22

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого"

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Фармацевтический колледж

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

Тема: Технология изготовления и контроль качества лекарственных форм, содержащих витамины

по специальности 33.02.01 - Фармация

Выполнил: Ласкина Виктория Александровна

Руководитель: Ростовцева Лидия Вениаминовна

Красноярск 2015

Оглавление

• Введение
• Глава 1. Анализ лекарственных средств - витаминов
• 1.1 Витамины. Определение и классификация
• 1.2 Реакции подлинности и методы анализа витаминов
• 1.2.1 Производные г-оксилактонов
• 1.2.2 Производные гетероциклического ряда
• Глава 2. Технология изготовления и контроль качества лекарственных форм содержащих витамины
• 2.1 Технология изготовления и контроль качества твердых лекарственных форм с витаминами
• 2.2 Технология изготовления и контроль качества жидких лекарственных форм с витаминами
• Заключение
• Список использованных источников

Введение

Витамины - это органические соединения, необходимые человеку в качестве питательных веществ - микронутриентов. Термин "витамин" происходит от латинских слов "vita" (жизнь) и "amine" (амин). Витамины необходимы для поддержания жизни и сохранения здоровья организма. Большинство витаминов не синтезируется в организме человека, а поступают в составе пищи. При снижении поступления витаминов в организм развиваются симптомы недостаточности, которые могут нанести ощутимый вред здоровью. Таким образом, поступление витаминов в организм необходимо для профилактики дефицитных состояний.

В последнее время на фармацевтическом рынке России появилось множество витаминных препаратов, различающихся по составу и лекарственным формам. Лекарственные препараты, содержащие витамины, в настоящее время пользуются широким спросом. Они потребляются разными категориями населения: детьми, взрослыми, пожилыми людьми, беременными женщинами.

Однако при этом существующий ассортимент лекарственных препаратов промышленного изготовления не может восполнить весь необходимый больным спектр лекарственных средств, тем более что есть такие, которые не выпускаются промышленностью по разным причинами, прежде всего это растворы для лекарственного электрофореза, препараты, необходимые для детей и новорожденных.

Главное преимущество аптечного изготовления лекарств заключается в индивидуальном подходе к больному с учетом возраста, особенностей организма, состояния выделительных функций, переносимости тех или иных веществ и др. [1].

Согласно Приказу Минздрава РФ № 214 от 16.07.1997 "О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)" должны быть предусмотрены мероприятия, обеспечивающие изготовление в аптеках лекарственных средств, качество которых соответствует требованиям, регламентированным Государственной Фармакопеей, действующими нормативными документами Минздрава.

Все лекарственные средства, изготовленные в аптеках по индивидуальным рецептам или требованиям лечебных организаций, в виде внутриаптечной заготовки, фасовки, а также концентраты и полуфабрикаты подвергаются внутриаптечному контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске - обязательно; опросному и физическому - выборочно; химическому - в соответствии с требованиями главы VIII Инструкции к Приказу Минздрава РФ № 214 от 16.07.1997 "О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)" [2].

Объект исследования:

Технология изготовления и внутриаптечный контроль качества лекарственных форм содержащих витамины.

Предмет исследования:

Лекарственные формы аптечного изготовления, содержащие витамины.

Цель:

Обобщить технологию изготовления и проведение внутриаптечного контроля лекарственных форм, содержащих витамины в производственных аптеках ГПКК "Губернские аптеки" №200, №344 г. Красноярска.

Задачи:

1. Изучить профессиональную литературу и нормативную документацию по теме исследования.

2. Выявить экстемпоральную рецептуру лекарственных форм, содержащих витамины, в производственных аптеках сети "Губернские аптеки" №200, №344 г. Красноярска;

3. Описать технологию изготовления и проведения внутриаптечного контроля лекарственных средств, содержащих витамины, в условиях аптеки.

Базы исследования: ГПКК "Губернские аптеки" №200, №344 г. Красноярска.

Методы исследования: анализ, классификация, обобщение.

витамин лекарственное средство форма

Глава 1. Анализ лекарственных средств - витаминов

1.1 Витамины. Определение и классификация

Витамины - сложные биологически активные органические вещества растительного, реже животного происхождения, разнообразной химической структуры, не образующиеся в достаточном количестве клетками человеческого организма, но в малых дозах необходимые для нормальной жизнедеятельности организма.

Витамины являются незаменимыми веществами, необходимыми для роста, развития и жизнедеятельности человека. Большинство витаминов в организме не синтезируется, источником их обычно является внешняя среда (пищевые продукты растительного и животного происхождения, микроорганизмы - нормальные обитатели ЖКТ). Недостаток витаминов в организме (витаминная недостаточность) может быть следствием низкого содержания витаминов в пище, нарушения их всасывания (при патологических изменениях пищеварительного тракта). Повышенная потребность в витаминах возникает в период интенсивного роста, в пожилом возрасте, при беременности, кормлении грудью, тяжелом физическом труде, при интенсивных занятиях спортом. В таких случаях необходимо употреблять витаминные препараты - лекарственные средства, действующим началом которых являются витамины или их более активные аналоги (коферменты). Витаминные препараты получают из природного сырья или синтетическим путем. Витамины подразделяют на две группы - водорастворимые и жирорастворимые [3].

К водорастворимым витаминам относятся: аскорбиновая кислота (витамин С), витамины группы В - тиамин (витамин В₁), рибофлавин (витамин В₂), пиридоксин (витамин В₆), никотиновая кислота (витамин РР), цианокобаламин (витамин В₁₂), биофлавоноиды (витамин Р), фолиевая кислота (витамин В_с, витамин В₉), пантотеновая (витамин В₅) и пангамовая (витамин В₁₅) кислоты.

Витамин В₁ (тиамин) содержится в дрожжах, зародышах и оболочках пшеницы, овса, гречихи, а также в хлебе, изготовленном из муки простого помола. Суточная потребность взрослого человека в витамине В₁ составляет 1,5-2 мг. Препараты группы витамина В₁ являются не только специфическими "антигиповитаминозными" средствами. Они активно влияют на различные функции организма, вмешиваясь в обмен веществ и в нервно-рефлекторную регуляцию, оказывают влияние на проведение нервного возбуждения в холинергических синапсах. Активной (коферментной) формой витамина В₁ является его фосфорилированное производное - тиаминдифосфат (кокарбоксилаза), участвующий в реакциях декарбоксилирования в качестве простетической части декарбоксилаз и некоторых других ферментов, играющих важную роль в углеводном и энергетическом обмене, особенно нервной и мышечной тканей. Для медицинских целей применяют препараты, содержащие синтетический тиамин в виде бромида или хлорида, кокарбоксилазу и др. Помимо профилактического и лечебного действия при соответствующем гипо - и авитаминозе ("бери-бери"), показаниями к применению витамина В₁ являются невриты, радикулит, невралгии, периферические параличи. Кокарбоксилаза широко используется в кардиологии. В дерматологической практике витамин В₁ назначают при дерматозах неврогенного происхождения, зуде различной этиологии, пиодермии, экземе, псориазе.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) тканями животных не образуется. Его синтез в природе осуществляется только микроорганизмами. Потребности человека и животных в нем обеспечиваются микрофлорой кишечника, откуда цианокобаламин поступает в органы, накапливаясь в наибольших количествах в почках, печени, стенке кишечника. Биологически активными (коферментными) формами витамина В₁₂ являются метил - и 5-дезоксиаденозил-кобаламин. Основная функция - участие в переносе подвижных метильных групп и водорода. Цианокобаламин обладает многими фармакологическими свойствами. Он является фактором роста и стимулятором гемопоэза, оказывает благоприятное влияние на функции печени и нервной системы, активирует процессы свертывания крови, обмен углеводов и липидов, участвует в синтезе различных аминокислот. Для применения в качестве лекарственного средства витамин В₁₂ получают методом микробиологического синтеза, а также используют препараты, получаемые из печени животных, органа, способного его депонировать. Цианокобаламин является высокоэффективным средством, помогающим при злокачественном малокровии, постгеморрагических (железодефицитных), алиментарных и других видах анемии. Назначают его также при лучевой болезни, заболеваниях печени (болезнь Боткина, гепатит, цирроз), при некоторых заболеваниях нервной системы, инфекциях и др.

Витамин В₂ (рибофлавин) в организм человека поступает, главным образом, с мясными и молочными продуктами. Он широко распространен в растительном и животном мире и содержится в дрожжах, молочной сыворотке, яичном белке, мясе, рыбе, печени, горохе, зародышах и оболочках зерновых культур. Получен также синтетически. Суточная потребность в витамине В₂ для взрослого человека составляет 1,5-2 мг. Биологическая роль витамина В₂, как и других водорастворимых витаминов, связана с его субстратным участием в образовании соответствующего кофермента. При поступлении в организм рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавин-мононуклеотид и флавинаденин-динуклеотид. Оба они являются простетической частью ферментных флавинпротеинов, участвующих в переносе протонов и регулировании окислительно-восстановительных процессов. Таким образом рибофлавин играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, в поддержании нормальной зрительной функции глаза (входит в состав зрительного пурпура и защищает сетчатку от вредного воздействия УФ-излучения). В лечебных целях витамин В₂ применяют при гипо - и арибофлавинозе, конъюнктивите, кератите, язве роговицы, катаракте, при длительно незаживающих ранах и язвах, общих нарушениях питания, лучевой болезни, астении, нарушениях функции кишечника, болезни Боткина и других заболеваниях.

Активностью витамина В₆ обладают производные пиридина: пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин, отличающиеся друг от друга заместителями в положении 4 (соответственно метоксил, формил, метиламин). Витамин В₆ содержится в растениях и органах животных, особенно в неочищенных зернах злаковых культур, в овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке, дрожжах. Суточная потребность взрослого человека в нем составляет 2 мг и удовлетворяется частично продуктами питания, частично синтезом микрофлоры кишечника. Пиридоксин (пиридоксаль, пиридоксамин), поступая в организм, фосфорилируется, превращается в пиридоксаль?5-фосфат и в этой форме катализирует декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Применяют витамин В₆ при В₆-гиповитаминозе, токсикозах беременных, анемиях, лейкопениях различной этиологии, заболеваниях нервной системы (паркинсонизм, радикулиты, невриты, невралгии), ряде кожных заболеваний и др.

Фолиевая кислота (Витамин B_c, витамин B₉) входит в группу витаминов В. Она содержится в свежих овощах (бобах, шпинате, томатах и др.), а также в печени и почках животных. В организме человека, кроме того, образуется микрофлорой кишечника. Для медицинских целей (в т. ч. при интоксикации, вызванной противоопухолевыми препаратами) используют синтетическую фолиевую кислоту. Сама фолиевая кислота неактивна. В организме она восстанавливается до тетрагидрофолиевой, являющейся коферментом многих метаболических процессов. В первую очередь она катализирует перенос одноуглеродистых фрагментов в синтезе пуринов и пиримидинов, а значит необходима для образования РНК и ДНК. Ее дефицит нарушает митотическое деление клеток, их созревание и функционирование. Недостаточность фолиевой кислоты (и витамина В₁₂) приводит к развитию мегалобластной анемии. Ее препараты назначают при макроцитарной и пернициозной (вместе с витамином В₁₂) анемиях. Аскорбиновая кислота (витамин С) содержится в значительных количествах в плодах шиповника, капусте, лимонах, апельсинах, хрене, ягодах, хвое и др. Небольшое ее количество содержится в печени, мозге, мышцах животных. Для медицинских целей витамин С получают синтетическим путем. В обычных условиях суточная потребность взрослого человека в аскорбиновой кислоте составляет 70-100 мг, основные ее эффекты обусловлены участием в регуляции окислительно-восстановительных процессов, поскольку аскорбиновая кислота легко переходит в дегидроаскорбиновую и обратно, донируя или акцептируя два протона (окисляя или восстанавливая соответствующие субстраты). Витамин С активирует деятельность желез внутренней секреции, регулирует все виды обмена, свертываемость крови, регенерацию тканей, образование стероидных гормонов, синтез коллагена, проницаемость капилляров и др. Аскорбиновая кислота, оказывая стимулирующее влияние на организм в целом, повышает его адаптационные возможности, резистентность к инфекциям. Витамин С добавляют к некоторым противовоспалительным и другим готовым лекарственным формам (Аспирин-С, Упсарин УПСА с витамином С, Эффералган с витамином С и др.).

Группа жирорастворимых витаминов объединяет витамины А, D, Е и К. Биологическая роль жирорастворимых витаминов в значительной степени обусловлена их участием в обеспечении нормального функционального состояния клеточных, цитоплазматических мембран.

Витамин А и его синтетические аналоги и гомологи относят к ретиноидам - производным ретиноевой кислоты. Биологически активными формами витамина А являются ретинол, ретиналь и сама ретиноевая кислота. Витамин А (ретинол) содержится в продуктах животного происхождения - рыбьем жире, сливочном масле, яичном желтке, печени некоторых рыб (треска, морской окунь и др.) и морских животных (кит, морж, тюлень). В растительных пищевых продуктах ретинол не встречается. Однако многие из них (морковь, шпинат, салат, петрушка, зеленый лук, щавель, красный перец, черная смородина, черника, крыжовник, персики, абрикосы и др.) содержат каротин, являющийся провитамином А, из которого в организме образуется ретинол. Витамин А регулирует процессы ороговения, образование и выделение сала в коже (секрет сальных желез), необходим для нормального роста волос, поддержания иммунитета, участвует в противоопухолевой защите организма. Ретиналь обеспечивает процессы свето - и цветовосприятия, ретинол и ретиноевая кислота участвуют в синтезе витамин А-зависимых гликопротеинов. В медицинской практике применяют препараты, содержащие витамин А, природного происхождения (например, Рыбий жир) и синтетические (Ретинола ацетат и Ретинола пальмитат). Препараты витамина А назначают в профилактических и лечебных дозах. Профилактическую дозу устанавливают исходя из суточной потребности организма человека: для взрослых - 1 мг, для беременных и кормящих женщин - 1,2-1,4 мг, для детей в зависимости от возраста - от 0,4 до 1 мг, лечебные - по показаниям. Основными показаниями являются гипо - и авитаминоз А, некоторые заболевания глаз, заболевания и поражения кожи (обморожения, ожоги, раны и др.). Применяют их также в комплексной терапии рахита, гипотрофии, острых респираторных заболеваний, для профилактики образования конкрементов в ЖКТ и мочевыводящих путях и др.

Витамином D в настоящее время называют два жирорастворимых, близких по химическому строению и действию вещества - эргокальциферол (витамин D₂) и колекальциферол (витамин D₃). Основным свойством этих соединений является способность предупреждать и лечить рахит, в связи с чем их иногда называют противорахитическими витаминами. Витамин D₂ в небольшом количестве содержится в пищевых продуктах: рыбьем жире, печени, икре, яичном желтке, сливочном масле, молоке, сыре, а также в растениях (люцерна, хвощ, крапива, петрушка). Витамин D₃ образуется в клетках кожи человека под воздействием ультрафиолетовых лучей солнечного света. Провитамином колекальциферола является 7-дегидрохолестерол. Количество синтезируемого витамина D₃ зависит от длины волны света (наиболее эффективен средний спектр волн, характерный для света солнца утром и на закате), пигментации кожи (у людей с темным цветом кожи вырабатывается меньше витамина D), возраста (с возрастом синтез снижается), экологической обстановки (промышленные выбросы и пыль задерживают УФ-лучи). По биологической активности витамины D₂ и D₃ практически не различаются, поскольку в организме оба, вероятно, превращаются в кальцитриол - активный метаболит витамина D. Доказано наличие в тканях специфических рецепторов, лигандом для которых является кальцитриол.

Основным свойством витамина D является его участие в метаболизме кальция. Он способствует всасыванию кальция в пищеварительном тракте, активирует его отложение в костях и препятствует резорбции из костной ткани. В настоящее время витамин D рассматривают не только как витамин, но и как гормон, регулирующий вместе с гормоном паращитовидной железы концентрацию ионов кальция в плазме крови. Витамин D регулирует также содержание фосфора в организме. Применяют витамин D для профилактики и лечения рахита и заболеваний костей, вызванных нарушениями обмена кальция (остеомаляция и некоторые формы остеопороза).

Под названием "Витамин Е" известен ряд соединений (токоферолов), близких по химической природе и биологическому действию. Наиболее активным из них является D-альфа-токоферол. Токоферолы содержатся в зеленых частях растений, особенно в молодых ростках злаков, богаты токоферолами растительные масла (подсолнечное, хлопковое, кукурузное, арахисовое, соевое, облепиховое). Некоторое количество их содержится также в мясе, жире, яйцах, молоке. Витамин Е является эндогенным противоокислительным фактором (антиоксидантом), тормозящим перекисное окисление липидов клеточных мембран. Участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, в тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Синтетический препарат витамина Е (токоферола ацетат), наряду с другими антиоксидантами (эмоксипин и др.), используют в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, глазных болезней и др. Широкое применение нашел токоферола ацетат в гериатрической практике. Витамин Е назначают при мышечных дистрофиях, дерматомиозитах, амиотрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности и др.

Под общим названием "Витамин К" объединяют ряд веществ, в т. ч. витамины К₁ (содержится в листьях шпината, капусте, томатах, салате) и К₂ (синтезируется бактериями в тонком кишечнике человека, а также клетками печени животных). Витамин К является жирорастворимым витамином, который называют противогеморрагическим или коагуляционным (участвует в биосинтезе протромбинового комплекса и способствует нормальному свертыванию крови). При его недостаточности развивается повышенная кровоточивость, геморрагический синдром. По последним данным, витамин К играет также важную роль в регуляции уровня белков костной и других тканей организма, активирует синтез остеокальцина (неколлагенового белка), присутствующего в костной ткани и синтезирующегося остеобластами (клетками, отвечающими за формирование кости). Поэтому снижение уровня витамина К может отражаться на плотности костной ткани и привести к снижению прочности костей и остеопорозу.

В ряде случаев витамины взаимно усиливают оказываемые ими физиологические эффекты; так, снижение под влиянием витамина Р проницаемости сосудов потенцируется аскорбиновой кислотой, взаимно усиливается стимуляция кроветворения цианокобаламином и фолиевой кислотой.

В некоторых случаях при комбинированном применении уменьшается токсичность витаминов, например, витамин D лучше переносится на фоне витамина А. Вместе с тем витамины могут проявлять и антагонистические свойства: никотиновая кислота тормозит липотропное действие холина. Активно участвуя в различных биохимических процессах, витамины при их сочетании оказывают более сильное и разностороннее биологическое действие. Выпускается большое количество отечественных и зарубежных комбинированных витаминных препаратов в разных лекарственных формах: таблетки, шипучие таблетки, драже, капсулы, сиропы. Многие из них являются многокомпонентными, содержащими большой набор не только витаминов, но и разнообразных макро - и микроэлементов (медь, железо, цинк, кобальт, марганец, молибден, селен, хром и др.) [13].

1.2 Реакции подлинности и методы анализа витаминов

1.2.1 Производные г-оксилактонов

Кислота аскорбиновая (витамин С)

Acidum ascorblnicum

С₆Н₈О₆

г-лактон 2,3-дигидрогулоновой кислоты.

Аскорбиновая кислота - органическое соединение, родственное глюкозе является одним из основных веществ в человеческом рационе, которое необходимо для нормального функционирования соединительной и костной ткани.

Получение:

В 1933 г. был осуществлен синтез аскорбиновой кислоты, который подтвердил ее строение. В промышленности синтез аскорбиновой кислоты осуществляется из D-глюкозы которая в больших количествах получается при расщеплении крахмала серной кислотой.

Описание:

Белый кристаллический порошок кислого вкуса, легко растворима в воде, растворима в этиловом спирте, нерастворима в эфире, бензоле и хлороформе. Температура плавления 190-193⁰С (с разложением).

Химические свойства:

Аскорбиновая кислота ведет себя как одноосновная кислота. Кислотный характер ее обусловлен атомом водорода гидроксильной группы в положении 3, за счет которого она образует соли.

Характерной частью молекулы аскорбиновой кислоты, обусловливающей ее химические свойства и физиологическую активность, является ендиольная группировка.

Благодаря подвижности водородных атомов енольных-гидроксилыx групп аскорбиновая кислота легко окисляется, причем окисление может идти в 2 стадии.

l-я стадия. Характеризует обратимый процесс окисления, при котором аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты (кетонная форма), способной снова восстанавливаться до аскорбиновой кислоты.

2 - я стадия. В водной среде процесс окисления может идти дальше - до разложения дегидроаскорбиновой кислоты. В этом случае продукты разложения не могут снова превратиться в аскорбиновую кислоту, что характеризует необратимый процесс окисления с потерей физиологической активности. На этих свойствах основаны реакции подлинности.

Реакции подлинности:

1. Основанные на восстановительных свойствах.

1.1. При действии на аскорбиновую кислоту раствором нитрата серебра происходит восстановление серебра (темный осадок); сама же аскорбиновая кислота окисляется и превращается в кетоформу.

1.2 При действии на аскорбиновую кислоту раствором

2,6-дихлорфенолиндофенола (окрашенного в синий цвет) последний восстанавливается, превращаясь в бесцветное лейкооснование.

1.3. С реактивом Фелинга - СuО восстанавливается до Сu₂O красного цвета.

1.4. С раствором перманганата калия - происходит обесцвечивание раствора вследствие восстановления иона МnO₄ ^- до иона Mn²⁺

1.5. С раствором гексацианоферрата (IП) калия в присутствии разведенной хлористоводородной кислоты, с последующим добавлением раствора хлорида железа (IП) - образуется берлинская. лазурь, синий осадок.

3H₄ [Fe (CN) ₆] + 4FeCl₃> Fe₄ [Fe (CN) ₆] ₃ + 12HCI

2. Реакции основанные на кислотных свойствах.

Кислоту аскорбиновую переводят в натриевую соль, растворяя её в растворе гидрокарбоната натрия, а затем прибавляют раствор сульфата железа (II) - образуется аскорбинат железа, окрашенный в фиолетовый цвет

Количественное определение:

1. Йодатометрический метод.

Основан на восстановительных свойствах кислоты аскорбиновой. В этом случае титрантом служит раствор иодата калия 0,1 моль/л. Титрование ведут в присутствии иодида калия и хлористоводородной кислоты (индикатор крахмал) до стойкого синего окрашивания:

КIOз + 5КI + 6НСl = 3I₂ + 6КСl + 3Н₂О.

F=1/2

2. Метод йодометрии.

Основан на восстановительных свойствах. Титрант раствор J₂ 0,1 моль/л, индикатор крахмал, титрование ведут до синего окрашивание, без индикатора до слабого соломенно-желтого окрашивания.

F=1/2

3. Метод алкалиметрии.

Основан на кислотных свойствах кислоты аскорбиновой. Титрант раствор NaOH 0,1 моль/л, индикатор фенолфталеин, титруется как одноосновная кислота.

F=1

Хранение:

Следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом, прохладном месте.

Более устойчива в кристаллическом виде, в водных растворах быстро окисляется, при этом теряет свою фармакологическую активность. Растворы для инъекций стабилизируют, в качестве стабилизатора используют гидросульфит натрия.

1.2.2 Производные гетероциклического ряда

Никотиновая кислота

Acidum nicotinicum

С₆H₅NO₂

Пиридин-3-карбоновая кислота

Никотиновая кислота (ниацин, витамин PP, витамин B3) - витамин, участвующий во многих окислительных реакциях живых клеток, лекарственное средство.

Физические свойства:

Никотиновая кислота - белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса. Трудно растворим в холодной воде (1: 70), лучше в горячей (1: 15), мало растворим в этаноле, очень мало - в эфире.

Молярная масса = 123,11 г/моль.

Получение:

Современные как лабораторные, так и промышленные методы синтеза никотиновой кислоты основаны на окислении производных пиридина. Так, никотиновая кислота может быть синтезирована окислением в-пиколина (3-метилпиридина):

либо окислением хинолина до пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты с последующим ее декарбоксилированием:

Аналогично никотиновая кислота синтезируется декарбоксилированием пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты, получаемой окислением 2-метил-5-этилпиридина.

Химические свойства:

Никотиновая кислота имеет амфотерный характер ввиду наличия атома азота в пиридиновом цикле (основные свойства) и подвижного атома водорода в карбоксильной группе (кислотные свойства).

Никотиновая кислота образует соли с кислотами и основаниями, никотинаты серебра и меди (II) нерастворимы в воде, на осаждении никотината меди из раствора основан гравиметрический метод определения никотиновой кислоты.

Никотиновая кислота легко алкилируется по пиридиновому атому азота, при этом образуются внутренние четверичные соли - бетаины, некоторые из которых встречаются в растениях. Так, тригонеллин - бетаин N-метилникотиновой кислоты - содержится в семенах пажитника, гороха, кофе и ряда других растений.

Реакции никотиновой кислоты по карбоксильной группе типичны для карбоновых кислот: она образует галогенангидриды, сложные эфиры, амиды и т.д. Амид никотиновой кислоты входит в состав кофакторакодегидрогеназ, ряд амидов никотиновой кислоты нашел применение в качестве лекарственных средств (никетамид, никодин).

Качественный анализ:

Для испытания подлинности кислоты никотиновой рекомендуют реакции, основанные на пиролизе, щелочном гидролизе, обнаружении ядра пиридина и третичного атома азота в молекуле, на соле - и комплексообразовании, кислотно-основных свойствах растворов. Реакции разложения кислоты никотиновой происходят при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху:

Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли, например с ионами меди (II) - осадок синего цвета (никотинат меди). В качестве реактива рекомендуется ацетат меди:

Температура плавления: от 234°С до 240°С.

Количественный анализ:

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов (метод кислотно-основного титрования в водной среде). Навеску кислоты никотиновой растворяют в горячей воде (так как в холодной воде она умеренно растворима) и после охлаждения титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор фенолфталеин):

Кислоту никотиновую можно определить йодометрически после осаждения никотината меди:

0,25 г испытуемого образца растворяют в 50 мл воды Р и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до появления розового окрашивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора фенолфталеина Р.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 12,31 мг С₆Н₅NО₂.

Хранение:

Порошок - в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки и ампулы - в защищённом от света месте.

Рибофлавин

Riboflavinum

С₁₇Н₂₀N₄О_6,6,7 - диметил - 9 - (D - 1 - рибитил) - изоаллоксазин

Рибофлавин, или витамин В2 - водорастворимый витамин, широко распространённый в природе. Входит в группу витаминов комплекса В, относится к группе жёлтых красящих веществ - флавинов.

Описание:

Кристаллический порошок желто-оранжевого цвета. Кристаллы имеют форму игл или друз. Имеет слабый специфический запах и горький вкус. Мало растворим в воде, нерастворим в спирте, эфире, хлороформе, ацетоне и бензоле. Растворим в растворах щелочей.

Реакции подлинности:

1.1 Водные растворы рибофлавина имеют яркую зеленовато-желтую окраску, обусловленную наличием в молекуле хромофорной (азометиновой группировке), при освещении ультрафиолетовым светом растворы рибофлавина имеют интенсивную зеленую флюоресценцию, которая обусловлена наличием свободной имидной (иминной) группы в положении 3. При добавлении к флюоресцирующему раствору раствора щелочи или кислоты флюоресценция исчезает, а при добавлении гидросульфита натрия окраска исчезает, вследствие образования лейкорибофлавина.

1.2. На первичную спиртовую группу. Реакция образования сложных эфиров с кислотами. С концентрированной серной кислотой образуется вишнево-красное окрашивание.

1.3. За счет водорода имидной (иминной) группы. Реакция комплексообразования с солями тяжелых металлов. Реакцию проводят с нитратом серебра в нейтральной среде, образуется комлекс оранжево-красного цвета.

1.4. При нагревании в щелочных растворах рибофлавин разрушается, неустойчив при действии света. Под влиянием света неустойчив в кислой и щелочной среде. При освещении рибофлавина в щелочной среде образуется люмифлавин, а в нейтральной и слабокислой среде люмихром.

Количественное определение:

1. Фотоэлектроколориметрический метод. Измеряет оптическую плотность окрашенного раствора полученного при взаимодействии с раствором нитрата серебра или с раствором сульфата ртути (2).

2. Спектрофотометрический метод. Основан на способности рибофлавина поглощать световую энергию при определенном значении длины волны.

3. Метод нейтрализации косвенно.

Применяется для раствора концентрата рибофлавина 0,02%.

10 мл лекарственной формы, прибавить 3-4 капли нитрата серебра 0,1 моль/л. Индикатор - бромтимоловый синий, выделяющуюся азотную кислоту оттитровывают гидроксидом натрия 0,1 моль/л до изменения окраски индикатора.

HNO₃+NaOH > NaNO₃+H₂O

F=1

Хранение:

В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.

Тиамина бромид

Thiaminibromidum

4-Метил-5-в-оксиэтил-N- (2-метил-4-амино-5-метил-пиримидил) - тиазолий бромида гидробромид

Описание:

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок с характерным запахом. Легко растворим в воде, метаноле, трудно в этиловом спирте, нерастворим в эфире. В сильно кислой среде обладает высокой устойчивостью, не разрушается и не окисляется под действием света и кислорода, но быстро разрушается в щелочной среде.

Реакции подлинности:

1. Общая реакция на тиамин, образование тиохрома. Испытание основано на окисление препарата гексацианоферрат (3) калием в щелочной среде, образуется тиохром, дающий синюю флюоресценцию в среде бутанола или изоамилового спирта в УФ облучении.

2. На третичный азот:

а) с реактивом Вагнера

N + KJ₃ > N · HJ · J₂ v

б) Реакция Драгендорфа:

N + K[BiJ₄] > NHBiJ₄v

^{Оранжевый осадок}

3. Реакции на Br^-:

а) С раствором нитрата серебра

[R] Br^-·HBr + 2AgNO₃>2AgBrv + [R•NO₃] •HNO₃

б) С хлорной водой в присутствии НСI и хлороформа. Хлороформный слой окрашивается в желто-оранжевый цвет.

[R] Br^-·HBr + CI₂>Br₂+ [R •CI^?] •HCI

Количественное определение:

1. Метод весовой. Основан на осаждении тиамина бромида кремневольфрамовой кислотой. Осадок отделяют, взвешивают. Масса осадка умноженная на 0,25 соответствует количеству тиамина бромида (в %)

2. Метод аргентометрии (4 стадии):

а) первая стадия

Метод алкалиметрии по связанной HBr

[R] Br^-·HBr + NaOH >NaBr + [R] Br^-+H₂O

Индикатор бромтимоловый синий F_э=1

б) вторая стадия

Готовят индикатор тиоцианит железа к определенному объему 0,1моль/лNH₄SCN добавляют железоаммонийные квасцы

3 NH₄SCN + FeNH₄ (SO₄) ₂>Fe (SCN) ₃ + 2 (NH₄) ₂SO₄

в) третья стадия

Сумму бромидов оттитровывают 0,1 моль/лAgNO₃

NaBr+ R [Br^-] + 2AgNO₃ >2AgBrv +R [NO₃^-] + NaNO₃

г) четвертая стадия

Тиоцианит оттитровывают до белого осадка

Fe (SCN) ₃ + 3AgNO₃ > 3AgSCNv + Fe (NO₃) ₃

Объем нитрата серебра пошедший на титрование непосредственно тиамина бромида, рассчитывают по разнице между общим объемом титранта и объемами растворов NaOH и NH₄SCN F_э=1/2

Х%= (V_AgNO3 •K_n-V_NaOH•K_n-V_NH4SCN•K_n) ·T/m ·100

m - массанавески

Хранение:

В герметически закрытой таре, предохраняющей от действия света, без контакта с металлами.

Тиамина хлорид

Thiaminichloridum

4-метил-5-в-оксиэтил-N- (2-метил-4-амино-5-метилпиримидил) - тиазолий хлорид гидрохлорид

Описание:

Белый кристаллический порошок со слабым запахом,

гигроскопичен, растворим в воде, трудно в этиловом спирте, нерастворим в эфире.

Реакции подлинности:

1.1 Образование тиохрома3

тиохром

1.2 На кольцо тиазола. Препарат сплавляют с NaOH, образуется сульфид натрия, который обнаруживают с раствором ацетата свинца.

Na₂S + Pb (CH₃COO) ₂ > PbSv+2CH₃COONa

1.3 На третичный азот

N + KJ₃ > N · HJ · J₂ v

1.4 На Cl^-. Реакцию проводят с раствором нитрата серебра.

[R] Cl ^- ·HCl +2AgNO₃ > 2AgClv+ R [NO^-₃] ·HNO₃

Количественное определение:

1. Метод кислотно-основного титрования в неводных средах

F_э=1/2

Индикатор: кристаллический фиолетовый

Растворитель: безводная уксусная кислота для связывания гидрохлорида добавляют раствор ацетат ртути (II), титрант раствор 0,1 моль/лHCIO₄

2. Метод аргентометрии, Фаянса по Сl^-

Среда уксуснокислая

Индикатор: бромфеноловый синий

Титрант: AgNO₃0,1 моль/л

[RCl^-] • HCl + 2AgNO₃ > 2AgClv + R· [NO^-₃] •HNO₃

F=1/2

3. Метод алкалиметрии по связанной HCl

R [Cl] • HCl + NaOH > R [Cl] + NaCl + H₂O

F_э=1

Растворитель: вода

Титрант: NaOH 0,1моль/л

Индикатор: фенолфталеин

Хранение:

В герметически закрытой таре, предохраняющей от действия света, без контакта с металлами.

Пиридоксида гидрохлорид

Pyridoxinum hydrochloricum

C₈H₁₁NO₃ HCl

2-Метил-3-окси-4,5-ди - (оксиметил) - пиридина гидрохлорид

Пиридоксина гидрохлорид (Витамин В₆) - играет большую роль в обмене веществ. В организме фосфорилируется и превращается в кофермент (органическое соединение небелковой природы, необходимое для проявления активности ферментов) пиридоксаль-6-фосфат.

Описание:

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.

Подлинность:

1.0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 0,1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл воды, 2 мл аммиачного буферного раствора, 1 млраствора 2,6-дихлорхинонхлоримида, 2 мл бутилового спирта и встряхивают в течение 1 минуты. В слое бутилового спирта появляется голубое окрашивание.

К 1 мл того же раствора прибавляют две капли раствора хлорида окис-ного железа; появляется красное окрашивание, исчезающее при добавлении разведенной серной кислоты. Температура плавления 203-206° (с разложением). рН 2,5-3,2 (1% водный раствор).

Количественное определение:

1. Метод ацидиметрии.

Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 20 мл безводной уксусной кислоты при слабом нагревании. Раствор охлаждают, прибавляют 5 мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до появления изумрудно-зеленого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02056г C₈H₁₁NO₃ HCl, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.

2. Метод алкалиметрии.

Около 0,1 г препарата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе емкостью 50 мл и доводят объем раствора водой до метки. К 20 мл полученного раствора прибавляют 2-3 капли раствора бромтимолового синего и титруют из микробюретки 0,1 н. раствором едкого натра до первого появления голубой окраски.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,003545 г C₈H₁₁NO₃ HCl, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 17,1% и не более 17,35%.

Хранение:

В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном месте.

Глава 2. Технология изготовления и контроль качества лекарственных форм содержащих витамины

Исходя из анализа ассортимента экстемпоральной рецептуры производственных аптек № 200, 344, нами составлены протоколы технологии изготовления и проведения внутриаптечного контроля качества лекарственных форм, содержащих витамины, для внутреннего и наружного применения. Нами было выделено 7 прописей содержащих водорастворимые витамины: кислота аскорбиновая (Витамин С), кислота никотиновая (Витамин РР), тиамина бромид (Витамин В₁).

2.1 Технология изготовления и контроль качества твердых лекарственных форм с витаминами

Пропись 1.

Rp.: Dibazoli 0,001

Thiamini bromidi 0,002

Glucosi 0,2

M. f. pulv.

D. t. d. № 10

S. Внутреннее.

Лекарственная форма выписана по требованию 10 пакетов

Твердая лекарственная форма, сложный дозированный порошок обладающий свойством сыпучести.

Т. О.: Порошок готовим на основании Государственной Фармакопеи ХI издания [12], применяя правила изготовления сложных дозированных порошков.

Расчеты: Проверка доз: Дибазол ВРД=0,05 РД=0,001 ВСД=0,15 РД=0,003 Дозы не завышены. На 100 доз: Дибазол 0,001 * 100 = 0,1 Тиамина бромид 0,002 * 100 = 0,2 Глюкоза 0,2 * 100 = 20,0 Mобщ = 20,3 Р = 0, 203 №10 10 пакетов	ППК № 1 ВГП №2. ХО. Glucosi 20,0 Dibazoli 0,1 Thiamini bromidi 0,2 Mобщ = 20,3 Р = 0, 203 №10 10 пакетов № ан.1 Ласкина 28.05.2015 Ласкина

Технология изготовления:

Готовим рабочее место согласно приказа № 309 [6].

На чистых уравновешенных стограммовых ручных весах отвешиваем 20,0 глюкозы, высыпаем в ступку, затирая поры ступки, соскребаем в центр ступки и высыпаем на капсулу глюкозу, оставляя в ступке около 0,1 порошка. Отвешиваем на ручных весах 0,1 дибазола, высыпаем в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки. Отвешиваем 0,2 тиамина бромида, высыпаем в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем со стенок ступки в центр. Добавляем с капсулы примерно 0,4 глюкозы, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки. Добавляем оставшуюся глюкозу порциями с капсулы в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки и проверяем порошок на однородность смешения. Дозируем по 0,2 на 100 вощеных капсул. Заворачиваем в капсулы, складываем по три и по 10 в 10 пакетов, оформляем к отпуску [7,11]. По памяти выписываем ППК. Оформляем этикеткой для внутреннего применения [8].

Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске. Выборочно: полный химический, физический и опросный [2].

1. Письменный контроль: проверяем правильность оформления ППК.

2. Органолептический контроль: порошок светло желтого цвета, без запаха, однородно смешан.

3. Физический контроль: отклонения в массе при развески порошков на дозы укладываются в ДНО.

ДНО: 0, 203 ±10%; 0, 203•10/100=0,0203; [0,1827 - 0,2233]; Р = 0,21 [9].

4. Испытания на подлинность:

Тиамина бромид

1. Образование тиохрома. 0,02 порошка помещают в пробирку, прибавляют 0,5 мл воды. После растворения порошка добавляют раствор щелочи и гексацианоферрата (III) калия, 0,5 мл хлороформа и взбалтывают. Наблюдается сине-фиолетовое свечение хлороформного слоя в ультрафиолетовом свете или желтое окрашивание в водном растворе.,

Дибазол:

1. Реакция на третичный азот.

0,05 порошка растворяют в 0,5 мл горячей воды, прибавляют 2-3 капли разведённой HCl, 5-6 капель 0,1 моль/л раствора I₂ и взбалтывают. Постепенно образуется осадок красно-бураго цвета с перламутровым блеском.

2. Реакция комплексообразования на имидную группу.

0,05 порошка растворяют в 0,5 мл горячей воды, после охлаждения по каплям добавляют раствор AgNO₃, появляется белый осадок.

5. Количественное определение:

Тиамина бромид

Метод Кольтгофа

3SCN ^- + Fe³⁺ > Fe (SCN) ₃

R · Br + 2AgNO₃ > R · NO₃ · HNO₃ + 2AgBrv

NH₄SCN + AgNO₃ > AgSCN + NH₄NO₃

0,2 порошка растворяют в 2 мл воды, прибавляют индикатор 3,5 мл железоаммониевые квасцы до полного исчезновения синего окрашивания, 0,2 мл раствора роданида аммония 0,02 моль/л и титруют раствором серебра нитрата 0,02 моль/л до обесцвечивания красного окрашивания.

NH₄SCN 0,02 моль/л (2 мл 0,1 моль/л + 8 мл воды)

AgNO₃ 0,02 моль/л (2 мл 0,1 моль/л + 8 мл воды)

0,2 - 20,3, а - 0,2 х = 0,002

ДНО = ± 20%

0,002 - 100%

Х - 20% х = 0,0004

ДНО = 0,0016 - 0,0024

Отклонения допустимые в массе навески отдельных лекарственных веществ в порошке укладываются в ДНО.

Содержание тиамина бромида в порошке в граммах (Х) рассчитываем по формуле:

X_гр = (0,42 · 1 · 0,004352 · 0,2) /0,2= 0,018

Дибазол

Метод алкалиметрии

R · HCl + NaOH > Rv + NaCl + H₂O

К 0,2 порошка прибавляем 1мл воды и 3мл спирта этилового, 1-2 капли индикатора фенолфталеина и титруем раствором 0,1 моль/л NaOH до розового окрашивания.

0,1 - 20,3

а - 0,2 а = 0,001

ДНО = ± 20%

0,001 - 100%

Х - 20%х = 0,0002

ДНО = 0,0008 - 0,0012

Отклонения допустимые в массе навески отдельных лекарственных веществ в порошке укладываются в ДНО [9].

Содержание дибазола в порошке в граммах (Х) рассчитываем по формуле:

X_гр = (0,04 · 1 · 0,02445 · 0,2) /0,2= 0,00098

Заключение: Лекарственная форма приготовлена удовлетворительно.

Данные заносим в журнал по прилагаемой форме (приложение №1).

Пропись №2.

Rp.: Acidi ascorbinici 0,1

Thiamini bromidi 0,05

Glucosi 0,5

M. f. pulv.

D. t. d. № 10

S. Внутреннее.

Лекарственная форма выписана по требованию [5].

Твердая лекарственная форма, сложный дозированный порошок обладающий свойством сыпучести.

Т. О.: Порошок готовим на основании Государственной Фармакопеи ХI издания [12], применяя правила изготовления сложных дозированных порошков.

Расчеты: На 10 доз: К-та аскорбиновая 0,1 * 10 = 1,0 Тиамина бромид 0,05 * 10 = 0,5 Глюкоза 0,5 * 10 = 5,0 Mобщ = 6,5 Р = 0,65 №10	ППК № 2 ВГП №2. ХО. Glucosi 5,0 Thiamini bromidi 0,5 Acidi ascorbinici 1,0 Mобщ = 6,5 Р = 0,65 №10 № ан.2 Ласкина 28.05.2015 Ласкина

Технология изготовления:

Готовим рабочее место согласно приказа № 309 [6].

На чистых уравновешенных ручных весах отвешиваем 5,0 глюкозы, высыпаем в ступку, затирая поры ступки, соскребаем в центр ступки и высыпаем на капсулу глюкозу, оставляя в ступке около 0,5 порошка. Отвешиваем на ручных весах 0,5 тиамина бромида, высыпаем в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки. Отвешиваем 1,0 кислоты аскорбиновой, высыпаем в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем со стенок ступки в центр. Добавляем с капсулы примерно 2,0 глюкозы, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки. Добавляем оставшуюся глюкозу с капсулы в ступку, растираем, смешиваем, соскребаем в центр ступки и проверяем порошок на однородность смешения. Дозируем по 0,65 на 10 вощеных капсул. Заворачиваем в капсулы, складываем по три в пакет, оформляем к отпуску [7,11]. По памяти выписываем ППК. Оформляем этикеткой для внутреннего применения [8].

Обязательные виды внутриаптечного контроля: письменный, органолептический, контроль при отпуске. Выборочно: полный химический, физический и опросный [2].

1. Письменный контроль: проверяем правильность оформления ППК.

2. Органолептический контроль: порошок светло желтого цвета, без запаха, однородно смешан.

3. Физический контроль: отклонения в массе при развески порошков на дозы укладываются в ДНО.

ДНО = ±3%

0,65 - 100%

х - 3% х = 0,0195

ДНО = 0,6305 - 0,6695, Р = 0,65 [приказ 305].

4. Испытания на подлинность:

Аскорбиновая кислота

1.0,01 порошка помещают в пробирку, прибавляют 2-3 капли воды. После растворения порошка добавляют 2-3 капли раствора серебра нитрата. Постепенно выпадает серый осадок.

2. К 0,01 порошка прибавляют 2-3 капли воды. После растворения порошка добавляют 1 каплю 2,6-дихлорфенолиндофенол. Синяя окраска реактива исчезает.

Тиамина бромид

1. Образование тиохрома. 0,02 порошка помещают в пробирку, прибавляют 0,5 мл воды. После растворения порошка добавляют раствор щелочи и гексацианоферрата (III) калия, 0,5 мл хлороформа и взбалтывают. Наблюдается сине-фиолетовое свечение хлороформного слоя в ультрафиолетовом свете или желтое окрашивание в водном растворе.

5. Количественное определение:

Тиамина бромид

Метод Кольтгофа

3SCN ^- + Fe³⁺ > Fe (SCN) ₃

R · Br + 2AgNO₃ > R · NO₃ · HNO₃ + 2AgBrv

NH₄SCN + AgNO₃ > AgSCN + NH₄NO₃

0,2 порошка растворяют в 2 мл воды, прибавляют индикатор 3,5 мл железоаммониевые квасцы до полного исчезновения синего окрашивания, 0,2 мл раствора роданида аммония 0,02 моль/л и титруют раствором серебра нитрата 0,02 моль/л до обесцвечивания красного окрашивания.

NH₄SCN 0,02 моль/л (2 мл 0,1 моль/л + 8 мл воды)

AgNO₃ 0,02 моль/л (2 мл 0,1 моль/л + 8 мл воды)

0,05 - 0,65

х - 0,2 х = 0,015

ДНО = ±15%

ДНО = 0,0425 - 0,0575

Отклонения допустимые в массе навески отдельных лекарственных веществ в порошке укладываются в ДНО.

Содержание тиамина бромида в порошке в граммах (Х) рассчитываем по формуле:

X_гр = ( (3,40 - 0,2) · 1 · 0,004352 · 0,65) /0,2= 0,045

Кислота аскорбиновая

Метод алкалиметрии

0,05 порошка растворяют в 2 мл воды, прибавляют 1-2 капли индикатора фенолфталеин. Титруют раствором гидроксида натрия 0,1 моль/л до розового окрашивания.