Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

62 а,б

R=H (62a), 4-ОН (62б)

При выдерживании соединения (62а) на металлической бане при температуре 180-185^о С образуется N,N'-ди-(1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиамин (63).

Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н(1-гетерил)-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином в условиях длительного кипячения в этаноле, с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты приводит к 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинам (64 а,б).

64 а,б; 65 а-в

R¹=СH₃ (64а,б, 65б), 4-ClC₆H₄ (65a), 4-BrC₆H₄ (65в); R²=H (64а, 65б), 4-СН₃О (64б), 4-NО₂ (65а), 4-BrC₆H₄ (65в); R³=H (64а,б), 2-пиридил (65а,б,в)

1,5-Диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2оноы взаимо-действуют с орто-фенилендиамином (при сплавлении реагентов 190^оС в течение 30 минут) иначе: реакция протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 гетероцикла, сопровождается дегидрированием и образо-ванием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов (66а-ж).

66а-ж

Аr¹=C₆H₅ (а-в,д-ж), 4-CН₃С₆H₄ (г); Ar²=C₆H₅ (a,г), 4-ОНС₆H₄ (б), 4-ClС₆H₄ (в),

4-FС₆H₄ (д), 4-NO₂SO₂С₆H₄ (е), С₆H₅CН₂ (ж)

При нагревании 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-оны с мочевиной при температуре 170-180^оС были получены 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (67а-е).

67,68

R=CH₃SO₂ (67); PhCO (68);

67а-е: R¹=H (а,б,г,е), 4-CН₃О (в), 4-Br (в); R²=C₆H₅ (a,в), 4-ClС₆H₄ (б),

4-FС₆H₄ (г), 4-BrС₆H₄ (д), 4-ОНС₆H₄ (е)

68а-г: R¹=H; R²=(СН₂)nCOOH, n = 1 (г), 2 (б), 3 (а), 5 (в)

3-Пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбокси-алкильный заместитель, а в положении 4 бензоильный заместитель, также взаимодействуют с мочевиной с образованием 3-аминопроизводных (68а-г).

Взаимодействие 4-ацетил-5-фенил-1Н-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразоном бензофенона протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. Единственным продуктом реакции является 5-фенил -4-(1-N-дифенилметилиден-гидразиноэтилиден)-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дион (69).

Взаимодействие 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла карбоксиалкильный или этоксикарбонилалкильный заместитель, с тиосемикарбазидом протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. При этом образуются 1-замещенные 5-арил-4-(1-аминотиокарбонилгидразино-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (70а-в).

70(а-в)

R=CH₂CH₂COOH (a), CH₂COOC₂H₅ (б), CH₂COOH (в)

При введении в реакцию с тиосемикарбазидом 1-фенил-5-метил-5-это-ксикарбонилпирролидин-2,3-диона был получен 3-тиосемикарбазон 1-фенил -5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (71). Реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразидами кислот (изоникотиновой, бензойной) протекает аналогично с образованием соответствующих N-ацилгидразонов (72,73).

71,72,73

71: R¹=H, R²=NH₂CS

72а-в: R¹=H (a), 4-Cl (б), 4-Br (в); R²=4-пиридил (72a-в)

73: R¹=H, R²=C₆H₅

Соотношение интегральной интенсивности позволяет сделать вывод, что 90% вещества находится в гидразонной форме (А) и 10% - в енгидразинной (Б). Существование продуктов реакции в двух формах, по-видимому, объясняется электроноакцепторным действием пиридинового цикла.

2.3 Взаимодействие 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов сэлектрофильными реагентами

Молекула 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов может быть проалкилирована по двум положениям: енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла, с образованием продуктов О-алкилирования, и по аминогруппе в положении 1 с образованием продуктов N-алкилирования.

С целью выяснить, какая из этих возможностей реализуется на практике, нами были изучены реакции 1,4,5-тризамещнных пирролин-2-онов с такими алкилирующими реагентами как формальдегид, смесь формальдегида и морфолина и дифенилдиазометан. При нагревании смеси эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и формальдегида в присутствии основания - карбоната калия образуются продукты N-алкилирования - 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (74а-д).

74а-д

R=С₆H₅ (а-г), CН₃ (д); R¹=H (a, д), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г);

При взаимодействии 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (1) со смесью эквимолярных количеств формальдегида и морфолина образуются с хорошим выходом - 5-арил-4-бензоил-1-морфолилметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (75а-г).

75а-г

R=H (a), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г)

Алкилирование 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (1а-г) дифенилдиазометаном в условиях длительного перемешивания в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию продуктов О-алкилирования, а именно - 5-арил-4-бензоил-1Н-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов (76а-г).



76,77, 79

R= С₆H₅CO (76), HetCO (77); CH₃SO₂ (79);

76а-д: R¹=H (а,д), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г); R²=H (a-г), 4-CН₃С₆H₄ (д)

77а-е: R¹=H (а,г), 4-CH₃ (б,д), 4-Br (в), 4-NO₂ (е); R²=С₆H₅ (a,г); Het=2-фурил

(а-в), 2-тиенил (г-е)

79a-д: R¹=H (а-в), 4-Cl (г), 4-Br (д); R²=С₆H₅ (a,г), С₆H₄NH₂SO₂ (б), 4-IС₆H₄ (в), 4-BrС₆H₄ (д)

При изучении возможности супраповерхносной {1,3}- и {1,5 }- сигматропной перегруппировки полученных продуктов было обнаружено, что при нагревании соединений (77а-е) при температуре 170-180^оС в течение 5-10 минут они претерпевают {1,5 }- сигматропную перегруппировку с высокими выходами в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1-фенилпирролидин-2,3-дионы (78а-д).

78а-д

R=H (а,г), 4-CH₃ (б,д), 4-Br (в); X=O (а-в), S (г,д).

Ацилирование 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов избытком уксусного ангидрида при комнатной температуре приводит к 1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онам (80а-ж).

80а-ж

R¹=H (а,в, г,ж), 4-CН₃О (б), 4-Br (д,е); R²=H (a,б,д), 4-Cl (в), 4-F (г), 4-Br (е), 4-CH₃COO (ж).

С целью изучения свойств 4-незамещеных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами было исследовано их взаимодействие с бромом. Реакция протекает в хлороформе при комнатной температуре в течение часа с образованием 1-арил-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (83а-г).

83а-г

R=H (а), 4-Br (б), 4-Cl (в), 4-F (г)

Соединения, молекулы которых содержат активированную метиленовую группу, при взаимодействии с солями арилдиазония образуют арилгидразоны. Взаимодействие солей арилдиазония с 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионами, являющимися СН-кислотами приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов (84а-ф). Характер и положение заместителя в ароматическом амине существенно не влияют на протекание реакции азосочетания.

84а-ф

R¹=H (а-р), 4-F (с), 4-Br (т) 4-Cl (у,ф); R²=H (a,с,у), 4-NO₂ (б), 2-Cl (в), 3-Cl (г), 4-Cl (д,ф), 4-Br(е,т), 2-CН₃(ж), 3-CН₃(з), 4-CН₃(и), 4-SO₂NH₂ (к), 2-CН₃О (л), 3-CН₃О (м), 4-CН₃О (н), 4-COOС₂Н₅ (о), 4-F (п), 4-COOН (р)

4-Арилгидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов с ариламинами взаимодействуют с образованием 1-арил-3-арилимино-4-арилгидразоно-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (86а-г), данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (86а-г) в азометиновой форме.

86а-г

Ar=С₆H₅ (а-в), 4-ClС₆H₄ (г); R²=H (a,г), 4-Cl (б), 3-Cl (в); R³=H (а,в), 4-Cl (б),

4-CН₃ (г)

2.4 Реакции циклизации и рециклизации пирролидин-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты

При кратковременном нагревании в концентрированной серной кислоте 5-арил-3-ариамино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов и последующей длительной выдержке смеси при комнатной температуре происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4-b]хинолин-3-онов (87а-е).

87а-д

R¹=H (а-в), CН₃ (г,д); R²=Br (a), CН₃ (б), CН₃O (в), H (г,д); Ar=Ph (а,б,г),

4-BrC₆H₄ (в,д)

При нагревании 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-она в концентрированной серной кислоте образуется 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепин (88).

3. Биологическая активность полученных соединений

Представители большинства рядов синтезированных соединений были подвергнуты испытаниям на антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную, ноотропную активности.

Исследования анальгетической, противовоспалительной, ноотропной активности и острой токсичности проведены на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Шуклиной Н.С. под руководством профессора Колла В.Э. и профессора Юшкова В.В. Испытания на антимикробную активность осуществлены на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии доцентом Ворониной Э.В., заведующая кафедрой профессор Одегова Т.Ф.

3.1 Противомикробная активность

Всего на противомикробную активность было испытано 341 соединение, из них 153 вещества проявили выраженную противомикробную активность. Обнаружено значительное число активных соединений (табл. 1), наиболее активными являются 22л и 28з, МИК которых в отношении в отношении стафилококка и кишечной палочки составляет 3,9 мкг/мл. Оба соединения относятся к пирролин-2-онам, содержащим в положении 1 или 4 гетероцикла гетерильный заместитель. Среди других пирролин-2-онов и их 3- и 4-замещенных производных вещества с высокой противомикробной активностью не обнаружены (их максимальная активность составляет 125 мкг/мл). Таким образом, поиск веществ с высокой противомикробной актив-ностью следует вести среди 1-и 4-гетерилпроизводных пирролин-2-онов.

Таблица 1

Противомикробная активность 1-дизамещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов.

№	R1	R2	R3	ПМА, МИК, мкг/мл
				St. aureus	E. coli
1б	C6H5	4-Br	Н	125	250
1д	4-ClC6H4	4-Br	Н	62	62
8б	C6H5	Н	4-BrC6H4	31	62
8в	C6H5	4-Br	C6H5	7,8	250
8е	C6H5	4-NO2	4-BrC6H4	15,6	15,6
21е	C6H5	4-Br	2-пиридил	31	31
21ж	C6H5	4-Cl	2-пиридил	31	31
21о	4-BrC6H4	Н	2-пиридил	31	31
22г	CH3	4-Br	5-бром-2-пиридил	7,8	7,8
22л	4-ClC6H4	Н	5-бром-2-пиридил	3,9	3,9
26у	4-ClC6H4	2-F	2-тиазолил	15,6	62
28ж	2-тиенил	4-(CH3)2СН	C6H5	7,8	7,8
28з	2-тиенил	4-(CH3)3С	C6H5	3,9	3,9
28е	2-тиенил	4-Br	C6H5	15,6	15.6
28а	2-тиенил	4-Cl	C6H5	31	31
28в	2-тиенил	4-CH3	C6H5	31	31
29ж	2-фурил	4-(CH3)2СН	C6H5	15,6	15,6
29з	2-фурил	4-(CH3)3С	C6H5	7,8	78
29е	2-фурил	4-Br	C6H5	31	31
Диоксидин	62,5-1000	3,9-62,5

3.2 Анальгетическая активность

Испытаниям на анальгетическую активность было подвергнуто 49 соединений разных рядов. При изучении анальгетической активности прослеживается четкая зависимость «структура - активность». Наиболее высокую активность проявляют 4-ацетил(4-метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержащие в положении 1 карбоксиметильный заместитель и атом галогена в пара-положении бензольного кольца в положении 5 гетероцикла. Наиболее высокое анальгетическое действие показал 4-ацетил-5-(4-йодфенил)-1-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дион (12в) (табл. 2).

Таблица 2

Анальгетическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

№	Ar	R	Время оборонительного рефлекса, сек
12а	C6H5	CH2CОOН	27,8±1,9
12б	4-BrC6H4	CH2CОOН	32,0±2,7*
12в	4-IC6H4	CH2CОOН	35,4±4,1*
12е	4-CH3OC6H4	CH2CОOН	32,2±2,2*
14б	C6H5	CH2CH2CОOН	28,9±2,6
14г	4-IC6H4	CH2CH2CОOН	25,5±2,1
Контроль (2% крахмальная слизь)	12,0±1,1
Анальгин	23,2±0,7

* достоверно отличается от анальгина при p ? 0,05

3.3 Противовоспалительная активность

На противовоспалительную активность испытано 57 соединений с различными заместителями в положениях 1,3,4,5 гетероцикла. Как показывают исследования, наибольшую противовоспалительную активность проявляют представители 4-незамещенных пирролин-2-онов, среди которых следует вести поиск новых противовоспалительных средств (табл.3).

Таблица 3

Противовоспалительная активность соединений 33, 34, 46, 47, 84

№	R1	R2	R3	% торможения каррагенинового отека
				1 час	3 часа	5 часов
33а	2-CH3O	H	H	22,7±9,2	29,7±8,3*	19,3±2,4
33в	3,4-(CH3O)2	H	H	61,7±2,2 ***	14,0±7,3	38,0±4,2**
33ж	3,4-(CH3O)2	4-CH3	4-CH3	57,7±2,6 ***	18,3±6,5	31,7±3,4**
33з	3-CH3O, 4-OH	4-CH3	4-CH3	46,0±4,6 ***	49,6±4,8 ***	40,0±6,9 ***
33ш	2,4-Cl2	4-COOЕt	4-COOЕt	80,3±2,1 ***	69,9±6,3 ***	34,2±5,6 ***
33щ	4-C2H5O	4-COOЕt	4-COOЕt	40,5±12,8 ***	38,9±1,0 ***	39,7±1,0 ***
34а	-	4-CH3	4-CH3	12,0±7,6	23,0±9,9	32,0±14,1 **
34б	-	H	H	3,6±2,2	39,8±6,0**	32,4±4,3**
46б	4-CH3O	H	5-COOH, 4-OH	44,0±13,9**	14,7±9,3	18,3±7,6
84о	-	H	4-COOЕt	22,9	40,8**	44,8***
Диклофенак	22,3±3,7	29,0±2,8	38,7±4,3

Примечание: * = p ? 0,05, **= p ? 0,01, ***= p ? 0,001 по сравнению с контролем



Примечание: * = р < 0,05, a = р < 0,01, b = р < 0,001

Рис.4. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности соединений ряда 4-незамещенных пирролин-2-онов.

Примечание: * = р < 0,05

Рис.5. Сравнительная характеристика противовоспалительной активности соединений ряда 4-гетероилпирролин-2-онов.

Таблица 4

Противовоспалительная активность соединений 28, 29, 45, 52, 53

28, 29 45, 53 52

№	X	R1	R2	R3	% торможения каррагенинового отека
					1 час	3 часа	5 часов
28г	S	4-CH3O-С6H4	С6H5	-	24,6±6,6	21,6±4,8	32,9±4,1*
28л	S	2-ClС6H4	С6H5	-	45,3±2,3*	38,8±0,7*	40,7±0,8*
29г	O	4-CH3O-С6H4	С6H5	-	43,8±0,9*	31,2±3,1*	33,7±5,4*
53н	S	С6H5	С6H5	4-СH3О-С6H4	30,7±1,8*	24,3±7,7	20,9±6,2
53в	O	С6H5	С6H5	4-СH3О-С6H4	45,3±4,0*	18,0±3,3	29,9±2,7
45е	S	4-BrС6H4	С6H5	C4H9	31,4±5,2*	40,1±4,6*	38,2±2,9*
45г	S	С6H5	2-тиа-золил	C4H9	47,5±6,3*	14,8±4,2	15,6±6,3
52е	S	С6H5	2-тиа-золил	-	46,4±6,1*	31,9±10,1*	11,1±6,7
Диклофенак 10 мг/кг	22,3±3,7	29,0±2,8	38,7±4,3

* Достоверно отличается от контроля при p ? 0,05

Противовоспалительную активность, сравнимую с диклофенаком, проявляют представители 4-гетероил-пирролин-2-онов (табл. 4).

3.4 Ноотропная активность

На ноотропную активность исследовано 44 соединения. Анализ проведенных испытаний показывает, что ноотропная активность заметно повышается при введении в положение 1 карбоксиалкильного заместителя или его функционального производного. Наиболее высокая ноотропная активность наблюдается у пирролинонов с карбоксипентильным, карбоксипропильным или 2-фенил-3-карбоксипропильным заместителем в положении 1, а в положении 4 может быть как ацетильный, так и метилсульфонильный фрагмент (табл. 5, рис. 6).

Таблица 5

Ноотропная активность 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

№ соед.	Острая токсичность, ЛД50 мг/кг	Первый день	Второй день	Дt, сек.
		Время в темном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек	Время в темном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек
12б	>1000	154,1	100	65,0	50	89,1
16г	>500	151,0	100	0	0**	151*
16ж	708 (491-916)	152,6	100	45,0	40*	107,6*
17а	1500 (1154-1950)	159,2	100	7,0	10**	152,2*
17м		166,4	100	22,6	40*	143,8*
17н		139,0	100	9,8	40*	129,2*
17п		165,8	100	17,0	20*	148,8*
18д	282,0 (159,3ч418,9)	164,0	100	21,9	10**	142,1*
19а	1125,0 (1088ч1163)	148,7	100	0	0**	148,7*
9а	325,0	167,1	100	28,5	20**	138,6*
31ж		165,4	100	26,1	20*	139,3*
32ч		165,0	100	0	0**	165,0**
32ц		165,4	100	30,6	20**	134,8*
32я		157,0	100	21,6	20**	135,4*
51б	730 (258,0-1367,2)	159,8	100	10,6	20*	149,2*
Контроль		159,7	100	139,1	100	20,6
Пирацетам		161,7	100	31,5	40*	130,2*

* Достоверно отличается от контроля при p ? 0,05

** Достоверно отличается от пирацетама при p ? 0,05

Для наиболее активных соединений (17а и 19а) и эталона сравнения - пирацетама проведено исследование их антиамнестического действия при пероральном введении в дозах, составляющих 1/10 от ЛД₅₀ (табл. 6, рис. 6). Результаты испытаний показали, что и при этом пути введения исследуемые вещества проявляют высокую антиамнестическую активность - соединение 17а не уступает, а соединение 19а превосходит по активности пирацетам.

Таблица 6

Ноотропная активность cоединений 17а, 19а и пирацетама при пероральном введении крысам в дозах 1/10 от ЛД₅₀

№ соед.	Количество животных	Первый день	Второй день	Дt, сек.
		Время в темном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек	Время в темном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек
Контроль	10	163,2	100	131,4	100	32,2
Пирацетам	10	169,6	100	30,6	40*	139,2*
17а	10	170,2	100	25,4	40*	144,8*
19а	10	169,2	100	0,0	0*	169,2*

* Достоверно отличается от контроля при p ? 0,05

Таблица 7

Ноотропная активность соединений 17а, 19а и пирацетама в меньших дозах при внутрибрюшинном введении

№ соед.	Коли чество животных	Доза в мг/ кг	Первый день	Второй день	Дt, сек.
			Время в тем-ном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек	Время в темном отсеке, сек.	% крыс, зашедших в темный отсек
Конт-роль	10	-	164,0	100	137,1	100	26,9
Пира- цетам	10	200	162,1	100	107,0	60*	55,1*
17а	10	25	164,8	100	48,0**	40*	116,8**
19а	10	56	164,6	100	49,0**	40*	115,6**

* Достоверно отличается от контроля при p ? 0,05

Испытание исследуемых соединений и пирацетама в разных дозах по отношению к ЛД₅₀ показало, что пирацетам при внутрибрюшинном введе-нии в дозе 200 мг/кг (1/40 от ЛД₅₀) проявляет слабую антиамнестическую активность, соединение (17а) в дозе 25 мг/кг (1/60 от ЛД₅₀) - выраженную антиамнестическую активность, соединение (19а) в дозе 56 мг/кг (1/60 от ЛД₅₀) - активность, превышающую таковую пирацетама (табл. 7, рис. 7).

Проведенные исследования позволяют сделать вывод о перспектив-ности поиска новых ноотропных препаратов среди 1-карбоксиалкил-5-арил-4-ацетил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Для углубленных исследований антиамнестического действия рекомендуются 4-ацетил-5-фенил-1-(5-карбоксипентил)-3-гидрокси-3- пирролин-2-она (17а), который является практически не токсичным (ЛД₅₀ 1154-1950 мг/кг) и превосходит по активности пирацетам.

Рис. 6. Сравнительная характеристика ноотропной активности при внутрибрюшинном введении испытанных соединений и пирацетама



Рис. 7. Сравнительная характеристика ноотропной активности соединений 17а и 19а и пирацетама

Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 303 соединения класса 3-пирролин-2-онов и их производных. В результате проведенных исследований установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (57 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность.

У 38 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ, их ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении колеблется в диапазоне 650-3042 мг/кг, а при пероральном введении 806-9450 мг/кг.

Анализ проведенных испытаний биологической активности большого числа соединений разных рядов позволяет установить некоторую закономерность связи «структура - активность». Анальгетической и ноотропной активностью обладают пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла остаток карбоновой кислоты или ее функциональное производное. Наибольшую анальгетическую активность проявляют 4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролиноны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбоксиметильный заместитель, но они практически не обладают ноотропной активностью. Увеличение длины углеродной цепочки приводит к потере анальгетической активности и появлению ноотропной на уровне пирацетама, причем в положении 4 пирролинона желательно наличие ацетильного или метилсульфонильного фрагмента. Соединения, содержащие гетерильный заместитель в положении 1 или 4 гетероцикла, обладают высокой противомикробной активностью, как в отношении золотистого стафилококка, так и кишечной палочки. Наибольшую противовоспалительную активность проявляют пирролиноны, не имеющие заместителя в положении 4 гетероцикла, характер и положение заместителей в бензольных кольцах может приводить к увеличению или поторе активности.

Результаты исследований биологической активности и токсичности полученных соединений позволяют сделать вывод о перспективности поиска новых нетоксичных биологически активных веществ в ряду производных 1,3,4,5-тетразамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.

Выводы

1. На основе трехкомпонентной реакции эфиров ацил- и метилсульфонилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ацетата аммония, алкиламинов, аминоспиртов, аминокислот и их функциональных производных разработана общая методология формирования 1-замещенных 5-арил-4-ацил(метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. При использовании в качестве аминокомпоненты амида гликокола могут образовываться как 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны так и 3-бензоилметилен-5-арилметиленпиперазин-2,6-дионы. Реакция эфиров ацил- и гетероилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и ариламина или гетериламина приводит к 1-арил(гетерил)-4-ацил(гетероил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам. В реакции 4-аминопиридина, альдегида и эфиров ароилпировиноградных кислот образуются 5-арил-4-ацилтетрагидрофуран-2-оны. Использование в трехкомпонентной реакции в качестве амина 5-аминотетразола приводит к образованию 7-арил-6-ацил-5-метоксикарбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов.

2. При взаимодействии этилового эфира пировиноградной со смесью ароматического альдегида и ариламина образуются 3-ариламино-1,5-диарил-3-пирролидин-2-оны, а при взаимодействии этилпирувата ариламинами - 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны. При обработке 3-ариламинопроизводных хлороводородной кислотой выделяются 1,5-диарилпирролидин-2,3-дионы и 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы соответственно.

3. При замене ароматического альдегида на нингидрин в трехкомпонентной реакции независимо от природы амина образуются спиросоединения - 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олаты. 4-Ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]- 2,1',3'-трионы образуются и при проведении реакции в отсутствии амина.

Использование в качестве альдегида в трехкомпонентной реакции изатина приводит к образованию 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов.

При проведении реакции эфира ароилпировиноградной кислоты с изатином в присутствии тетраметилгуанидина образуется аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-диона и тетраметилгуанидина.

4. Установлено, что 4-ароил-, 4-гетероил-, 4-метилсульфонил-3- гидрокси-3-пирролин-2-оны независимо от характера заместителя в положении 1 гетероцикла реагируют с ариламинами по карбонильной группе в положении 3 с образованием 3-ариламинопроизводных 3-пирролин-2-онов. При наличии в положении 4 ацетильного заместителя атака ариламина переносится на карбонильную группу боковой цепи с образованием 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов. В реакции тетрагидропиррол-2,3-дионов с алифатическими аминами (бутиламин, гексиламин, 6-аминогексановая кислота) образуют соответствующие соли термолиз которых приводит к 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онам. При нагревании тетрагидропиррол-2,3-дионов с мочевиной при температуре 170-180 ^оС образуются 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3- пирролин-2-оны и 3-амино-4-бензоил-1-карбоксиалкил-5- фенил-3-пирролин-2-оны.

5. В реакции 1-замещенных 4-ароил(4-гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3- пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-3-метил- или 3,4- диарилпирроло[3,4-c]пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенилгидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил- 4-гетероил-1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония

приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5- фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов и гидразина.

6. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной группе боковой цепи с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто- фенилендиамином - 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов.

Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3- пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.

7. При взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5- диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4- гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1- фенилпирролидин-2,3-дионы.

8. Обнаружено, что при действии серной кислоты на 5-арил-3-ариамино- 4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4- b]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)- 1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3- нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепина.

9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 294 соединения класса 3-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (48 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ. 10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие высокой противомикробной активностью - 1,5-диарил-4-гетероил-3- гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3- пирролин-2-оны, противовоспалительной активностью - 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, не имеющие заместителя в 4 положении, анальгетической активностью - 4-ацетил-1-карбоксиметил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, а также высокой ноотропной активностью - 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении карбоксиалкилный заместитель или его функциональные производные, а в положении 4 ацетильный или метилсульфонильный фрагмент. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД₅₀) и обладающий низкой токсичностью.

Основное содержание диссертации изложено в работах

1. Синтез и фармако-логическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1997. -Т.31. -№5. -С.33-36.

2. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Силина Т.А., Пулина Н.А., Гейн Л.Ф. [и др] // ХГС. - 1998. - №6. - С.844-845.

3. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1998. - Т.32. - С.23-25.

4. Гейн В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]-хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // ХГС. - 1999. - №12. - С.1692-1693.

5. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему 3-гидрокси-3-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, З.А. Алиев // ЖОХ. - 1999. - Т.69. - Вып.4. - С.697-698.

6. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // ЖОХ. - 2000. - Т.70. - Вып.10. - С.1737-1742.

7. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина // Хим-фармац. жур. - 2000. - Т.34 - №5. - С.31-33.

8. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная актив-ность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37. - №2. - С.25-28.

9. Синтез и противо-микробная активность 3-гидрокси- и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.В. Воронина // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37 - №11. - С.20-22.

10. Гейн В.Л. Трехкомпонентный синтез 3-бензоилметилен-5-арилмети-ленпиперазин-2,6-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // ЖОХ. - 2003. - Т.73. - Вып.4. - С. 700.

11. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-7a]пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, Е.А. Розова // ЖОрХ. - 2003. - Т.39. - Вып.5. - С.797-798.

12. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, Л.О. Атовмян, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн [и др] // Известия Академии наук. - 2003. - №6. - С.1343-1347.

13. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1H-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-b]хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // ХГС. - 2004. - № 10. - С. 1543-1545.

14. Синтез 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмо-ния / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова, З.Г. Алиев // ХГС. - 2005. - № 2. - С.288-290.

15. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим.-фармац.жур. - 2005. - Т.39. - №8. - С. 19-22.

16. . Синтез и противо-микробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха, Э.В. Воронина // Хим.-фармац.жур. - 2005. - Т.39. - №10. - С.30-31.

17. Гейн В.Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / В.Л. Гейн, А.В. Катаева, Л.Ф. Гейн // ХГС. - 2007. - №11. - С. 1631-1636.

18. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др] // ХГС. - 2008. - №5. - С. 786-787.

19. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидроксипирролин-2-онов /В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Т.А.Силина [и др] // Хим.-фармац. журнал. 2008. - Том 42. - №5. - С. 24-26.

20. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Симпозиум по органической химии «Петербургские встречи». - С.-Петербург, 1995. - С.188-189.

21. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // II Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. - Москва, 1995. - 14.

22. Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др.] // Ш Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. - Москва, 1996. - С.16.

23. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с элек-трофильными реагентами / В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.В. Шумиловских [и др.] // Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С.25.

24. Синтезы биологически активных конденсированных гетероциклов на основе 4-ароилпирролидин-2,3-дионов/ В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, И.В. Каторина [и др.] // Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С.26.

25. Гейн В.Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Научная сессия 1996 года Пермской медицинской академии: тез докладов. - Пермь, 1996. - С. 60.

26. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.79.

27. Синтез 1-цетил-3-гидрокси-, 1-арил-3-цетиламино-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов и 3-цетиламино-5-арил-4-ароил-2,5-дигидрофуран-2-онов / С.Г.Питиримова, А.В.Катаева, И.В. Каторина [и др] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.92.

28. Силина Т.А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Т.А. Силина, Л.Ф. Гейн, В.Л Гейн // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.101.

29. Синтез и свойства 5-арил-4-ацилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн [и др] // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.63.

30. Гейн В.Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.75-76.

31. Гейн В.Л. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2онов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.76-77.

32. Гейн В.Л. Синтез 5-Арил-4-ацетил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.77-79.

33. Безматерных Э.Н.Взаимодействие 5-арил-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов и 5-арил-4-бензоилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных // Химия карбенов и родственных интермедиатов: материалы шестой международной конф. - С.-Петербург, 1998. - С.76.

34. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирро-лин-2онов с нуклеофильными реагентами / А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Молодежная научная школа по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург,1999. - С.59.

35. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов / Э.Н. Безматерных, И.А., Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.130.

36. Реакции алкилирования и ацилирования 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов/ А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.150.

37. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с этилен-диамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.В. Никонова, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органи-ческом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.176.

38. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, Потемкин К.Д. [и др] // «Енамины в органическом синтезе»: III уральская конференция: тез. докладов. - Пермь, 1999. - С.9.

39. Константы ионизации 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов / А.В. Катаева, Г.Б. Богданова, Ю.В. Борисова [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2000. - С.47.

40. Цыплякова Е.П. Синтез 5-ацил-4-метоксикар-бонил-6-арилпиримидино[2,3-е]тетразолов / Е.П. Цыплякова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образо-вания: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. - Пермь, 2001. - С.61.

41. Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гидроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. - Пермь, 2001. - С.64.

42. Синтезы на основе 5-метил-5-этоксикарбонил-1-арилпирролидин-2,3-дионов / М.В. Чиркова, В.А. Михалев, Л.Ф. Гейн [и др.] // Материалы III молод. шк. конф. по органическому синтезу « Органи-ческий синтез в новом столетии». - СПб, 2002. - С.

43. Шевченко И.А. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином и орто-фенилендиамином /И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С.41.

44. Тетрагидрофуран-2,3-дионы, полученные из эфиров замещенных пировиноградных кислот/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В.Катаева [и др.] // II Международная конференция « Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов»: тез. докладов. - Москва, 2003. - С.60.

45. Синтез 4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-5-арил-3-пирролин-2-онов и их реакции с гидразином / А.В. Катаева, Н.И. Диярова, Л.И. Варкентин [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под редакцией Кривенько А.П. - Саратов, 2004. - С.127-129.

46. Синтез 5-замещенных 6,7-дифенил-3-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,6Н-пирроло [3,4-f]-1,4-диазепинов / О.Н. Опарина, Л.И. Варкентин, И.В. Крылова [и др.] // VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург,2004. - С.255.

47. Синтез 1-алкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Е.П. Цыплякова [и др.] // VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург,2004. - С.254.

48. Кузнецова Е.Д. Синтез 4-ацетил-2,1`,3`-триоксоспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2`-индан]-3-олата метиламмония / Е.Д. Кузнецова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы четвертой международ. конф. молодых ученых по органической химии. - Санкт-Петербург, 2005.- С.170.

49. Синтез и противомикробная активность 5-гетерил-4-ацетил-3-гидрокси-1-гидроксиметил-3-пирролин-2-онов / А.В. Катаева, Н.И. Диярова, Э.В. Воронина [и др.] // VI Региональной конференции молодых ученых и студентов: тез. докладов. - Днепропетровск, 2005. - С. 23.

50. Взаимодействие 5-арил-1-метил-4-(3,4-диметоксибензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с п-толуидином / Е.Д. Кузнецова, Л.И. Варкентин, Л.Ф. Гейн [и др.] // Фармация и здоровье: материалы международ. науч.-практ. конф. - Пермь, 2005. - С. 67.

51. Синтез, строение, свойства, биологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и конденсированных гетероциклов на основе эфиров ацилпировиноградных кислот / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Н. Касимова [и др.] // Региональный конкурс РФФИ-Урал: результаты научных исследований, полученные за 2004 г. Аннотационные отчеты. - Пермь, 2005. - С. 133-136.

52. Синтез, строение, свойства и биологическая активность 1-замещенных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Н. Касимова [и др.] // Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий: материалы конференции Российского фонда фундаментальных исследований. - Новосибирск, 2005. - С. 67-68.

53. Синтез 1-замещенных 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами / Замараев И.А., Кузнецова Е.Д., Рябинин А.Е. [и др.] // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 2006. - С.101.

54. Синтез и противовоспалительная активность 1-алкил-5-арил и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов/А.В. Катаева, Ракшина Н.С., Гейн Л.Ф. [и др.] // Всероссийская конференция «Техническая химия. Достижения и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 2006. - С.112.

55. Гейн Л.Ф. Получение 1,5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирро-лин-2-онов и их [1,5]-сигматропная перегруппировка / Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн, В.С. Платонов // Материалы региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С.13.

58.Гейн Л.Ф. Взаимодействие 1,5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-3-

пирролин-2-онов с ароматическими и алифатическими аминами / Л.Ф.

Гейн, В.Л. Гейн, В.С. Платонов // Материалы региональной научной

конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С.12.

59.Кылосова И.А. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-

1-(3-метоксикарбонил-2-фенилпропил)-3-пирролин-2-онов / И.А.

Кылосова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн //Материалы региональной научной

конференции «35 лет синтеза фурандионов». - Пермь, 2008. - С.20.

60.Чиркова М.В. Реакция 3-гидразона 1-фенил-5-

метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона с 5-арил-2,3-дигидро-

2,3-фурандионами / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Материалы

региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов». -

Пермь, 2008. - С. 72.

Патенты

1. Патент 2067575 РФ. 4-Ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксифенил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Марданова Л.Г.. Порсева Н.Ю. // опубликовано 10.10. 1996, Бюл. №24.

2. Патент 2259369 РФ. 5-Арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, В.С. Платонов, Э.В. Воронина // опубликовано 27.08.2005, Бюл. №28.

Размещено на Allbest.ru