Оптимизация диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и корригирующая терапия (клинико-биохимическое исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.46 - Клиническая лабораторная диагностика

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оптимизация диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и корригирующая терапия (клинико-биохимическое исследование)

Шмеркевич Александр Борисович

Саратов - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в медицинском Di-центре.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич;

доктор медицинских наук Бакулев Андрей Леонидович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гладилин Геннадий Павлович;

доктор медицинских наук, профессор Позднякова Ольга Николаевна.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «___» ___________2007 года в ___ часов на заседании диссертационного совета К 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Автореферат разослан «___» ___________2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бородулин В.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Псориаз представляет собой хронический рецидивирующий дерматоз, распространенность которого в популяции составляет 0,1-7% [Кубанова А.А. и соавт., 2006; Скрипкин Ю.К. и соавт., 2006; Fitzpatrick T. et al., 1999]. В последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом, в том числе тяжелых форм дерматоза, рефрактерных к терапии. Поражая кожные покровы, опорно-двигательный аппарат, дерматоз оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Gelfand J.M. et al., 2004].

В настоящее время псориаз рассматривают как мультифакторное заболевание с доминирующим значением генетических факторов, лежащих в основе гиперпролиферации эпидермальных клеток, нарушений кератинизации и воспалительной реакции в дерме [Скрипкин Ю.К., 1995; Pasic A. еt al., 2004; Mehraein Y. еt al., 2004; Elder J.T., 2005].

В патогенезе заболевания важную роль играют активация Т-лимфоцитов, мигрирующих в кожу, а также выброс воспалительных цитокинов и хемокинов, образование аутоантител в ответ на повреждение кератиноцитов, накопление токсических метаболитов в коже и биологических средах организма [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Хайрутдинов В.Р. и соавт., 2007; Kastelan M. et al., 2004; Ortonne J.P., 2004]. В этой связи, сдвиги обмена веществ при псориазе взаимосвязаны с эндогенным токсикозом [Кравченя С.С., 2005; Гараева З.Ш. и соавт., 2007].

Эндогенный токсикоз оказывает негативное влияние на течение различных патологических процессов в организме, способствует развитию ряда осложнений и неблагоприятно влияет на качество жизни пациентов [Карякина Е.В., 1998; Глыбочко П.В. и соавт., 2005; Bone R.S., 1996; Yu M. et al., 1996]. В связи с этим, комплексная оценка участия различных звеньев обмена веществ в формировании эндогенного токсикоза, выраженности и механизмов его развития при псориазе представляет интерес для объективизации клинических данных и оптимизации лечения больных.

Вопросы рациональной терапии псориаза сохраняют свою актуальность. В настоящее время для лечения больных данным дерматозом широко применяют цитостатические иммунодепрессанты, ароматические ретиноиды, антицитокиновые препараты, фотохимиотерапию с внутренним и наружным использованием фотосенсибилизаторов, ПУВА-ванны, узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение и эксимерный свет [Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; Кубанова А.А. и соавт., 2005, 2006; Курдина М.И., 2005; Волнухин В.А. и соавт., 2006; Buxton P.K., 2003]. Вместе с тем, широкое использование вышеназванных средств и методов терапии ограничивается возрастом пациентов, возможными побочными эффектами и осложнениями. Представляется перспективным дальнейшее совершенствование патогенетически обоснованных методов лечения псориаза у больных, способных эффективно модулировать эпидермопоэз и купировать эндогенный токсикоз в организме.

Отечественный препарат полиоксидоний являются современным иммунокорректором и протектором клеточных мембран, одновременно обладающим выраженными дезинтоксикационными свойствами [Петров Р.В. и соавт., 2000; Пинегин Б.В., Сараф А., 2000; Бакулев А.Л., 2003; Глыбочко П.В. и соавт., 2005]. Изучение клинической эффективности и безопасности полиоксидония при псориазе является перспективным в плане оптимизации терапии, направленной на нормализацию эпидермопоэза в коже, но также для коррекции эндогенного токсикоза в организме больных.

Цель исследования - совершенствование лабораторной диагностики эндогенного токсикоза при псориазе и оптимизация терапии больных.

Задачи исследования

Изучить показатели первичной и вторичной липидной пероксидации (диеновые и триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид), ферментативного антиокислительного пула (церулоплазмин, каталаза эритроцитов, миелопероксидаза лейкоцитов) при псориазе и их динамику в зависимости от распространенности, тяжести дерматоза и качества жизни пациентов.

Обосновать наличие эндогенного токсикоза при псориазе и исследовать закономерности изменения интегральных показателей токсичности (молекулы средней массы, ЦИК) у больных псориазом в зависимости от клинических особенностей дерматоза.

Установить взаимосвязь нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом. псориаз полиоксидоний эндогенный токсикоз

Провести оценку клинической эффективности и безопасности использования лекарственного препарата полиоксидоний в составе комплексной терапии больных псориазом, ассоциированного с эндогенным токсикозом.

Определить критерии стратификации и разработать алгоритм рациональной терапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Научная новизна

Оптимизирован подход к оценке нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты при псориазе, взаимосвязанных с эндогенным токсикозом.

Впервые доказана целесообразность исследования первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, ферментативного антиокислительного пула и определена их роль в формировании и лабораторной оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе.

Впервые установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений эндогенного токсикоза, свободнорадикального окисления, антиоксидантной защиты и клиническими проявлениями псориаза (распространенностью процесса на коже; тяжестью дерматоза; какачеством жизни пациентов).

Патогенетически обоснована и апробирована в клинических условиях терапия больных псориазом с применением лекарственного препарата полиоксидоний, способствующая уменьшению площади поражения кожи, тяжести псориатического процесса, качества жизни, а также эффективно корригирующая эндогенный токсикоз, нарушения процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в организме.

Научно-практическая значимость

Установлено приоритетное значение исследования ряда показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты для оценки выраженности эндогенного токсикоза в организме больных псориазом и оптимизации терапии.

Обосновано использование в клинических условиях комплекса биохимических лабораторных тестов для определения наличия и выраженности эндогенного токсикоза у пациентов с псориазом.

Определение содержания молекул средней массы, малонового диальдегида и церулоплазмина в периферическом кровотоке рекомендуется в качестве критериев стратификации рациональной терапии больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Применение полиоксидония в фазе прогрессирования псориаза оказывает позитивное влияние на распространенность, тяжесть течения псориаза, качество жизни пациентов, а также способствует нормализации процессов эндогенного токсикоза, липидной пероксидации и антиокислительного потенциала в организме.

Основные положения, выносимые на защиту

Увеличение площади поражения кожи при псориазе, тяжести течения дерматоза и ухудшение качества жизни пациентов сопровождается чрезмерной интенсификацией процессов свободнорадикального окисления, проявляющихся избытком первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных (триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) продуктов липопероксидации в периферическом кровотоке. На этом фоне в организме имеется дефицит ключевых компонентов ферментативного антиокислительного пула (церулоплазмина, каталазы эритроцитов и миелопероксидазы лейкоцитов).

Нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в организме больных следует рассматривать в качестве биохимических механизмов развития эндогенного токсикоза при псориазе.

Для ранней лабораторной диагностики эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом целесообразно исследовать не только интегральные маркеры токсичности, но и биохимические показатели, отражающие процессы свободнорадикального окисления и антиокислительной защиты.

Степень выраженности эндогенного токсикоза при псориазе прямо взаимосвязана с площадью псориатических высыпаний на коже, тяжестью течения дерматоза, а также интенсивностью экссудативных и пролиферативных процессов в эпидермисе.

Применение препарата полиоксидоний в фазе прогрессирования псориаза способствует достижению клинического эффекта, эффективно корригирует эндогенный токсикоз и нормализует окислительно-восстановительные процессы в организме больных.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2006 г.), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Кемерово, 2006 г.), I форуме Национального альянса дерматологов и косметологов (г. Ростов-на-Дону, 2007 г.), II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии, биохимии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (2007 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритм рационального применения полиоксидония у больных псориазом с учетом клинико-лабораторных особенностей эндогенного токсикоза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в фазе прогрессирования дерматоза внедрен в практику и применяется в клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», ООО «Медицинский Di-центр (г. Энгельс Саратовской области). Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, содержащий 444 первоисточника (в том числе 182 отечественных и 262 иностранных). Иллюстративный материал представлен 18 таблицами и 21 рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Под наблюдением за период 2005-2007 гг. находились 102 пациента с диагнозом «псориаз», в том числе 53 (52%) мужчин и 49 (48%) женщин.

В качестве группы контроля обследовали 30 практически здоровых лиц - студентов 4-го курса ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (средний возраст 20,1±0,3 года). Из исследования исключались здоровые лица с отклонениями в общеклинических и биохимических анализах крови.

Критерии включения пациентов в группу наблюдения: информированное согласие на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии; наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования; наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и (или) лабораторно; диссеминированный либо диффузный характер поражения кожного покрова.

Критериями исключения из исследования: указание в анамнезе на проведенную ранее терапию с использованием цитостатических иммунодепрессантов и антицитокиновых препаратов; наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных заболеваний в стадии декомпенсации патологического процесса, способных повлиять на иммунологический статус организма и формирование синдрома эндогенной интоксикации; применение иммуноактивных лекарственных препаратов в последние 30 дней до начала исследования; использование системных и топических глюкокортикостероидов в течение 30 дней до начала настоящего исследования; указание на проведенную дезинтоксикационную терапию за 30 дней до начала данного исследования; указание на фотохимиотерапию с внутрениим или наружным применением фотосенсибилизаторов, фотоферез в течение 30 дней до начала данного исследования; очаговый характер поражения кожного покрова.

Отечественный лекарственный препарат полиоксидоний (производитель - ООО “Иммафарма” при Институте иммунологии МЗ РФ, город Москва) применяли в виде раствора внутримышечно по 0,006 через день. На курс использовали 5 инъекций.

Кроме того, все больные получали препараты кальция, антигистаминные средства, витамины группы В, наружное лечение (индифферентные кремы и мази), общие ванны, а также соблюдали диету.

Группы больных были подобраны методом случайной выборки. Терапия с использованием полиоксидония проводилась 44 больным псориазом. Общепринятые медикаментозные средства использовали у 58 пациентов с псориазом.

Согласно протоколу исследования, клиническую динамику со стороны процесса на коже, а также лабораторное тестирование наблюдавшихся больных псориазом проводили до и после курса терапии с использованием полиоксидония и традиционных медикаментозных средств.

Применяли следующие критерии клинической эффективности терапии псориаза:

1. Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатической сыпи со всей поверхности кожного покрова с образованием вторичной гипер- или гипопигментации на местах бывших высыпаний; отсутствие субъективных ощущений).

2. Значительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций на 51% и более площади кожного покрова, прекращение появления свежих папул и бляшек, отсутствие периферического роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них псевдоатрофического «воротничка» Воронова, отсутствие псориатической триады; феномена изоморфной реакции Кебнера, а также субъективных признаков).

3. Улучшение (полное разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побледнение псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыпаний, отсутствие феномена изоморфной реакции Кебнера, значительное уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетливо выявляемые отдельные феномены триады Ауспитца).

4. Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции Кебнера, наличие выраженных субъективных признаков).

5. Ухудшение (нарастание экссудативных явлений со стороны псориатических высыпаний; быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной эритродермии; появление признаков пустулизации; усиление субъективных ощущений; нарастание симптомов интоксикации).

Также анализировали побочные эффекты предпринятого лечения больных псориазом и оценивали его безопасность в целом.

Критерии оценки побочных эффектов (по Кубановой А.А. и соавт., 2002):

- I (легкая) степень - наличие побочных реакций, не влияющих на ежедневную активность больного;

- II (средняя) степень - наличие побочных явлений, вызывающих дискомфорт с некоторым влиянием на ежедневную активность;

- III (тяжелая) степень - наличие побочных явлений, приводящих к потере работоспособности и невозможности выполнения обычных ежедневных занятий.

Одновременно оценивали связь между возникновением побочных эффектов и исследуемым препаратом (достоверная; вероятная; сомнительная).

Итоговую оценку безопасности лечения определяли с помощью следующих критериев:

- очень хорошо - отсутствие побочных явлений, связанных с применением полиоксидония;

- хорошо - наличие побочных явлений I и II степени, не требующих специального лечения;

- плохо - наличие побочных явлений III степени, требующих специального лечения.

Все пациенты находились в стадии прогрессирования псориатического процесса.

Продолжительность заболевания псориазом существенно варьировала. У большинства больных (39,2%) она составила от 7 месяцев до 3 лет.

У подавляющего большинства больных манифестацию псориаза констатировали в возрасте от 13 до 20 лет - 35 (34,3%) больных. Семейные случаи заболевания имели место у 31 больного (30,4%), в то время как у 71 пациента (69,6%) указаний на наличие псориаза у родственников не было.

В подавляющем числе наблюдений (74 человека; 72,5%) псориатический процесс носил диссеминированный характер. У 28 (27,5%) больных псориазом поражение кожи было диффузным (рис. 1).

Были зарегистрированы следующие клинические разновидности дерматоза у наблюдавшихся нами больных: вульгарная (59 человек; 57,8%), экссудативная (33 человека; 32,3%), ладонно-подошвенная (10 человек; 9,9%). Себопсориаз, имевший место в 16 (15,7%) наблюдениях, сочетался с другими клиническими формами дерматоза (рис. 2).

Псориатические высыпания у наблюдавшихся больных локализовались на различных участках кожи, в том числе на волосистой части головы (16 человек; 15,7%), лице (12 человек; 11,8%), туловище (62 человека; 60,8%), верхних конечностях (65 человек; 63,7%), нижних конечностях (94 человека; 62,7%).

Поражение ногтевых пластин констатировали в 34 (33,3%) наблюдениях. В структуре поражения ногтей превалировали псориатические онихии с изменением цвета, толщины, конфигурации и консистенции ногтевых пластинок (12 человек; 35,3%). Часто регистрировались точечные наперстковидные углубления на ногтевых пластинках (8 человек; 23,5%), онихолизис (5 человек; 14,7%) и псориатические папулы розового, красного или желтоватого цвета, расположенные в проксимальной части ногтевого ложа и просвечивающие сквозь ногтевую пластинку (4 человека; 11,8%). Редко регистрировали подногтевую эритему розового или буровато-розового цвета (3 человека; 8,8%) и паронихии (2 человека; 5,9%).

Среди субъективных признаков у пациентов доминировал зуд различной степени интенсивности равномерно в течение суток (61 человек; 59,8%). В 13 (12,7%) случаях больные предъявляли жалобы на чувство стягивания кожи. Наконец, у 28 (27,5%) пациентов псориатический процесс не сопровождался какими-либо субъективными расстройствами.

В 18 (17,6%) наблюдениях регистрировали различные поражения опорно-двигательного аппарата. При этом, наиболее часто регистрировались полиартриты (10 случаев; 55,5%) или воспаление ограничивалось двумя - тремя суставами (8 случаев; 44,5%). Клинические признаки артритов определялись характером воспалительно-деструктивных изменений в суставах, имевших место у обследованных нами пациентов. В частности, у 4 (22,2%) больных поражения артикулярных структур протекали в виде артралгий. Синовиальные формы (синовиты) имели место в 9 (50%) наблюдений; синовиально-костные - в 5 (27,8%).

Низкая степень выраженности патологического процесса была зарегистрирована в 5 (27,8%) наблюдениях; умеренная - в 11 (61,1%); высокая - в 2 (11,1%).

Преимущественно межфаланговые суставы кистей и стоп были вовлечены в процесс при дистальном типе (7 случаев; 38,9%). В 6 (33,3%) случаях в патологический процесс были вовлечены мелкие и крупные суставы одновременно (дистально - проксимальный тип артрита). У 5 (27,8%) пациентов воспалительные явления определялись лишь в крупных суставах -коленных, локтевых, плечевых (проксимальный тип артрита) (рис. 6). В патологический процесс вовлекались межфаланговые суставы пальцев стоп и кистей (соответственно в 27,8% и 22,2% случаев) и плечевые суставы (16,7%), значительно реже - коленные, локтевые и грудинно - ключичные сочленения.

Методы исследования

Для оценки клинической эффективности лечения применяли оценку площади пораженной псориазом кожи BSA (Body Surface Area), индекс охвата и тяжести псориаза PASI (Psoriasis Area and Severity Index), а также диагностический индекс качества жизни ДИКЖ [Krueger G.G. et al., 2000; Jacobson C.C., Kimball A.B., 2004].

Определение молекул средней массы в сыворотке крови проводили по методу Н.И.Габриэляна и соавт. (1985). В плазме крови содержание гидроперекисей липидов (диеновых и триеновых конъюгатов) исследовали спектрофотометрическим методом В.Б.Гаврилова (1983). Концентрацию малонового диальдегида в цельной крови определяли по методу М.С.Гончаренко, А.М.Лапшиновой (1985). Активность церулоплазмина определяли по методу Ravina в модификации С.В.Бестужевой, В.Г.Колб (1976). Для определения содержания каталазы эритроцитов в периферической крови применяли кинетический метод, предложенный Е.Е.Дубининой и соавт. (1988). Исследование миелопероксидазы лейкоцитов проводили методом Graham-Knoll при помощи вычисления среднего цитостатического показателя активности фермента в каждой клетке по способу Аstraldi и Verga [Меньшиков В.В., 1987]. Содержание ЦИК в сыворотке крови определяли с помощью методики Ю.А.Гриневич, А.Н.Алферова (1981).

Статистическая обработка материала. Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ “Med_Stat” (версия 8) для IBM PC - совместимых компьютеров. Использовали параметрические (общепринятый t-критерий Стьюдента; коэффициент парной корреляции между различными показателями; парный t-критерий; дисперсионный анализ и множественные сравнения Шефе для независимых выборок) и непараметрический (коэффициент ранговой корреляции Спирмэна) математические критерии. Для графического отображения результатов применяли программу «Microsoft Excel XP™».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для обоснования наличия эндогенного токсикоза в организме больных псориазом нами исследовано количественное содержание биохимического маркера эндотоксикоза - молекул средней массы - в периферическом кровотоке больных псориазом. Концентрация молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом оказалась достоверно выше показателя в группе контроля 0,3310,016 ед (у доноров - 0,2230,015 ед; p<0,001), что свидетельствует о развитии эндогенного токсикоза в организме больных с данным заболеванием. Содержание исследуемого показателя эндогенного токсикоза в крови при вульгарном псориазе было достоверно выше, чем в группе доноров, однако ниже уровня, зарегистрированного при других формах дерматоза. Наиболее значительное увеличение содержания среднемолекулярных пептидов, превышающее нормальные значения на 163,5%, констатировано при экссудативном псориазе (p<0,025). Уровни молекул средней массы в сыворотке крови больных при вульгарном, экссудативном, веррукозном и себорейном псориазе достоверно различались (p<0,05).

Аналогичная тенденция была выявлена при анализе количества молекул средней массы в зависимости от распространенности процесса на коже. Наиболее избыточные значения содержания олигопептидов средней молекулярной массы зарегистрированы при диффузном характере псориатического процесса (0,3090,015 ед.; р<0,01). При диссеминированных формах псориаза в сыворотке крови больных количество молекул средней массы также было статистически выше нормальных значений, хотя и в меньшей степени (0,2760,008 ед.; p<0,001). Установлена положительная ранговая корреляционная связь, по Спирмэну, между распространенностью псориатического процесса и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (r=+0,57; p<0,025). По мере увеличения площади поражения кожи при псориазе происходит увеличение содержания интегрального показателя токсичности - молекул средней массы в периферической крови, что свидетельствует о нарастании эндогенного токсикоза в организме пациентов.

Концентрация среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке статистически достоверно варьировала в зависимости от значений индекса PASI. У пациентов с псориазом, имевших значения PASI менее 25 сывороточная концентрация молекул средней массы превышала значение данного показателя у доноров на 31,3%. Вместе с тем, клинических проявлений синдрома эндогенной интоксикации в данной группе отмечено не было. При значениях PASI от 26 до 35 количество среднемолекулярных пептидов в кровяном русле в сравнении со здоровыми лицами увеличивалось на 48,9%. Наиболее значительное увеличение содержание анализируемого показателя (на 62,8%) было зарегистрировано при значениях индекса PASI 36-72 (p<0,05). При математическом анализе с использованием ранговых корреляций, по Спирмэну, нами установлена сильная однонаправленная корреляционная связь между величиной PASI и количеством молекул средней молекулярной массы у наблюдавшихся больных (r=+0,82; p<0,005). По мере увеличения значений индекса, отражающего тяжесть псориатического процесса, в организме больных с данным дерматозом достоверно нарастает эндогенный токсикоз.

По мере увеличения индекса PASI проявления эндогенной интоксикации в организме больных псориазом не только выявлялись лабораторно, но и манифестировали клинически в виде комплекса неспецифических симптомов. Пациенты отмечали общую слабость, быструю утомляемость, вялость, головную боль, нарушение аппетита, плохой сон, снижение работоспособности, иногда - похудание, потливость, повышение температуры тела. Эмоциональная лабильность проявлялась раздражительностью, снижением настроения, редко - плаксивостью. Лишь при значениях PASI 1-25 синдром эндогенной интоксикации протекал латентно и выявлялся лишь лабораторно. Таким образом, индекс PASI отчетливо характеризует не только тяжесть псориаза, но и отражает выраженность эндогенного токсикоза у больных. Последнее обстоятельство позволяет использовать индекс PASI в качестве одного из критериев стратификации терапии у больных псориазом, ассоциированным с эндогенным токсикозом.

Нами изучено содержание молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом при различных величинах ДИКЖ. Наиболее высокие значения количества среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке установлены при величинах ДИКЖ 21 и более, составляя 0,3610,014 ед. (p<0,025). При величинах ДИКЖ 11-20 концентрация данного лабораторного показателя была несколько ниже, составляя 0,3060,012 ед., что, вместе с тем, значительно превышало значение в группе доноров (p<0,005). Наконец, при незначительном влиянии псориаза на качество жизни пациентов, соответствующее значениям ДИКЖ 1-10, сывороточное содержание интегрального маркера токсичности также достоверно превышало значения в контроле, составляя 0,2840,012 ед. (p<0,01).



Рис.1. Содержание молекул средней массы в сыворотке крови у пациентов в зависимости от величины ДИКЖ (ед.)

При статистическом анализе с использованием t-критерия Стьюдента разница между значениями содержания молекул средней массы в группах больных с различными значениями ДИКЖ оказалась статистически достоверной (p<0,05).

При использовании ранговых корреляций, по Спирмэну, установлена сильная положительная связь между значениями величины ДИКЖ и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (r=+0,85; p<0,025). По мере увеличения нарастания явлений эндогенного токсикоза в организме пациентов с псориазом происходит увеличение ДИКЖ, отражая неблагоприятное влияние дерматоза на качество жизни наблюдавшихся лиц в целом.

При значениях ДИКЖ 1-10 проявления эндогенной интоксикации в организме больных псориазом выявлялись только при лабораторном тестировании сыворотки крови. При больших величинах ДИКЖ псориатический процесс сопровождался клиническими симптомами эндогенного токсикоза в организме больных.

Таким образом, оценка ДИКЖ у больных псориазом позволяет судить не только о качестве жизни больного, но и о выраженности эндотоксикоза в организме при данном заболевании.

О состоянии процессов пероксидации у больных псориазом судили по содержанию в периферическом кровотоке продуктов липидной пероксидации, относящихся как к первичным (диеновые конъюгаты), так и вторичным (триеновые конъюгаты и малоновый диальдегид).

У больных псориазом содержание диеновых конъюгат в кровяном русле достоверно превышало значение в контроле, составляя 1,620,03 отн. ед. опт. плотности (у доноров - 0,900,05 отн. ед. опт. плотности; p<0,005); триеновых конъюгат - соответственно 1,370,05 отн. ед. опт. плотности (у доноров - 0,630,04 отн. ед. опт. плотности; p<0,025). Избыточные уровни данных лабораторных показателей в крови у больных свидетельствуют о развитии синдрома избыточной пероксидации при псориазе. Как известно, показателем усиления процессов перекисного окисления липидов является увеличение содержания хотя бы одного из продуктов липопероксидации [Биленко М.В., 1982]. Нами же констатирован рост содержания как первичных, так и вторичных продуктов интенсификации перекисного окисления липидов.

При изучении колебаний концентрации диеновых и триеновых конъюгат в зависимости от клинических форм дерматоза нами констатировано наиболее высокое повышение данных лабораторных показателей при экссудативной форме псориаза (соответственно 1,900,11 отн. ед. опт. плотности; p<0,025 и 1,510,18 отн. ед. опт. плотности; p<0,05).

Наиболее значимое повышение уровня диеновых конъюгат в периферической крови (соответственно на 203% и 220%) зарегистрировано при диффузном характере псориатического процесса (p<0,05).

Количество анализируемых показателей существенным образом варьировало в зависимости от значений индекса PASI, отражающего тяжесть псориатического процесса у больных. Преимущественно избыточное содержание в сыворотке крови как более стойких продуктов липидной пероксидации (диеновых коньюгат), так и менее стойких - триеновых конъюгат - было зарегистрировано при значениях PASI 36-72. Установлены умеренные положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между количеством диеновых и триеновых конъюгат в кровяном русле и зачениями PASI (r=+0,57; p<0,05 и r=+0,67; p<0,05). По мере нарастания тяжести и распространенности псориатического процесса в сыворотке крови больных отмечается увеличение содержания диеновых и триеновых конъюгат, свидетельствующее о активации свободнорадикальных процессов в организме.

Содержание диеновых и триеновых конъюгат в периферическом кровотоке у больных псориазом существенным образом варьировало в зависимости от значений индекса ДИКЖ, отражающего качество жизни в целом. Наиболее высокие значения данных лабораторных показателей констатировали при величинах ДИКЖ 21-30 (соответственно 1,970,17 отн. ед. опт. плотности, p<0<05 и 1,400,11 отн. ед. опт. плотности, p<0,05). При меньших значениях ДИКЖ количество анализируемых первичных и вторичных продуктов липопероксидации было увеличено в меньшей степени (p<0,05).

Результаты исследования диеновых и триеновых конъюгат не только позволили оценить активность процессов перекисного окисления липидов в тканях при псориазе, но и выяснить наличие тесной взаимосвязи между продуктами липопероксидации и эндогенной интоксикацией в организме. Нами установлены статистически достоверные умеренные положительные корреляции между содержанием в периферической крови диеновых конъюгат и молекул средней массы (r=+0,54; p<0,05); между уровнями триеновых конъюгат и молекул средней молекулярной массы (r=+0,39; p<0,025). При псориазе по мере интенсификации процессов перекисного окисления липидов, приводящих к увеличению содержания первичных и вторичных продуктов свободнорадикального окисления в тканях, нарастает выраженность эндогенной интоксикации в организме пациентов.

О состоянии перекисного окисления липидов также судили по содержанию в сыворотке крови важнейшего вторичного продукта липидной пероксидации - малонового диальдегида. У больных псориазом концентрация малонового диальдегида в сыворотке крови статистически достоверно превышала результат в контроле и составила 4,420,14 мкмоль/л (у доноров - 3,380,11 мкмоль/л; р<0,001). Таким образом, уровень малонового диальдегида у лиц с анализируемой патологией превышал нормальные значения на 130,7%, свидетельствуя о чрезмерном усилении процессов пероксидации липидов в организме при псориазе.

Установлена сильная однонаправленная корреляционная связь между количеством малонового диальдегида и молекул средней массы в периферической крови у больных псориазом, наблюдавшихся нами (r=+0,79; p<0,01). По мере интенсификации процессов свободнорадикального окисления в организме больных псориазом происходит увеличение содержания интегрального показателя токсичности - молекул средней массы. Данное обстоятельство свидетельствует о наличии патогенетической взаимосвязи между процессами избыточной липопероксидации и эндогенного токсикоза при псориазе. В этой связи можно полагать, что избыточная индукция процессов свободнорадикального окисления при псориазе может рассматриваться как один из биохимических механизмов формирования эндогенной интоксикации при данном заболевании.

Также нами установлены умеренные положительные корреляционные связи между концентрациями диеновых, триеновых конъюгат и малонового диальдегида в периферическом кровотоке у больных псориазом (соответственно r=+0,53; p<0,025 и r=+0,48; p<0,025). По мере увеличения в сыворотке крови содержания диеновых и триеновых конъюгат одновременно происходит чрезмерное повышение количества другого продукта липидной пероксидации - малонового диальдегида, что указывает на существенную активацию процессов свободнорадикального окисления при псориазе в фазе прогрессирования процесса.

При вульгарной, экссудативной и веррукозной формах псориаза в периферической крови у наблюдавшихся лиц зарегистрировано статистически достоверное увеличение содержания продуктов липопероксидации. При себорейном псориазе была отмечена лишь тенденция к повышению концентрации малонового диальдегида (р>0,05).

При диссеминированном характере процесса на коже концентрация малонового диальдегида в периферической крови достоверно превышала значения данного показателя в контроле на 117,7%, при диффузном - на 148,5%, напрямую отражая усиление процессов свободнорадикального окисления в организме больных псориазом.

При значениях PASI 12-25 количество малонового диальдегида в сыворотке крови наблюдавшихся нами пациентов составило 3,920,14 мкмоль/л (p<0,025), превышая показатель в группе доноров на 116%. При значениях PASI 26-35 концентрация малонового диальдегида в периферической крови была выше результатов в контроле на 133%, составляя в абсолютных величинах 4,590,12 мкмоль/л (p<0,05). Наконец, при значениях PASI 36 и более нами зарегистрировано увеличение уровня данного показателя на 153,5%, составившее 5,190,13 мкмоль/л (p<0,05).

Наиболее значительное увеличение количества малонового диальдегида в кровяном русле имело место при значениях ДИКЖ 21-30, составляя 4,840,13 мкмоль/л (p<0,05).

Содержание малонового диальдегида в сыворотке крови от 3,9 мкмоль/л до 4,08 мкмоль/л не сопровождалось клиническими симптомами эндогенного токсикоза, который в организме протекал скрыто. При дальнейшем повышении концентрации малонового диальдегида в кровяном русле у наблюдавшихся больных эндогенный токсикоз проявлялся клинически в виде неспецифических симптомов, которые негативно влияли на качество жизни в целом.

При непараметрическом математическом анализе установлены средние положительные корреляционные связи между абсолютным значением содержания малонового диальдегида в сыворотке крови, величинами индексов PASI и ДИКЖ у наблюдавшихся лиц с псориазом (соответственно r=+0,62; p<0,05 и r=+0,66; p<0,025). По мере увеличения содержания анализируемого вторичного продукта воспалительной липопероксидации - малонового диальдегида - у больных псориазом увеличиваются значения PASI и ДИКЖ. Таким образом, чрезмерное усиление процессов свободнорадикального окисления в организме способствует увеличению тяжести и распространенности дерматоза, неблагоприятно отражаясь на качестве жизни пациентов, страдающих данным дерматозом.

Процессы перекисного окисления липидов находятся в тесной взаимосвязи с антиоксидантной системой. В связи с этим, а также для выяснения роли аннтиокислительного потенциала в формировании эндогенного токсикоза при псориазе целесообразно исследовать ферментативный пул антиоксидантов, имеющий ключевое значение в защите биологических мембран клетки при различных патологических состояниях.

Для оценки антиоксидантной системы регуляции свободно-радикального окисления при псориазе нами изучено содержание ключевых ферментов данной системы - церулоплазмина плазмы крови, миелопероксидазы лейкоцитов и каталазы эритроцитов.

У наблюдавшихся нами больных псориазом содержание церулоплазмина в плазме крови было достоверно выше, чем в группе контроля, составив 23,150,82 мг% (у доноров - 19,680,82 мг%; р<0,025), что свидетельствует о напряжении антиоксидантной защиты в организме при данной патологии.

При математическом анализе установлена умеренная положительная корреляционная связь между концентрациями в кровяном русле церулоплазмина, диеновых конъюгат и малонового диальдегида (соответственно r=+0,70; p<0,05 и r=+0,59; p<0,01). У больных псориазом по мере увеличения в плазме крови количества церулоплазмина нарастает содержание малонового диальдегида в сыворотке крови. Таким образом, чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов в организме больных псориазом сопровождается компенсаторным усилением антиоксидантного потенциала.

Статистически достоверное увеличение содержания церулоплазмина в плазме крови констатировано при вульгарной и экссудативной формах псориаза, что отражает ферментативный механизм сдерживания свободнорадикальных реакций (p<0,05).

При диссеминированных формах дерматоза концентрация церулоплазмина в плазме крови превышала физиологические значения, составляя в абсолютных цифрах 22,970,55 мг% (p<0,005). При диффузном псориазе избыток церулоплазмина в кровяном русле был более отчетливым, составляя в абсолютных величинах - 23,130,52 мг% (p<0,05).

Нами проведен анализ ферментативной активности церулоплазмина плазмы крови в зависимости от величины индекса PASI . При значениях PASI 12-25 уровень церулоплазмина в плазме крови больных псориазом имел лишь тенденцию к повышению (p>0,05). В случаях заболевания, протекавших с значениями PASI от 26 до 35, нами констатировано, что содержание исследуемого фермента антиокисидантной системы достоверно выше показателей в контроле. Наиболее значительное усиление активности церулоплазмина было зарегистрировано у больных со значениями PASI более 35 (рис. 2).

Рис. 2. Содержание церулоплазмина в плазме крови у больных псориазом в зависимости от значений индекса PASI (мг%)

Установлена средняя однонаправленная ранговая корреляционная связь, по Спирмэну, между значением индекса PASI и активностью церулоплазмина плазмы крови (r=+0,43; p<0,025). По мере увеличения величины PASI в организме пациентов, страдающих псориазом, происходит прогрессирующее усиление активности церулоплазмина, характеризующего ферментативные возможности антиоксидантной системы организма. Учитывая, что индекс PASI отражает распространенность и тяжесть псориатического процесса, можно говорить об утяжелении течения дерматоза на фоне гиперактивного антиоксидантного потенциала в организме больных псориазом.

Ферментативная активность церулоплазмина у пациентов, страдавших псориазом, была исследована в зависимости от значений ДИКЖ. Констатировано, что при значениях ДИКЖ 1-10 и 11-20 плазменная активность изучаемого фермента антиоксидантной системы была достоверно выше физиологических значений на 12,3%. Наиболее отчетливый избыток ферментативной активности церулоплазмина в периферической крови (на 42,2%) был зарегистрирован при величинах ДИКЖ от 21 до 30.

Приоритетными лабораторными критериями оценки выраженности эндогенного токсикоза при псориазе является активность церулоплазмина в периферическом кровотоке. Содержание церулоплазмина от 19,66 мг% до 20,88 мг% указывает на латентное течение эндотоксикоза в организме больных. При дальнейшем увеличении абсолютных значений концентраций данных лабораторных показателей эндогенный токсикоз манифестирует в виде неспецифических симптомов, оказывающих неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов с псориазом.

Сильные положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между величиной индекса ДИКЖ и содержанием церулоплазмина в кровяном русле (r=+0,81; p<0,05). Снижение качества жизни лиц, страдающих псориазом, происходит на фоне компенсаторного увеличения содержания церулоплазмина, являющегося ключевым компонентом антиоксидантной защиты.

В результате проведенного анализа можно полагать, что нарушения окислительно-восстановительного равновесия в липидах биологических мембран с накоплением продуктов пероксидации в тканях сопровождаются компенсаторным увеличением продукции церулоплазмина. При вульгарном, экссудативном псориазе в организме происходит активация антиоксидантной системы. Утяжеление клинического течения дерматоза на фоне существенного увеличения значений индекса PASI и нарушения качества жизни больных сопровождается прогрессирующим увеличением количества церулоплазмина в кровяном русле.

Согласно результатам нашего исследования, продукты воспалительной липопероксидации участвуют в развитии эндогенной интоксикации при псориазе. В этой связи, для понимания взаимосвязей между данными патохимическими процессами и системой антиоксидантной защиты важной представляется установленная в процессе статистического анализа сильная корреляционная связь между уровнем активности церулоплазмина и содержанием интегрального маркера эндотоксикоза - молекул средней массы - в кровяном русле у обследованных пациентов (r=+0,71; p<0,05). По мере увеличения активности церулоплазмина как ключевого компонента антиоксидантного пула в организме больных псориазом происходит нарастание эндогенной интоксикации. Полученные нами данные позволяют полагать, что перекисно-антиоксидантный дисбаланс при псориазе приводит не только к накоплению в организме пациентов химически агрессивных и высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов и свободных кислородных радикалов, но и интегрального показателя эндотоксикоза - молекул средней массы, что связано с активацией свободнорадикальных процессов и усилением адаптационных возможностей.

Активность каталазы эритроцитов у больных псориазом была достоверно снижена, составляя 5,780,33 МЕ10х4/мл (у доноров - 8,750,42 МЕ10х4/мл; р<0,01).

Нааиболее отчетливые сдвиги, свидетельствующие о дефиците данного фермента системы антиоксидантов, имели место при экссудативной форме псориаза. При себопсориазе зарегистрирована тенденция к усугублению недостаточности ферментативной активности каталазы (p>0,05).

Распространенность процесса также влияла на ферментативные свойства данного антиоксиданта. При диссеминированном характере процесса активность каталазы эритроцитов была ниже физиологических значений, составляя 5,360,41 МЕ10х4/мл (р<0,05). Наиболее глубокий дефицит ферментации каталазы констатировали при диффузном псориазе - 4,890,33 МЕ10х4/мл (р<0,05).

Ферментативные свойства каталазы эритроцитов были ниже физиологических значений при величине индекса PASI 12-25 и 26-35 соответственно. При этом, наиболее глубокий дефицит ферментативной активности данного показателя был установлен при PASI >35 (p<0,05). Выявлено наличие умеренной разнонаправленной корреляционной взаимосвязи между активностью каталазы эритроцитов и значениями индекса PASI при псориазе (r=+0,61; p<0,01). Торможение ферментативных свойств каталазы эритроцитов наблюдается на фоне увеличения тяжести псориаза и распространенности эффлоресценций на коже.

Торможение ферментативной активности каталазы наблюдалось у больных псориазом с различными величинами индекса ДИКЖ. Наиболее стойкий дефицит ферментативных свойств каталазы эритроцитов отмечали при значениях ДИКЖ 11-20, составлявший 4,950,39 МЕ10х4/мл (р<0,01).

Представляет интерес результаты проведенного исследования коэффициента корреляции и линейной регрессии, установившие средние отрицательные корреляционные зависимости между содержанием молекул средней массы, малонового диальдегида и активностью каталазы эритроцитов (соответственно r=-0,48; p<0,005 и r=-0,41; p<0,05). Избыточное накопление в сыворотке крови молекул средней массы и малонового диальдегида у больных псориазом сопровождается снижением ферментативной активности каталазы эритроцитов. Таким образом, угнетение антиоксидантной системы за счет подавления активности ее ферментативного звена при данной патологии взаимосвязано с чрезмерной активацией перекисного окисления липидов и развитием эндогенного токсикоза в организме больных.

Также установлено наличие средней разнонаправленной корреляционной связи между отдельными компонентами ферментативного антиокислительного пула - церулоплазмином плазмы крови и каталазой эритроцитов (r=-0,40; p<0,05). По мере увеличения количества церулоплазмина в периферическом кровотоке происходит прогрессивное снижение ферментативных свойств каталазы эритроцитов. Можно полагать, что столь неоднозначная реакция различных звеньев системы биоантиоксидантов носит компенсаторный характер и играет в целом сдерживающую роль относительно процессов свободнорадикального окисления в организме при псориазе.

У больных псориазом активность миелопероксидазы нейтрофильных лейкоцитов была ниже физиологических значений, составляя 1,580,09 ед.; (у доноров - 2,290,13 ед.; p<0,005), свидетельствуя об уменьшении антиоксидантного потенциала при данном заболевании.

Ферментативная активность миелопероксидазы варьировала в зависимости от клинических форм и характера псориатического процесса, тяжести заболевания и его влияния на качество жизни в целом. При ладонно-подошвенной и себорейной формах псориаза активность данного энзима антиоксидантного пула имела тенденцию к снижению, однако была недостоверна статистически (р>0,05). При вульгарном и, особенно, экссудативном псориазе мы констатировали значительное статистически значимое снижение ферментативной активности миелопероксидазы лейкоцитов (p<0,05).

При изучении колебаний активности миелопероксидазы лейкоцитов выявлено, что дефицит данного фермента был выражен наиболее отчетливо при диффузном процессе (р<0,001). У больных с диссеминированными эффлоресценциями на коже статистически достоверное снижение активности миелопероксидазы нейтрофилов было отчетливым, хотя и менее выраженным (р<0,001).

Колебания абсолютных значений активности миелопероксидазы нейтрофилов также имело место при различных значениях PASI. При величинах PASI 26-35 - 22,7%; при величинах PASI 36-72 - соответственно 44,1% (p<0,05). При значениях PASI 12-25 наблюдалась лишь тенденция к снижению активности данного показателя (p>0,05).

Ферментативная активность миелопероксидазы лейкоцитов менялась в зависимости от качества жизни больных. При значениях ДИКЖ 1-10 абсолютное содержание данного фермента в нейтрофильных лейкоцитах было ниже физиологической нормы, составляя 1,980,08 ед. (p<0,05). При величинах индекса ДИКЖ 11-20 активность данного фермента снижалась до 1,740,11 ед. (p<0,05). Наконец, наиболее глубокий дефицит ферментативных свойств миелопероксидазы лейкоцитов регистрировался при значениях ДИКЖ 21-30, составляя 1,600,09 ед. (p<0,05). Истощение активности фермента миелопероксидазы лейкоцитов достоверно усугублялось на фоне ухудшения качества жизни больных псориазом в целом. Об этом свидетельствует корреляционная связь между величиной ДИКЖ и активностью миелопероксидазы лейкоцитов (r=-0,41; p<0,025).

О взаимосвязях между несостоятельностью сывороточного ферментного звена антиоксидантной защиты и чрезмерной интенсификацией перекисного окисления липидов при псориазе свидетельствуют установленные умеренные отрицательные корреляции между концентрацией малонового диальдегида и активностью миелопероксидазы лейкоцитов (r=-0,59; p<0,05); между содержанием триеновых конъюгат и ферментативной активностью пероксидазы (r=-0,44; p<0,025). Чрезмерная интенсификация свободнорадикального окисления в виде увеличения содержания вторичных продуктов липопероксидации (малонового диальдегида и триеновых конъюгат) при псориазе сопровождается дефицитом энзима миелопероксидазы.

Нами констатирована отрицательная средняя корреляционная связь между уровнем активности миелопероксидазы и содержанием молекул средней молекулярной массы в сыворотке крови у обследованных лиц (r=-0,63; p<0,05). По мере угнетения ферментативной активности миелопероксидазы лейкоцитов как одного из компонентов антиоксидантной защиты в организме больных псориазом нарастают явления эндогенной интоксикации.

Полученные нами данные позволяют полагать, что перекисно-антиоксидантный дисбаланс при псориазе приводит не только к накоплению в организме пациентов химически агрессивных и высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов и свободных кислородных радикалов, но и интегрального показателя эндотоксикоза - молекул средней массы, что связано с активацией свободнорадикальных процессов и обусловлено нарушением адаптационных возможностей, в частности, несостоятельностью ряда компонентов ферментного пула антиоксидантной системы.