістю дії. Ефект при його введенні внутрішньовенно розвивається через 2-3 хвилини і триває 30-40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом, для премедикації, при інфаркті міокарда.

Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3-6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. В результаті підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в педіатричній практиці.

Трамадол у 5-10 разів поступається морфіну за аналгетичною активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади.

Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20-60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається повільно. Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту,
96% його зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму з сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.

Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.

Налоксон і налтрексон - антагоністи морфіну, які використовуються при гострому отруєнні наркотичними аналгетиками.

Налорфіну гідрохлорид є синергоантагоністом з більш вираженими властивостями антагоністу опіатних рецепторів. Препарат може підвищувати поріг больової чутливості. Небажаною є здатність налорфіну викликати психічні порушення, галюцинації.

Лекція 4

НЕНАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ (НЕОПІОЇДИ)

Ненаркотичні аналгетики - група лікарських засобів, які забезпечують болезаспокійливий, протизапальний та жарознижуваль-ний ефекти. На відміну від наркотичних засобів вони не викликають розвитку ейфорії і лікарської залежності.

Класифікація препаратів

1 Похідні саліцилової кислоти:

- натрію саліцилат;

- ацетилсаліцилова кислота.

2 Похідні піразолону:

- бутадіон;

- анальгін;

- амідопірин;

- реймокс.

3 Похідні аніліну:

- парацетамол;

- фенацетин.

4 Похідні індолоцтової кислоти:

- індометацин;

- суліндак.

5 Похідні фенілоцтової кислоти:

- диклофенак натрій (вольтарен, ортофен);

- фенклофенак.

6 Похідні фенілпропіонової кислоти:

- ібупрофен;

- напроксен;

- набуметон.

7 Похідні антранілової кислоти:

- мефенамова кислота;

- флуфенамова кислота;

- меклофенамова кислота.

8 Похідні оксикамів:

- піроксикам;

- ізоксикам;

- мелоксикам.

9 Похідні сульфонанілідів:

- німесумед.

10 Похідні ізонікотинової кислоти:

- амізон.

Механізм дії

Основою аналгетичної дії препаратів цієї фармакологічної групи є їх здатність пригнічувати фермент циклооксигеназу, в результаті чого знижується синтез простагландинів, які підвищують чутливість больових рецепторів до хімічних і механічних подразників. Крім того, у механізмі знеболювальної дії ненаркотичних аналгетиків наявний і центральний компонент. Також не останнє значення відіграє антиексудативна дія препаратів (зменшення набряку, інфільтрації тканин), результатом якої є зменшення тиску на рецепторні закінчення, що сприяє ослабленню больових відчуттів.

Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних аналгетиків пов`язаний зі збільшенням тепловіддачі в організмі за рахунок інтенсивного розширення судин шкіри і збільшення потовиділення. Цей ефект в основному центрального походження і зумовлений перебудовою роботи центру теплорегуляції. Гальмуючи активність циклооксигенази та зменшуючи утворення ПГЕ1 в гіпоталамусі, ненаркотичні аналгетики усувають вплив ендогенних пірогенів на центр теплорегуляції. Результатом цього є зниження температури тіла за рахунок збільшення тепловіддачі. Жарознижувальний ефект чітко виражений в умовах застосування препаратів на фоні гіпертермії.

Протизапальна дія ненаркотичних аналгетиків також пов`язана із пригніченням циклооксигенази та зниженням рівня простагландинів, простациклінів і тромбоксанів. Більшість нестероїдних протизапальних засобів пригнічує циклооксигеназу як першого, так і другого типів (ЦОГ-1 і ЦОГ-2). ЦОГ-1 (конституційна) - структурний ензим, постійно наявний у клітинах різних органів і регулюючий продукцію простагландинів, які беруть участь у забезпеченні нормальної функціональної активності клітин (синтез тромбоксану А2 тромбоцитами, простациклінів ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, простагландинів нирок та ін.). ЦОГ-2 (індукована) в нормі наявна у тканинах у дуже незначних кількостях, але при запаленні концентрація її різко зростає. З участю цього ферменту пов`язують синтез простагландинів, які потенціюють активність медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну, брадикініну). Ці біологічно активні речовини подразнюють больові рецептори в осередках запалення, беруть участь у регуляції активності центру теплорегуляції, стимулюють клітинну проліферацію та мутагенез, сприяють процесам деструкції. Висока активність ЦОГ-2 виявлена в епітеліальних ракових клітинах та в атеросклеротичних бляшках.

Останнім часом створені препарати, які вибірково пригнічують ЦОГ-2 (функціонує в осередках запалення). До таких препаратів відносять мелоксикам, набуметон, німесумед, целекоксиб. Їх називають нестероїдними протизапальними засобами ІІ покоління.

Пригнічення активності циклооксигенази супроводжується посиленою утилізацією арахідонової кислоти по ліпоксигеназному шляху окислення і підвищеним утворенням лейкотрієнів, які сприяють звуженню судин і обмежують ексудацію.

Важливу роль у механізмі дії нестероїдних протизапальних засобів відіграє їх здатність гальмувати вільнорадикальні реакції, пригнічувати активність кисневих радикалів, які, пошкоджуючи клітинні мембрани в осередку запалення, сприяють поширенню та прогресуванню патологічного процесу. Крім того, препарати зменшують утворення АТФ та інших макроергічних сполук. З`ясовано, що нестероїдні протизапальні засоби проявляють цитостатичну дію. Це супроводжується гальмуванням проліферації в осередках запалення й уповільненням склеротичного процесу.

Фармакологічні ефекти

1 Протизапальний ефект. Препарати даної фармакологічної групи обмежують ексудацію і проліферацію. На фазу альтерації вони впливають мало. Протизапальний ефект розвивається через кілька днів з початку приймання препарату. Максимальний протизапальний ефект притаманний похідним піразолону (крім анальгіну та амідопірину). Дещо поступаються їм саліцилати, які у великих дозах також проявляють досить виражену протизапальну дію. За ними йдуть препарати фенілоцтової кислоти, яким дещо поступаються похідні фенілпропіонової кислоти.

2 Аналгезуючий ефект розвивається через кілька годин після приймання препарату, іноді й раніше. Препарати зменшують переважно біль, що викликаний запальним процесом. За силою знеболювальної дії неопіоїдні аналгетики можуть бути розміщені таким чином: диклофенак > індометацин > анальгін > ібупрофен > парацетамол > ацетилсаліцилова кислота. Знеболювальна активність ненаркотичних аналгетиків у 15-100 разів слабкіша, ніж у опіоїдних препаратів.

3 Жарознижувальний ефект ненаркотичних аналгетиків проявляється через кілька годин після приймання препаратів. Під їх дією підвищена температура тіла знижується до норми. Найбільш активними жарознижувальними препаратами є похідні індолоцтової кислоти і піразолону. Слід зазначити, що субфібрильна температура є захисною реакцією організму, на фоні якої підвищується активність імунної системи організму. Така температура не потребує призначення ліків.

4 Десенсибілізувальний ефект розвивається через кілька місяців постійного приймання препаратів. У практичній медицині він не знайшов використання.

5 Антиагрегантний ефект пов`язаний зі зменшенням утворення тромбоксану А2. Препарати призначають для профілактики тромбоутворення. Найбільш виражена антиагрегантна активність у ацетилсаліцилової кислоти.

6 Ненаркотичні аналгетики зменшують скоротливу активність гладенької мускулатури вагітної і невагітної матки.

7 Антиканцерогенний ефект препаратів виражений стосовно епітеліальних злоякісних новоутворень.

8 Ненаркотичні аналгетики гальмують розвиток атеросклерозу.

9 При хворобі Альцгеймера нестероїдні протизапальні засоби підвищують працездатність мозку.

Слід зазначити, що останні три ефекти притаманні лише препаратам, які селективно пригнічують ЦОГ-2 (мелоксикам та ін.).

Фармакокінетика

Основний шлях введення препаратів цієї фармакологічної групи - через рот. Призначати препарати слід після їди. Деякі препарати вводять парентерально: ацелізин (препарат саліцилової кислоти) - внутрішньом`язово та внутрішньовенно; мелоксикам - внутрішньовенно; диклофенак натрій - внутрішньом`язово.

Усі препарати при призначенні всередину добре всмоктуються. Максимальна концентрація їх у крові створюється через 0,5-2 години. Ступінь зв`язування з білками плазми становить 80-99%. Препарати добре проникають у різні тканини та органи. Час дії їх - в середньому 6-8 годин. Призначають ці лікарські засоби, як правило, 3-4 рази на день. Препарати пролонгованої дії (оксиками, суліндак) призначають 1 раз на добу. Всі препарати біотрансформуються в печінці на 90-97%.

Існує небезпека швидкого накопичення в організмі токсичних метаболітів ненаркотичних аналгетиків. Наприклад, на фоні вірусної інфекції ацетилсаліцилова кислота, перетворюючись у токсичні метаболіти, може викликати (частіше у дітей) розвиток синдрому Рейє (токсична енцефалопатія, гостра жирова дистрофія печінки, мозку, нирок). Метаболіти парацетамолу мають гепато- і нефротоксичну дії, що проявляються через 1-2 дні.

Виводяться із організму нестероїдні протизапальні засоби на 90% нирками.

Показання до застосування

1 Больовий синдром при “малому травматизмі” - забиття кісток та суглобів, травми м`яких тканин, розтягнення і розриви зв`язок, вивихи та ін.

2 Післяопераційні болі середньої інтенсивності. Частіше призна-чають препарати для парентерального введення.

3 Головний біль.

4 Зубний біль.

5 Міозити, невралгії, радикуліти.

6 Больовий синдром при спазмі сечовивідних, жовчовивідних шляхів (коліки), панкреатиті.

7 Ревматичні захворювання.

8 Пропасниця при інфекційних захворюваннях, переливанні крові і т.п.

Побічні ефекти

1 Нудота, блювання, болі в епігастральній області, розвиток виразки шлунка (ульцерогенна дія) та ерозій кишечника. Ці ускладнення пов`язані з гальмуванням у слизовій оболонці шлунка та кишечника синтезу простагландинів, які проявляють захисні функції: знижують секрецію соляної кислоти, посилюють секрецію слизу і бікарбонатів, покращують мікроциркуляцію, сприяють процесам регенерації.

2 “Аспіринова” астма, або синдром Відаля (поліноз слизової носа, риніт, задуха, кропивниця), є результатом утворення лейкотрієнів і тромбоксану А2.

3 Набряки, зумовлені затримкою рідини й електролітів (за рахунок блокування циклооксигенази у ниркових канальцях), розвиваються на 4-5-й день після початку приймання препаратів. Особливо часто цей побічний ефект виникає при призначенні бутадіону та індометацину.

4 Порушення кровотворення проявляється зниженням у крові лейкоцитів (лейкопенія, агранулоцитоз), тромбоцитів, рідше - еритроцитів. Частіше ці порушення виникають при застосуванні анальгіну та інших піразолонів.

5 Метгемоглобінемія розвивається при прийманні парацетамолу у дітей до 1 року або людей з генетичною схильністю.

6 Геморагічний синдром розвивається частіше при прийманні ацетилсаліцилової кислоти, оскільки вона проявляє антиагрегантні і антикоагуляційні (порушує в печінці активацію ІІ, VII, IX і Х факторів зсідання крові) властивості.

7 Ретинопатії і кератопатії при прийманні індометацину є результатом відкладання препарату в сітківці і рогівці ока.

Похідні саліцилової кислоти

Дана група містить такі препарати, як ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, натрію саліцилат.

Саліцилова кислота проявляє виражену місцеву подразнювальну дію і застосовується у дерматології. У високих концентраціях (10-20%) вона спричиняє відторгнення епідермісу і використовується як протимозольний засіб. У малих концентраціях (1-2%) саліцилова кислота сприяє регенерації епідермісу (кератопластична дія). При місцевому застосуванні саліцилова кислота пригнічує секрецію потових залоз, що зумовлює її застосування в складі присипок при підвищеній пітливості. Також саліцилова кислота проявляє протимікробну дію, її використовують як антисептик.

Метилсаліцилат застосовують у складі мазей як подразнювальний засіб при артритах, міозитах, ексудативному плевриті.

У медичній практиці застосовують резорбтивні ефекти натрію саліцилату, який призначають як протиревматичний засіб. Препарат має відносно слабо виражені аналгезуючі і жарознижувальні властивості.

Широко в медичній практиці застосовують ацетилсаліцилову кислоту (аспірин), у якої аналгезуючий і жарознижувальний ефекти більш виражені, ніж у саліцилату натрію. Аспірин після приймання всередину починає всмоктуватися у шлунку. Швидкість всмоктування залежить від рН середовища. Зміна рН шлункового середовища в лужний бік знижує швидкість всмоктування. Максимальна концентрація препарату в крові відмічається через 2 години після приймання. Препарат легко проникає через тканинні бар`єри. Від 50 до 80% препарату зв`язується з білками крові. Біотрансформація ацетилсаліцилової кислоти проходить у печінці шляхом кон`югації з глюкуроновою кислотою і гліцином. Метаболіти виводяться із сечею.

Протизапальний та протиревматичний ефекти ацетилсаліцилової кислоти зумовлені не тільки порушенням синтезу простагландинів у осередку запалення. Значні дози ацетилсаліцилової кислоти також стимулюють секрецію кортикотропіну і глюкокортикоїдів, які проявляють протизапальну дію. Пригнічується активність ензиму гіалуронідази, яка розщеплює гіалуронову кислоту. Це супроводжується зниженням проникності судинної стінки, уповільненням міграції лейкоцитів і зниженням набряку. Аспірин також гальмує процеси проліферації в осередку запалення. Це зумовлено пригніченням енергетичного обміну, оскільки аспірин порушує спряження між тканинним диханням і фосфорилюванням.

Ацетилсаліцилова кислота стимулює дихальний центр, підвищує секрецію і виведення сечової кислоти з сечею. Цей ефект використовується при лікуванні подагри. Препарат пригнічує алергічні реакції в організмі шляхом пригнічення виділення гістаміну і зменшення утворення антитіл, у тому числі й аутоантитіл. Протизапальний ефект є дуже важливим при лікуванні запальних процесів алергічного походження, у тому числі ревматизму та інших колагенозів, нефритів.

Ацетилсаліцилова кислота широко застосовується для профілактики агрегації тромбоцитів і тромбоутворення при лікуванні ішемічної хвороби серця, для попередження ішемічних інсультів. Основою антиагрегантного ефекту препарату є блокування циклооксигенази і порушення утворення тромбоксану А2, а також зниження рівня протромбіну в результаті порушення обміну вітаміну К. Ацетилсаліцилова кислота гальмує синтез жирів, а також посилює катаболізм жирів і вуглеводів. У хворих на цукровий діабет аспірин знижує рівень глюкози в крові.

Застосовують аспірин при помірно виражених болях і запальних процесах (міалгії, артралгії, головний та зубний болі, дисменорея), при подагрі, гіпертермії, ішемічній хворобі серця.

Найбільш вираженим побічним ефектом аспірину є ульцерогенна дія (здатність спричиняти розвиток гастритів і виразок шлунка). Зумовлений даний несприятливий ефект пригніченням циклооксигенази-1, у результаті чого зменшується синтез простагландинів слизовою оболонкою шлунка. Як відомо, простагландини виявляють гастропротекторну дію, оскільки пригнічують секрецію соляної кислоти і стимулюють секрецію слизу та покращують мікроциркуляцію.

Крім того, можливі алергічні реакції у вигляді висипань і нападів бронхіальної астми, іноді - навіть анафілактичного шоку.

Аспірин уповільнює скоротливу активність міометрію. Приймання аспірину вагітними може спричинити судинні порушення в легенях плода. Не виключений мутагенний ефект препарату.

Тривала терапія аспірином може спричинити хронічну інтоксикацію препаратом - саліцилізм, який супроводжується головним болем і зниженням слуху.

У випадку гострого отруєння аспірином спостерігаються шум у вухах, нудота, блювання, болі у шлунку, зниження слуху і зору, загальна слабість, неспокій, незв`язна мова. Іноді можливі галюцинації і судоми. Порушується дихання внаслідок прямої збуджувальної дії на центр дихання, а також підвищується утворення в тканинах вугільної кислоти. Дихання стає глибоким і частим (типу Кусмауля), що спричиняє видалення вуглекислого газу і розвиток дихального алкалозу. У дітей молодшого віку алкалоз може бути відсутнім або короткочасним. Респіраторний алкалоз змінюється метаболічним ацидозом, який зумовлений пригніченням циклу трикарбонових кислот, накопиченням органічних кислот і кетонових тіл. Токсичні дози аспірину прискорюють глікогеноліз і гальмують глікогенез. У результаті розвиваються гіперглікемія і глюкозурія. У тканинах розвиваються гіпокаліємія і гіпернатріємія, температура тіла підвищується.

У випадках отруєння препарат відміняють. Роблять промивання шлунка, вводять активоване вугілля, роблять клізми з гідрокарбонатом натрію, форсують діурез. Фуросемід, як правило, не сприяє виведенню саліцилатів, оскільки його діуретичний ефект пов`язаний з підвищенням утворення простагландинів у нирках, а даний процес заблокований саліцилатами. Для прискорення біотрансформації саліцилатів печінкою внутрішньовенно вводять
20% розчин глюкози. Для купірування судом призначають діазепам. У випадку гіпоксії проводять оксигенотерапію. У тяжких випадках показаний гемодіаліз.

Похідні піразолону

Похідні піразолону (анальгін, амідопірин, бутадіон, реймокс) мають подібний до саліцилатів механізм дії. Препарати проявляють протизапальний, жарознижувальний і аналгезуючий ефекти. Найбільш інтенсивне блокування циклооксигенази спостерігається у нервовій тканині, тому у знеболювальному ефекті значна роль належить центральному механізму. Препарати проявляють протиподагричну дію і пригнічують гемокоагуляцію.

Тривала терапія похідними піразолону вимагає контролю за картиною крові, оскільки можливий агранулоцитоз, який може призвести до смерті пацієнта. Фармацевтичне виробництво похідних піразолону зараз суттєво скорочене.

Бутадіон є активним протизапальним засобом. При призначенні всередину препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біотрансформація бутадіону відбувається у печінці, метаболіти виводяться нирками. Препарат може кумулювати в організмі, оскільки період напіввиведення дорівнює добі. Призначають його при артритах, бурситах, синовітах, тендовагінітах, подагрі, тромбофлебітах, радикулітах. Бутадіон є високотоксичним препаратом. Найбільш частим ускладнення є порушення цілісності і функції слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Препарат пригнічує діурез, сприяє розвитку набряків. Затримка рідини може провокувати епілепсію. Приймання препарату протягом кількох місяців призводить до розвитку апластичної анемії та агранулоцитозу. Іноді спостерігаються алергічні реакції, неврити, міокардіодистрофія.

Анальгін застосовують не лише всередину, але і парентерально. Протизапальний ефект анальгіну нижчий, ніж у бутадіону. Препарат проявляє виражену жарознижувальну та анальгезуючу дії. Використовують анальгін при болях, зумовлених запаленням, при гіпертермії.

Похідні аніліну

До похідних аніліну відносять фенацетин і парацетамол, які позбавлені протизапальної дії. Дані препарати часто комбінують із кодеїном, амідопірином, саліцилатами для лікування головного болю, мігрені, міалгій, невралгії, лихоманки. Похідні аніліну порушують синтез простагландинів лише у центральній нервовій системі, не впливають на цей процес у периферичних тканинах. Метаболізм препаратів подібний до метаболізму аспірину.

Найбільш широко застосовується у медичній практиці парацетамол. Препарат показаний при головному болі, міалгіях, невралгіях, при лихоманці. Парацетамол у терапевтичних дозах рідко є причиною побічних ефектів. Однак препарат має вузьку широту терапевтичної дії. Гостре отруєння парацетамолом супроводжується ураженнями печінки і нирок.

У педіатричній практиці парацетамол широко призначають дітям до 12 років, оскільки у цьому віці недостатньо розвинута система цитохромів Р-450 і біотрансформація препарату проходить за рахунок утворення комплексів із сульфатами. При цьому токсичні метаболіти не утворюються.

Фенацетин у процесі біотрансформації значною мірою перетворюється у парацетамол. При його прийманні можуть розвиватися побічні ефекти у вигляді метгемоглобінемії і нефритів.

Похідні індолу

Похідними індолу є індометацин і суліндак.

Найбільш поширеним у використанні препаратом є індометацин. Препарат має виражений протизапальний та жарознижувальний ефекти. Аналгезуючий ефект виражений дещо менше. Індометацин призначають всередину або ректально. Препарат добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 2 години після вживання. Препарат добре зв`язується з білками крові, у тканини надходить повільно. Індометацин добре проникає через плаценту. Біотрансформація індометацину проходить у печінці; 5-10% пре-парату у незміненому вигляді виводиться через нирки. Період напіввиведення індометацину триває близько двох діб. Індометацин показаний як протизапальний засіб при ревматоїдному артриті, ексудативному запаленні, ревматизмі, колагенозах, остеоартритах, подагрі, запальних захворюваннях нирок, гломерулонефритах. Терапевтичний ефект розвивається залежно від тяжкості захворювання. При ревматизмі болі зникають через кілька днів, а при ревматоїдному артриті ефект розвивається через кілька тижнів. Передчасна відміна препарату призводить до відновлення хворобливих симптомів. Із побічних ефектів частіше за інші відмічаються болі у шлунку, блювання, проноси, загострення виразок і гастритів. Препарат уповільнює зсідання крові, порушує агрегацію тромбоцитів. Спостерігаються затримка води в організмі і розвиток набряків, бронхоспазми. З боку ЦНС - депресії, головний біль, запаморочення. Можливі також алергічні реакції, токсична дія на печінку і підшлункову залозу. Не рекомендується приймання індометацину дітям до 7 років.

Похідні фенілоцтової кислоти

Із похідних фенілоцтової кислоти (диклофенак натрій, фенклофенак) більш широкого медичного застосування набув диклофенак натрій (ортофен, вольтарен). Він є одним із найбільш активних протизапальних засобів (його ефект перевищує ефект індометацину). Також препарат має виражені жарознижувальний і аналгезуючий ефекти. Препарат показаний при запаленнях будь-якої локалізації і етіології: ревматизмі, ревматоїдному артриті, дифузних ураженнях сполучної тканини та ін. Диклофенак натрій є малотоксичним препаратом зі значною широтою терапевтичної дії. Терапія диклофенаком натрію іноді супроводжується диспепсією і алергічними реакціями.

Похідні фенілпропіонової кислоти

Дана група містить такі засоби, як ібупрофен, напроксен, набуметон.

Ібупрофен має виражені протизапальний, жарознижувальний і аналгезуючий ефекти. За протизапальною активністю препарат дещо поступається індометацину. Ібупрофен ефективний при прийманні всередину. Показаний ібупрофен при ревматизмі, ревматичному і ревматоїдному артритах, деформуючому остеоартрозі, спондиліті. Кращий ефект спостерігається при застосуванні препарату у початковій стадії захворювання. Ібупрофен добре переноситься хворими. Із побічних ефектів можуть мати місце диспепсії, слабка гепатотоксичність і нейротоксичність.

Напроксен частіше за все використовують як жарознижувальний засіб (вища ефективність, ніж у аспірину). Також препарат застосовують як протизапальний засіб (протизапальна активність нижча, ніж у диклофенак натрію). Препарат малотоксичний.

Похідні антранілової кислоти

До даної групи препаратів входять мефенамова, флуфенамова і меклофенамова кислоти. У цих препаратів більш виражений жарознижувальний ефект, який аналогічний до ефекту аспірину. Натрієва сіль мефенамової кислоти проявляє виражений і тривалий анестезувальний ефект при зубному болі. Препарати є індукторами інтерферону, проявляють протиалергічну дію. Показані препарати для лікування ревматизму, неспецифічного поліартриту, при болях у суглобах, м`язах, головному болі, у стоматологічній практиці - при стоматитах і парадонтозах.

Побічні ефекти похідних антранілової кислоти подібні до побічних ефектів інших нестероїдних протизапальних засобів. Але дана група препаратів практично не спричиняє розвиток виразок шлунково-кишкового тракту. Тривале застосування препаратів супроводжується альбінурією, лейкоцитурією та еритроцитурією.

Похідні оксикамів

Дана група об`єднує такі засоби, як піроксикам, мелоксикам, ізоксикам.

Піроксикам призначають всередину, максимальна концентрація препарату в крові спостерігається через 3-5 годин. У кровотоці препарат присутній майже повністю у зв`язаному вигляді. Ефект довготривалий. Метаболіти і незначні кількості незміненого препарату виводяться нирками. Період напіввиведення - 75 годин. Препарат застосовують при ревматизмі, остеоартриті, анкілозуючому спондиліті. Призначають піроксикам 1 раз на добу. Лікування триває іноді до 2-х років. Із побічних ефектів можуть розвиватися диспепсії та геморагії.

Мелоксикам є препаратом, який пригнічує циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) більшою мірою, ніж циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). Призначають його при артритах, артрозах та інших захворюваннях. Вводять всередину і ректально. Із побічних ефектів типові нудота, блювання, болі в животі, шкірні висипання, головні болі і запаморочення. Зрідка розвиваються ерозивні ураження шлунково-кишкового тракту і порушення функцій печінки.

Целекоксиб характеризується ще більшою вибірковістю дії: спорідненість препарату із ЦОГ-2 у сотні разів перевищує спорідненість із ЦОГ-1. Целекоксиб має протизапальний, аналгезуючий і жарознижувальний ефекти, але позбавлений антиагрегантної дії. Виявлена здатність целекоксибу попереджувати розвиток ракових пухлин і поліпозів товстої та прямої кишок. Препарат призначають всередину. Целекоксиб добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, метаболізується у печінці. Виводиться препарат переважно із жовчю у кишечник і меншою мірою - нирками. Застосовується при ревматоїдному артриті, остеоартритах, в комплексній терапії сімейного аденоматозного поліпозу товстої кишки. Із побічних ефектів можливі алергічні реакції. Ураження шлунково-кишкового тракту спостерігаються рідко. Можливі також нефротоксична дія, анемія, пригнічення функції печінки.

Похідні сульфонанілідів

Німесулід блокує переважно ЦОГ-2. Препарат одночасно проявляє антиоксидантну дію. Негативний вплив на шлунково-кишковий тракт у німесуліду виражений мало.

Похідні ізонікотинової кислоти

Амізон проявляє протизапальний, жарознижувальний, аналгезуючий та імуномодулюючий ефекти. Протизапальний та жарознижувальний ефекти амізону аналогічні таким аспірину. Аналгезуючий ефект препарату значною мірою пов`язаний з пригніченням больових імпульсів на рівні ретикулярної формації мозку. Імуномодулююча дія характеризується посиленням гуморального (збільшення титру антитіл і ендогенного інтерферону в плазмі крові у 3-4 рази) та клітинного (підвищення активності макрофагів і Т-лімфоцитів) імунітету. Амізон є активним пероральним індуктором ендогенного інтерферону.

Препарат не виявляє ульцерогенної дії, позбавлений токсичних ефектів на кров та паренхіматозні органи.

Амізон застосовують з лікувальною та профілактичною метою при таких захворюваннях:

- грипі та інших респіраторних вірусних інфекціях, у тому числі у дітей, які довго і часто хворіють;

- вірусних, вірусно-бактеріальних і бактеріальних пневмоніях, ангінах, інфекційному мононуклеозі;

- корі, краснусі, вітряній віспі, скарлатині, паротитній інфекції;

- шкірно-суглобовій формі еризипелоїду, фелінозі (хворобі, викликаній подряпиною кішкою);

- для негайної неспецифічної хіміопрофілактики в осередках паротитної інфекції, скарлатини, гепатитів А та Е.

Амізон також використовують у комплексній терапії таких захворювань, як:

- менінгіт і менінгоенцефаліт вірусної або бактеріальної етіології, черевний тиф, хронічна форма бруцельозу;

- герпетична інфекція, у тому числі герпетичний кератит, передній і задній увеїти, аденовірусні кон`юнктивіти, кератокон`юнктивіти;

- больовий синдром при остеохондрозі, грижах міжхребцевих дисків, артритах, невралгіях;

- як допоміжний засіб при гострих і хронічних запальних процесах у хірургічній і акушерсько-гінекологічній практиці.

Найбільш доцільним є поєднане приймання амізону з великими дозами аскорбінової кислоти та інших вітамінів-антиоксидантів.

Дорослі приймають амізон по 1 таблетці (0,25 г) всередину після їди (не розжовуючи) протягом 3-5 днів, у подальшому - по 1 таблетці 1 раз у 2-3 дні протягом 2-3 тижнів.

Амізон, як правило, добре переноситься хворими. Із побічних ефектів іноді можуть спостерігатися гіркий смак у роті та незначний набряк слизових оболонок.

Препарат протипоказаний при підвищеній чутливості до йоду. Амізон не призначають дітям до 6 років та вагітним протягом першого триместру вагітності.

Лекція 5

ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ

Протисудомні засоби - це препарати, які пригнічують функцію рухових центрів і застосовуються для лікування судомних станів різного походження та паркінсонізму.

Протисудомні препарати поділяють на такі групи:

1) засоби симптоматичної терапії судом;

2) протиепілептичні засоби;

3) протипаркінсонічні засоби.

ЗАСОБИ СИМПТОМАТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ СУДОМ

Причини появи судом можуть бути різними: інтоксикація лікарськими препаратами (стрихнін, коразол, бемегрид, новокаїн та ін.) або отрутами (інсектицидами, фосфорорганічними сполуками), інфекційні захворювання (менінгіт, грип та ін.) тощо. Судоми можуть мати клонічний і тонічний характер.

Для лікування нападів судом частіше за все застосовують препарати із груп наркотичних лікарських засобів, снодійних засобів, транквілізаторів, а також міотропні спазмолітики, міорелаксанти. магнію сульфат. Основою механізму їх дії є здатність пригнічувати моторні зони кори головного мозку і зменшувати рефлекторну активність ЦНС.

Частіше за все для купірування судом різного генезу застосовують транквілізатор сибазон (седуксен, реланіум), який вводять внутрішньовенно по 2-4 мл ампулованого розчину. Препарат активує ГАМК-ергічні синапси у ЦНС. Він пригнічує судомні розряди в гіпокампі, зменшує активацію пірамідних клітин кори мозку та нейронів мозочка. У великих дозах сибазон проявляє міорелаксуючий ефект за рахунок гальмування мотонейронів спинного мозку.

Із групи барбітуратів для купірування судом частіше за все застосовують тіопентал, гексенал - внутрішньовенно. Іноді ці препарати вводять ректально або внутрішньом`язово. Можна використати також барбаміл і етамінал-натрій внутрішньом`язово. Основний механізм дії барбітуратів полягає у пригніченні моторних зон кори, гіпокампу, аферентних шляхів і полісинаптичних рефлексів спинного мозку. Суттєвим обмеженням до застосування цих препаратів є їх пригнічувальний вплив на дихальний центр, а також меншою мірою виражене пригнічення судинорухового центру.

Іноді як протисудомний засіб застосовують у вигляді клізм хлоралгідрат (у поєднанні з обволікаючими засобами). Дія препарату при цьому розвивається через 40-60 хвилин, тому частіше його застосовують для попередження рецидивів судом.

Магнію сульфат вводять для купірування судом внутрішньовенно або внутрішньом`язово. Іони магнію витісняють іони кальцію у синапсах. Це супроводжується порушенням спряження між процесом збудження пресинаптичної мембрани і виходом медіатору у синаптичну щілину. Порушується синаптична передача у полінейронних ланцюгах, у тому числі й у судомних осередках. Внутрішньовенно магнію сульфат потрібно вводити повільно через небезпеку пригнічення дихання.

Якщо введення вищеназваних препаратів не супроводжується припиненням судом, то звертаються до інгаляційного наркозу закисом азоту. Крайнім заходом, пов`язаним із необхідністю інтубації трахеї і переведенням хворого на штучну вентиляцію легенів, є застосування засобів для наркозу в комбінації з міорелаксантами (тубокурарин та ін.). Дані препарати використовуються тоді, коли купірувати тяжкі судомні напади іншими засобами не вдається.

ПРОТИЕПІЛЕПТИЧНІ ЗАСОБИ

Епілепсія є досить поширеним хронічним захворюванням, яким страждає близько 1% населення планети. Існує кілька форм проявів цього захворювання, основними з яких є “великі” генералізовані, “малі” генералізовані та осередкові напади.

“Великі” генералізовані напади проходять у вигляді тоніко-клонічних судом із втратою свідомості, прикушенням язика. Хворий падає, при цьому може одержати травми. У подальшому цей епізод “випадає” із пам`яті. Судоми продовжуються кілька хвилин. Під час їх виникнення дихання припиняється. Після судом настає розслаблення м`язів, можливе западання язика. Через невеликий проміжок часу судоми можуть повторитися. Після нападу, як правило, настає сон.

“Малі” напади характеризуються короткочасною (3-15 секунд) втратою свідомості, людина відключається, її погляд нерухомий, настає атонія або посіпування окремих м`язів без судом, можливе падіння і травми. З часом у таких хворих розвиваються психічні відхилення, які швидко прогресують.

Осередкові напади виникають на фоні збереженої свідомості і не супроводжуються судомами або міоклонусом. У хворого раптово з`являються зорові, слухові або рухові, вегетативні порушення. Іноді напади проходять з порушенням психічних функцій, розладів пам`яті і мислення, аномаліями поведінки, які зовні виглядають як осмислені й упорядковані дії (поїздки на транспорті і т.п.) і в подальшому повністю випадають із пам`яті хворого.

Розвиток епілепсії пов`язують із пошкодженням речовини мозку (нейронів і клітин нейроглії). Причиною можуть бути черепно-мозкові травми, інфекційно-запальні процеси, локалізовані і загальні розлади мозкового кровообігу, токсичні ураження мозку. Чимале значення має і спадкова схильність. В осередку ураження частина нейронів гине, але між ними і на периферії залишаються життєздатні, але змінені нейрони. Вони й утворюють епілептичний осередок. У нейронах осередку порушуються властивості мембран, що призводить до порушення роботи натрієвої помпи. Це уповільнює відкачування іонів натрію і кальцію із клітин. У закінченнях аксонів клітин епілептичного осередку підвищується викид медіаторів, при цьому різко послаблюється фізіологічний гальмівний контроль за інтенсивністю і тривалістю потоку імпульсів у ланцюгах нейронів усередині епілептичного осередку.

Класифікація препаратів

За хімічною будовою:

1 Похідні барбітурової кислоти:

- фенобарбітал;

- гексамідин;

- бензонал.

2 Гідантоїни:

- дифенін.

3 Сукциніміди:

- етосукцимід.

4 Бензодіазепіни:

- клоназепам;

- діазепам;

- нітразепам.

5 Похідні вальпроєвої кислоти:

- вальпроат натрію.

6 Похідні іміностільбену:

- карбамазепін.

7 Похідні ГАМК:

- вігабатрин.

8 Антагоністи збуджувальних амінокислот:

- ламотриджин.

У клінічній практиці прийнято класифікувати протиепілептичні препарати залежно від їх застосування:

1 Препарати для лікування “великих” судомних нападів:

- фенобарбітал;

- дифенін;

- гексамідин;

- карбамазепін;

- бензонал;

- ламотриджин.

2 Препарати для лікування “малих” судомних нападів:

- етосуксимід;

- вальпроат натрію;

- клоназепам;

- ламотриджин.

3 Препарати для лікування осередкових нападів:

- карбамазепін;

- дифенін;

- фенобарбітал;

- натрію вальпроат;

- гексамідин;

- клоназепам;

- хлоракон;

- ламотриджин.

Механізм дії

Механізми дії протиепілептичних засобів різні, але вони містять такі компоненти.

1 Відновлення властивостей нейрональних мембран в епілептичному осередку в результаті збереження потенціалу спокою, блокування натрієвих каналів, пригнічення автоматизму нейронів у осередку. Важливим моментом також є пригнічення активності НАДН-дегідрогеназ у мітохондріях і зниження енергетичного обміну нейронів. Так діють дифенін і карбамазепін. Карбамазепін за силою дії в 3 рази поступається дифеніну.

2 Підсилення ослабленого гальмівного контролю за потоками збуджувальних імпульсів у епілептичному осередку за допомогою ГАМК-ергічного гальмівного контролю. Цей механізм властивий вальпроату натрію, етосуксиміду, клоназепаму, фенобарбіталу і вігабатрину. Натрію вальпроат також виявляє деяку антидепресивну активність. Даний препарат особливо показаний для лікування епілепсії у дітей. Є дані, які свідчать що тривале застосування етосуксиміду супроводжується блокуванням активності Na+,K+-АТФази у мозку. Етосуксимід показаний при малих нападах епілепсії. Клоназепам проявляє транквілізуючу дію.

3 Вплив на синтез та вивільнення збуджувальних амінокислот і чутливість до них рецепторів постсинаптичних мембран. Такі властивості проявляє ламотриджин, який перешкоджає виходу збуджувальних амінокислот (перш за все глутамату) із терміналів активуючих нейронів.

Основні принципи лікування епілепсії

1 Лікування потрібно починати якомога раніше, не пізніше року після появи перших проявів захворювання.

2 Ведення хворих починають з монотерапії. Це дозволяє краще врахувати індивідуальні особливості фармакокінетики, раніше діагностувати побічні реакції та ускладнення.

3 Лікування починають із призначення 1/3 рекомендованої для лікування середньої дози, потім її підвищують на одну третину через кожні 5-7 днів, доводячи поступово до повної. Якщо хворий погано переносить препарат, то добову дозу розділяють на 4-6 прийомів. Якщо ж побічні реакції продовжують збільшуватися, то препарат заміняють іншим. Заміну проводять протягом 3-7 днів, знижуючи поступово дозу першого препарату і збільшуючи - другого. Будь-яке порушення схеми призначення препарату може спровокувати напад хвороби. Недопустимо раптово припиняти приймання препарату, оскільки це може стати причиною розвитку у хворого епілептичного статусу і його загибелі.

4 Безперервне лікування епілепсії продовжують ще 3-4 роки після зникнення всіх клінічних проявів хвороби. Потім протягом 1-2 років дозу препаратів поступово зменшують до повної відміни. Діти загалом краще реагують на раціональну терапію, однак повне вилікування хвороби у більшості випадків залишається проблематичним.

Побічні ефекти

При призначенні хлоракону потрібно враховувати, що він подразнює слизову оболонку шлунка, може викликати запаморочення, загальну слабкість. У хворого, який тривалий час приймає цей препарат, необхідно постійно контролювати функцію печінки, нирок, стежити за картиною крові.

На фоні приймання клоназепаму можливі порушення координації рухів, дратівливість, депресивні явища, підвищена втомлюваність, нудота.

Приймання гексамідину в перші дні лікування може супроводжуватися легкою сонливістю, запамороченням, головним болем, нудотою, атаксією. При тривалому застосуванні препарату у хворих може мати місце дефіцит фолієвої кислоти.

При лікуванні дифеніном можливі запаморочення, збудження, підвищення температури, утруднення дихання, нудота, блювання, тремор, ністагм, атаксія, алергічні реакції, гірсутизм, гіперплазія ясен.

Карбамазепін більшість хворих переносить добре. Іноді можливі нудота, втрата апетиту, головний біль, сонливість, атаксія, алергічні реакції, порушення картини крові (лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз), гепатит.

Етосуксимід може спричинити розлад функцій шлунка і кишечника, головний біль, запаморочення, висипання на шкірі, фотофобію, нейтропенію, агранулоцитоз, альбумінурію. Іноді препарат провокує “великі” судомні напади.

Приймання триметину може супроводжуватися фотофобією, гемералопією, висипаннями на шкірі, дерматитом, змінами формули крові (анемія, нейтропенія, агранулоцитоз, еозинофілія, моноцитоз), тератогенною дією. На фоні приймання препарату можливі напади епілепсії.

Ламотриджин може викликати алергічні реакції у вигляді висипів на шкірі, сонливість, посилення судомного синдрому, порушення функції печінки.

ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ

Протипаркінсонічні засоби - це лікарські засоби, які використовують для лікування хвороби Паркінсона, явищ паркінсонізму та інших захворювань, спричинених порушенням обміну медіаторів екстрапірамідної системи головного мозку.

Встановлено, що при паркінсонізмі в екстрапірамідній системі (перш за все у нейронах чорної субстанції) різко знижений вміст дофаміну і послаблений його гальмівний вплив на холінергічні нейрони, які беруть участь у регуляції функції рухових нейронів спинного мозку. Розгальмування холінергічних та глутаматергічних активуючих впливів супроводжується появою ригідності (різко підвищений тонус м`язів), тремору (тремтіння кінцівок та ін.), гіпокінезії (скованість рухів). Змінюються хода та поза людини. Поступово розвиваються психічні порушення, страждає розумова діяльність.

Терапія паркінсонізму спрямована на відновлення динамічної рівноваги між медіаторними системами: активізація дофамінергічних нейронів та (або) зниження надмірної активності холінергічних та глутаматергічних нейронів екстрапірамідної системи.

Класифікація препаратів

І Засоби, що покращують дофамінергічну передачу імпульсів.

1 Засоби, що відновлюють рівень дофаміну:

- леводопа;

- комбіновані препарати: наком, мадопар, толкапон, сінемет.

2 Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори:

- бромокриптин.

3 Інгібітори моноамінооксидази В:

- селегелін.

ІІ Засоби, що пригнічують глутаматергічні впливи:

- мідантан.

ІІІ Засоби, які пригнічують холінергічні впливи:

- циклодол;

- біпериден;

- трипериден.

Механізм дії

У зв`язку з тим, що при паркінсонізмі знижений рівень дофаміну в базальних гангліях мозку, при його лікуванні доцільно використовувати препарати, які підвищують рівень цього аміну в центральній нервовій системі. Дофамін не використовують як лікарський засіб через те, що він дуже погано проникає через гематоенцефалічний бар`єр. Тому замість дофаміну використовують його попередник - L-дофу (діоксифенілаланін), який добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті та легко проникає у ЦНС. Там після декарбоксилювання діоксифенілаланін перетворюється на дофамін, який і поповнює запаси медіатору. Це й забезпечує лікувальний ефект леводопи. Препарат призначають всередину. Біодоступність при цьому становить близько 20-30%. Максимальна концентрація леводопи в крові спостерігається через 2-3 години після приймання. Початок терапевтичного ефекту спостерігається через тиждень, а максимальний ефект розвивається через місяць від початку лікування. В організмі леводопа біотрансформується шляхами декарбоксилювання, переамінування, метилювання і кон`югації. Швидкість інактивації леводопи залежить від вмісту вітаміну В6 у крові, оскільки даний вітамін є кофактором ферменту, що руйнує леводопу.

У зв`язку з частковим перетворенням леводопи у дофамін у периферичних тканинах під дією ДОФА-декарбоксилази розвивається ряд побічних ефектів (нудота, блювання, порушення серцевого ритму, ортостатична гіпотензія). Ці ускладнення можна суттєво зменшити, комбінуючи леводопу з інгібіторами периферичної ДОФА-декар-боксилази, які не проникають через гематоенцефалічний бар`єр. Наприклад, комбіновані таблетки, до складу яких входять леводопа і карбідопа (інгібітор ДОФА-декарбоксилази), мають назву “Наком” або “Синемет”. Комбінація леводопи з бенсеразидом має назву “Мадопар”. Комбіновані препарати не показані при наявності захворювань ендокринної системи, печінки, нирок, серця, при психозах. Молодим людям до 25 років дані препарати протипоказані (ріст кісток повинен бути завершений).

Бромокриптин є агоністом дофамінових рецепторів. Як правило, його приймають у комбінації з леводопою.

Для посилення дофамінергічних впливів у екстрапірамідній системі використовують препарати, які уповільнюють процеси інактивації дофаміну за рахунок блокування ферменту моноамінооксидази В (МАО-В). До селективних незворотних блокаторів МАО-В належить селегелін (депреніл).

До препаратів, які пригнічують глутаматергічні впливи, належить мідантан. Механізм дії препарату полягає в блокаді глутаматних рецепторів (NMDA-рецептори), що супроводжується зниженням надмірного стимулювального впливу глутамату. Частково у механізмі дії мідантану має значення його холіноблокувальна здатність. Мідантан всмоктується із шлунково-кишкового тракту повільніше, ніж леводопа (максимальна концентрація в крові спостерігається через 4 години). Із організму препарат повільно виводиться у незміненому вигляді через нирки (період напіввиведення - одна доба). Мідантан має також противірусну активність.

Центральні холіноблокатори (циклодол, біпериден та ін.) проявляють протипаркінсонічну дію завдяки блокуванню М-холіно-рецепторів базальних ядер мозку.

Фармакологічні ефекти

Протипаркінсонічні препарати зменшують м`язову ригідність, тремор, слинотечу, виділення секрету потових і сальних залоз.

Показання до застосування

Препарати призначають при хворобі Паркінсона, симптоматичному паркінсонізмі, екстрапірамідних розладах, спричинених прийманням нейролептиків.

Побічні ефекти

Під час лікування препаратами, які покращують дофамінергічні впливи, можливі диспепсичні розлади, хореатетоїдні гіперкінези, головний біль, ортостатична гіпотензія, порушення серцевого ритму.

При прийманні мідантану мають місце диспепсичні розлади, слабкість, головний біль, безсоння.

Холіноблокатори можуть викликати ускладнення, пов`язані з блокуванням М-холінорецепторів у периферичних органах та тканинах (сухість у роті, порушення акомодації, підвищення внутрішньоочного тиску, тахікардія, зниження тонусу м`язів кишечника та ін.).

Лекція 6

ПСИХОТРОПНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Психотропними називають лікарські засоби, що вибірково впливають на емоції, пізнавальну сферу і поведінку людини. За даними ВООЗ одна третина дорослого населення розвинутих країн приймає психотропні препарати. Призначені ці засоби для використання в разі порушень психіки і так званих пограничних станах. “Датою народження” психотропних засобів вважають 1952 рік, коли група французьких психіатрів з успіхом застосувала для купірування психомоторного збудження аміназин. Цей лікарський засіб і до сьогоднішнього дня залишається одним із основних препаратів для лікування шизофренії та інших психічних розладів.

Нині до психофармакологічних засобів належать кілька груп препаратів:

1) нейролептики;

2) транквілізатори;

3) загальноседативні засоби;

4) антидепресанти;

5) солі літію;

6) психостимулювальні засоби;

7) ноотропні засоби;

8) засоби загальнотонізуючої дії та адаптогени;

9) психодислептики (галюциногени).

Основою механізмів дії психотропних засобів є їх здатність втручатися в нейромедіаторні процеси в ЦНС; взаємодіяти з рецепторами; змінювати процеси синтезу, вивільнення, депонування та інактивації медіаторів.

Медіаторами у ЦНС є амінокислоти (глутамінова, аспарагінова,
-аміномасляна кислоти, гліцин), моноаміни (дофамін, норадреналін, серотонін), ацетилхолін, пептиди (опіоїдні пептиди, субстанція Р та ін.), гістамін, оксид азоту.

Амінокислоти та ацетилхолін є нейромедіаторами, які здійснюють “швидку сигналізацію”. Основним збуджувальним медіатором у ЦНС є глутамінова кислота, а основними гальмівними - -аміномасляна кислота і гліцин.

Ацетилхолін в основному виконує функцію збуджувального медіатору. Відповідні його ефекти реалізуються через стимуляцію
М-холінорецепторів, велика кількість яких розміщена в базальних гангліях. Вони беруть участь у проведенні висхідних кортикальних сигналів і в процесах формування пам`яті.

Крім системи “швидкої сигналізації”, в головному мозку функціонує система “повільної сигналізації”, основними нейромедіаторами якої є моноаміни. Функція центральної моноамінергічної системи до кінця не з`ясована, але порушення моноамінергічної медіації мають значення в патогенезі ряду захворювань, таких як паркінсонізм, депресії, мігрень, шизофренія.

НЕЙРОЛЕПТИКИ

Нейролептики - численна група психотропних препаратів, які пригнічують ЦНС і здатні усувати психомоторне збудження різного генезу, ослаблювати розлади сприйняття і мислення, зменшувати продуктивну симптоматику психозів (марення, галюцинації, манії).

Нині ці препарати є основними в лікуванні психічних захворювань і розладів психіки.

Класифікація препаратів

1 Похідні фенотіазину:

- аміназин;

- фторфеназин;

- трифтазин;

- тизерцин;

- френолон;

- мажептил.

2 Похідні бутирофенону:

- галоперидол;

- дроперидол;

- триседил.

3 Похідні дифтордифенілбутану:

- пімозид;

- флуспірилен;

- пенфлуридол.

4 Похідні тіоксантену:

- хлорпротиксен;

- тіотиксен.

5 Алкалоїди раувольфії:

- резерпін.

6 Похідні індолу:

- моліндол.

7 Похідні дибензодіазепіну:

- клозапін.

8 Похідні бензаміду:

- сульпірид.

Найбільш широко застосовуються в психіатричній практиці похідні фенотіазину, бутирофенону та дифтордифенілбутану. Препарати інших груп мають другорядне значення.

Механізм дії

У механізмі дії нейролептиків різної хімічної будови важливе місце відводять їх здатності блокувати D2-дофамінергічні,
-адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістамінергічні та серотонінергічні рецептори в ЦНС. Головним фактором, який визначає їх психотропний ефект, є здатність препаратів блокувати дофамінергічні та -адренергічні рецептори мозку. Дія препаратів локалізується переважно в трьох структурах мозку: ретикулярній формації (висхідна активуюча частина, від активності якої залежать увага, збудження, тривога), лімбічній системі (відповідальна за емоції), гіпоталамусі (здійснює регуляцію вегетативної нервової системи та гіпофізарно-ендокринний контроль). Висхідні аксони клітин цих структур досягають кори головного мозку. Таким чином, підкіркові структури мозку модифікують роботу кори.

Є докази того, що характерні для шизофренії психічні розлади перш за все пов`язані з гіперфункцією дофамінергічних систем.

Застосування нейролептиків супроводжується зниженням надмірної активності катехоламінової медіації, нормалізує патологічні зміни в балансі модулювальних систем мозку.

На синаптичному рівні в механізмі дії нейролептиків можна виділити такі моменти:

- конкурентна блокада рецепторів постсинаптичної мембрани;

- пригнічення процесу звільнення нейромедіаторів у синаптичну щілину та їх зворотного захвату пресинаптичними закінченнями (це супроводжується посиленим ферментативним руйнуванням медіатору як у нервовому закінченні, так і в позаклітинному просторі);