Размещено на http://www.allbest.ru/

Колотов Константин Анатольевич

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ГЛИОМ И ПРОГНОЗ ВЫЖИВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Пермь - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Кировском областном государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Северная городская клиническая больница».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Бейн Борис Николаевич профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Кравцов Юрий Иванович профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Минздрава России, заведующий кафедрой неврологии педиатрического факультета;

доктор медицинских наук, Мякотных Виктор Степанович профессор ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой гериатрии

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России

Защита состоится «____» ________________ 2012 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614990 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пермская ГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России по адресу: г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, и с авторефератом на сайтах www.vak.ed.gov.ru и www.psma.ru

Автореферат разослан «____» _______________ 2012 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Мудрова Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Глиомы занимают ведущее место в структуре новообразований центральной нервной системы (ЦНС), составляя по частоте встречаемости 40-45% всех интракраниальных опухолей (Коновалов А.Н., 2003; Улитин А.Ю. и соавт., 2005; Писарев В.Б. и соавт., 2008; Бельский К.К. и соавт., 2010; Ohgaki H. et al., 2005; Buckner J.C. et al., 2007). За последние годы на фоне значительного увеличения общего числа бластом ЦНС, по данным Чернова А.Н. и соавт. (2005), за период времени с 1993 по 2001 гг. более чем в 1,5 раза возросло и количество глиальных опухолей, причём отмечается неуклонный рост числа злокачественных форм. Наиболее часто глиомы диагностируются в возрастной группе 30-60 лет, то есть приходятся на трудоспособный контингент популяции (Олюшин В.Е., 2005; Балканов А.С. и соавт., 2007).

Лечение пациентов с глиомами комбинированное - хирургическое вмешательство дополняется лучевым воздействием и химиотерапией. Известно, что продолжительность жизни больных прежде всего зависит от гистологического строения глиального новообразования. При доброкачественных типах срок жизни доходит до 5 лет, а при высокозлокачественных анаплазированных вариантах - всего до 9-12 месяцев (Яхно Н.Н. и соавт., 2003; Пальцев М.А. и соавт., 2005; Newton H.B., 2008). Глиальные бластомы головного мозга традиционно рассматриваются как заболевания с высокой смертностью и инвалидизацией пациентов (Кислицын Ю.В., 2010).

В настоящее время достаточно полно изучены различные клинико-анатомические аспекты церебральных глиом. Но проведённые исследования обычно посвящены диагностике и острому периоду больных глиальной опухолью после комбинированной терапии. Зарубежные научные работы, включающие комплексный клинико-морфологический анализ, являются единичными (Grier J.T. et al., 2006; Furnari F.B. et al., 2007), а в России за последние годы подобные изыскания не проводились. В то же время для определения тактики ведения пациентов и прогнозирования течения заболевания следует учитывать сочетание клинических и морфологических факторов.

Исследование отдалённых результатов комбинированной терапии глиальных бластом - важный и недостаточно изученный раздел медицины. Отечественные работы по выживаемости когорты больных глиомами в последнее время не проводились, и сведения о прогнозе для жизни приводятся в основном по данным зарубежных публикаций. Также в мировой научной литературе слабо освещены вопросы качества жизни больных в отдалённом периоде после проведённой терапии, что сужает возможности оценки состояния здоровья пролеченных пациентов.

Таким образом, можно видеть, что церебральные глиомы приобретают всё большую значимость в структуре заболеваемости, поражая трудоспособное население. Однако сравнительной клинико-морфологической характеристики данных опухолей у больных в отдалённом периоде после комбинированной терапии в литературе не представлено, что вызывает необходимость более тщательного их изучения с использованием современных методов исследования. Актуальным и своевременным также является определение основных прогностических факторов и анализ качества жизни пациентов с глиомами в отдалённом послеоперационном периоде.

Цель исследования:

Проведение клинико-морфологических сопоставлений между основными гистологическими видами церебральных глиом с продолжительностью и качеством жизни больных - для прогнозирования их выживания после комбинированной терапии.

Задачи исследования:

1. Обобщить особенности дифференцированных и низкодифференцированных глиальных опухолей головного мозга до комбинированного лечения по данным анамнеза заболевания, клинико-неврологических исследований и нейровизуализации (магнитно-резонансная томография).

2. Уточнить морфобиологические характеристики основных видов церебральных глиом у оперированных пациентов, на основе обобщения результатов гистологического и иммуногистохимического исследований.

3. Провести клинико-морфологические сопоставления и изучить корреляционные взаимоотношения у пациентов с дифференцированными и низкодифференцированными глиомами астроцитарного происхождения.

4. Проанализировать однолетнюю и пятилетнюю выживаемость больных глиальными опухолями после комбинированной терапии с выделением статистически достоверных прогностических факторов, разработать способ вероятностного исчисления «медианы жизни» у пролеченных пациентов.

5. Изучить качество жизни больных в отдалённом периоде после комбинированной терапии глиомы головного мозга с учётом гистологической формы и степени дифференцировки опухоли.

Научная новизна работы.

Впервые на значительном материале проведён анализ комплексного исследования пациентов с основными гистологическими вариантами церебральных глиом, включающего изучение анамнеза заболевания, клинико-неврологической картины, данных нейровизуализации (МРТ), гистологической и иммуногистохимической характеристики. Внесены новые сведения в уточнение взаимосвязи клиники и морфологии глиом, расширяя тем самым представление о гистобиологических свойствах этих бластом.

Впервые в отечественной науке на большом материале прослежена однолетняя и пятилетняя выживаемость больных глиальными неоплазмами головного мозга после комбинированной терапии, сформулированы математически достоверные благоприятные и неблагоприятные прогностические факторы в зависимости от гистологического вида опухоли и возраста пациентов. Впервые разработана методом линейной регрессии математическая формула прогнозирования длительности выживания пролеченных нейроонкологических больных.

Получены новые данные, касающиеся особенностей качества жизни и медико-социальной активности больных основными гистологическими типами церебральных глиом по данным катамнеза в отдалённом послеоперационном периоде в корреляции со степенью дифференцировки опухоли.

Практическая значимость работы.

Выполненное исследование имеет отношение к разным этапам лечебно-диагностического процесса. Обобщение инициальных проявлений и развёрнутых типичных симптомокомплексов в фазе манифестации дифференцированных и низкодифференцированных глиом дают возможность заподозрить церебральную опухоль на инициальной стадии развития, предположить степень её малигнизации и своевременно направить пациента на МРТ головного мозга и консультацию нейрохирурга. Раннее выявление у больных нейроонкологического процесса обеспечивает лучшие исходы оперативного вмешательства.

Проведено уточнение гистологических и иммуногистохимических особенностей основных типов глиальных новообразований, что дополнило морфологические (гистологические и иммуногистохимические) диагностические критерии церебральных глиом. Разработан клинико-морфологический алгоритм последовательной диагностики глиальных неоплазм головного мозга, базирующийся на корреляции с гистологическим вариантом и степенью дифференцировки опухоли.

Показано, что гистологическая форма новообразования глиального происхождения является основным фактором проспективного наблюдения. Также выявлено благоприятное влияние на выживаемость пациентов с астроцитарными опухолями молодого возраста больных (до 35 лет). В связи с вариабельными условиями микросоциума, личности пациентов и течения туморозного процесса установлена необходимость индивидуализированной бытовой и трудовой реабилитации больных глиомой головного мозга в отдалённом послеоперационном периоде. Обоснована целесообразность активной диспансеризации состояния здоровья данных пациентов с ежегодным осмотром нейрохирурга и контрольным МРТ-исследованием. Использование математического прогнозирования срока выживания больных позволит с большей определённостью планировать их реабилитацию после комбинированной терапии церебральной глиомы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дифференцированные и низкодифференцированные глиомы головного мозга отличаются комплексом клинико-морфологических особенностей, последовательное выявление которых у больных описывается диагностическим алгоритмом.

2. Основным прогностическим фактором у пациентов с церебральной глиомой является гистологическая форма новообразования. Диффузные астроцитомы, олигодендроглиальные и эпендимарные опухоли характеризуются достоверно большей продолжительностью жизни больных после комбинированной терапии в сравнении с анапластическими астроцитомами и глиобластомами. Также достоверными благоприятными факторами прогноза являются субтенториальная локализация глиом и молодой возраст пациентов с астроцитарными, особенно низкодифференцированными, опухолями (до 35 лет).

3. У больных глиомой головного мозга, по данным катамнеза, выявляется разное качество жизни, зависящее от дифференцированного ведения пациентов и мониторинга состояния их здоровья и трудоспособности.

Личный вклад диссертанта в исследование.

Выборка всех материалов исследования, в том числе парафиновых блоков с операционными биоптатами опухолевой ткани и медицинских карт стационарного больного, проведена лично диссертантом в архиве Кировской областной клинический больницы и Кировского областного клинического онкологического диспансера. Также он принимал непосредственное участие в выполнении запланированных морфологических исследований. Автор диссертации лично проводил анкетирование пациентов или их родственников в отдалённом послеоперационном периоде, равно как и анализ всех данных научной работы, включая их статистическую обработку.

Автором лично написаны публикации по теме диссертационной работы и сама диссертация.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования используются в неврологическом и нейрохирургическом отделениях Кировской областной клинической больницы, неврологическом отделении Северной городской клинической больницы, в учебном процессе кафедры неврологии и нейрохирургии Кировской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы докладывались на VI Международной и XV Всероссийской Пироговской научной медицинской конференции молодых учёных (Москва, РГМУ, 2011), секции «неврология и нейрохирургия»; на XII итоговой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2011), в секциях «неврология и психиатрия» и «иностранных языков»; на XIII научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2012), в секции «неврология и психиатрия». Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии, патологической анатомии, онкологии, госпитальной хирургии, анатомии, общей хирургии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России (2012); на заседании научно-координационного совета по неврологии и психиатрии совместно с профильными кафедрами неврологии лечебного, педиатрического факультетов и ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России (2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Библиографический указатель включает 109 отечественных и 87 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 63 рисунками. Приведено 11 описаний клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Материалом исследования послужили сведения по диагностике и лечению 102 больных глиомой головного мозга, проходивших первичное лечение в нейрохирургическом отделении Кировской областной клинической больницы с 1999 по 2004 гг. включительно. Комбинированная терапия церебральной опухоли включала радикальное удаление бластомы и послеоперационное лечение в Кировском областном клиническом онкологическом диспансере, где пациенты получали курс лучевой и химиотерапии (курсы темодала).

Проанализированы журналы регистрации операционного и биопсийного материала, медицинские карты стационарного больного, контрольные карты диспансерного наблюдения, данные магнитно-резонансной томографии головного мозга, гистологические и иммуногистохимические микропрепараты ткани удалённых опухолей. Для изучения качества жизни пациентов в отдалённом послеоперационном периоде применялись шкала Карновского (шкала клинической оценки тяжести состояния больного) и опросник состояния здоровья и жизненной активности у пролеченных больных церебральными новообразованиями.

Пациенты с глиомой наблюдались в возрасте от 9 до 69 лет, причём на возрастную группу 21-50 лет приходится почти 3/4 случаев (71,57%). Исследование распределения глиальных опухолей по половому признаку выявило преобладание лиц женского пола: 42,16% мужчин и 57,84% женщин. По локализации супратенториальные неоплазмы составили 85,9% наблюдений, а субтенториальные - 14,1%.

При анализе клинико-неврологической картины глиом головного мозга до проведения комбинированной терапии изучены жалобы больных, поступающих в нейрохирургическую клинику, анамнез заболевания, общесоматический и неврологический статусы. Учтены данные консультаций окулиста.

Морфологический материал представлен гистологическими препаратами, которые были изготовлены их парафиновых блоков с операционными биоптатами. Для изучения микропрепаратов применены общепринятые методы окраски - гематоксилин-эозин и пикрофуксин по ван Гизону.

Иммуногистохимически окрашенные микропрепараты выполнены в лаборатории ИГХ-диагностики опухолей Республиканского клинического онкологического диспансера (Казань, республика Татарстан). Использовали антитела к белкам промежуточных филаментов эпителиальных клеток (цитокератинам - ЦКР), к протеинам клеток мезенхимального происхождения (виментину), белку гена-супрессора р53, маркёру пролиферации Ki-67, а также другим специфическим для мозговой ткани белкам (белок S100, кислый глиальный фибриллярный белок - КГФБ, основной белок миелина - MBP), к молекуле CD34 - маркёру эндотелия, эпителиальному мембранному антигену (ЭМА).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы «Биостатистика» («Biostat»). При определении парного критерия Стьюдента устанавливались среднее арифметическое (M), ошибка среднего (m). Вычислялись доверительные границы генеральной совокупности (в 95%). С целью выявления достоверности различий между изучаемыми группами применялся непараметрический статистический метод - U-критерий Манна-Уитни, позволяющий выявлять различия в значении количественного параметра между малыми выборками. При разработке математической модели индивидуальной выживаемости больных глиомой нами применялся метод линейной регрессии.

Результаты исследования и их обсуждение

В диссертационной работе исследованы корреляционные взаимоотношения между клиническими проявлениями и морфологией церебральных глиом. Установлено, что на дооперационной стадии развития глиальной неоплазмы возможно с достаточно высокой степенью достоверности предполагать гистобиологический вариант опухоли, и, соответственно, определять тактику дальнейшего обследования пациента и предвидеть прогноз заболевания.

Процесс диагностики церебральных бластом включает в себя 2 этапа - до- и послеоперационный. К задачам первого этапа относятся выявление у больного симптомов клинического дебюта опухоли и направление его на КТ или МРТ головного мозга и консультацию нейрохирурга для исключения или подтверждения наличия новообразования. Первые симптомы глиомы, как правило, малоспецифичны, но именно они служат для невролога основанием для КТ- или МРТ-обследования пациента. Таким образом, на первом этапе верифицируется факт наличия «объёмного процесса» - церебральной опухоли.

Для ранней диагностики глиомы необходимо ориентироваться на инициальные, нередко изолированные неврологические симптомы, связанные с патологией головного мозга. К ним относятся следующие признаки: 1. эпизодическое появление немотивированной головной боли, особенно приступообразного характера с рвотой; 2. внезапное появление в подростковом и зрелом возрасте эпилептических припадков, особенно с фокальным началом (судороги, галлюцинаторные обонятельные, вкусовые ощущения и другие варианты); 3. возникновение незначительных неврологических дисфункций очагового характера: монопарез и монопарестезия, гемианопсия, речевые расстройства, атаксия; 4. изменение обычной поведенческой активности - апатия, оглушение, рассеянность, эйфория.

Сами по себе перечисленные микросимптомы недостаточны для постановки диагноза церебрального новообразования и поэтому требуют инструментального дополнения при обследовании больных. В первую очередь это относится к структурной оценке головного мозга с помощью КТ или МРТ, которые могут быть выполнены на амбулаторном этапе.

Нами сформулированы также наиболее типичные клинические симптомокомплексы при глиомах разной степени дифференцировки. Установлено, что ранние проявления дифференцированных глиальных неоплазм супратенториальной топографии представлены появлением умеренной головной боли (70,6% случаев) и пароксизмальными расстройствами в виде генерализованных (20,6%) или фокальных (14,7%) эпилептических приступов. Дебют низкодифференцированных глиом (анапластические астроцитомы и глиобластомы) чаще всего проявлялся упорными головными болями (89,1%) с тошнотой и рвотой (23,9%) и быстро нарастающей слабостью в конечностях (41,3%), угнетением психической и моторной активности.

Учёт перечисленных особенностей клинической манифестации глиальных опухолей, создание для пациентов с подобными симптомами приоритетных условий для раннего выполнения нейровизуализации является необходимым фактором улучшения результатов лечения нейроонкологических больных.

Следует заметить, что в процессе роста бластома проходит начальную стадию бессимптомного развития за счёт имеющихся в полости черепа резервных пространств (вытеснение ликвора из субарахноидальных щелей и прилежащего желудочка мозга), что позволяет ей вначале избегать серьёзного конфликта с веществом мозга. Поэтому к моменту возникновения первых клинических симптомов объём новообразования уже достигает 2-4 см в диаметре, вполне выявляемом при нейровизуализации.

В анамнезе заболевания мы определили характерные темпы развития глиальных опухолей различной степени анаплазии. Дифференцированные глиомы выделяются относительно медленным нарастанием симптоматики, период от начала клинической манифестации до поступления больного в нейрохирургическую клинику составляет в среднем 9 месяцев. Низкодифференцированные глиомы отличаются более быстрым нарастанием симптомов. Средний период от дебюта заболевания до поступления в стационар равнялся 4-6 месяцам.

Кроме того, для предвидения гистобиологической формы бластомы следует учитывать возраст пациента и топографию новообразования. Так, молодой возраст больного и субтенториальная локализация неоплазмы обычно связаны с дифференцированной астроцитомой или эпендимарной опухолью. Средний и пожилой возраст больного и супратенториальная локализация глиомы достоверно чаще ассоциированы с анапластической астроцитомой и глиобластомой.

При госпитализации пациента в нейрохирургическую клинику выполняется предоперационное уточнение топографии опухоли в головном мозге, её размера, васкуляризации, связи с соседними функционально значимыми образованиями, крупными сосудами и черепными нервами, а также зона исходного роста и направление дальнейшего распространения туморозной массы, и другие тактические вопросы. То есть нейрохирургом собирается информация для планирования вида операции и предвидения трудностей её проведения.

При поступлении пациентов в клинику у всех больных дифференцированными глиомами отмечено ясное сознание, а у больных низкодифференцированными глиальными опухолями ясное сознание было в 63,0% наблюдений, умеренное оглушение - в 30,4%, глубокое оглушение - в 4,3% и сопор - в 2,2%.

В неврологическом статусе у пациентов с дифференцированными глиомами как самые частые нарушения выявлены контралатеральный гемипарез (23,5%) и мелкоразмашистый горизонтальный нистагм (17,6%), а в случае локализации новообразования в задней черепной ямке - координаторные нарушения, мозжечковая атаксия (26,5%). У пациентов с низкодифференцированными глиомами частыми проявлениями болезни были контралатеральный гемипарез (58,7%), контралатеральная гемигипестезия (34,8%), парез мимических мышц по центральному типу (19,6%), лобная атаксия (19,6%), горизонтальный нистагм (13,0%) и сходящееся косоглазие (10,9%).

Помимо общесоматического и неврологического обследований, все больные глиальными неоплазмами головного мозга прошли осмотр нейроофтальмолога, который почти у половины пациентов с дифференцированными глиомами установил полнокровие вен глазного дна, а также начальный и, реже, выраженный застой дисков зрительных нервов. Наиболее типичными изменениями сосудов глазного дна у больных низкодифференцированными глиальными опухолями являлись полнокровие вен и сочетание последнего со спазмом артерий, в более чем половине случаев - разные стадии застоя дисков зрительных нервов, причём чаще встречался выраженный застой.

Нейровизуализация (КТ или МРТ головного мозга) относится к обязательным диагностическим процедурам при церебральных глиомах, позволяя не только уточнить локализацию, размеры и макроскопические особенности новообразования, но и предположить степень его злокачественности и гистологический тип. Так, супратенториальные доброкачественные (диффузные) астроцитомы при МРТ-исследовании выглядят как гомогенные изо- или гипоинтенсивные образования на Т1- и гиперинтенсивные образования на Т2-взвешенных томограммах. Перифокальный отёк для данных опухолей не характерен, они обычно не накапливают контраст, при этом возможно наличие кистозного компонента, а в случае значительных размеров бластомы - положительный «масс-эффект».

Злокачественные астроцитарные неоплазмы (анапластические астроцитомы и глиобластомы) визуализируются как гетерогенные изо- или гипоинтенсивные образования на Т1- и гиперинтенсивные образования на Т2-взвешенных (при глиобластомах могут быть участки изо- и гипоинтенсивности) МР томограммах. Типичны обширный перифокальный отёк и положительный «масс-эффект» в виде смещения окружающих мозговых структур, значительное, но неоднородное усиление сигнала после введения контрастного вещества. Для глиобластомы характерно наличие обширного некроза в центре опухоли, который имеет обычно сниженный по отношению к туморозной массе сигнал, а также возможно распространение новообразования по трактам и комиссурам белого вещества.

Учитывая, что гистологическая форма глиальной бластомы является основным фактором выживаемости больных, точному патоморфологическому заключению отводится весьма значимая роль. Поэтому гистологическое исследование операционного биоптата ткани глиомы со стандартной окраской гематоксилином и эозином относится к необходимым диагностическим мероприятиям. В формулировке данного заключения рекомендуется указывать конкретный морфологический вариант новообразования в соответствии с новейшей международной классификации опухолей ЦНС (ВОЗ, 2007). При изучении микропрепарата следует обращать внимание на патогномоничные структуры для разных вариантов глиом (например, на наличие «псевдорозеток» и истинных «розеток», типичных для эпендимом).

В нашем исследовании все 102 биоптата головного мозга больных глиальной бластомой распределены по гистологическим типам. Полученные результаты приведены в табл. 1. Установлено, что основную часть глиом составляют астроцитарные неоплазмы (диффузные и анапластические астроцитомы, глиобластомы). На их долю приходятся 86,26% (88 случаев). Эпендимарные опухоли диагностированы у 9 больных - 8,82%. Встречаемость олигодендроглиальных и олигоастроцитарных опухолей равняется 4,92% (5 случаев).

Таблица 1.

Гистологические типы церебральных глиом.

гистологические формы	%	n
диффузные астроцитомы	28,43	29
анапластические астроцитомы	19,60	20
глиобластомы	38,23	39
олигодендроглиальные опухоли	3,92	4
олигоастроцитарные опухоли	1,0	1
эпендимарные опухоли	8,82	9

Анализ степени гистологической дифференцировки глиальных новообразований показал преобладание злокачественных форм. Так, доброкачественные (дифференцированные) опухоли составили 37,25% (38 случаев), а злокачественные (недифференцированные) - 62,75% (64 случая).

Определён средний возраст пациентов при изучаемых нами патоморфологических разновидностях глиальных новообразований. Выяснилось, что среди астроцитарных опухолей самый меньший средний возраст больных типичен для диффузных астроцитом (35,17±5,43 лет). С нарастанием степени злокачественности бластомы увеличивается возраст пострадавших: анапластические астроцитомы - 37,75±5,29 лет, а глиобластомы выделяются наибольшими средними значениями - 46,77±3,87 лет. Относительно высокий средний возраст пациентов также характерен для олигодендроглиальных опухолей - 44,5±20,36 года. Одно наблюдение больного олигоастроцитомой относится к группе пациентов четвёртого десятилетия (38 лет). Эпендимарные опухоли отличаются наименьшим средним возрастом больных среди всех гистологических типов глиом головного мозга - 28±8,35 лет.

Впервые нами выявлена достоверная разница между средним возрастом больных глиобластомой и диффузной астроцитомой (p = 0,002), анапластической астроцитомой (p = 0,005), эпендимарной опухолью (p = 0,000). Также достоверно отличается средний возраст пациентов с эпендимомой от остальных глиом - астроцитарных и олигодендроглиальных новообразований (p = 0,01).

Установлена взаимосвязь между супратенториальной и субтенториальной топографией и гистологической формой глиальной неоплазмы. На основании полученных данных можно констатировать, что субтенториально располагаются, как правило, дифференцированные виды астроцитарных опухолей. При этом к супратенториальной локализации относится большинство наблюдений астроцитарных глиом - 91,67%, тогда как к субтенториальной - только 8,33%. Все глиобластомы имели супратенториальную топографию. Аналогичным образом - над tentorium cerebelli - локализуются олигодендроглиальные и олигоастроцитарные опухоли. В отличие от названных гистологических типов неоплазм эпендимарные новообразования находили чаще субтенториально - в 6 из изучаемых 9 случаев (66,67%).

Таким образом, произведённое нами распределение супратенториальных и субтенториальных церебральных глиом по гистологическим видам обнаружило чёткую взаимозависимость. Выявлено, что 90,41% глиальных опухолей, расположенных над тенториумом, составляют неоплазмы астроцитарного происхождения (из них почти половина - 43,83% - глиобластомы), 5,48% - олигодендроглиомы и олигоастроцитомы, всего 4,11% - эпендимомы. С другой стороны, среди субтенториальных глиом эпендимарные новообразования занимают 50% случаев, а остальные 50% приходятся на астроцитарные опухоли - диффузные (41,67%) и анапластические (8,33%) астроцитомы.

Анализ гистологических препаратов даёт возможность достаточно чётко разграничивать церебральные глиомы по уровню анаплазии. Дифференцированной опухоли (в частности, диффузной астроцитоме) соответствует наличие одного признака злокачественности (атипия клеточных ядер), низкодифференцированной - 2-х маркёров (ядерная атипия + митозы) при анапластической астроцитоме либо 3-4 признаков (ядерная атипия + митозы + некроз и/или эндотелиальная пролиферация), характерных для глиобластомы.

Однако встречаются глиомы смешанного строения. Нередко структура опухоли имеет включения (островки) анаплазии, что не всегда позволяет однозначно отнести неоплазму к определённому варианту развития.

Иммуногистохимическое исследование относится к дополнительной морфологической процедуре диагностики глиом. Обладая высокой достоверностью, иммуногистохимия позволяет подтвердить глиальную природу опухоли и провести углублённый анализ её гистобиологических характеристик. ИГХ выполняется для конкретизации патоморфологического заключения.

Проведено иммуногистохимическое исследование пяти гистологических вариантов церебральных глиом, имеющих различия по гистогенезу и степени малигнизации: диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома, глиобластома, олигодендроглиома, анапластическая эпендимома. Сделано сравнение полученных иммуногистохимический реакций между изучаемыми новообразованиями, уточняющее диагностику основных видов глиальных опухолей.

При верификации астроцитарной бластомы с целью подтверждения её глиального происхождения проведены реакции на КГФБ, белок S100 и виментин, которые были позитивными, маркёр пролиферации Ki-67 и белок p53 для установления степени анаплазии. Пограничным значением индекса Ki-67 в доброкачественной глиоме считается 5% (если индекс Ki-67 больше, то это указывает на анапластическую астроцитому или глиобластому) (рис. 1). ИГХ-реакция на протеин p53 высоко позитивна в глиобластоме, вследствие суперэкспрессии данного белка мутантным геном. Также глиобластома показывает равномерную слабую положительную реакцию на цитокератины (ЦКР) клона «пан».

Рис. 1. Глиобластома. Экспрессия Ki-67 (позитивная реакция больше, чем в 10% опухолевых клеток). Ч 100.

При изучении эпендимарной опухоли выполнено исследование на КГФБ, белок S100, виментин, реакция на которые была равномерно позитивной. Также отмечена позитивная реакция на эпителиальный мембранный антиген (ЭМА), хотя в редких случаях злокачественных эпендимом он может не выявляться. Выявление высоких показателей Ki-67 указало на наличие анапластической эпендимомы.

С целью ИГХ-верификации олигодендроглиомы, помимо исследования экспрессии специфических для мозговой ткани протеинов (КГФБ, белок S100), в панель маркёров включили MBP (основной белок миелина, myelin basic protein), показавший яркую равномерную позитивную реакцию. На степень анаплазии олигодендроглиального новообразования указали реакции на Ki-67 (в нашей работе - невысокий уровень пролиферации) и белок p53, которые нарастают при малигнизированных формах бластом.

Для оценки интенсивности васкуляризации глиальной опухоли и пролиферации эндотелия (что характерно для глиобластомы), проведено ИГХ-изучение содержания молекулы CD34, являющиеся маркёром эндотелия.

Выявленные нами особенности иммуногистохимических реакций клеток новообразования со стандартными антителами обобщены в табл. 2.

Таблица 2.

Результаты иммуногистохимических реакций при исследовании операционных биоптатов тканей удалённых глиом разных гистологических типов.

гистология глиомы головного мозга	КГФБ	белок S100	вимен-тин	Ki-67	p53	MBP	ЦРК	ЭМА
диффузная астроцитома	+++			<1%	+
анапластическая астроцитома	+++	+++	+++	5-7%	++
глиобластома	+++	+++	+++	>10%	+++		+
олигодендроглиома	+++	++		<5%	+	+++
анапластическая эпендимома	++	++	++	8-10 %	-			++

Реакция: отрицательная (-), слабая (+), умеренная (++), выраженная (+++).

Резюмируя сказанное выше, следует отметить, что заключение о степени злокачественности глиальной опухоли делается с учётом всех параметров - анамнеза жизни и развития заболевания у пациента, клинико-неврологической картины, консультации нейроофтальмолога, данных магнитно-резонансной томографии головного мозга, макроскопического вида бластомы, гистологической и иммуногистохимической характеристики. Эти методы представляют собой диагностический алгоритм последовательного обследования больного глиомой (см. рис. 2).

Рис 2.

В диссертационной работе проанализирован прогноз у пациентов с глиомой головного мозга после комбинированного лечения. Представлена однолетняя и пятилетняя выживаемость больных астроцитарными и эпендимарными опухолями, результаты которой приведены в табл. 3 и на рис 3 и 4.

Таблица 3.

Однолетняя и пятилетняя выживаемость больных церебральными глиомами различного гистологического типа.

гистологический вид	всего	1 год, %	1 год, n	5 лет, %	5 лет, n
диффузн. астроцитомы	18	94,44 1	17	72,22 2, 3	13
анапл. астроцитомы	13	76,92	10	38,46 3	5
глиобластомы	30	43,33 1	13	3,33 2, 3	1
эпендимарные опухоли	7	85,71	6	71,43	5
и т о г о	68	-	46	-	24

n - количество живущих пациентов.

¹ p = 0,001; ² p = 0,000 - диффузные астроцитомы/глиобластомы.

³ p = 0,000 - диффузные астроцитомы/анапластические астроцитомы + глиобластомы.

Рис. 3. Однолетняя выживаемость больных астроцитарными и эпендимарными опухолями головного мозга после комбинированной терапии.

Рис. 4. Пятилетняя выживаемость больных астроцитарными и эпендимарными опухолями головного мозга после комбинированной терапии.

Рассмотрение цифрового материала показало уменьшение числа живущих пациентов по нарастании степени анаплазии астроцитарного новообразования. При глиобластомах констатирован самый низкий процент выживших пациентов. Учитывая, что продолжительность жизни после комбинированной терапии известна у всех больных глиобластомой, для данной группы пациентов была подсчитана «медиана жизни», составившая 15,0±6,08 месяцев. Более благоприятный прогноз характерен для больных эпендимомой и диффузной астроцитомой. Относительно благоприятные данные по выживаемости констатированы у больных олигодендроглиомами и олигоастроцитомами.

Сравнение продолжительности жизни пациентов с астроцитарными опухолями головного мозга разной степени дифференцировки с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни констатировало высоко достоверные различия пятилетней (p = 0,000) и однолетней (p = 0,001) выживаемости больных диффузными астроцитомами и глиобластомами. Также высоко достоверной является разница пятилетней выживаемости пациентов с дифференцированными (диффузные астроцитомы) и низкодифференцированными (анапластические астроцитомы и глиобластомы) астроцитарными неоплазмами (p = 0,000).

Представленные сведения по пятилетней выживаемости группы пациентов с олигодендроглиальными, олигоастроцитарными и эпендимарными опухолями (всего 10 наблюдений) достоверно свидетельствуют о более благоприятном прогнозе при данных новообразованиях, по сравнению с астроцитарными бластомами (p = 0,011). Учитывая продолжительность жизни больных основными гистологическими типами глиальных неоплазм в послеоперационном периоде, выявлено, что пятилетняя выживаемость пациентов с дифференцированными глиомами с высокой достоверностью оптимистичнее по сравнению с низкодифференцированными формами (p = 0,000).

Таким образом, гистологический тип опухоли является основным прогностическим фактором у больных церебральной глиомой. Относительно благоприятным прогнозом достоверно обладают как дифференцированные (диффузные) астроцитомы, так и эпендимарные, олигодендроглиальные и олигоастроцитарные опухоли. Более пессимистичные показатели выживаемости отмечены у пациентов с недифференцированными астроцитарными неоплазмами: анапластическими астроцитомами и особенно с глиобластомами.

В качестве дополнительных факторов прогноза проанализированы возраст пациентов и локализация бластом. Изучение среднего возраста больных астроцитарными опухолями показало, что с нарастанием злокачественности новообразования увеличивается и средний возраст пациентов. Можно предполагать, что для формирования более малигнозной глиомы требуется большая степень и диапазон мутагенности различных генов и соответствующих им белков-онкогенов и супрессоров, происходящие по мере увеличения возраста больных (фактор старения организма). Церебральные глиомы, обладающие более благоприятным прогнозом (диффузные астроцитомы и эпендимомы), характеризуются относительно молодым средним возрастом пациентов в момент дебюта заболевания.

Исследована однолетняя и пятилетняя выживаемость больных диффузными и анапластическими астроцитомами в разных возрастных группах - у пациентов молодого возраста (до 35 лет включительно) и более старшего (средний и пожилой возраст - свыше 35 лет). Полученные результаты приведены в табл. 4 и 5, показывающих при этих опухолях меньшее количество живущих больных в старшей возрастной группе. «Медиана жизни» для пациентов с глиобластомой головного мозга в возрастной группе до 35 лет составила 23,25±7,37 месяца, что почти в 2 раза дольше, чем для более старших больных (12,73±5,24 месяцев).

Таблица 4.

Однолетняя и пятилетняя выживаемость больных диффузной астроцитомой головного мозга в разных возрастных группах.

возраст	всего	1 год, %	1 год, n	5 лет, %	5 лет, n
? 35 лет	10	100,0	10	80,0	8
> 35 лет	8	87,5	7	62,5	5

Таблица 5.

Однолетняя и пятилетняя выживаемость больных анапластической астроцитомой головного мозга в разных возрастных группах.

возраст	всего	1 год, %	1 год, n	5 лет, %	5 лет, n
? 35 лет	6	100,0	6	50,0	3
> 35 лет	7	57,1	4	28,6	2

Анализ представленных результатов позволяет утверждать, что молодой возраст больных является благоприятным прогностическим фактором у пациентов с астроцитарными новообразованиями. Так, высоко достоверно констатирована лучшая пятилетняя выживаемость больных церебральными опухолями астроцитарного происхождения в возрастной группе до 35 лет включительно по сравнению с более старшей возрастной группой (p = 0,000). Аналогична разница пятилетней выживаемости у пациентов в возрасте до и свыше 35 лет с низкодифференцированными астроцитарными неоплазмами (анапластические астроцитомы и глиобластомы) (p = 0,000). Достоверными являются также различия и в однолетней выживаемости больных названными опухолями (p = 0,002), причём все 10 молодых пациентов с анапластическими астроцитомами и глиобластомами прожили более 1 года после хирургического лечения. Следует добавить, что при сравнении выживаемости больных глиобластомой в возрастных группах до 35 лет включительно (4 наблюдения) и свыше 35 лет (26 наблюдений) тоже отмечается достоверная разница (p = 0,03).

Исследование олигодендроглиальных и эпендимарных опухолей не выявило значимого влияния на прогноз степени дифференцировки неоплазмы и возраста пациентов (во всех случаях p > 0,06), что составляет особенность данной группы новообразований головного мозга.

Помимо изучения влияния гистологического строения глиальной опухоли и возраста больных на прогноз заболевания, также изучена выживаемость пациентов с различной локализацией бластомы. В зависимости от отношения глиомы к tentorium cerebelli установлена неоднозначная однолетняя и пятилетняя выживаемость больных с супратенториальной и субтенториальной топографией опухоли (табл. 6). Субтенториальные глиальные неоплазмы по гистологической структуре в нашем исследовании представлены диффузными астроцитомами и эпендимомами (по 4 случая каждого вида). Средний возраст пациентов равняется 26,2±9,57 годам. К супратенториальным глиомам в основном относятся астроцитарные новообразования (51 наблюдение из общего числа 57 случаев, причём 27 из них занимают глиобластомы), а также эпендимарные опухоли (3 случая), олигодендроглиальные и олигоастроцитарные опухоли (3 случая).

Таблица 6.

Однолетняя и пятилетняя выживаемость больных церебральными глиомами супратенториальной и субтенториальной локализации.

локализация	всего	1 год, %	1 год, n	5 лет, %	5 лет, n
субтенториальная	8	87,5	7	87,5 1	7
супратенториальная	57	61,5	35	29,8 1	17

¹ p = 0,01 - субтенториальные/супратенториальные глиомы.

Статистический анализ полученных результатов выявил достоверно более благоприятный прогноз при глиальных бластомах, расположенных в задней черепной ямке, по сравнению с супратенториальной топографией опухоли (при пятилетней выживаемости p = 0,01). Это обусловлено в первую очередь редкостью злокачественных астроцитарных глиом среди опухолей задней черепной ямки, что и влияет на продолжительность жизни больных.

Для математического прогнозирования индивидуальной продолжительности жизни больных в послеоперационном периоде (в месяцах) нами использована линейная многофакторная регрессия с пошаговым методом ввода переменных. Учитывались факторы: гистологический вариант глиомы, возраст и пол пациента, локализация неоплазмы.

Изучаемые факторы дихотомизированы. По гистологической структуре: 0 - прогностически благоприятные гистологические варианты (диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы); 1 - прогностически неблагоприятные гистологические варианты (анапластические астроцитомы, глиобластомы). По возрасту больных: 0 - возрастная группа до 35 лет включительно; 1 - возрастная группа старше 35 лет. По полу: 0 - больные женского пола; 1 - больные мужского пола. По расположению опухоли: 0 - супратенториальная локализация; 1 - субтенториальная локализация.

На основании полученных данных определено решающее правило, описываемое формулой:

F = 70,035 - k₁ЧХ ₁ + k₂ЧX₂ - k₃ЧX₃

где F - продолжительность жизни пациентов после комбинированной терапии глиомы головного мозга (в месяцах);

к₁, к₂, к₃ - коэффициенты уравнения регрессии, равные соответственно - 34,387, 36,339, 15,788;

Х₁ - гистологический вид глиомы (решающий признак);

Х₂ - суб- или супратенториальное новообразование;

Х₃ - возраст пациента.

Например, при прогностически благоприятном гистологическом варианте глиальной опухоли (диффузная астроцитома или эпендимома), её супратенториальной локализации и возрасте больного до 35 лет - все признаки имеют значение, равное нулю. При введении их в уравнение расчётная продолжительность жизни составит величину - 70,035 месяцев.

Значимость математической модели прогнозирования выживания пациентов определялась дисперсионным анализом, показавшим, что уравнение в целом достоверно (p<0,001). В то же время переменная Х₄ - «пол больного» - слабо влияла на прогноз и потому не вошла в формулу. Представленная модель может применяться самостоятельно для ориентировки продолжительности жизни больных, а также с учётом результатов одно- и пятилетней выживаемости пациентов с разными гистологическими типами глиом.

Таким образом, нами выделены не только отдельные факторы благополучного прогноза - дифференцированная опухоль, молодой возраст больного, субтенториальное расположение - но и их совокупность, что потенцирует вероятность хорошего исхода заболевания после комбинированной терапии.

В настоящей работе проведено исследование качества жизни больных разными гистологическими видами глиом головного мозга в отдалённом послеоперационном периоде (средний срок катамнеза - 5 лет). Пациентам или их родственникам предлагалось заполнить «Опросный лист состояния здоровья и жизненной активности у пролеченных больных церебральными новообразованиями» и шкалу Карновского. 21 человек - общее количество больных или их родственников, откликнувшихся на приглашение клиники и принявших участие в заполнении комплекта анкет, при этом на период анкетирования из обследованных после операции пациентов продолжали жить 11.

На основании полученных сведений уточнены корреляционные взаимоотношения между качеством жизни больных астроцитарными опухолями и степенью анаплазии бластомы. Изучение опросников о состоянии здоровья определило основные проявления заболевания в отдалённом периоде после удаления дифференцированной (диффузной) астроцитомы (7 наблюдений): эпизодические головные боли (85,71% наблюдений), когнитивные нарушения (снижение памяти - 71,43%, замедление скорости мышления - 57,14%), нарушения сна (долго не могут заснуть, поверхностный сон) - 71,43% и повышенная утомляемость (от умственных и физических занятий) - 57,14%. Наличие эпилептических припадков не отмечено ни в одном случае; у одного пациента присутствует слабый правосторонний гемипарез, из жалоб общего характера на снижение настроения также указано только в одной анкете (фон настроения понижен, преимущественно грустный).

Больные «зрелыми» глиомами головного мозга в ряде наблюдений возвращались к труду на предприятиях; почти все из них работали на приусадебных участках. Имеется основание предполагать возможность более активной реабилитации пациентов к труду для достижения ими экономической и социальной независимости и возвращения их к «полной» жизни.

Анализ жалоб у больных недифференцированными астроцитомами показал, что все анкетируемые в этой группе (3 наблюдения) предъявляли жалобы на головные боли, причём у двоих отмечены частые цефалгии. Кроме того, все пациенты свидетельствовали о снижении фона настроения. Такие жалобы, как снижение памяти, нарушение сна, замедление мышления, повышенная утомляемость, по своей встречаемости и выраженности в целом аналогичны больным диффузными астроцитомами, носят неспецифический характер и у пролеченных пациентов являются отражением резидуальных последствий комбинированного лечения.

У всех изучаемых больных недифференцированными астроцитомами установлено в послеоперационном периоде наличие эпилептических припадков. Однако течение церебральной опухоли с длительно существующими эпилептическими припадками является благоприятным прогностическим фактором, так как эти пациенты имели длительный срок выживания после операции.

Среднее значение шкалы Карновского у больных дифференцированными астроцитомами составило 82,86±13,60 балла (80 баллов - «нормальная активность, но с усилием; некоторые симптомы»), а у больных низкодифференцированными астроцитомами - 60±20 баллов (60 баллов - «периодическая необходимость посторонней помощи при сохранении способности к самостоятельному выполнению большей части своих потребностей»), так как у некоторых пациентов сохранялись умеренно выраженный гемипарез, атаксия и другие симптомы.

Также нами проанализирован катамнез трёх клинических наблюдений с благоприятными результатами комбинированной терапии, несмотря на разные гистологические типы церебральных глиом (диффузная астроцитома, глиобластома, анапластическая эпендимома), с характеристикой состояния здоровья и социальной активности пациентов в отдалённом послеоперационном периоде. Показано, что стабилизация туморозного процесса во всех случаях создаёт условия для когнитивной и моторной реабилитации больных. С другой стороны, повышение жизнедеятельности пациентов создаёт положительный эмоциональный настрой и способствует санации опухолевого процесса.

ВЫВОДЫ

1. Дифференцированные и низкодифференцированные церебральные глиомы, особенно астроцитарного происхождения, обладают отличающимся комплексом характеристик, включающим анамнез и клинико-неврологическое течение заболевания, результаты нейровизуализации (МРТ), данные гистологического и иммуногистохимического исследований операционных биоптатов. Последовательное изучение этих особенностей составляет диагностический алгоритм изучения свойств глиальной опухоли у больных.

2. Гистологический вариант глиомы коррелирует с возрастом пациента и топографией новообразования. Молодой возраст больного и субтенториальная локализация неоплазмы чаще связаны с дифференцированной астроцитомой или эпендимарной опухолью. Средний и пожилой возраст больного и супратенториальная локализация глиомы более вероятно ассоциированы с анапластической астроцитомой и глиобластомой. Достоверно доказано, что глиобластомы выделяются наибольшим, а эпендимомы - наименьшим средним возрастом пациентов.

3. Основным критерием прогноза выживания больных церебральной глиомой является гистологическая форма новообразования. Достоверно более благоприятным прогнозом обладают дифференцированные (диффузные) астроцитомы, эпендимарные опухоли, олигодендроглиальные и олигоастроцитарные опухоли. Прогностически пессимистичны низкодифференцированные астроцитарные опухоли: анапластические астроцитомы и глиобластомы, выживаемость больных при которых наименьшая.

4. Дополнительным достоверным прогностическим фактором у пациентов с астроцитарными глиомами служит возраст больных. Установлено, что показатели выживаемости пациентов с астроцитарными опухолями лучше в молодом возрасте (до 35 лет включительно) в сравнении с возрастной группой старше 35 лет. Изучение влияния на выживаемость больных расположения неоплазмы показало достоверно более благоприятный прогноз при субтенториальной топографии глиомы в сравнении с супратенториальной топографией. Подтверждено, что течение глиальной опухоли с длительно существующими эпилептическими припадками в послеоперационном периоде относится к благоприятным факторам прогноза. Сочетание благоприятных и неблагоприятных прогностических критериев обеспечивает математическое вычисление индивидуальной выживаемости пациентов после комбинированной терапии.