Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени

доктора фармацевтических наук

Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Гейн Людмила Федоровна

Пермь, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Петриченко В.М., ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Ф.А., ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор химических наук, профессор Шкляев Ю.В., Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Ведущая организация: «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей современной фармацевтической химии является поиск новых малотоксичных соединений с высокой биологической активностью. Среди соединений ряда пирролидин-2,3-дионов и их производных, которые являются структурными аналогами пирацетама, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно ноотропной противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегантной по отношению к тромбоцитам, и противовирусной активностью. Биологической активностью обладают и ближайшие структурные аналоги тетрагидропиррол-2,3-дионов - тетрагидрофуран-2,3-дионы. С этой точки зрения 1,4,5-тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы - пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 различной природы заместители, представляют интерес, как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ. В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 1,4 и 5 гетероцикла, используя общую методологию формирования замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, что значительно расширяет круг изучаемых объектов. Тетрагидропиррол-2,3-дионы обладают своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии тетрагидропиррол-2,3-дионы интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.

Цель работы. Совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,4,5-тризамещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 различным образом функционализированные алкильные, гетерильные заместители, атом водорода, а также ароильные или гетероильные заместители в положении 4.

Задачи исследования.

Осуществить синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные алкильные, гидроксиалкильные, карбоксиалкильные заместители и их функцио- нальные производные;

Осуществить синтез 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 и 4 гетерильные заместители;

Изучить трехкомпонентную реакцию эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола, установить влияние нингидрина и изатина на протекание трехкомпонентной реакции вместо ароматического альдегида;

Разработать простые препаративные методы синтеза 1-алкил и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов;

Изучить реакции синтезированных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами, алифатическими диазосоединениями, солями арилдиазония и другими алкилирующими и ацилирующими реагентами;

Провести фармакологический скрининг полученных соединений, проанализировать его результаты, установить зависимость между биологической активностью веществ и их строением, выбрать наиболее перспективные вещества для их дальнейшего углубленного изучения в качестве потенциальных лекарственных средств.

Научная новизна. Разработана методология синтеза 1,4,5-тризамещенных пирролидин-2-онов на основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина. Разработан метод синтеза 5-арил-4-ацил-1Н(алкил, гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. На основе трехкомпонентной реакции с участием аминокарбоновой кислоты (ее эфира, амида, нитрила) разработан простой способ синтеза 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных. Установлено, что при использовании в реакции формирования пирролидинового цикла глицинамида образуются 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Установлено, что взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградных кислот или его натриевой соли с смесью ароматического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей, из которых при обработке соляной кислотой получаются 1-алкил и 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны. Для установления пространственного строения полученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ молекул 1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она. Изучено взаимодействие полученных 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Установлено, что в основном реакция протекает по атому углерода енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла с образованием арил(алкил)-аминопроизводных. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента переносится на карбонильную группу боковой цепи и единственным продуктом реакции являются 5-арил-4-(1-арил(алкил)аминоэтилиден)-1-карбоксиалкилпиррол-2,3-дионы. Впервые взаимодействием эфиров ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола получены тетразоло[1,5-a]пиримидины. Установлено, что взаимодействие метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина приводит к образованию спиропроизводных фурана, тогда как аналогичная реакция с изатином в качестве альдегида - спиропроизводных пиррола. Разработан простой способ синтеза 4-незамещенных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных. Взаимодействие 1,4,5-тризамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом и этилендиамином, о-фенилендиамином приводит соответственно к образованию конденсированной системы пирролопиразола, пирролодиазепина. Взаимодействием 1,5-диарил-4-метилсульфонил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с о-фенилендиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-b]хиноксалина. На основании данных ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа установлена структура полученных соединений. Осуществлен синтез 530 новых веществ, 303 из которых подвергнуто биологическим испытаниям на различные виды биологической активности.

Приактическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-алкил-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил(алкил)-3-гидрок-си-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-карбоксиалкил-3-пирро-лин-2-онов и их производных: 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-метокси(этокси)-карбонилметил-3-пирролин-2-онов и 1-аминокарбонилметил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(карбокси-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-4-(2-тиеноил(фураноил))-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, 5-арил-4-ароил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов, 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, 3-ариламинопроизвод-ных 3-пирролин-2-онов, 4-(1-ариламиноэтилиден)пиррол-2,3-дионов, 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов, 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов, 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов, 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)-спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-дионов, 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов, 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5-фенил-3-пирролин-2-онов и 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов,

5-замещенных 3,4-диарилпирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов, 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепиов, 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

Среди полученных соединений обнаружены практически нетоксичные вещества с ноотропной, противовоспалительной, анальгетической и антимикробной активностью, сравнимой с активностью препаратов, применяемых в медицинской практике. 4-Ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД₅₀) и обладающий низкой токсичностью рекомендован для углубленных исследований.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции «Достижения современной фармации в медицинскую практику» (г. Харьков, 1996 г); на научной сессии ПГМА «К 80-летию старейшего на Урале медицинского вуза» (г. Пермь, 1996 г); на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1997 г); на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1998 г); на Шестой международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (г. Санкт-Петербург, 1998 г); на III Уральской конференции «Енамины в органическом синтезе» (г. Пермь, 1999 г); на межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регионы» (г. Пермь, 2002 г); на II международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, 2003 г); на VII научной школе-конференции по органическому синтезу (г. Екатеринбург, 2004 г); на международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (г. Пермь, 2005 г); на Четвертой международной конференции молодых ученых по органическому химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (г. Санкт-Петербург, 2005 г); VI Региональная конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы химии» (г.Днепропетровск, 2005 г); на конференции Российского фонда фундаментальных исследований «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (г. Владимир, Новосибирск, 2005 г); на всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (г. Пермь, 2006 г); на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов» (г. Пермь, 2008 г); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 2008 г); на российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (г. Пермь, 2004 г), на научной конференции профессорско-преподавательского состава ПГФА (г. Пермь, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в центральной печати, 1 статья в сборнике, тезисы 38 докладов на конференциях различного уровня, получено 2 патента.

Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию, заключается в теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений, написании и оформлении публикаций. В проведении отдельных этапов исследования принимали участие аспиранты Безматерных Э.Н., Катаева А.В., Чиркова М.В., Силина Т.А., Платонов В.С.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 397 стр., включающих 148 таблиц и 4 рисунка, и состоит из литературного обзора, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы (210 наименований).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, различные фукционализированные алкильные заместители или гетероциклы, а в положении 4 метилсульфонильный или гетероильный фрагмент.

2. Распространение трехкомпонентной реакции на синтез тетразолопиримидинов, спирофуранов и спиропирролов.

3. Взаимодействие полученных соединений с моно-, бинуклеофильными и алкилирующими реагентами.

4. Результаты испытания антиамнестической, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активности синтезированных веществ, установление взаимосвязи их строения с активностью, выбор перспективных соединений для углубленных исследований.

1. Основное содержание работы

1.1 Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H и 1-алкил-3-пирролин-2-онов

Взаимодействием метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония в этаноле были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1H-3-пирролин-2-оны (1а-н).

R¹=С₆H₅(а-г), 4-СlC₆H₄(д,л-н), CH₃(е-и), 4-CH₃OC₆H₄(к); R²=H(а,е), 4-Br (б,д,ж), 4-NO₂(в,и), 4-CH₃O(г,з), 4-Cl(к), 4-(CH₃)₂N(л), 4-F(м), 3,4-(CH₃O)₂(н)

биологический активный тризамещенный дион

Для синтеза 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов изучена трехкомпонентная реакция эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина. В качестве последних нами были использованы первичные амины: метил-, пропил-, бутил-, гексил-, 2-этилгексил-, октиламины, 1-аминоадамантан.

Было установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкиламина в диоксане приводит к образованию с хорошим выходом 5-арил-4-ацил-1-алкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Alk= CH₃ (2), С₃H₇ (3), С₄H₉ (4), С₆H₁₃ (5), С₈H₁₇ (6), CH₂CH(С₂H₅)С₄H₉ (7)

2а-р: R¹=CH₃ (а-г), С₆H₅ (д,е). 4-CH₃C₆H₄ (ж,з), 4-СlC₆H₄ (и,к), 4-BrC₆H₄ (л), 4-

CH₃OC₆H₄ (м), 3,4-(CH₃O)₂C₆H₄ (н,о,п,р); R²=4-HO-3-CH₃O (а), 4-F (б,ж,н),

4-NO₂ (в), 3-NO₂ (г), 2-NO₂ (д), 4-I(е,з,л), 2-F (и), 3,4-ОCH₂О (к), 2,4-(CH₃O)₂ (м), R²С₆H₄=3-С₅H₅N (o), 4-CH₃O (п), 3-CH₃O (р)

3а-п: R¹=CH₃ (а-л), С₆H₅ (м-п); R²=Н (а), 4-CH₃ (б), 4-CH₃O (в),), 2,4-(CH₃O)₂

(г), 3,4-(CH₃O)₂ (д,н), 4-С₂H₅О (е), 4-CH₃СOО (ж), 2,4-Сl₂(з), 4-F (и), 3-F (к),

2-F (л), 2,5-(CH₃O)₂ (м), 2-фурил (o), 2-тиенил (п)

4а-м: R¹=CH₃ (а), С₆H₅ (б,в), 4-CH₃C₆H₄ (г), 4-CH₃OC₆H₄ (д-з), 4-NO₂C₆H₄ (и-м); R²=4-F (а), H (б), 4-HO-3-CH₃O (в), 2-CH₃O (г), 4-NO₂ (д,к), 3-NO₂ (е,л), 4-Cl (м), 3,4-ОCH₂О (ж), 4-CH₃ (з), 4-N(CH₃)₂ (и)

5а-м: R¹= С₆H₅ (а,б), 4-CH₃C₆H₄ (в-м); R²=3-NO₂ (а), 3,4-ОCH₂О (б,в), 4-

N(CH₃)₂ (г), H (д), 4-СН(CH₃)₂ (е), 4-Cl (ж), 4-Br (з), 3-F (и), 2-F (к), 3-ОCH₃ (л), 2-OCH₃ (м)

6а-е: R¹= СH₃ (а-д), C₆H₅ (е); R²=4-HO-3-CH₃O (а), R²С₆H₄=3-С₅H₅N (б,е),

R²С₆H₄=2-С₅H₅N (в), 4-HO (г), 3-HO (д)

7а-н: R²= H (а), 4-CH₃ (б), 4-F (в), 4-HO-3-CH₃O (г), 4-HO-3-C₂H₅O (д), 3,4-

(CH₃O)₂ (е), 4-CH₃OCO (ж), 4-HO (з), 3-HO (и); R²С₆H₄=3-С₅H₄N (к), 2-С₅H₄N (л), 2-фурил (м), 2-тиенил (н)

При проведении реакции в этаноле взаимодействие с алифатическими аминами может осложняться образованием халконов вместо 1-алкилпирро-лидин-2,3-дионов.

Было установлено, что взаимодействие эфира ацетилпировиноградной кислоты с ароматическим альдегидом и 1-аминоадамантаном, у которого аминогруппа находится у третичного атома углерода, приводит к образованию аддуктов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов с аминоадамантаном (7о,п).

7о,п

R= 4-CH₃O (o), 2-F (п)

По-видимому, в данном случае вследствие стерических препятствий 1-аминоадамантан выступает в качестве основного катализатора в реакции образования фуран-2-онов (7).

1.2 Синтез 5-арил-4-ацил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3- пирролин-2-онов

С целью введения в положение 1 пирролинового цикла фармакофорной гидроксиалкильной группы в качестве аминоспирта были использованы эта-ноламин, 3-аминопропанол и 2-аминопропанол. Установлено, что взаимо-действие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью арома-тического альдегида и аминоспирта приводит с хорошим выходом к образо-ванию 5-арил-4-ацил-1-(гидроксиалкил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

9-11*

n=1 (9), 2(10); 11*-СН₂СН(ОН)СН₃

9а-е: R¹= CH₃ (a-е); R²=4-Br (a), H (б), 4-NO₂ (в), 2,4-(CH₃O)₂ (г), 4-I (д), 4-HO-3-C₂H₅O (е)

10а-м: R¹=CH₃ (а-ж), 4-ClС₆Н₄ (з), 4-CH₃С₆Н₄ (и-м); R ²=H (а), 4-Br (б,и), 4-NO₂ (в,к), 4-CH₃O (г,з), 3-NO₂ (д,м), 4-I (е), 3,4-(CH₃O)₂ (ж,л)

11а-ш: R¹=CH₃ (а,б), С₆Н₅ (в-з), 4-CH₃С₆Н₄ (и-ш); R²=4-CH₃OCO(а,ф), R²С₆H₄=3-С₅H₄N(б,ч), 4-CH₃О (в,и), 4-C₂H₅O (г), 4-HO(д), 4-HO-3-C₂H₅O (е,т), 4-СН(CH₃)₂ (ж,ц), 2-F(з), 2-CH₃О (к), 3-CH₃О (л), 2-Cl (м), 2,4-Cl₂ (н), 4-F (о),

3-F (п), 2,4-(CH₃O)₂ (р), 3,4-(CH₃O)₂ (с), 3-ОН (у), 4- (CH₃)₂N (х), R²С₆H₄=2-С₅H₄N (ш)

1.3 Синтез 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Принимая во внимание, что карбоксильная группа и ее функциональные производные являются фармакофорными фрагментами, нами была изучена возможность получения пирролидин-2,3-дионого цикла с участием амино-кислот. В качестве последних были выбраны наиболее доступные аминокис-лоты, аминокислоты являющиеся непосредственно фармацевтичес-кими препаратами: гликокол, б- и в-аланин, г-аминомасляная, е-аминокапро-новая и в-фенил-г-аминомасляная кислоты, а также функциональные производные гликокола. Установлено, что взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминокислоты приводит к образованию 5-арил-4-ацил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

12,14,15,16*,17

n=1 (12), 2 (14), 3 (15), 5 (17); 16*(СН)_nCOOH=CH₂CH(Ph)CH₂COOH

12а-ц: R¹=CH₃ (а-и,с,т), С₆Н₅ (к,л,у,ф,х), 4-ClС₆Н₄ (м,о,п), 4-CH₃С₆Н₄ (н), 4-CH₃OС₆Н₄ (р), (CH₃)₃С) (ц)_; R ²=H (а,к,м,р,ц), 4-Br (б,л,н,п), 4-I (в,о), 4-Cl (г), 4-NO₂ (д), 4-CH₃O (е), 2-F (ж), 3,4-(CH₃O)₂ (з), 4-F(и), 4-ОН (с), 3-CH₃O (т,ф), 2-Cl (у), 2-NO₂ (х)

14а-л: R¹=CH₃ (а-д), С₆Н₅ (е-з,к), 4-ClС₆Н₄ (и,л); R ²=4-Br (а), H (б), 4-NO₂ (в,е), 4-I (г), 2,4-(CH₃O)₂ (д), 3-NO₂ (ж), 2-F (з,и), 3,4-(CH₃O)₂ (к,л)

15а-н: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и,к), 4-NO₂С₆Н₄ (л-н); R ²=H (а,и), 4-I (б), 4-CH₃O (в), 2-F (г), 4-NO₂ (д), 3-NO₂ (е,к.м), 3,4-(CH₃O)₂ (ж), 4-F (з.н), 4-(CH₃)₂N (л);

17а-п: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и), 4-NO₂С₆Н₄ (к), 4-ClС₆Н₄ (л), 4-BrС₆Н₄ (м-п)

R ²=H (а,и.л), 4-CH₃O (б), 4-NO₂ (в,н), 3-NO₂ (г), 4-I (д), 2-F (е), 2,4-(CH₃O)₂ (ж), 3,4-(CH₃O)₂ (з,м), 4-Cl (к), 3-F (о), 4-CH₃ (п)

16а-н: R¹=CH₃ (а-з), С₆Н₅ (и-н); R ²=4-BrС₆Н₄ (а,к), 4-NO₂ (б), 4-CH₃O (в), 4-I

(г), H (д,и), 3-NO₂ (е,л), 2-F (ж,м), 4-F (з), 4-Cl (н)

При использовании в качестве аминокислоты - б-аланина, у которого аминогруппа находится у вторичного углеродного атома, выход пиррол-диона значительно снижается.

13а-в

R¹= 4-Br (a), 4-Cl (б), 4-NO₂ (в)

Для введения в положение 1 гетероцикла функциональных производных аминокислот, таких как эфиры, амиды и нитрилы были использованы метиловый и этиловый эфир гликокола, его амид и нитрил. При взаимодействии метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью ароматического альдегида и эфира гликокола, его амида или нитрила с хорошим выходом образуются соответствующие 1-метоксикарбонилметил- (18а-з), 1-аминокарбонилметил- (19а-г) или 5-арил-4-ацетил-1-цианометил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (19д-к).

18,19

R³=COOCH₃ (18а-в), COOC₂H₅(18г-з), CONH2 (19а-г), CN (19д-к)

18а-з: R¹ = СН₃; R²=H (а), 4-CH₃OOC (б), 4-C₂H₅ (в), 4-Br (г), H (д), 4-NO₂ (е), 4-I (ж), 4-CH₃O (з)

19а-г: R¹ = СН₃ (а,б), С₆Н₅ (в,г); R²= 4-Br (а), H (б,в), 2-F (г)

19д-к: R¹ = СН₃ (д-з), С₆Н₅ (и,к); R²= Н (д), 4-СН₃ (е), 4-СН₃О (ж), 2-тиофенил (з), 3,4-(СН₃О)₂ (и), 2-пиридил (к)

1.4 Синтез 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов

Реакция глицинамида с ароматическим альдегидом и метиловым эфиром бензоилпировиноградной кислоты протекает неоднозначно и, за исключе-нием двух случаев (19в,г), приводит к образованию других продуктов - 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионов (20 а-и).

20а-и

R=4-Cl (a), 4-F (б), 4-Br (в), 3-NO₂ (г), 2-NO₂ (д), 4-NO₂ (е), 2,4-(CH₃O)₂ (ж), 2,4-(CH₃O)₂ (з), 3,4-(CH₃O)₂ (и)

1.5 Синтез 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

С целью расширения возможностей синтеза потенциально биологически активных гетероциклических систем представляло интерес разработать способы получения 3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетерильный заместитель. Для этого в качестве аминокомпоненты были взяты аминозамещенные гетероциклы, содержащие один, два или несколько гетероатомов, такие как 2-аминопиридин и 5-бром-2-аминопиридин, 3-аминопиридин, 4-аминопиридин, 2-аминотиазол, 5-аминотетразол. Реакция c

2-аминопиридином, 5-бром-2-аминопиридином, 3-аминопиридином, 2-аминотиазол протекает при кратковременном нагревании реагентов в уксусной кислоте с образованием 1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

21, 22,23

Het=2-пиридил (21), 5-бром-2-пиридил (22), 3-пиридил (23), 2-аминотиазол (26)

21а-ш: R¹=CH₃ (а-г), С₆Н₅ (д-м), 4-ClС₆Н₄ (н,т,у,ш), 4-BrС₆Н₄ (о,ц,ч), 4-NO₂С₆Н₄ (п), 4-CH₃С₆Н₄ (р,х), 4-CH₃ОС₆Н₄ (с,ф); R ²=4-Br (а,е,у,ф), 4-CH₃O (б,и,т), 4-NO₂ (в,з,х), 3-NO₂ (г,ч), H (д,н-с), 4-Cl (ж,ц,ш), 4-F (к), 3-F (л), 3,4-(CH₃O)₂ (м)

22а-м: R¹=CH₃ (а-г), С₆Н₅ (д-ж), 4-BrС₆Н₄ (з), 4-NO₂С₆Н₄ (и), 4-ClС₆Н₄ (к-м);

R ²=4-NO₂ (а,м), 3-NO₂ (б,е), 4-CH₃O (в,к), 4-Br (г,з), H (д,и,л), 4-(CH₃₎₂ N (ж)

23а-п: R¹=CH₃ (а-е), С₆Н₅ (ж-п); R ²=4-F (а), 2,4-(CH₃O)₂ (б), 2-F (в,о), 3-F (г,и), 4-Cl (д),), 3,4-(CH₃O)₂ (е), H (ж), 4-CH₃O (з), 4-Br (к), 4-(CH₃₎₂ N (л), 4-CH₃ (м), 3-NO₂ (н), 4-NO₂ (п)

26а-х: R¹=CH₃ (а-е), С₆Н₅ (ж-к), 4-FС₆Н₄ (л), 4-ClС₆Н₄ (м-п,с-х), 4-NO₂С₆Н₄ (р); R ²= H (а,ж,п), 4-Br (б,х), 4-F (в,з,р), 2-F (г,к,у), 3,4-(CH₃O)₂ (д), 4-(CH₃₎₂ N (е), 4-CH₃(и), 4-NO₂ (л,ф), 2-NO₂ (м), 4-Cl (н), 3-CH₃O-4-OH (о), 4-CH₃O (с), 3-NO₂ (т)

При введении в трехкомпонентную реакцию 4-аминопиридина только в одном случае был получен 3-гидрокси-3-пирролин-2-он (24), в реакции метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 4-фторбензальдегида и 4-аминопиридина.

С метиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот в аналогичной реакции образуются 5-арил-4-ацил-тетрагидрофуран-2-оны (25а-д). Такое нетипичное поведение 4-аминопиридина, по-видимому, обусловлено его более высокой основностью по сравнению с основностью 2- и 3- аминопиридинов, что обуславливает его участие в реакции лишь в качестве катализатора.

25а-д

R¹=С₆Н₅ (а-в), 4-ClС₆Н₄ (г,д); R ²=H (а,г), 4-F (б), 4-CH₃O (в), 4-Br (д)

1.6 Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола

Как показали исследования, сплавление смеси эфира ацилпировино-градных кислот, ароматического альдегида и 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов (27а-д). Реакция протекает аналогично и при длительном нагревании реакционной смеси в уксусной кислоте.

27а-д

R¹=CH₃ (а,б), С₆Н₅ (в,г), 4-BrС₆Н₄ (д);

R ²= H (а), 4-(CH₃)₃С (б), 4-Br (в), 2-NO₂ (г), 4-CH₃O (д)

1.7 Синтез 1,5-диарил-4-(2-гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

Для введения в положение 4 гетероцикла гетероильного заместителя по известной методике были получены эфиры тиеноил- и фураноилпировино-градной кислоты. Как показали исследования при взаимодействии реагентов с хорошим выходом образуются 1,5-диарил-4-(2-тиеноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (28а-у) или 1,5-диарил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (29а-р).

28а-у, 29а-р

R¹=4-ClС₆Н₄ (28 а, 29б), С₆Н₅ (28 б,н-п, 29а,м-о), 4-CH₃С₆Н₄ (28 в,29в), 4-CH₃ОС₆Н₄ (28г, 29г), 4-NO₂С₆Н₄ (28д,29д), 4-BrС₆Н₄ (28е, 29е),

4-(CH₃₎₂СНС₆Н₄ (28ж, 29ж), 4-(CH₃)₃СС₆Н₄ (28з, 29з), 4-FС₆Н₄ (28и, 29и),

3-NO₂С₆Н₄ (28к,29к), 2-ClС₆Н₄ (28л, 29л), 2-CH₃ОС₆Н₄ (28м), 2-тиенил (28р-т, 29п), 3-пиридил (28у, 29р); R²=С₆Н₅ (28 а-м, р,у, 29 а-л,п,р), 4-CH₃ (28н, 29м), 3-CH₃ (28о, 29н), 2-тиазолил (28п,т, 29о), 2-пиридил (28с)

1.8 Синтез 1-замещенных 5-диарил-3-гидрокси-4- метилсульфонил- -3-пирролин-2-онов

Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов представляло интерес ввести в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить ее влияние на химические свойства и биологическую активность продуктов. С этой целью были использованы этиловый эфир метилсульфонилпировиноградной кислоты или его натриевая соль.

Установлено, что реакция натриевой соли этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод А) или этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты (метод В) со смесью ароматического альдегида и ариламина приводит к солям пирролинов (30 ж-м) и (31а-е, н-т) соответственно, при гидролизе которых были выделены 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32а-т).

Ранее было установлено, что пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла гидроксиалкильный или карбоксиалкильный заместитель, проявляют ноотропную активность. С целью синтеза потенциально биологически активных соединений в реакции с эфирами метилсульфонилпировиноградной кислоты были использованы различным образом функционализированные алифатические амины, такие как этаноламин, г-аминомасляная кислота, е-аминокапроновая кислота, а также метиламин, бензиламин, при этом были получены 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (32у-я).

R¹= 4-F (31,32а), 4-CH₃(31,32б), 3,4-(CH₃O)₂ (31,32в), 4-Cl (31,32г), 4-NO₂ (31,32д), 4-CH₃O (31,32е), H (30,31,32ж, 30,31,32з,30,32и,к,л,м,31,32н,о,п,р, 31,32т), 4-Br (30,32с); R²=H (31,32а,б,в,г,д,е,30,31,32ж,30,32с), 4-CH₃O (30,31,32з), 4-CH₃(30,32и), 4-CH₃NHCO(30,32к), 4-C₂H₅OOC(30,32л), 3-CF₃(30,32м), 4-Br(31,32н), 4-I(31,32о), 4-NO₂(31,32п), 4-NH₂SO₂(31,32р), 4-ОН (31,32т)

Для решения вопроса о пространственном строении полученных соединений было проведено рентгеноструктурное исследование кристаллов соединения 32ж, полученных медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Элементарная ячейка содержит две кристаллографически независимые, в общих чертах близкие по строению, молекулы А и В.

Строение молекул в проекции на плоскость гетероцикла показано на рисунке 1. Наблюдается некоторое различие в ориентации заместителей: молекуле В фенильный заместитель при атоме С(11) расположен в плоскости, перпендикулярной плоскости пирролидинового цикла, а плоскость фенильного заместителя при N(6) образует с последней угол 36°. В молекуле А аналогичные углы между плоскостями составляют 99.4 и 48°. Наиболее существенно отличие в ориентации гидроксильных групп в двух независимых молекулах. В молекуле А атом водорода енольного гидроксила ориентирован в сторону сульфонильной группы, в то время как в молекуле В - в сторону карбонильного фрагмента. Обе молекулы в кристалле существуют в виде димерных центросимметричных ассоциатов, связанных достаточно прочными водородными связями. В димерном ассоциате из молекул А водородная связь образована между гидроксильной группой и атомом кислорода О(5) сульфонильной группы. Димерные ассоциаты из молекул В образуются межмолекулярными водородными связями О(3') - Н(3')…О(2') с участием карбонильной группы. Молекулы В связаны в димерные ассоциаты более прочными водородными связями.



Молекула А

Молекула В Рис.1. Кристаллическая структура соединения 32ж

1.9 Синтез 5-замещенных 1-арилпирролидин-2,3-дионов

Продолжая поиск биологически активных соединений среди 3-пирролин-2-онов, представляло интерес получить соединения, не имеющие заместителей в положении 4 гетероцикла. 4-Незамещенные пирролидин-2,3-дионы могут быть использованы для введения в положение 4 гетероциклической системы различных заместителей, содержащих фармакофорные фрагменты.

Взаимодействие этилпирувата со смесью ароматического альдегида и ариламина в соотношении 1:1:2 в диоксане при комнатной температуре протекает с образованием 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-онов (33а-э), гидролизом которых в кислой среде получены 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы (35 а-д).

33а-э 35а-д

33а-э: R¹=2-CH₃O (а,е), 3-CH₃O (б), 3,4-(CH₃O)₂ (в,ж,к,н), 3-CH₃O,4-OH (г,з,л,х), 4-Cl (д,т,ч); 3-NO₂ (и), 4-NO₂ (м,о,ф), H (п,с), 2,4-(CH₃O)₂ (р), 2-Cl (у,ц); 4-C₂H₅O (щ), 2,4-Cl₂ (ш);), 3-F (э)

R²=H (а-д), 4-CH₃ (е-и), 3-CH₃ (к-м), 4-Cl (н); 3-CF₃ (о), 4-C₄H₉ (п,р), 4-COOH (с-ф), 4-COOC₂H₅ (х-э)

35а-в: R¹= H (а,в), 4-CH₃O (б), R²= H (а,б), 4-CH₃O (в)

Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинами были получены 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны (34а-к), при гидролизе последних образуются 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (36 а-д).

34а-к 36а-д

34а-к: R= 4-CH₃ (а), H (б), 3-Cl (в); 4-Br (г), 4-Cl (д); 3-Br (е), 4-C₄H₉ (ж), 4-COOC₂H₅ (з), 4-COOCH₃ (и), 4-COOH (к) 36а-д: R=4-CH₃ (а), H (б), 4-Br (в), 4-Сl (г), 4-F (д)

Соединения (35) и (36) могут существовать в двух таутомерных формах (кетонной - А и енольной - В), при этом равновесие сдвинуто в сторону кетонной формы. Электронодонорные заместители в пара-положении бензольного кольца соединений (36) способствуют образованию енольной формы.

А В

1.10 Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола

При дальнейшем изучении трех компонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащим карбонильную группу с высокой реакционной способностью, таким как нингидрин, изатин. При взаимодействии эквивалентных количеств метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина образуется 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олат метиламмония (37).

Для подтверждения структуры спиросоединения 37 было проведено рентгеноструктурное исследование его кристаллов (рис. 2). Кристаллы соли C₁₄H₈NO_6. CH₃NH₂ принадлежат к моноклинной сингонии. Установлено, что кристаллы соединения 37 построены из анионов 4-ацетил-2,1',3'-триоксо-спиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата и катионов метиламмония.

Рис. 2. Структура аниона соединения 37.

При обработке соли метиламмония 37 хлороводородной кислотой был выделен 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан] (38а).

Спиросоединения, производные фурана, содержащие в положении 5 остаток нингидрина образуются по известной методике. Однако, в данной публикации описан синтез только на основе метилового эфира ацетил- и бензоилпировиноградной кислот. Для выяснения влияния характера заместителя в эфире ацилпировиноградной кислоты на протекание данной реакции нами была изучена реакция серии эфиров ароилпировиноградной кислот. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с нингидрином приводит к 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]- 2,1',3'-трионам (38а-п).

38а-п

R=CH₃ (а), С₆H₅ (б), 4-FС₆H₄ (в), 4-ClС₆H₄ (г), 4-CH₃С₆H₄ (д), 3-NO₂С₆H₄ (е), 4-CH₃OС₆H₄ (ж), С₆H₅CH=CH (з), 4-NO₂С₆H₄ (и), 3-CH₃OС₆H₄ (к), 2-фурил (л), 4-BrС₆H₄ (м), 3-BrС₆H₄ (н), 2-тиенил (о), 2,4,6,-(CH₃)₃С₆H₂ (п)

При нагревании метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, алифатического амина (метиламина, триптамина) и изатина образуются

1-замещенные 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионы (39 а,б).

39 а,б

R=CH₃ (a), CH₂CH₂индол-3-ил (б)

При взаимодействии метилового эфира 3-метоксибензоилпировино-градной кислоты и изатина в присутствии тетраметилгуанидина образуется спиросоединение - аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-диона с тетраметилгуанидином (ТМG) (40).

40

Ar=3-CH₃OC₆H₄

Все 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны дают положительную реакцию с хлоридом железа (III) на енольный гидроксил, что наряду с данными спектров свидетельствует о существовании их в енольной форме.

2. Свойства замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

2.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

4,5-Дизамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержат несколько реакционных центров. С целью изучения их химических свойств была исследована реакция различных пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, алкильный, карбоксиалкильный или гетерильный заместитель с ароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами реакция протекает по положению 3 гетероцикла с образова-нием соответствующих 3-ариламинопроизводных 3-пирролин-2-онов.

41-45,48

R=H (41), ArCO (42,43), HetCO (44,45), CH₃SO₂ (48)

41а-н: R¹=H (а,б,в,г), 4-Br (д,е,ж,з,и), 4-NO₂ (к,л), 4-CH₃O (м,н); R ²= H (а,д,к,м), 4-Br (б,е,н), 4-CH₃ (в,ж), 2-CH₃ (г,з), 4-CH₃О (и,л); R³=H

42а-г: R¹ =4-F (а), 3-пиридил (б), 4-CH₃O (в), 3-CH₃О (г); R²=4-CH₃ (а-г);

R³=CH₃

43а-ф: R ¹ = Н (а,в,е-и,н,о,р,с,у,ф-ц), 4-Br (б,г,л,п,т), 4-F (д,м), 4-СН₃О (к)

R² = H (а-в), 4-CH₃ (г-к), 3-CH₃ (к-о), 2-CH₃ (п-с), 4-CH₃О (т), 4-C₂H₅О (у,ф),

R³ = AlkCOOH

44а-з: R ¹=С₆Н₅ (а-е), CH₃ (ж), 4-ClС₆Н₄ (з); R ²=Н (а-ж), 4-NO₂ (з); R ³=2-пиридил (а-е,з), 2-тиазолил (ж); R ⁴=4-CH₃ (а), Н (б,ж), 2-CH₃(в), 4-Br (г), 4-C₂H₅О (д), 4-CH₃O (е), 4-NO₂ (з); R³=Het

45а-о: R=фураноил (а-ж), R=тиеноил (з-о); R² = H (а,з), 4-CH₃ (б,о), 4-CH₃O (в,н), 2-CH₃O (г,и), 4-Br (д), 2-CH₃ (е,к), 3-CH₃ (ж,л), 4-Cl (м); R³=C₆H₅

48а-и: R¹=Н (а-д,ж,з), 4-CH₃O (е), 4-Br (з); R²=4-CH₃O (а,д-ж), 4-СН₃ (б,з,и), 4-C₂H₅O (в), 3-CH₃O (г), 4-Br (з); R³=Н(а-г,е), 4-Cl (д), 4-F (ж), 4-Br (з), 4-OН (и)

1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (35 а,б) и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонил-3- пирролин-2-она (36 б) также взаимодействуют с ароматическими аминами с образованием 3-ариламинопроизводных.

35, 36 46,47

46 а,б: R=H; R¹= C₆H₅ (а), 4-CH₃OC₆H₄ (б); R²= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б)

47а-н: R=CH₃; R¹=COOC₂H₅; R²= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б), 4-Cl (в), 4-NO₂ (г); 4-Br (д), 3-СООН (е), 4-СООН (ж), 4-СОNН₂ (з), 2-СОNН₂ (и), 4-SO₂NH₂ (к), 3-CF₃(л), 3-CH₃O (м), 3-NO₂ (н)

На образование аминопроизводных оказывает влияние характер заместителя в исходном гетероцикле и ароматическом амине. Замещение енольной гидроксильной группы протекает легче, если в пара-положении арильного заместителя в положении 5 гетероцикла находится электроноакцепторный заместитель, а в молекуле амина электронодонорный заместитель. Электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положении ариламина затрудняют течение реакции. В частности, при проведении реакции 3-пирролин-2-она с о-нитро- и п-нитроанилином было выделено исходное соединение. Введение метилсульфонильной группы в положение 4 гетероцикла затрудняет реакцию, поэтому взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с активными ариламинами, содержащими электронодонорные заместители (п-толуидин, п-анизидин, п-фенетедин, м-анизидин) протекает в течение более длительного времени.

Следует отметить, что пирролидин-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 4 гетероцикла, легче реагируют с ароматическими аминами, чем 4-ароилпроизводные. По-видимому, это объясняется преимущественным существованием 4-незамещенных соединений в кетонной форме, а также стерической доступностью карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.

При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакционноспособную, чем бензоильная вследствие отсутствия сопряжения с ароматическим кольцом. В качестве единственного продукта получены 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионов.

49а-н

49а-н: R ¹= H (а,г,к-н), 4-Br (б,в,д,ж,з,и), 4-NO₂ (е); R ²= H (а,б), CH₂CH₂COOH (в), CH₂CH₂OH (г,е,и), CH₂CONH₂ (д), CH₂COOC₂ H₅ (ж), CH₂COOH (з,н), (CH₂)₅COOH (к,л), (CH₂)₃COOH (м); R ³=4-Br (а), 4-CH₃ (б,л,м), 4-CH₃O (в-и,н), H (к)

Для доказательства структуры соединений (49а-н) нами было проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения 49л, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Строение молекулы изображено на рисунке 3.

Рис.3. Строение молекулы 1-(5-карбоксипентил)-4-(1-п-метилфениламино)-этилиден-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дион (49л).

При взаимодействии 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами на первой стадии образуются соли.

50,51*,52

R=PhCO (50); CH₃SO₂ (51); HetCO (52)

50а,б: R¹=4-Br (а); 4-CH₃O (б); R²=H

51*а,б: R¹=R²=H; амин=NH₂C₆H₁₃ (а); NH₂(CH₂)₅COOH (б);

52а-и: R¹=4-(CH₃)₂CH (a), H (б,в,е-ж), 4-Cl (г), 3-NO₂ (д), 4-F (з), 4-Br(и);

R²=C₆H₅ (а,г,д,з,и), 4-CH₃C₆H₄ (б), 2-тиазолил (в,е), 3-CH₃C₆H₄ (ж);

HetСО=фураноил (а-д), тиеноил (е-и).

Установлено, что при нагревании соответствующих солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (52) и бутиламина на металлической бане при температуре 170-200^оС происходит образование 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов (53а-ж).

53а-ж

R¹=H (а,г,ж), 4-Cl (б), 3-NO₂(в), 4-F (д), 4-Br (е); R²=H (б,в,д-ж), 4-CH₃ (б), 2-тиазолил (а,г); X=O (а-в), S (г-ж).

Полученные соединения в отличие от исходных солей не дают вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа III, что подтверждает образование 3-ариламинопроизводных, которые в соответствии с данными спектров существуют в енаминной форме.

2.2 Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

Известно, что взаимодействие пирролидин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, орто-фенилендиамин, этилендиамин, может приводить к образованию различных конденсиро-ванных гетероциклических систем. Для исследований были взяты пирролин-2-оны с различными заместителями в положениях 1,4,5 гетероцикла. 4-Ароил и 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении алкильные заместители, гетерильные, остатки аминокислот и атом водорода взаимодействуют гидразином при кипячении в уксусной кислоте с образованием 3,4, 5-тризамещенных пирроло[3,4-c]пиразол-6-онов (54а-ю).

54, 55

54(а-ю): R¹=C₆H₅ (а-г,к,л,о,п), СН₃ (д,е,з,и,м,н,т,ф), 4-CH₃ОC₆H₄ (ж,ш),

4-NO₂C₆H₄ (р), 4-ClC₆H₄ (с,у,э,ю), 4-BrC₆H₄ (х,ц,щ);

R²= H (а,д,к-м,т,ф,ю), 4-CH₃О (б,х), 4-NO₂ (в,у), 4-Br (г, ц-ш), 3-CH₃О, 4-ОН (е) 2,4-(CH₃О)₂ (ж), 4-C₂H₅О (з), 2,4-Cl₂ (и), 4-Cl (н,о,р,щ,э), 2-Cl (п), 4-F (с),

R³= Н (а-д), СН₃ (е,ж), С₃Н₇ (з,и), СН₂СООН (п), (СН₂)₃СООН (л,о), (СН₂)₅СООН (к,м,н,р,с), 2-пиридил (т,у,х-ю), 2-тиазолил (ф)

55(а-ж): R¹= фурил (а,г,е,ж), тиенил(б,в,д); R²=H (а,б,д-е), 3-NO₂ (в,ж),

2,4-Cl (г); R³=C₆H₅ (а,б,ж), H (в-е)

На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуется в конденсированную систему пирроло[3,4-c]пиразола.

При проведении реакции в диоксане при комнатной температуре были выделены 3-гидразоны 5-арил-4-гетероил-1-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (56а,б), существующие преимущественно в гидразонной форме, которая, возможно, стабилизируется за счет возникновения внутримолекулярной водородной связи.

56а,б

R¹=4-(CH₃)₂CH (a), H (б); X= S (а), O (б).

При взаимодействии 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов с 50% гидразингидратом в диоксане с хорошим выходом образуются соли (57а,б), что, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла.

57а,б

R=C₆H₅ (a), 4-OHC₆H₄ (б)

Получить 3-гидразоны 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с использованием 98% гидразингидрата при длительном кипячении в ледяной уксусной кислоте не удалось. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразином и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов и 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (58а-г, 59а-г).

58а-г, 59а-г

R¹=H (58а, 59а), 4-F (58б, 59б), 4-Br (58в, 59в) 4-Cl (58г, 59г); R²=H (58а-г), C₆H₅ (59а-г).

Как известно тетрагидропиррол-2,3-дионы при взаимодействии с этилендиамином образуют N,N'-ди-(4-ароил-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он-3-ил)-этилендиамины, которые в более жестких условиях циклизуются в конденсированную систему пирроло[3,4-f]диазепина

Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает аналогично с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов (60а,б)..

60 а,б

R=СH₃ (а), C₆H₅ (б);

В случае гетерильного заместителя в положении 1 реакция протекает в более жестких условиях и с низким выходом. Взаимодействие 4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов (32ж,т) с этилендиамином в соотношении реагентов 1:1 или 1:2 приводит к образованию двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (62а,б). При проведении реакции в более жестких условиях, а именно при кипячении реагентов, выходы продуктов (62а,б) снижаются..