Розробка складу та технології сиропу з ангіопротекторною дією для застосування в педіатрії

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 661. 122: 615. 014. 24: 616 - 053.2

15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ СИРОПУ З АНГІОПРОТЕКТОРНОЮ ДІЄЮ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ В ПЕДІАТРІЇ

КУЛДИРКАЄВА КАТЕРИНА ВІКТОРІВНА

Харків - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків, організації та економіки фармації ДЗ «Луганський державний медичний університет» Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:

доктор фармацевтичних наук, професор, заслужений працівник охорони здоров'я України ГУДЗЕНКО ОЛЕКСАНДР ПАВЛОВИЧ, ДЗ «Луганський державний медичний університет», завідувач кафедри технології ліків, організації та економіки фармації.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, доцент ВИШНЕВСЬКА ЛІЛІЯ ІВАНІВНА,

Національний фармацевтичний університет, професор кафедри технології ліків;

кандидат фармацевтичних наук КОТОВ АНДРІЙ ГЕОРГІЙОВИЧ, ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», провідний науковий співробітник.

Захист відбудеться «___» ____________2011 року о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «__» ____________ 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор фармацевтичних наук, професор Д.І. Дмитрієвський

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ефективна фармакотерапія вазопатій, обумовлених порушеннями цілісності та проникності судинної стінки, останнім часом набуває все більшої актуальності для педіатричної практики. Геморагічні прояви виступають ключовою ланкою патогенезу численних дитячих захворювань, зокрема шокових та термінальних станів, інфекційно-септичних, алергічних, імунних, неопластичних процесів, а також супроводжують травми, ускладнюють хірургічні втручання, лікарську та трансфузійну терапію. У 20 % дітей в Україні відмічаються рецидивні носові кровотечі. В неонатології геморагічний синдром (ГС) є найтяжчим ускладненням, частота якого коливається від 15 % до 25 % і призводить до ранньої смертності та інвалідізації дітей.

На сьогодні у численних працях вітчизняних і закордонних вчених відзначені окремі ланки патогенезу ГС, обумовленого, перш за все, функціонально-структурним дисбалансом компонентів гемостазу, зокрема морфофункціональними порушеннями стінки кровоносних судин, клітин крові та плазмових ферментних комплексів.

Багатовекторність факторів, що сприяють виникненню та розвитку захворювань і патологічних станів, спричинених підвищеною проникністю кровоносних судин, потребує наявності у педіатра широкого арсеналу лікарських засобів у вигляді специфічних лікарських форм, в яких були б враховані індивідуальні особливості функціонування та регуляції органів і систем зростаючого організму.

Незважаючи на значне розширення номенклатури препаратів цієї фармакотерапевтичної групи, на фармацевтичному ринку України, відмічається повна відсутність лікарських форм для дітей.

На цій підставі актуальним і вельми перспективним напрямком сучасної фармацевтичної науки і практики є розробка та впровадження в клінічну медицину високоефективних і безпечних препаратів для профілактики та лікування вазопатій геморагічного ґенезу для педіатрії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДЗ «Луганський державний медичний університет» за темами «Технологія ліків та організація фармацевтичної справи» (номер державної реєстрації 0106U001349), «Пошук нових біологічно активних речовин, лікарських рослин екосистеми Донбасу, синтетичних сполук, їх хімічне, фізико-хімічне, біологічне вивчення, розробка методів ідентифікації та кількісного визначення» (номер державної реєстрації 0107U004580) та проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України (протокол № 68 від 20.04.2011 р.).

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка, наукове обґрунтування складу, технології і методик контролю якості рідкої лікарської форми у вигляді сиропу з етамзилатом і соком смородини чорної для профілактики та лікування геморагічного синдрому в педіатрії.

Реалізація поставленої мети передбачає вирішення таких завдань:

· проаналізувати та узагальнити дані літератури у розрізі профілактики і лікування геморагічного синдрому в дитячій практиці, а також вивчити сучасний стан українського ринку ангіопротекторів і перспективи застосування етамзилату та соку смородини чорної з метою фармакологічної корекції окремих ланок ґенезу патології;

· провести комплекс фізико-хімічних, фармакотехнологічних та мікробіологічних досліджень з метою вибору та обґрунтування складу комбінованого лікарського засобу у формі сиропу для дитячої практики;

· розробити науково обґрунтовану технологію рідкої лікарської форми з етамзилатом та соком смородини чорної;

· провести дослідження зі встановлення основних показників якості оригінального препарату, обґрунтувати терміни придатності та умови зберігання, розробити проект методів контролю якості (МКЯ) для сиропу під умовною назвою «Фітоетавіт»;

· вивчити специфічну фармакологічну активність, а також нешкідливість дитячого сиропу оригінального складу при пероральному застосуванні;

· розробити проект технологічного регламенту виробництва на запропонований препарат з подальшою апробацією останнього в промислових умовах.

Об'єкт дослідження. Сік смородини чорної прямого віджимання (ТУ У 15.3 - 02010675 - 001: 2011), етамзилат (ДФУ І вид., доп. 2, ст. 440); допоміжні речовини: сахароза, сорбіт, фруктоза, глюкоза, кислота лимонна, кислота аскорбінова, водорозчинні консерванти; сироп, що містить етамзилат та сік смородини чорної, під умовною назвою «Фітоетавіт».

Предмет дослідження. Розробка науково обґрунтованого складу та раціональної технології рідкої лікарської форми на основі етамзилату та соку смородини чорної (ССЧ) у вигляді сиропу для застосування у педіатричній практиці.

Визначення оптимальної концентрації діючих та допоміжних речовин; дослідження фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних і фармакологічних властивостей оригінального препарату; розробка проектів технологічного регламенту та методів контролю якості.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань застосовували загальноприйняті органолептичні (агрегатний стан, зовнішній вигляд, колір, смак, запах, прозорість), фізико-хімічні (рН, відносна густина, в'язкість), фармакотехнологічні (маса вмісту контейнера), мікробіологічні (мікробіологічна чистота експериментальних зразків, антимікробна активність консервантів), біологічні (специфічна фармакологічна активність та нешкідливість модельних зразків) і статистичні методи досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше науково та експериментально обґрунтовано методичний підхід до створення рідкої лікарської форми - сиропу на основі поєднання природних і синтетичних компонентів для профілактики та лікування вазопатій геморагічного ґенезу в педіатрії.

На підставі результатів фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень розроблено склад, раціональну технологію сиропу, що містить діючі речовини ССЧ та етамзилат, а також обґрунтовано вибір допоміжних речовин (сахарози, лимонної та сорбінової кислот) та їх концентрації.

Розроблені та відпрацьовані методики ідентифікації і кількісного визначення активних компонентів препарату. Визначені умови зберігання і термін придатності сиропу, які забезпечують стабільність препарату протягом 2 років.

Уперше в експерименті на лабораторних тваринах доведено ангіопротекторну, гемостатичну, антиоксидантну активність та нешкідливість запропонованого лікарського препарату при пероральному застосуванні.

За результатами проведених досліджень отримано 3 патенти України на корисну модель (№ 53210, Бюл. № 18 від 27.09.2010 р., № 62056, Бюл. № 15 від 10.08.2011 р., № 62057, Бюл. № 15 від 10.08.2011 р.).

Практичне значення отриманих результатів. Створено та запропоновано для практичної педіатрії лікарський препарат у формі сиропу для профілактики і лікування вазопатій геморагічного ґенезу.

Розроблено проект МКЯ на сироп «Фітоетавіт», опрацьовано проект технологічного регламенту на його виробництво. Технологію сиропу апробовано в умовах виробництва на фармацевтичній фабриці КП «Луганська обласна «Фармація», м. Луганськ (акт апробації від 20.04.2011 р.).

Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 15.10.2009 р.), кафедри управління та економіки фармації Ярославської державної медичної академії (акт впровадження від 31.03.2010 р.), кафедри промислової технології лікарських препаратів Санкт-Петербурзької державної хіміко-фармацевтичної академії (акт впровадження від 20.04.2011 р.), кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 09.02.2011 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 26.05.2011 р.), кафедри фармакогнозії, технології ліків та медичної ботаніки Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (акт впровадження від 15.09.2011 р.), кафедри аптечної та промислової технології ліків Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (акт впровадження від 20.09.2011 р.).

Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено пошук та аналіз джерел літератури щодо сучасних методів фармакотерапії геморагічних проявів у педіатрії, розглянуті особливості розробки лікарських форм для дитячої практики. Проведено комплексну оцінку сучасного фармацевтичного ринку препаратів ангіопротекторної дії в рамках сегменту лікарських засобів для дітей, зокрема вивчений стан екстемпоральної рецептури для педіатрії. Теоретично та експериментально обґрунтовано склад і технологію комбінованого препарату для профілактики та лікування геморагій під умовною назвою «Фітоетавіт».

Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних та фармакологічних властивостей модельних зразків сиропу з етамзилатом і ССЧ. Відпрацьовані методики якісного та кількісного аналізу препарату, які були взяті за основу при розробці проектів МКЯ. Розроблено проекти технологічного промислового регламенту на виробництво дитячого сиропу. Узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної ангіопротекторної, гемостатичної, антиоксидантної активності та нешкідливості препарату.

Особистий внесок автора в опублікованих наукових працях з
Гудзенко О.П., Немятих О.Д., Ткаченко В.Г., Боровською І.М. наведений за текстом дисертаційної роботи, а також в авторефераті у списку фахових публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені, обговорені та отримали позитивну оцінку на: IV Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Основні напрямки розвитку фармацевтичної та медичної науки на сучасному етапі. Погляд в майбутнє» (Луганськ, 2008), V Регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Основні напрямки та тенденції вирішення актуальних питань фармації та медицини сьогодення» (Луганськ, 2009), Всеросійській науково-практичній конференції молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), 3-й науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010), І Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Сучасна медицина і фармація: досвід, шляхи вдосконалення і розвитку» (Луганськ, 2011), Всеросійській науковій конференції студентів та аспірантів з міжнародною участю «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2011), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення лікарських засобів» (Харків, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації отримано 3 патенти України на корисну модель, опубліковано 7 статей у фахових виданнях та 9 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 178 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділи ІІ - VІ), загальних висновків, списку використаних джерел, що містить 221 найменування, з яких 75 іноземних та додатків. Робота ілюстрована 44 таблицями та 31 рисунком. Обсяг основного тексту - 137 сторінок.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі наведено актуальність теми, сформульовано мету та основні завдання дослідження, визначено наукову новизну та практичну значущість отриманих результатів.

У розділі 1 «Сучасний стан фармакотерапії вазопатій геморагічного ґенезу в педіатрії» наведено узагальнені сучасні дані літератури про етіологію, патогенез, а також особливості клінічних проявів та актуальні аспекти фармакотерапії геморагічного синдрому в дитячій практиці. Встановлено різноманітність порушень, які виникають на фоні вазопатій, що, у свою чергу, передбачає застосування комбінованого підходу до терапії, а саме: використання низки препаратів різновекторної спрямованості з метою ефективної корекції центральних патогенетичних ланцюгів геморагічних станів. Обґрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво комбінованого оригінального лікарського засобу у формі коригованого сиропу на основі продуктів переробки ягід смородини чорної та етамзилату.

У розділі 2 «Обґрунтування загальної концепції та методів дослідження» представлено загальну методологію проведення досліджень. Наведено характеристику діючих речовин - соку смородини чорної прямого віджимання (ТУ У 15.3 - 02010675 - 001: 2011) та етамзилату (ДФУ І вид., доп. 2, ст. 440), які обумовлюють терапевтичну активність рідкої лікарської форми - сиропу під умовною назвою «Фітоетавіт», а також допоміжних субстанцій.

Обґрунтовано вибір методик для проведення фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних і фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якість дослідних зразків та готового лікарського засобу на підставі одержаних і статистично оброблених результатів.

У розділі 3 «Комплексна оцінка сучасного стану вітчизняного фармацевтичного ринку в межах сегмента дитячих ангіопротекторів» викладено результати аналізу динаміки українського ринку екстемпоральної рецептури, що максимально відповідає як сучасним вимогам фармації, так і прийнятним для педіатрії терапевтичним концепціям. Отримані дані вказують на монотонну тенденцією до збільшення частки індивідуальних дитячих ліків у структурі лікарських засобів аптечного виробництва з одночасним зростанням рівня середньозваженої ціни на тлі скорочення обсягів виробництва та продажів у натуральних величинах. При цьому питома вага препаратів оцінюваної спрямованості дії в межах проблеми, що вивчається порівняно незначна і складає менше 1 %.

Результати маркетингового аналізу вітчизняного ринку антигеморагічних препаратів промислового виробництва дають підстави стверджувати, що він сформований переважно іноземними виробниками, які репрезентують дорогі ліки на тлі повної відсутності дитячих лікарських форм.

Інтегрований АВС/VEN/частотний аналіз споживання гемостатичних ліків промислового виробництва дозволив дійти висновку, що в межах досліджуваної групи вигідно відрізняються від аналогів препарати етамзилату, віднесені до групи життєво необхідних лікарських засобів з індексом V, за умови наявності останніх у сегменті лідерів за вкладом до загального обсягу реалізації та прибутковістю.

У розділі 4 «Розробка складу та технології дитячого сиропу з ангіопротекторними властивостями» наведено результати теоретичних та експериментальних досліджень з обґрунтування складу та технології сиропу.

Насамперед було цікаво вивчити фізичні та фізико-хімічні властивості потенційної складової лікарського засобу, що розробляється, з метою подальшої стандартизації сировини. Отримані результати наведені в табл. 1.

Таблиця 1 Властивості ССЧ прямого віджимання

Показник	Нормативний показник (ТУ У 15.3 - 02010675 - 001: 2011)	ССЧ
Зовнішній вигляд	Рідина темно-вишневого кольору зі специфічним запахом смородини	Рідина темно-вишневого кольору зі специфічним запахом смородини
В'язкість, Па•с	Не менше 1,10	1,16±0,05
Відносна густина, г/см3	Не менше 1,05	1,14±0,05
Масова частка сухих речовин, %	Не менше 10,00	11,40±1,11
Активна кислотність (рН)	Не більше 3,50	3,04±0,14
Масова частка аскорбінової кислоти, мг/100 г	Не менше 400,00	453,40±13,52
Масова частка пектинових речовин, %	Не менше 2,50	3,36±0,10
Масова частка сорбінової кислоти, %	Не більше 0,10	0,09±0,01
В соку допускається загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів: не більше 100 мікроорганізмів в 1 г. Не допускається наявність бактерій родини Enterobacteriaceae і деяких інших грамнегативних бактерій, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 1 г.	відповідає	відповідає

На наступному етапі досліджень з метою вивчення оптимальних умов проведення окремих операцій і стадій, а саме: визначення температури уведення діючої та допоміжних речовин в лікарську форму, було доцільно визначити динаміку вмісту вітаміну С у ССЧ при нагріванні в температурних режимах від 30 0С до 50 0С, оскільки цей компонент є легкоокисною речовиною.

Варто зазначити, що при збільшенні температури спостерігається зменшення вмісту кислоти аскорбінової в соці (рис. 1).



Рис. 1. Динаміка вмісту аскорбінової кислоти в ССЧ при нагріванні

Так, при нагріванні продукту до 30 0С вміст аскорбінової кислоти зменшується на 2 %, а подальше зростання температури до 40 0С та 50 0С виявляється зменшенням цього показника на 8 % та 13 % відповідно, що послужило обґрунтуванням для проведення технологічних операцій при 20 0С.

На підставі експериментальних та ізотеричних даних було визначено концентрацію активних субстанцій в сиропі, а саме: 100,0 г препарату має містити 40,0 г соку смородини чорної та 5,0 г етамзилату.

Для поліпшення органолептичних характеристик, а також отримання стабільної лікарської форми, актуальним було уведення допоміжних речовин, які здатні коригувати гіркий смак етамзилату. За аналізом рецептур відомих лікарських препаратів було встановлено, що з цією метою використовують вуглеводи та їх похідні (сахарозу, глюкозу, сорбіт), які в високій концентрації забезпечують відповідну в'язкість та здатні маскувати неприємні органолептичні характеристики. Використання в досліді найбільш поширених речовин з групи constituens дозволило нам розробити 9 модельних зразків сиропів, які досліджувались за традиційними критеріями щодо лікарської форми (табл. 2).

Таблиця 2 Фізичні та фізико-хімічні дослідження експериментальних зразків сиропів

Вміст допоміжної речовини в 100 г сиропу	Зовнішній вигляд	Прозо-рість	Плин-ність	Відносна густина, г/см3	В'язкість, Па•с	рН
Сахарози 54,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2554 ±0,002	1,40±0,03	3,16 ±0,14
Глюкози 54,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2200 ±0,004	1,30±0,03	3,11 ±0,14
Сахарози Глюкози по 27,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2697 ±0,003	1,30±0,02	3,04 ±0,11
Фруктози 54,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2299 ±0,004	1,20±0,03	3,01 ±0,06
Сахарози Фруктози по 27,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2398 ±0,002	1,30±0,03	3,08 ±0,16
Глюкози Фруктози Сахарози по 18,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2360 ±0,003	1,36±0,02	3,08 ±0,10
Сорбіту 54,00	Гелеподібна маса темно-вишневого кольору	Прозора	-	1,2281 ±0,003	1,62±0,04	3,10 ±0,15
Сорбіту 25,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,1845 ±0,003	1,30±0,03	3,07 ±0,11
Сахарози Сорбіту по 27,00	В'язка рідина темно-вишневого кольору	Прозора	+	1,2330 ±0,003	1,46±0,02	3,06 ±0,11

Результати серії досліджень свідчать, що практично всі експериментальні зразки являють собою прозорі, відносно густі рідини, і лише за умов внесення в модельну систему сорбіту утворюється дуже густа маса, яку неможливо дозувати мірними ємностями.

Позиціонування препарату як лікарського засобу для застосування в педіатрії потребує ретельного підходу до розробки: специфічність смакових відчуттів дитини, негативні емоції маленького пацієнта по відношенню до ліків обумовлюють необхідність коригування органолептичних характеристик лікарського препарату. На підставі цього у подальшому доцільно було визначити оптимальний склад коригентів для дитячого сиропу на основі соку смородини чорної та етамзилату.

Органолептичну оцінку зразків препарату проводили з використанням класичної методики А.І. Тенцової. З метою більш коректного висновку щодо здатності окремих композицій маскувати неприємні органолептичні відчуття складена «смакова карта» за методикою І.А. Єгорова.

Порівняльний аналіз композицій «смакової карти» наведено у табл. 3.

При проведенні оцінки смакових характеристик модельних складів сиропів встановлено, що досліджувані зразки мають характерний специфічний запах смородини. При цьому варто відмітити дуже низькі числові показники смаку та основного смаку у сиропів на тлі уведення глюкози, фруктози, а також поєднань глюкози, фруктози, сахарози та сахарози із сорбітом. Звертає на себе увагу та обставина, що найбільший індекс смакового відчуття притаманний зразку із сахарозою.

Таблиця 3 Дослідження органолептичних властивостей оригінального препарату

Вміст допоміжної речовини в 100 г сиропу	Основний смак (оцінка основного смаку)	Смак (оцінка емоційних відчуттів)	Формула смаку
Сахарози 54,0	4,30±0,20	4,20±0,10	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
Глюкози 54,00	2,70±0,12	2,30±0,13	О3Г3 (солодкий, гіркий)
Сахарози Глюкози по 27,00	4,00±0,10	4,10±0,14	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
Фруктози 54,00	3,70±0,14	3,50±0,10	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
Сахарози Фруктози по 27,00	4,20±0,13	4,00±0,20	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
Глюкози Фруктози Сахарози по 18,00	2,27±0,15	2,10±0,18	О2Г3 (слабосолодкий, гіркий)
Сорбіту 25,00	1,77±0,15	1,50±0,23	К2Г4 (слабокислий, дуже гіркий)
Сахарози Сорбіту по 27,00	3,50±0,13	4,20±0,11	О2Г3 (слабосолодкий, гіркий)

Для зниження надто виражених відчуттів основного смаку в якості коригентів-підкислювачів у найбільш вдалий з точки зору органолептичних характеристик зразок уведені лимонна і аскорбінова кислоти. Результати дослідження впливу концентрацій кислот на смакові відчуття дегустаторів наведені у табл. 4. Варто зазначити, що мінімальна сила смакових подразнень реєструється на тлі застосування коригувального середовища, що містить 0,2 % кислоти лимонної, коли числові індекси смаку та основного смаку набувають максимальних значень порівняно з наповнювачами з цим коригентом, уведеним у кількості 0,1 г та 0,3 г на 100,0 г препарату.

Таблиця 4 Вплив аскорбінової та лимонної кислот на органолептичні властивості оригінального препарату

Підкислювач	Концентра-ція, %	Основний смак (оцінка основного смаку)	Смак (оцінка емоційних відчуттів)	Формула смаку
Кислота аскорбінова	0,1	4,20±0,15	4,10±0,11	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
	0,2	4,20±0,13	4,30±0,10	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
	0,3	4,30±0,17	4,20±0,11	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
Кислота лимонна	0,1	4,30±0,11	4,20±0,13	О3Г2 (солодкий, слабогіркий)
	0,2	4,40±0,16	4,80±0,10	О3К2 (солодкий, слабокислий)
	0,3	4,40±0,16	3,80±0,10	О3К3 (солодкий, кислий)

На підставі центральної ролі допустимого для дитячої практики профілю мікробіологічної чистоти у подальшому був вивчений ступінь мікробної контамінації, розроблюваного препарату, зокрема на тлі використання низки консервантів. Для максимально коректного вибору консерванту та визначення його оптимальної кількості було виготовлено 6 зразків сиропу з консервувальними речовинами, що найчастіше застосовуються в сучасній фармацевтичній практиці. Вивчення мікробіологічної чистоти досліджуваних зразків показало, що після 28 днів інкубації при культивуванні на тіогліколевому середовищі та на середовищі Сабуро відмічається відсутність росту мікроорганізмів і грибів у всіх зразках.

Дослідження антимікробної активності консервантів виявило, що всі зразки відповідають критеріям оцінки ефективності, рекомендованим ДФУ щодо лікарських засобів для орального застосування (табл. 5).

Таблиця 5 Результати дослідження активності антимікробних консервантів

Консервант	Концентра-рація %	Логарифм зменшення числа мікроорганізмів
		Первинний посів	2 доби	7 діб	14 діб	28 діб
Staphylococcus aureus
Кислота сорбінова	0,1	0,59	2,95	НВ	НВ	НВ
Кислота сорбінова	0,05		2,91	4,44	НВ	НВ
Калію сорбат	0,1		3,17	НВ	НВ	НВ
Ніпагін+ніпазол (3:1)	0,1		2,91	3,97	НВ	НВ
Натрію бензоат	0,1		3,10	3,54	НВ	НВ
Натрію саліцилат	0,1		3,08	НВ	НВ	НВ
Escherichia coli
Кислота сорбінова	0,1	0,94	3,22	НВ	НВ	НВ
Кислота сорбінова	0,05		3,13	НВ	НВ	НВ
Калію сорбат	0,1		3,16	НВ	НВ	НВ
Ніпагін+ніпазол (3:1)	0,1		3,20	НВ	НВ	НВ
Натрію бензоат	0,1		3,32	НВ	НВ	НВ
Натрію саліцилат	0,1		3,39	НВ	НВ	НВ
Pseudomonas aeruginosa
Кислота сорбінова	0,1	0,67	2,51	4,44	НВ	НВ
Кислота сорбінова	0,05		2,30	4,44	НВ	НВ
Калію сорбат	0,1		2,38	3,97	НВ	НВ
Ніпагін+ніпазол (3:1)	0,1		3,09	3,84	НВ	НВ
Натрію бензоат	0,1		2,33	3,28	НВ	НВ
Натрію саліцилат	0,1		2,36	3,79	НВ	НВ
Candida albicans
Кислота сорбінова	0,1	0,69	1,95	3,92	НВ	НВ
Кислота сорбінова	0,05		1,07	3,31	НВ	НВ
Калію сорбат	0,1		1,90	3,16	3,70	НВ
Ніпагін+ніпазол (3:1)	0,1		1,90	3,25	3,55	НВ
Натрію бензоат	0,1		1,80	3,79	НВ	НВ
Натрію саліцилат	0,1		1,95	3,35	3,79	НВ

Примітка. НВ - мікроорганізми або гриби не виділялись.

За даними порівняльної оцінки антимікробної активності консервантів найбільш чутливим методом дисків виділили сорбінову кислоту, відповідний дослідний зразок з якою має порівняно високу антибактеріальну активність по відношенню до Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Basillus subtilis, та Candida albicans (табл. 6).

Таблиця 6 Результати дослідження антибактеріальної активності консервантів

Консервант	Концент- рація, %	Діаметри зон затримки росту мікроорганізмів, мм
		Staphylo-coccus aureus	Escheri-chia coli	Proteus vulgaris	Pseudomo-nas aeruginosa	Basillus subtilis	Candida albicans
Кислота сорбінова	0,1	19,70±0,33	11,30±0,33	14,00±0,58	12,30±0,33	20,70±0,88	12,30±0,67
Кислота сорбінова	0,05	17,00±0,58	14,70±0,33	11,30±0,33	11,00±0,58	17,70±0,33	10,30±0,30
Калію сорбат	0,1	17,00±0,58	16,30±0,33	13,70±0,33	13,30±0,67	20,30±0,33	9,70±0,33
Ніпагін+ ніпазол (3:1)	0,1	14,30±0,90	13,00±0,58	10,30±0,30	11,70±0,33	18,70±0,90	9,30±0,33
Натрію бензоат	0,1	14,70±0,33	17,30±0,33	13,00±0,58	15,30±0,88	20,30±0,33	11,00±0,58
Натрію саліцилат	0,1	19,30±0,33	18,00±0,58	10,33±0,30	13,30±0,33	15,30±0,66	9,33±0,33

Примітка. х - відсутність затримки росту.

Отже, найбільш прийнятним консервантом для оригінальної лікарської форми є кислота сорбінова в концентрації 0,1 %, що обумовлено її високою антимікробною активністю, фізіологічною безпечністю, органолептичною нейтральністю, а також особливістю повної утилізації в організмі з утворенням енергії. ангіопротектор етамзилат фармакологічний сироп

Таким чином, відібрані дози діючих речовин, що застосовуються в сучасних схемах фармакотерапії в педіатрії, а також результати комплексних досліджень стали підґрунтям для формування остаточного складу сиропу під умовною назвою «Фітоетавіт», у 100,0 г якого міститься: 5,0 г етамзилату, 54,0 г сахарози, 0,2 г кислоти лимонної, 0,1 г кислоти сорбінової та достатня кількість соку смородини для отримання 100,0 г сиропу.

Виходячи з того, що терапевтична активність препарату, його якість та стабільність значною мірою залежать від технології, наступним етапом досліджень стала розробка технологічної схеми виробництва сиропу.

Оскільки сахароза для приготування сиропу використовується у відносно високій концентрації (54 %), вона може уповільнювати процес розчинення діючих та допоміжних речовин. Таким чином, з метою визначення порядку введення субстанцій до складу сиропу нами були проведені дослідження розчинності діючої та допоміжних речовин у ССЧ та в суміші соку із сахарозою.

Результати досліджень свідчать, що присутність 54,0 г сахарози у 100,0 г ССЧ виявляється в уповільненні процесу розчинення етамзилату (табл. 7).

Дані, отримані при порівняльній оцінці щодо введення допоміжних речовин, свідчать, що сахароза дещо збільшує час розчинення лимонної та сорбінової кислот (табл. 8).

Таблиця 7 Вплив сахарози на час розчинення етамзилату

Розчинник	Час розчинення, с
ССЧ	58,00 ± 2,64
54 % розчин сахарози у ССЧ	718,00 ± 22,24

Таблиця 8 Вплив сахарози на час розчинення допоміжних речовин

Допоміжна речовина	ССЧ	54 % розчин сахарози у ССЧ
	Час розчинення, с
Кислота лимонна	30,80 ± 1,36	60,20 ± 4,85
Кислота сорбінова	59,80 ± 4,43	113,40 ± 5,25

Виходячи з вищенаведеного нами була обрана послідовність уведення речовин до складу сиропу «Фітоетавіт»: ССЧ, етамзилат, сахароза, кислота лимонна, кислота сорбінова.

Результати експериментальних досліджень дозволили розробити технологію сиропу на основі соку смородини чорної та етамзилату, адаптувати її до умов промислового виробництва та скласти технологічну схему, яку наведено на рис. 2.

У розділі 5 «Фізико-хімічний аналіз лікарського засобу у формі сиропу на основі етамзилату та соку смородини чорної» представлено результати досліджень з опрацювання методик якісного та кількісного визначення діючих і допоміжних речовин у складі препарату для його стандартизації.

Для ідентифікації та кількісного визначення активної речовини - етамзилату у сиропі «Фітоетавіт» запропоновано спектрофотометричний метод при довжині хвилі 301 нм (рис. 3).

Наявність аскорбінової кислоти та суми флавоноїдів як речовин, що також відіграють одну з головних ролей у реалізації фармакологічного ефекту досліджуваного препарату підтверджують методом тонкошарової хроматографії зі стандартними зразками (рис. 4, 5).

Запропонована методика якісного аналізу антоціанів у сиропі «Фітоетавіт» базується на їх властивості змінювати забарвлення залежно від рН-середовища.

Рис. 2. Технологічна блок-схема виробництва сиропу «Фітоетавіт»

Запропонована методика якісного аналізу антоціанів у сиропі «Фітоетавіт» базується на їх властивості змінювати забарвлення залежно від рН-середовища.

Метод ідентифікації пектинових речовин заснований на їх взаємодії з 10 % розчином свинцю ацетату основного, що супроводжується випаданням білого осаду, який поступово забарвлюється в жовтогарячий колір з червоним відтінком.

Визначення рівня аскорбінової кислоти в лікарському засобі проводять методом екстракційної колориметрії, який полягає в утворенні лейкоформи розчину 2,6-дихлорфеноліндофеноляту натрію.

Рис. 3. Спектр оптичного поглинання етамзилату в сиропі

Рис. 4. Схема хроматограми визначення аскорбінової кислоти: розчинник етилацетат - оцтова кислота Р (8:2); С - сироп «Фітоетавіт»; Рис. 5. Схема хроматограми визначення флавоноїдів: розчинник н-бутанол - кислота оцтова - вода (4:1:2); С - сироп «Фітоетавіт»;

Для оцінки вмісту суми флавоноїдів запропоновано спектрофотометричний метод, який засновано на реакції флавоноїдів з алюмінію хлоридом.

Кількісне визначення суми антоціанів проводять методом диференційної рН-спектрофотометрії.

Для визначення масової частки пектинових речовин рекомендовано карбазольний метод, в основу якого покладена характерна для уронових кислот реакція з карбазолом у концентрованій сірчаній кислоті.

Кислотність, що титрується, визначають потенціометричним титруванням розчином натрію гідроксиду.

Метод ідентифікації та кількісного визначення сорбінової кислоти заснований на екстракції останньої етилацетатом з подальшим окисненням кислоти до малонового альдегіду та утворенням комплексу з 2-тіобарбітуровою кислотою.

Точність і відтворюваність запропонованих методик аналізу доведено статистичними методами обробки експериментальних даних.

Розроблені методики якісного та кількісного визначення діючих і допоміжних речовин були використані при розробці проекту МКЯ, згідно з яким якість сиропу «Фітоетавіт» контролюється за такими показниками: зовнішній вигляд, ідентифікація активних і допоміжних речовин, значення рН, відносна густина, в'язкість, маса вмісту контейнера, кількісний вміст діючих і допоміжних речовин та мікробіологічна чистота.

З метою вивчення стабільності сиропу «Фітоетавіт» дослідні зразки були розлиті у флакони з темного скла та закладені на зберігання в температурному режимі від 8 0С до 15 0С (прохолодне місце) з експозицією 27 місяців. Експериментальні дані свідчать, що сироп зберігає стабільність з урахуванням усіх досліджуваних параметрів протягом 24 місяців зберігання в прохолодному, захищеному від світла місці, що дозволило встановити термін придатності - 2 роки (табл. 9).

У розділі 6 «Дослідження специфічної фармакологічної активності та безпечності застосування оригінального препарату в експерименті» викладено результати фармакологічних досліджень розробленого лікарського засобу.

Ангіопротекторну активність досліджували на моделі Р- та С, Р-вітамінної недостатності у щурів і мурчаків шляхом створення на ділянці шкіри негативного тиску (0,06 МПа) з наступним визначенням кількості петехій. У результаті скринінгового вивчення капілярозміцнювальної активності сиропу «Фітоетавіт» встановлена найбільш ефективна доза препарату - 45 мг/кг, на тлі застосування якої ефективність аналізованого сиропу перевершує подібну у референтного лікарського засобу.

Дослідження потенційної антигіалуронідазної дії препарату шляхом визначення діаметра пофарбованої ділянки після внутрішньошкірного уведення тваринам 0,05 % розчину гіалуронідази у 1 % розчині туші показало, що введення сиропу «Фітоетавіт» в розробленому режимі дозування достовірно (на 51 % та 57 % у щурів та мурчаків відповідно) пригнічує ефект розповсюдження барвника, ініційований уведенням ферменту, що, у свою чергу, доводить його ефективність та розкриває один з ключових механізмів реалізації капіляропротекторної дії за досліджуваних умов. Вивчення гемостатичних властивостей оригінального сиропу на експериментальній моделі штучного судинно-тканинного пошкодження виявило, що уведення тваринам сиропу «Фітоетавіт» у розробленому режимі дозування виявляється у зменшенні величини (на 69 %) та відносної кількості (в 4 рази) крововтрати, а також значному (на 55 %) скороченні часу кровотечі порівняно з контролем.

Дані, отримані в серії досліджень з вивчення антиоксидантної активності препарату в дослідах in vitro та in vivо, дозволяють дійти висновку стосовно здатності оригінального лікарського засобу попереджати накопичення первинних (дієнових кон'югатів) та кінцевих продуктів ліпідпереокиснення (ТБК-реактантів), а також зберігати рівень і активність основних компонентів антиоксидантної системи організму (каталази, супероксиддисмутази та глутатіону відновленого).

Токсикометричний аналіз оригінального препарату свідчить про наявність прийнятного для дитячої практики профілю безпечності: сироп «Фітоетавіт» віднесено до IV класу токсичності «Малотоксичні речовини».

Таблиця 9 Стабільність сиропу «Фітоетавіт» у процесі зберігання при температурі 8-15 0С

Показники з МКЯ	Терміни зберігання, міс.
	Норми	Початок	6	12	18	24	27
Опис	Прозора, в'язка рідина темно-вишневого кольору зі специфічним запахом.	Прозора, в'язка рідина темно-вишневого кольору зі специфічним запахом
Відносна густина, г/см3	Не менше 1,2000	1,2354±0,02	1,2320±0,01	1,2300±0,02	1,2300±0,02	1,2100±0,01	1,2100±0,01
В'язкість, Па·с	Не менше 1,35	1,40±0,03	1,40±0,01	1,39±0,03	1,39±0,03	1,37±0,02	1,37±0,03
рН	Не менше 2,90	3,01±0,06	3,04±0,1	3,08±0,1	3,10±0,09	3,12±0,09	3,18±0,16
Маса вмісту контейнера	Від 99,80 до 100,20	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає
Ідентифікація: етамзилат аскорбінова кислота флавоноїди антоціани пектинові речовини сорбінова кислота		+ + + + + +	+ + + + + +	+ + + + + +	+ + + + + +	+ + + + + +	+ + + + + +
Кількісний вміст етамзилату, %	Не менше 4,97	4,99±0,02	4,99±0,01	4,99±0,02	4,98±0,01	4,98±0,01	4,97±0,02
Кількісний вміст аскорбінової кислоти, мг/100 г	Не менше 150,00	185,53±8,83	181,06±5,87	174,83±5,70	167,71±7,52	160,19±4,02	145,60±1,77
Кількісний вміст суми флавоноїдів, %	Не менше 0,70	0,88±0,02	0,86±0,03	0,84±0,04	0,80±0,04	0,75±0,03	0,67±0,03
Кількісний вміст суми антоціанів, мг/100 г	Не менше 43,00	46,12±1,63	45,46±1,39	44,66±1,46	44,00±0,52	43,20±0,20	42,80±1,84
Кількісний вміст суми пектинових речовин, %	Не менше 1,55	1,64±0,06	1,61±0,06	1,60±0,04	1,57±0,02	1,56±0,01	1,54±0,05
Кількісний вміст суми кислот, %	Не менше 1,80	1,93±0,05	1,90±0,01	1,87±0,05	1,85±0,04	1,81±0,01	1,79±0,03
Кількісний вміст сорбінової кислоти, %	Не менше 0,10	0,14±0,01	0,14±0,01	0,13±0,01	0,13±0,01	0,13±0,01	0,13±0,01
Мікробіологічна чистота	Допускається загальне число життєздатних аеробних мікро-організмів: не більше 100 мікроорганізмів в 1 г. Не допускається наявність бактерій родини Enterobacteriaceae і деяких інших грамнегативних бактерій, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 1 г.	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає	Відповідає

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Уперше науково обґрунтовано склад, технологію та методики контролю якості рідкої лікарської форми - сиропу з етамзилатом і ССЧ під умовною назвою «Фітоетавіт» для профілактики та лікування вазопатій геморагічного ґенезу в педіатрії.

1. Проведеними дослідженнями доведено доцільність і своєчасність розробки і впровадження у промислове виробництво комбінованого лікарського засобу у формі коригованого сиропу на основі продуктів переробки ягід смородини чорної та етамзилату.

2. Досліджено фізичні та фізико-хімічні властивості ССЧ прямого віджимання. За результатами вивчення розроблено технічні умови на сировину ТУ У 15.3 - 02010675 - 001:2011.

3. Теоретично та експериментально обґрунтовано оптимальний склад препарату з ангіопротекторними властивостями у вигляді дитячого сиропу, що містить: етамзилату - 5,0 г; сахарози - 54,0 г; кислоти лимонної - 0,2 г; кислоти сорбінової - 0,1 г; ССЧ - до 100,0 г.

4. Проведено випробування ефективності антимікробних консервантів, у результаті чого встановлено, що уведення до складу сиропу «Фітоетавіт» сорбінової кислоти в концентрації 0,1 % забезпечує належний захист лікарського препарату від мікробного забруднення. Доведено, що розроблений лікарський засіб за рівнем мікробної контамінації відповідає вимогам ДФУ стосовно препаратів для внутрішнього застосування протягом передбаченого терміну придатності.

5. На підставі технологічних досліджень запропонована раціональна технологія комбінованого препарату, на основі якої розроблено проект промислового технологічного регламенту на виробництво сиропу «Фітоетавіт». Технологія оригінального препарату апробована в умовах виробництва фармацевтичної фабрики КП «Луганська обласна «Фармація».

6. За допомогою фізичних, фізико-хімічних та мікробіологічних методів аналізу досліджено основні показники якості розробленого препарату, опрацьовано проект МКЯ. Експериментально встановлено стабільність розробленого сиропу «Фітоетавіт» протягом 24 місяців в умовах зберігання при температурі 8-15 0С у флаконах із темного скла. Встановлено термін придатності препарату - 2 роки.

7. Фармакологічними дослідженнями доведено високу капіляропротекторну активність, зокрема антигіалуронідазний ефект, на тлі окремих форм вазопатій та виражену гемостатичну дію препарату в умовах гемостазіопатії. Встановлені антиоксидатні властивості розробленого оригінального сиропу. За токсикометричним аналізом, комбінований лікарський засіб «Фітоетавіт» може бути віднесений до IV класу токсичності «Малотоксичні речовини».

8. Фрагменти роботи впроваджено в навчальний процес низки медичних та фармацевтичних закладів України і Російської Федерації.

9. За результатами проведених досліджень отримано 3 патенти України на корисну модель (№ 53210, Бюл. № 18 від 27.09.2010 р., № 62056, Бюл. № 15 від 10.08.2011 р., № 62057, Бюл. № 15 від 10.08.2011 р.)

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Рівень забезпечення сучасної педіатрії екстемпоральними ліками на регіональному ринку / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, І.Г. Козлова, К.В. Кулдиркаєва // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2008. - Том 3, № 3. - С. 9-14. (Особистий внесок - аналіз фармацевтичного ринку, обробка результатів, оформлення статті).

2. Кулдиркаєва К.В. Ribes nigrum: фармакогностична характеристика, фармакологічна активність, застосування в медицині / К.В. Кулдиркаєва // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2009. - Том 4, № 2. - С. 15-21.

3. Гудзенко О.П. Маркетинговий аналіз вітчизняного ринку антигеморагічних препаратів / О.П. Гудзенко, К.В. Кулдиркаєва // Вісник фармації. - 2009. - Том 4, № 60. - С. 64-67. (Особистий внесок - аналіз фармацевтичного ринку, обробка результатів, оформлення статті).

4. Кулдиркаєва К.В. Інтегрований АВС/VEN/частотний аналіз споживання гемостатичних лікарських засобів в рамках регіонального ринку / К.В. Кулдиркаєва // Український медичний альманах. - 2009. - Том 12, № 5. - С. 105-107.

5. Гудзенко О.П. Дослідження вітчизняного фармацевтичного ринку в рамках полівітамінних препаратів для педіатрії / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Фармацевтичний журнал. - 2009. - № 6. - С. 40-44. (Особистий внесок - аналіз фармацевтичного ринку, обробка результатів, оформлення статті).

6. Гудзенко О.П. Дослідження гемостатичних властивостей сиропу «Фітоетавіт» / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Том 12, № 6. - С. 68-71. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

7. Гудзенко О.П. Вивчення антиоксидантних властивостей дитячого капіляропротектору «Фітоетавіт» / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Фармаком. - 2010. - № 4. - С. 81-85. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення статті).

8. Пат. 53210 Україна, МПК А 61 Р 9/00 А 61 К 36/00. Спосіб фармакокорекції капілярних кровотеч у дітей сиропом «Фітоетавіт» / Гудзенко О.П., Немятих О.Д., Кулдиркаєва К.В. - № u201004483; заявл. 16.04.10; опубл. 27.09.10, Бюл. № 18. (Особистий внесок - патентний пошук, експериментальна частина, статистична обробка результатів, підготовка формули винаходу та опису до патенту, оформлення патенту).

9. Пат. 62056 Україна, МПК G 01 J 3/40 (2006. 01). Спосіб кількісного визначення аскорбінової кислоти в сиропі «Фітоетавіт» / Гудзенко О.П., Немятих О.Д., Ткаченко В.Г., Кулдиркаєва К.В., Боровська І.М. - № u201100707; заявл. 21.01.11; опубл. 10.08.11, Бюл. № 15. (Особистий внесок - патентний пошук, експериментальна частина, статистична обробка результатів, підготовка формули винаходу та опису до патенту, оформлення патенту).

10. Пат. 62057 Україна, МПК G 01 J 3/40 (2006. 01). Спосіб кількісного визначення суми антоціанів в сиропі «Фітоетавіт» / Гудзенко О.П., Немятих О.Д., Ткаченко В.Г., Кулдиркаєва К.В., Боровська І.М. - № u201100708; заявл. 21.01.11; опубл. 10.08.11, Бюл. № 15. (Особистий внесок - патентний пошук, експериментальна частина, статистична обробка результатів, підготовка формули винаходу та опису до патенту, оформлення патенту).

11. Немятих О.Д. Стан проблеми екстемпоральної рецептури для педіатрії в рамках регіонального ринку / О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Основні напрямки розвитку фармацевтичної та медичної науки на сучасному етапі. Погляд в майбутнє: зб. тез доп. ІV Регіон. наук.-практ. конф. молодих вчених та студ., м. Луганськ, 20 берез. 2008 р. - Луганськ: ВАТ «ЛОД», 2008. - С. 23-25. (Особистий внесок - проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, оформлення тез).

12. Немятих О.Д. Комплексний аналіз вітчизняного ринку полівітамінних препаратів для педіатрії / О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Основні напрямки та тенденції вирішення актуальних питань фармації та медицини сьогодення: зб. тез доп. V Регіон. наук.-практ. конф. молодих вчених та студ., м. Луганськ, 31 берез. 2009 р. - Луганськ: ВАТ «ЛОД», 2009. - С. 21-22.

13. Кулдиркаєва К.В. Мікробіологічне дослідження дитячого сиропу етамзилату на основі соку смородини чорної / К.В. Кулдиркаєва // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали 3-ї науково-практичної конференції, м. Тернопіль, 1-2 жовтня 2009 р. - Тернопіль: «Укрмедкнига», 2009. - С. 122.

14. Кулдыркаева Е.В. Исследование антиоксидантной активности оригинального лекарственного препарата на основе смородины черной и этамзилата в модельных опытах / Е.В. Кулдыркаева // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы Всерос. науч. конф. студ. и молодых ученых, г. Ярославль, 21-23 апр. 2010 г. - Ярославль: Изд-во ЯГМА, 2010. - С. 361-362.

15. Гудзенко О.П. Дослідження капіляропротекторних властивостей оригінального сиропу для педіатрії / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, К.В. Кулдиркаєва // Фармація України. Погляд у майбутнє: матеріали VII Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 15-17 верес. 2010 р. - Х.: Вид-во НФаУ, 2010. - С. 38.

16. Кулдыркаева Е.В. Разработка состава и технологии детского сиропа с ангиопротекторными свойствами на основе сока смородины черной / Е.В. Кулдыркаева // «Молодая фармация - потенциал будущего»: материалы Всерос. науч. конф. студ. и аспирантов, г. Санкт-Петербург, 20-21 апр. 2011 г. - СПб: Изд-во СПХФА, 2011. - С. 74-76.

17. Кулдыркаева Е.В. Состояние украинского рынка экстемпоральных лекарственных средств для педиатрии / Е.В. Кулдыркаева // «Молодая фармация - потенциал будущего»: материалы Всерос. науч. конф. студ. и аспирантов, г. Санкт-Петербург, 20-21 апр. 2011 г. - СПб: Изд-во СПХФА, 2011. - С. 23-24.

18. Ткаченко В.Г. Метод кількісного визначення кислоти сорбінової в дитячому сиропі «Фітоетавіт» / В.Г. Ткаченко, К.В. Кулдиркаєва, І.М. Боровська // Сучасна фармація і медицина: досвід, шляхи вдосконалення і розвитку: зб. тез доп. І Всеукр. наук.-практ. конф. молодих вчених та студ., м. Луганськ, 21 квіт. 2011 р. - Луганськ: ТОВ «Віртуальна реальність», 2011. - С. 5-6.

19. Гудзенко О.П. Кількісне визначення суми флавоноїдів в сиропі «Фітоетавіт» / О.П. Гудзенко, О.Д. Немятих, В.Г. Ткаченко, К.В. Кулдиркаєва, І.М. Боровська // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених, м. Харків, 21 квіт. 2011 р. - Харків: Вид-во НФаУ, 2011. - С. 57.

АНОТАЦІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків, організація фармацевтичної справи та судова фармація. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2011.

Робота присвячена створенню нового дитячого ангіопротектора на основі комбінації біологічно активних речовин природного та синтетичного походження у формі сиропу під умовною назвою «Фітоетавіт».

Уперше на підставі результатів фізичних, фізико-хімічних, фармако-технологічних, мікробіологічних та фармакологічних досліджень обґрунтовано склад і технологію рідкої лікарської форми у вигляді сиропу з етамзилатом і соком смородини чорної для профілактики та лікування геморагічного синдрому в педіатрії. Проведено стандартизацію соку смородини чорної прямого віджимання, розроблено технічні умови на сировину.

Вивчено властивості розробленого препарату, запропоновано методики контролю їх якості, визначено умови і термін зберігання сиропу «Фітоетавіт».

Встановлено специфічну ангіопротекторну, гемостатичну та антиоксидантну активність препарату, а також доведено його нешкідливість.

Розроблено проекти технологічного промислового регламенту та методик контролю якості.

Ключові слова: сік смородини чорної, етамзилат, сироп, технологія, геморагічний синдром.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств, организация фармацевтического дела и судебная фармация. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2011.

Работа посвящена созданию нового детского ангиопротектора на основе комбинации биологически активных веществ природного и синтетического происхождения под условным названием «Фитоэтавит». Проведен анализ динамики украинского рынка экстемпоральной рецептуры. Установлено, что удельный вес препаратов оцениваемой направленности действия в структуре предложения составляет менее 1 %. Результаты маркетингового анализа отечественного рынка антигеморрагических средств промышленного производства дают основание утверждать, что последний сформирован преимущественно иностранными производителями, которые репрезентуют высокостоимостные препараты на фоне полного отсутствия детских лекарственных форм. Интегрированный АВС/VEN/частотный анализ позволил выделить препараты этамзилата, отнесенные к группе жизненно необходимых с индексом V, на фоне наличия последних в сегменте лидеров по вкладу в общий объем реализации и прибыльность.

Впервые научно и экспериментально обоснованы состав и технология жидкой лекарственной формы в виде сиропа на основе сока смородины черной и этамзилата для профилактики и лечения геморрагического синдрома.

Этамзилат - классический ангиопротектор, основной биологический эффект которого реализуется стимулированием синтеза мукополисахаридов большой молекулярной массы в стенках сосудов, что повышает резистентность капилляров и стабилизирует их проницаемость. При этом этамзилат проявляет также выраженные гемостатические свойства. Сок смородины черной - продукт растительного происхождения, который содержит комплекс биологически активных веществ и представляет особый интерес для фармакологической коррекции вазопатий геморрагической этиологии.