Использование особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов с целью оптимизации комбинированной терапии больных туберкулезом легких

Размещено на http://www.allbest.ru/

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Использование особенностей фармакокинетики противотуберкулезных препаратов с целью оптимизации комбинированной терапии больных туберкулезом легких

по специальности 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Чубарян Вартан Тарасович

Волгоград 2006 г.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В последнее время наблюдается уменьшение темпов роста заболеваемости туберкулеза в Российской Федерации и Ростовской области. Заболеваемость в Ростовской области за 2005 год достигла 82,6 на 10⁵ населения. Продолжается рост заболеваемости деструктивного туберкулеза легких с массивным бактериовыделением и остропрогрессирующих форм процесса.

Динамика заболеваемости всеми формами туберкулеза в России составляла в 1990 году 32.0 на 10⁵ населения. Начиная с 1991 года отмечается рост показателей заболеваемости до 90 на 10⁵ населения к 2005 году, и тенденция к росту данного показателя сохраняется. В тоже время нельзя не отметить рост показателей смертности от туберкулеза, так если в 1990 году этот показатель составлял 7,2/10⁵, то к 2005 году он увеличился в три раза и составил 22/10⁵ населения.

Эффективность лечения больных туберкулезом представляется в виде показателей прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада через год после начала лечения противотуберкулезными препаратами. За период с 1990 по 2004 годы этот показатель снизился с 90,1% до 52,6%, что свидетельствует о снижении эффективности лечения туберкулеза.

Учитывая, что среднегодовые темпы роста туберкулеза в период с 1990 по 2004 год составили +8,5%, снижение эффективности лечения и рост смертности от туберкулеза, а также снижение качества жизни (что непосредственно влияет на перечисленные показатели) представленные данные свидетельствуют об ухудшении эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России (по данным VII съезда фтизиатров России, 2003).

В условиях широкого распространения туберкулеза его лечение является радикальной мерой воздействия на эпидемический процесс. Особенно актуальным представляется разработка и внедрение в практику новых режимов и схем лечения туберкулеза, разработанных на основе изучения фармакокинетики противотуберкулезных препаратов. В то же время в современных схемах лечения туберкулеза в сочетании с традиционными средствами, весьма актуально использование фторхинолонов в качестве резервных противотуберкулезных препаратов, которые используются при наличии у больных множественной лекарственной устойчивости для оптимизации процесса лечения.

Прямой предпосылкой для разработки новых методов лечения туберкулеза является появление в последние годы роста лекарственной устойчивости к широко применяемым противотуберкулезным препаратам и появление устойчивых форм микобактерий, в том числе даже к самым эффективным изониазиду и рифампицину, даже у впервые выявленных больных.

Весьма актуально для поиска подходов к лечению туберкулеза легких, служат данные о том, что развитие лекарственной устойчивости к туберкулостатическим препаратам стало одной из центральных проблем фтизиатрии направленных на борьбу с факторами лимитирующимим эффективность лечения. В связи с этим в современных схемах лечения туберкулеза в сочетании с традиционными средствами, весьма актуально использование фторхинолонов.

Фармакокинетические основы назначения лекарственных препаратов в клинической фармакологии касаются выбора правильной стратегии их введения в организм больного. В современной фармакологии существует специальный раздел исследований, посвященный комплексному изучению этого вопроса (Жердев В.П., Воронина Т.А. и др., 1990, Горьков В.А., Крылов Ю.Ф., 1989, Каркищенко Н.Н., 1990, Пиотровский В.К., 1991, Whiting, 1991, Whiting, Kelman, 1985). Он носит название фармакокинетического мониторинга лекарств (в англоязычной транскрипции, откуда он ведет начало - therapeutic drug monitoring) (Pippenger, Masoud, 1984).

Мониторинг (контроль) концентраций в плазме крови протекает в условиях так называемого стационарного состояния. С точки зрения фармакокинетики это состояние достигнуто, если среднее значение концентрации за отдельный интервал между двумя последующими приемами или введениями препарата не изменяется. (Соловьев В.Н., Фирсов В.А., Филов В.А., 1980, Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985, Каркищенко Н.Н. Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н., 2001).

Сопоставление эффектов лекарств и их концентраций в организме приводит к установлению “терапевтического и токсического диапазона” изучаемых препаратов. Однако существующие в литературе данные обычно являются средними по какой-либо группе больных и не могут быть использованы для индивидуального лечения конкретного больного. Только непосредственное измерение концентраций для каждого больного может использоваться при его лечении в соответствии с его клинической реакцией на препарат ( Горьков В.А., Минскер Э.И., Сирота Л.А., 1990, Жердев В.П., Сариев А.К., и др. 1991, Holford, 1987, Sheiner, 1984).

В связи с этим актуальным представляется мониторинг, осуществляемый для предсказания фармакокинетики некоторых химиотерапевтических средств (изониазида, рифампицина) и подходы, позволяющие оценить связь между концентрациями в плазме крови и слюне для этих средств с целью разработки щадящих, неинвазивных методов слежения за фармакокинетикой лекарственных средств в процессе длительного лечения больных.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких с использованием различных комбинаций противотуберкулезных препаратов и подбора оптимальных схем и режимов лечения с помощью терапевтического мониторинга.

Осуществление терапевтического мониторинга путем:

· анализа фармакокинетики противотуберкулезных препаратов в отдельности, а также при совместном использовании с моксифлоксацином (авелокс) в клинике (по комбинациям препаратов и по путям введения);

· анализа эффективности лечения различных форм туберкулеза легких, при обычной терапии и в сочетании с моксифлоксацином.

· Провести фармакокинетический мониторинг уровней химиотерапевтических средств (изониазида, рифампицина) в плазме крови и слюне крови людей с помощью методов прямой экстраполяции данных фармакокинетики этих средств с целью прогноза их терапевтического уровня в организме больных.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности фармакокинетики противотуберкулезных препаратов (в плазме крови и слюне) и фторхинолонов (в плазме крови) при однократном введении и при длительном лечении.

2. Оценить влияние фторхинолонов на эффективность лечения противотуберкулезными препаратами больных различными формами туберкулеза легких. Оценить эффективность применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами начальным курсом у больных, а также влияние на параметры клинического течения процесса.

3. Выявить корреляционную зависимость между фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов и фторхинолонов и влиянием их на качество лечения противотуберкулезными препаратами при лечении больных туберкулезом легких.

4. Изучить особенности клинического течения туберкулеза легких и эффективности лечения в различных группах (по сочетаним препаратов) при стандартной терапии и с использованием фторхинолонов.

5. Изучить эффективность и безопасность совместного применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами (в плане токсического действия на печень).

6. Разработать компартментные фармакокинетические модели транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека;

7. Использовать модели и соответствующие программы на основе процесса фармакокинетического мониторинга с целью оптимизации режима дозирования препаратов в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Положения, выносимые на защиту.

§ Впервые построены компартментные фармакокинетические модели транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека с целью неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных туберкулезом легких.

§ разработаны модели, статистические процедуры и соответствующие программы на основе байесовского подхода для проведения терапевтического мониторинга (для коррекции концентраций в плазме крови с целью оптимизации процесса лечения, и профилактики токсических эффектов).

§ Впервые изучена связь между концентрациями противотуберкулезных препаратов в плазме крови и слюне и получены соответствующие им фармакокинетические параметры.

§ Осуществлена автоматизация процесса оптимизации режимов дозирования и путей введения лекарственных препаратов в организм на основе осуществления терапевтического мониторинга с целью поддержания оптимальных терапевтических концентраций препаратов на примере рифампицина, изониазида, моксифлоксацина (авелокса).

Научная новизна.

Впервые с помощью предложенных компартментных моделей и разработанных на их основе программ терапевтического мониторинга установлены количественные взаимоотношения:

§ между концентрациями в плазме крови и слюне для рифампицина и изониазида, установлены фармакокинетические (которые можно оценить с помощью параметров фармакокинетики предложенной фармакокинетической модели) и корреляционные зависимости между средними стационарными концентрациями. Полученные данные открывают возможность для неинвазивного контроля установления оптимальных уровней препаратов в процессе лечения.

§ изучена эффективность противотуберкулезной терапии в условиях дополнительного воздействия моксифлоксацина (авелокса) на качество проводимой противотуберкулезной терапии

§ проведен анализ процесса терапевтического мониторинга разработанным на основе анализа качества противотуберкулезной терапии и фармакокинетической модели противотуберкулезных препаратов и авелокса.

§ проведен сравнительный анализ влияния авелокса на эффективность противотуберкулезной терапии по сравнению со стандартными схемами химиотерапии с целью получения информативных параметров характеризующих степень воздействия изучаемых препаратов на особенности регуляции эффективности противотуберкулезной терапии в организме больных туберкулезом легких.

§ уточнены некоторые особенности фармакокинетики авелокса в организме больных туберкулезом легких. Изучена эффективность противотуберкулезной терапии, на основе анализа содержания противотуберкулезных препаратов в плазме крови и в слюне.

§ Установлены диапазоны эффективных терапевтических концентраций изученных препаратов с целью профилактики токсических эффектов на основе установленных ФК параметров и коррекции дозы путем использования принципов фармакокинетического терапевтического мониторинга.

§ Установлены фармакокинетические и корреляционные зависимости между средними стационарными концентрациями изученных препаратов;

§ Получены данные, позволяющие проводить неинвазивный контроль терапевтических концентраций препаратов в процессе лечения;

Данные, полученные при фармакокинетическом моделировании процессов распределения и элиминации изученных лекарственных препаратов послужили основой для создания комплексных фармакокинетическо-фармакодинамических моделей. Предложенные модели позволили провести прогноз результата лечения в зависимости от концентрации препарата в плазме крови (через профилактику токсических эффектов и обеспечить подбор оптимальных доз лекарственных препаратов). Данные согласования процессов концентрация-результат лечения для изученных препаратов открывают новые перспективы в интерпретации экспериментальной и клинической информации и создают основу для разработки вопросов оптимизации регулирования состояния больного и процесса лечения больных.

Подтверждением этому может служить рассмотренные в работе подходы к оптимизации процесса лечения, то есть поддержания эффективного уровня препаратов в терапевтическом диапазоне, введения рифампицина и изониазида в организм на основе ФК методов.

На основе полученной информации разработана стратегия терапевтического мониторинга на основе использования «целевых фармакокинетических параметров», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов. Использование принципов фармакокинетики позволит провести определение величин среднетерапевтических фармакокинетических параметров и допустимый диапазон концентраций, приводящих к достижению желаемого лечебного эффекта.

Теоретическая значимость и практическая ценность.

Предложены оригинальные фармакокинетические модели распределения и элиминации противотуберкулезных средств и моксифлоксацина (авелокса), позволяющих рассчитывать эффективность противотуберкулезной терапии по сравнению со стандартными схемами химиотерапии

Разработаны режимы и схемы лечения, позволяющие повысить эффективность и предупреждать развитие токсических эффектов, а также множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Проведенные исследования обосновывают целесообразность расширенных исследований фармакокинетики противотуберкулезных средств и способов моделирования эффективности процесса проводимого лечения.

В рамках разработки методов фармакокинетического мониторинга, направленного на анализ с помощью прямой экстраполяции данных фармакокинетических исследований, предложены фармакокинетичские модели транспорта и элиминации противотуберкулезных средств, позволяющих разработать режимы и схемы лечения, повышающие эффективность, предупреждая развитие множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Апробирована новая фармакокннетическая модель для оценки переноса препаратов в слюну, которая связывает между собой процессы распределения и элиминации препарата в плазме крови и слюне.

Получены параметры фармакокинетики изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне с помощью фармакокинетической модели с учетом переноса препарата в слону при условии рассмотренив плазмы крови в качестве центральной, а слюны - в качестве одной из периферических камер предложенной модели.

Оценена возможность получения характеристик фармакокинетики изониазида и рифампицина в плазме крови по их параметрам в слюне.

Оценена возможность получения характеристик фармакокинетики изониазида и рифампицина в слюне по их параметрам в плазме крови.

Рассмотрена возможность принятия клинического решения на основе имеющейся информации о фармакокинетике в плазме крови и слоне и сравнить возможности оценок при использовании этих двух методов.

Данные по изучению эффективности противотуберкулезной терапии включены в программу научных исследований РостГМУ, а также в программы лечения в противотуберкулезных учреждениях Ростова-на-Дону и Ростовской области (ГУЗ ПТД РО, ГОУЗ ПТД в г.Ростове-на-Дону,а также в гг. Батайске, Таганроге, Каменске).

Патент РФ. «Способ непрямой регионарной лимфотропной химиотерапии инфильтративного, деструктивного и устойчивого туберкулеза легких» №2281093 от 2 ноября 2004 года.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конференции студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1995, 1996, 1997), на III-м, IV-м и V-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 1996, 1997, 1998 г. Москва, на I и II научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 1996,1998).

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ.

2. Содержание работы

В главе 1 дан обзор литературы, в котором приведены современные представления принципов терапевтического мониторинга, который включает в себя способы экстраполяции и прогноза особенностей фармакокинетики лекарственных средств. В диссертации проводится сравнительный анализ систем мониторинга, представляющих собой набор средств и способов выбора правильной стратегии введения лекарственных средств в организм больного, а также правильной интерпретации информации о концентрациях лекарственных средств в биологических жидкостях организма.

Системы мониторинга представляют собой набор средств и способов, при помощи которых можно за сравнительно короткий период времени получить необходимую информацию по интересующему нас предмету, а также вести наблюдения за объектом, прогнозируя его поведение (то есть какие-либо характеристики или параметры) в течение конечного промежутка времени.

Задачи фармакокинетики, касающиеся терапевтического мониторинга лекарств, относятся прежде всего к правильной интерпретации информации о концентрациях лекарственных средств, измеренных в биологических жидкостях организма (обычно это - плазма крови, реже - слюна, моча, желчь и т.д.) с помощью специфических фармакокинетических параметров.

Выбор режима дозирования препарата зависит от скорости и степени высвобождения фармакологически активного вещества из лекарственной формы, а также от фармакокинетических свойств препарата (Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980, Welling, 1984, Beckett, 1984). Кроме того, наряду с патофизиологическими факторами, влияющими на распределение, метаболизм и элиминацию лекарственного средства, учитываются и терапевтические цели лечения (Boxenbaum H., 1982, 1983, Brater, Chemotavasin, 1984, Gambertoglio, 1984). В то же время взаимоотношения между концентрацией лекарственного вещества в плазме крови больного и фармакологическим эффектом являются основой для установления обратной связи между фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата и служат для оптимизации режима его дозирования (Pippenger, Masoud, 1984, Whiting, 1991). Обычно оценка содержания лекарственного средства в плазме крови начинается сразу после начала лекарственной терапии. Это помогает ускорить правильность выбора дозы и приемлемого пути введения, способствует более надежному и быстрому достижению целей лекарственной терапии.

В главе 2 «Материал и методы исследования» приведены методы обработки данных, методы лечения и клиническая характеристика больных туберкулезом легких.

При анализе результатов лечения впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких (была обследована группа из 335 больных) с помощью комбинированных противотуберкулезных препаратов «Трикокс» (изониазид - 100 мг, рифампицин-150 мг, пиразинамид - 350 мг) и «Тибинекс» (изониазид - 300 мг, и рифампицин - 450 мг), а также препарата из группы фторхинолонов - моксафлоксацина (авелокс в дозах от 50 до 800 мг) У всех больных оценивали фармакокинетические параметры изониазида и рифампицина с помощью анализа их концентраций в плазме крови и слюне, моксифлоксацина - в плазме крови, и на основе полученной информации была разработана стратегия «терапевтического мониторинга», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов. Использование принципов фармакокинетики позволило провести определение величин среднетерапевтических фармакокинетических параметров и допустимый диапазон концентраций, приводящих к достижению желаемого лечебного эффекта.

Методы количественного определения содержания исследуемых веществ в плазме крови, биологических жидкостях и тканях.

Количественное определение изониазида в плазме крови, тканях и слюне осуществлялось по методу Гребенник Л.И. (1975) спектрофотометрически на спектрофотометре «СФ-26».

Количественное определение рифампицина в плазме крови, тканях и слюбне осуществлялось спектрофотометрически на спектрофотометре «СФ-26» в соответствии с методикой, разработанной на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РОДНМИ (Каркищенко Н.Н. и др., 1987).

Распределение больных по группам исследования.

Нами проводилось изучение фармакокинетики изониазида и рифампицина с помощью моделей транспорта из плазмы крови в слюну у человека для неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных.

Распределение больных по группам исследования приведено в табл. 1.

Таблица 1 Распределение больных по группам исследования

	Препарат	Среда	Путь	Кол-во	муж	жен
1 гр	изониазид	плазма	в/в	41	34	7
	изониазид	слюна	в/в
2 гр	изониазид	плазма	п/о	38	32	6
	изониазид	слюна	п/о
3 гр	рифампицин	плазма	в/в	43	38	5
	рифампицин	слюна	в/в
4 гр	рифампицин	плазма	п/о	36	31	5
	рифампицин	слюна	п/о
5 гр	изон+риф	плазма	в/в	49	41	8
	изон+риф	слюна	в/в
6 гр	изон+риф	плазма	п/о	45	40	5
	изон+риф	слюна	п/о
7 гр	изон+риф	авелокс	п/о	83	65	18
	Всего			335	281	54

Примечание: у больных в группах 1-4, наряду с изучением фармакокинетики в плазме крови, изучалось содержание препаратов в слюне.

Фармакокинетические исследования.

В настоящей работе в качестве основной модели для описания полученных экспериментальных данных использовалось двухкамерная фармакокинетическая модель (Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко, 2001).

Методы количественного определения соединений.

Методы количественного определения содержания исследуемых веществ в плазме крови, биологических жидкостях и тканях.

Количественное определение изониазида в плазме крови, тканях и слюне осуществлялось по методу Гребенник Л.И. (1975) спектрофотометрически на спектрофотометре «СФ-26» по методике модифицированной (Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Анисимова Н.Б. и др.1986,1988).

Количественное определение рифампицина в плазме крови, тканях и слюбне осуществлялось спектрофотометрически на спектрофотометре «СФ-26» в соответствии с методикой, разработанной на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РОДНМИ (Каркищенко Н.Н. и др., 1987).

Методика количественного определения изониазида в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких.

Пробы крови, каждая объемом 4 мл, отбирали из локтевой вены до введения препарата, а также через 30 мин, 1, 2, 5 и 10 часов после введения. Пробы центрифугировали 20 минут при 3000 об/мин. К 2 мл полученной плазмы крови добавляли по 1 мл 30% раствора трихлоруксусной кислоты. Пробы центрифугировали при 3000 об/мин в течение 20 минут. 2 мл центрифугата переносили в мерные пробирки, подщелачивали по фенолфталеину 10% раствором NaOH, а затем подкисляли 1N H2SO4 до исчезновения окрашивания, объем пробы доводили до 4 мл добавлением дистиллированной воды, приливали по 2 мл ванадата аммония, хорошо перемешивали и через минуту спектрофотометрировали при дине волне 430 нм на "СФ-26".

Для построения калибровочной кривой использовали кристаллический изониазид, растворяя его от I до 40 мкг в пробах сыворотки крови. Оптическим контролем служили пробы, содержащие только химические реактивы (Гребенник Д.И., 1975).

Для определения изониазида в слюне пробы слюны объемом 4 мл центрифугировали 15 минут при 5000 об/мин. С освобожденной от твердых частиц слюной работали по описанной выше методике.

Методика количественного определения рифампицина в плазме крови и слюне больных туберкулезом легких

Из локтевой вены отбирали по 4 мл крови, которую центрифугировали 30 минут при 3000 об/мин. По 2 мл полученной плазмы переносили в пробирки с притертыми пробками и к каждой пробе добавляли 4 капли 0,1 N HCI, чтобы получить рН плазмы 6,7. Экспериментальным путем установлено, что при рН 6,7 наблюдается максимальная экстракция рифампицина из плазмы крови. К подкисленным пробам приливают 5 мл хлороформа и экстрагируют в течение 5 минут. Для проведения окончательной оценки содержания рифампицина, его из раствора в хлороформе переводят в щелочную фазу, в которой измеряют оптическую плотность препарата. Для этого верхний слой плазмы удаляли, приливали к нему 5 мл 0,1 N КОH и вели экстракцию из хлороформа в КОH в течение 5 минут. Щелочной слой переносили в чистые пробирки и сравнивала на длине волны 470 нм с контрольной пробой, не содержащей препарат на спектрофотометре "СФ-26".

Для определения рифампицина в слюне, проба слюны объемом 4 мл центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин. С освобожденной от твердых частиц слюной работали по описанной выше методике.

Калибровочную кривую строили с помощью стандартных растворов рифампиина в плазме крови в концентрациях 1, 5, 10, 15, 20 и 50 мкг/мл. Пробы объемом 2 мл переносили в пробирки с притертыми пробками и вели определение по методике. На основании этих данных можно рассчитать концентрацию препарата в плазме крови по следующей формуле:

С = A*D ,

где для плазмы А = 253,12 ± 5,02 мкг/мл. D - оптическая плотность на исследуемой длине волны.

При определении рифампицина в плазме крови учитывалось содержание в ней билирубина. Билирубин имеет максимум поглощения на длине волны 420 нм, оптическая плотность билирубина невелика и составляет от 3 до 5% общего оптического поглощения пробы (что лежит в диапазоне экспериментальной ошибки метода). Однако при наличии высокого уровня билирубина в плазме крови вводится поправка, которая рассчитывается по следующей формуле:

Dриф = Dобщ -Dбил

где Dобщ - общее оптическое поглощение пробы;

Dбил - оптическое поглощение билирубина;

Dриф - оптическая плотность для рифампицина.

Где: Сбил - концентрация билирубина в плазме крови;

К - поправочный коэффициент.

Калибровочная кривая для поправки рассчитана в эксперименте, где оценивалась оптическая плотность поглощения отдельно для рифампицина и билирубина (Макляков Ю.С., Хоронько В.В., Анисимова Н.Б., 1987).

Статистические методы.

В настоящей работе для обработки данных нами использовались статистические методы: получение средних значений и средне-квадратичных ошибок, Т-критерий Стьюдента (Закс А., 1976, Лакин Г.Ф., 1973, Плохинский Н.А., 1970), а также непараметрические критерии статистики (критерий Хи-квадрат) для сравнения малых выборок (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973).

Фармакокинетические методы, численные методы и программы для обработки данных.

В настоящей работе использовались мультикомпартментные фармакокинетические модели, которые были пригодны для экстраполяции или прогнозирования данных, полученных в эксперименте или при клинических исследованиях. В качестве исходной всегда использовалась двухкамерная фармакокинетическая модель /Garrett E. R., 1984; Van Rossum J.M. et al., 1989; Veng-Pedersen P., 1989; Verotta D., 1989/, в которую затем вводились дополнительные компартменты для описания необходимых процессов. Подобный метод продиктован необходимостью структурной идентификации модели в начале исследования, то есть возможности первичного описания фармакокинетики препарата в плазме крови с помощью двухкамерной модели, а затем дальнейшим уточнением с помощью введения дополнительных компартментов для описания переноса фармакокинетики препаратов из плазмы крови в слюну или другие биожидкости или ткани организма.

Для фармакокинетического моделирования в наших программах был реализован пакет программ, который облегчает и ускоряет процесс решения многих задач в этой области. Пакет обеспечивает обработку данных о содержании лекарственных средств в биологических средах и тканях организма, среди них:

§ СЕN21V - программа для оценки фармакокинетики препаратов с помощью двухкамерной фармакокинетической модели после однократного и многократного внутривенного введения /авторы: Хоронько В.В., Васильев В.И./;

§ СЕN2M - программа для оценки фармакокинетики препаратов с помощью двухкамерной фармакокинетической модели после однократного и многократного внесосудистого /энтерального, внутримышечного, подкожного и т.д./ введения /авторы: Хоронько В.В., Васильев С.И./;

§ СОNS - программа для получения и согласования фармакокинетических параметров двухкамерной фармакокинетической модели препарата в плазме крови с трехкамерной моделью, третья камера которой описывает фармакокинетику препарата в слюне после внутривенного введения препаратов /автор: Хоронько В.В./;

§ СОNSA - программа для получения и согласования фармакокинетических параметров трехкамерной фармакокинетической модели препарата в плазме крови с четырехкамерной моделью, четвертая камера которой описывает фармакокинетику препарата в слюне после внесосудистого введения препаратов /автор: Хоронько В.В./.

Настоящие программы создали возможность для:

1. Оценивания констант скоростей переноса препарата между различными биологическими средами организма ( плазма-слюна);

2. Получения интегральных фармакокинетических характеристик с использованием метода статистических моментов.

3. Оценивания параметров фармакокинетических моделей для случаев однократного или многократных введений;

4. Расчета нагрузочной и поддерживающей доз при многократном введении препаратов по параметрам фармакокинетики.

Результаты исследований и их обсуждение.

В настоящее время при анализе фармакокинетики лекарственных средств в организме человека рассматривается ряд родственных задач, которые возникают в ситуациях, когда необходимо по фармакокинетическим параметрам, полученным в одних частях организма /чаще всего они относятся к плазме крови/, нужно рассчитать с помощью соответствующих моделей концентрации, а потом и эффект в других частях организма.

Глава 3 была посвящена изучению фармакокинетики с помощью моделей транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну

В данной работе впервые разработаны и использованы специальные фармакокинетические модели, которые на основе сопоставления основных параметров: их клиренсов в плазме и слюне, площадей под кривыми концентраций в плазме крови и слюне, а также средних времен удержания препаратов в организме позволяют осуществлять лекарственный мониторинг фармакокинетики препаратов, то есть фактически оценивать концентрации препаратов в слюне больного и получать необходимую информацию неинвазивно, без взятия проб крови. На основе полученной информации разработана стратегия «целевых фармакокинетических параметров», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов.

В наших исследованиях пришлось проводить коррекцию назначения изониазида после перорального приема, а также рифампицина после внутривенного и перорального введения. Общая характеристика коррекции и соответствующая фармакокинетическая модель приведена на Рис 1 и соответствующие фармакокинетические параметры в таблицах 2 и 6.

После внутривенного введения концентрация рифампицина в плазме крови начинает снижаться с некоторой максимальной величины, которая определяется параметрами альфа-фазы распределения и бета-фазы элиминации по группе обследованных больных эти величины составили после внутривенного введения: б = 0,817±0,150 час^-1, После п/о приема =0,560±0,092 час^-1. после внутривенного введения в = 0,047±0,004 час^-1. После п/о приема 0,053±0,003 час^-1. (табл.2).

Рис 1. Схема фармакокинетической модели противотуберкулезных препаратов ( рифампицина и изониазида) для оценки его переноса из плазмы крови в слюну и другие ткани: С1 - центральная камера модели, соответствующая концентрации исходного вещества в плазме крови; С2 - периферическая камера модели для исходного вещества; k12 и k21 - константы скорости переноса исходного вещества из центральной камеры в периферическую и в обратном направлении, соответственно; Q - периферическая камера модели, соответствующая концентрации лекарственных препаратов в слюне; R - периферическая камера модели, соответствующая концентрации лекарственных препаратов в остальных тканях.

Таблица 2 Средние значения параметров рифампицина для модели, согласующей ФК в плазме и слюне.

параметр	в/в	внутрь	параметр	в/в	внутрь
Доза (мг/кг)	10	10	AUC1=	104,3097	84,5292
A1	4,6926	7,4412	AUC3=	211,6170	148,5500
A2	4,6326	4,2303	MRT1=	20,1724	18,0223
D1	-17,6754	15,2237	MRT3=	22,0557	16,7884
D2	10,3110	6,8931	t1/2a	0,8482	1,2375
D3	*--*	-13,3487	t1/2b	14,7447	13,0755
al	0,8170	0,5600	t1/2ka	*--*	0,5092
bt	0,0470	0,0530	t1/2ke3	1,3051	0,2724
ka	*--*	1,3610	V1	1,0724	*--*
k13	0,0290	0,0310	V3	0,0866	*--*
ke3	0,5310	2,5440	F3/1=AUC3/1	2,0287	1,7574
k21=	0,4295	0,2368	Fpo/iv	0,8104	*--*
ke=	0,0894	0,1254	CL1=ke*V1	0,0959	*--*
k12=	0,3451	0,2509	CL3=ke3*V3	0,0460	*--*

Примечания: Размерности величин, приведенных в таблице: A1, A2 [мкг/мл], al, bt, ka [1/час] - константы скоростей модели, t 1/2 bt [час] - терминальный период полувыведения препарата, C max [мкг/мл] - максимальная концентрация в плазме крови, AUC [мкг час/мл ]- площадь под кривой в плазме крови. Величины MRT [час] - средние времена удержания в соответствующих камерах модели CL [ л/(час кг)] - клиренсы, V1, V3 [ л/кг] - обьемы распределения, kij [1/час] - константы скоростей модели.

Концентрация в слюне изменяется с некоторой минимальной величины (не равной нулю, так как больные перед исследованием уже получали препарат уже в среднем в течение двух-трех недель и, поэтому, в организме уже наблюдается некоторая кумуляция препарата).

Максимальная концентрация рифампицина в слюне наблюдается через 2-3 часа после внутривенного введения и составляет в среднем 9-11 мкг/мл, а затем начинает снижаться с терминальным периодом полувыведения от 13 до 16 часов, средние концентрации в слюне и плазме крови приведены в таблице 5.

Обычной практикой сопоставления концентраций в плазме крови и слюне является определение соотношений Cпл./Cсл. (Haeckel , 1989, Reynolds, Knott, 1989), однако эта величина не является постоянной, так как в то время когда, концентрация в плазме крови уменьшается, концентрация в слюне возрастает и, только достигнув максимума через 2-3 часа, начинает снижаться.

Нами исследованы изменений концентраций рифампицина в плазме крови и слюне больных после внутривенного введения и введения внутрь, параметры ФК моделей для которых приведены в таблице 2.

Соотношения между средними терапевтическими концентрациями рифампицина в плазме крови, его клиренсами и дозой приведены в табл. 3.

Таблица 3. Соотношения между средними терапевтическими концентрациями рифампицина в плазме крови, его клиренсами и дозой (в мг)

CL (л/ч)	Cтер=3 мкг/мл	Cтер=4 мкг/мл	Cтер=5 мкг/мл
4	288	384	480
5	360	480	600
6	432	576	720
7	504	672	840

Кажущийся объем распределения рифампицина в плазме крови для группы обследованных больных составил V1=1,07±0,03 л/кг (или 75,07±1,96 л), а в слюне V3=0,09±0,002л (или 6,06 ± 0,13 л), (табл. 2). Видно, что объем распределения рифампицина в слюне значительно меньше, чем в плазме крови, но это и естественно, так как с ФК точки зрения размеры компартмента слюны играют меньшую роль в распределении препарата в организме, чем плазма крови.

Константа скорости элиминации рифампицина из плазмы крови ke1 = 0,15 1/ч, примерно в 2 раза превышает скорость переноса препарата в слюну k13 = 0,074 1/ч. В то же время константа скорости элиминации рифампицина из слюны значительно выше (почти в 4 раза) ke3 = 0,597 1/ч. Однако если сопоставить скорости соответствующих клиренсов элиминации, то плазматический клиренс рифампицина CL1 =3,51 л/ч оказывается в 4 раза выше, чем клиренс слюны CL3 =0,85 л/ч, что во многом обусловлено значительно более высоким кажущимся объемом распределения рифампицина в плазме крови, чем в слюне.

Проводилась также коррекция режима дозирования рифампицина на основании оценки его фармакокинетических параметров в слюне, варианты который приведены в табл.4 и 6, где также соблюдалось условие сохранения терапевтических концентраций в среднетерапевтическом диапазоне.



Рис 2. Номограммы для коррекции доз рифампицина по величинам средних терапевтических концентраций в плазме крови и клиренсам.

Таблица 4 Соотношения между средними терапевтическими концентрациями рифампицина в слюне, его клиренсами в слюне и дозой (в мг)

CL (л/ч)	Cтер= 3 мкг/мл	Cтер=4 мкг/мл	Cтер=5 мкг/мл
2,40	360	480	600
2,90	435	580	726
3,40	510	680	851
3,90	585	781	976

На Рис 4 изображена кумуляция рифампицина в плазме крови после приема внутрь.

Коррекцию и подбор режима дозирования проводили не только по величинам клиренсов рифампицина, но и по длительности терминального периода полувыведения (см. табл.5 и Рис 5).



Рис 3. Номограммы для коррекции доз рифампицина по величинам средних терапевтических концентраций в слюне и клиренсам слюны.

Рис 4. Кумуляция рифампицина в плазме крови после приема внутрь.

Таблица 5 Соотношения между средними терапевтическими концентрациями рифампицина в плазме крови, его периодами полувыведения и дозами (в мг)

Т1/2 (час)	Cтер=3 мкг/мл	Cтер=4 мкг/мл	Cтер=5 мкг/мл
15,0	252	336	420
12,0	314	419	524
10,0	378	504	631
8,0	472	629	786

Рис 5. Номограммы для коррекции доз рифампицина по величинам средних терапевтических концентраций в плазме крови и терминальными периодами полувыведения.

Таблица 6 Средние значения параметров изониазида для модели, согласующей ФК в плазме и слюне.

параметр	в/в	внутрь	параметр	в/в	внутрь
Доза(мг/кг)	10	10	AUC1=	34,5826	22,7997
A1	3,7371	2,1849	AUC3=	73,1028	39,3169
A2	4,0593	2,3280	MRT1=	8,1558	10,2065
D1	-0,9495	-8,4648	MRT3=	10,0390	10,1381
D2	11,0861	3,9893	t1/2a	0,1400	0,1912
D3	*--*	3,8818	t1/2b	5,7750	6,9300
al	4,9490	3,6250	t1/2ka	*--*	0,1663
bt	0,1200	0,1000	t1/2ke3	1,3051	0,2724
ka	*--*	4,1670	V1	1,2826	0,0000
k13	0,0290	0,0310	V3	0,0994	0,0000
ke3	0,5310	2,5440	F3/1=AUC3/1	2,1139	1,7244
k21=	2,6343	1,9184	Fpo/iv	0,6593	0,0000
ke=	0,2254	0,1890	CL1=ke*V1	0,2892	0,0000
k12=	2,2093	1,6177	CL3=ke3*V3	0,0528	0,0000

Примечания: Размерности величин, приведенных в таблице: A1,A2 [мкг/мл], al, bt, ka [1/час] - константы скоростей модели, t 1/2 bt [час] - терминальный период полувыведения препарата, C max [мкг/мл] - максимальная концентрация в плазме крови, AUC [мкг час/мл ]- площадь под кривой в плазме крови. Величины MRT [час] - средние времена удержания в соответствующих камерах модели CL [ л/(час кг)] - клиренсы, V1, V3 [ л/кг] - обьемы распределения, kij [1/час] - константы скоростей модели.

После внутривенного введения концентрация изониазида в плазме крови начинает снижаться с некоторой максимальной величины, которая определяется параметрами альфа-фазы распределения и бета-фазы элиминации по группе обследованных больных эти величины составили б = 4,95±0,84 1/час., в = 0,12±0,01 1/час (табл.6). Концентрация в слюне изменяется с некоторой минимальной величины (не равной нулю, так как больные перед исследованием уже получали препарат уже в среднем в течение двух-трех недель и, поэтому, в организме уже наблюдается некоторая кумуляция препарата).

Максимальная концентрация изониазида в слюне наблюдается через 2-3 часа после внутривенного введения и составляет в среднем 19,1 ± 0,9 мкг/мл, а затем начинает снижаться с терминальным периодом полувыведения 6,17±0,59 часа.

Параметры ФК моделей для оценки изменения концентраций изониазида в плазме крови и слюне после внутривенного введения и введения внутрь приведены в табл. 6.

Следующим важным параметром при планировании достижения эффективных терапевтических концентраций в плазме крови больных по их содержанию в слюне являются средние времена удержания изониазида в плазме крови (MRT1) и слюне (MRT3). В обследованной группе больных средние времена удержания изониазида в плазме крови после в/в введения составили: MRT1 = 8,62 ±0,79 час, а в слюне MRT3 = 10,32 ±0,78 час. Среднее время удержания препарата в слюне, примерно на 1,5 часа длительнее, чем в плазме крови. Если сравнить эти величины с терминальным периодом полувыведения изониазида t 1/2 bt = 6,2 часа, то можно утверждать, что время MRT3 соответствует примерно 2/3 полной элиминации введенной дозы изониазида. Кажущийся объем распределления изониазида в плазме крови для группы обследованных больных составил V1=1,28±0,023л/кг (или 89,78±1,6 л), а в слюне V3=0,1±0,003 л (или 6,96±0,2 л), (табл. 6).

Видно, что объем распределения изониазида в слюне значительно меньше, чем в плазме крови, но это и естественно, так как с ФК точки зрения размеры компартмента слюны играют меньшую роль в распределении препарата в организме, чем плазма крови.

Константа скорости элиминации изониазида из плазмы крови ke1 = 0,15 1/ч, примерно в 2 раза превышает скорость переноса препарата в слюну k13 = 0,074 1/ч. В то же время константа скорости элиминации изониазида из слюны значительно выше (почти в 4 раза) ke3 = 0,597 1/ч. Однако если сопоставить скорости соответствующих клиренсов элиминации, то плазматический клиренс изониазида CL1 =3,51 л/ч оказывается в 4 раза выше, чем клиренс слюны CL3 =0,85 л/ч, что во многом обусловлено значительно более высоким кажущимся объемом распределения изониазида в плазме крови, чем в слюне.

Коррекция режима дозирования изониазида на основании фармакокинетических параметров в плазме крови позволила предупредить возможное развитие токсических эффектов при условии сохранения этих показателей в среднетерапевтическом диапазоне (см. табл.7)

Таблица 7 Соотношения между средними терапевтическими концентрациями изониазида в плазме крови, его плазматическими клиренсами и дозой (в мг)

CL (л/ч)	Cтер =2 мкг/мл	Cтер =4 мкг/мл	Cтер =6 мкг/мл
5	240	480	720
6	288	576	864
7	336	672	1008
8	384	768	1152

У одного больного со следующими показателями фармакокинетики иэониазида: С0=2,36 мкг/мл, CL = 7,35 л/ч, доза препарата была повышена до 900 мг/сут. В результате коррекции получены следующие данные: С0 = 7,44 мкг/мл, CL = 2,46 л/ч. В данном случае повышение дозы обеспечило более эффективную концентрацию изониазида с учетом индивидуальной фармакокинетики больного.

Использованные коррекции доз изониазида в соответствии с его фармакокинетическими параметрами (клиренсом и средними терапевтическими концентрациями) номограммы приведены на Рис 6.

В результате клинического наблюдения, лабораторного и рентгенологического контроля за больными I группы в процессе стационарного лечения получены следующие данные. Симптомы туберкулезной интоксикации у всех больных уменьшились в течение 1,5-2 месяцев химиотерапии: нормализовалась температура, уменьшился кашель, количество выделяемой мокроты, боли в грудной клетке, исчезли потливость в ночное время, одышка при умеренной физической нагрузке, катаральные явления в легких. Нормализовались все показатели гемограммы, 'прекращение бактериовыделения у больных I группы наступило через 2,06 ± 0,1 месяца методом бактериоскопии и через 2,79 ± 0,19 месяца бактериологическим методом, процент закрытия полостей распада - 85%. Средний срок закрытия каверн был равен 4,13 ± 0,36 месяца.

Рис 6. Номограммы для коррекции доз изониазида по величинам средних терапевтических концентраций в плазме крови и плазматическим клиренсам.

После окончания стационарного этапа лечения больные были выписаны для продолжения основного курса в санатории (14 человек) и на амбулаторный этап 18 человек). Положительные результаты стационарного лечения, отсутствие побочных токсических эффектов, хорошая переносимость химиопрепаратов позволяют считать полученные фармакокинетические параметры изониазида при его пероральном приеме оптимальными среднетерапевтическими величинами. На основании полученных данных можно рекомендовать увеличение дозы изониазида с 600 мг/сут до 750 или 900 мг/сут при значениях С0 ниже 2 мкг/мл и снижение дозы до 450 мг/сут и ниже при значениях С0 выше 10 мкг/мл. Коррекция дозы препарата должна проводиться при полном соблюдении общих принципов противотуберкулезной терапии.

Проводилась также коррекция режима дозирования изониазида на основании оценки его фармакокинетических параметров в слюне, варианты который приведены в таблице 8, где также соблюдалось условие сохранения терапевтических концентраций в среднетерапевтическом диапазоне.

Рис 7. Номограммы для коррекции доз изониазида по величинам средних терапевтических концентраций в слюне и клиренсам слюны.

Таблица 8 Соотношения между средними терапевтическими концентрациями изониазида в слюне, его клиренсами в слюне и дозой (в мг)

CL (л/ч)	Cтер=2 мкг/мл	Cтер=4 мкг/мл	Cтер=6 мкг/мл
0,90	237	473	710
1,10	289	578	868
1,30	342	684	1025
1,50	394	789	1183

На Рис 8 изображена кумуляция изониазида в плазме крови после приема внутрь.



Рис 8. Кумуляция изониазида в плазме крови после приема внутрь.

Коррекцию и подбор режима дозирования можно проводить не только по величинам клиренсов изониазида, но и по длительности терминального периода полувыведения (см.табл.9 и Рис 9).

Таблица 9 Соотношения между средними терапевтическими концентрациями изониазида в плазме крови, его периодами полувыведения и дозами (в мг)

Т1/2 (час)	Cтер=2 мкг/мл	Cтер=4 мкг/мл	Cтер=6 мкг/мл
14,0	216	432	648
12,0	252	504	756
10,0	300	600	901
9,0	337	673	1010

Определение фармакокинетики лекарственных препаратов в слюне как биологического материала для исследования, имеет большие преимущества по сравнению с венозной кровью, этот подход пока не является общепринятым главным образом из-за неразработанности проблемы интерпретации результатов. Такая ситуация была связана с отсутствием удобных моделей для анализа получаемой информации.



Рис 9. Номограммы для коррекции доз изониазида по величинам средних терапевтических концентраций в плазме крови и терминальными периодами полувыведения.

Нами преодолена эта проблема, и мы представляем результата, получены при использовании оригинальных фармакокинетичееких моделей, позволяющих проводить количественное сопоставление концентраций в плазме крови и слюне.

Проведены исследования фармакокинетики противотуберкулезных препаратов в плазме крови и слюне. Изучены особенности распределения и выведения изониазида и рифампицина из организма больных при анализе их содержания в плазме крови и слюне после перорального и внутривенного введения. При изучении фармакокинетики ставились следующие задачи:

Нас интересовал вопрос о возможности исключения травматической процедуры взятия крови у больных и оценки всех фармакокинетических характеристик противотуберкулезных; препаратов по их содержанию в слюне. При этом нам удалось решить вопросы рассогласования периодов подувыведения в центральной и периферической камерах, которые объясняются следующими моментами:

1) нелинейность взаимоотношений между содержанием препаратов в плазме крови и слюне;

2) недостаточная адекватность модели, связанная с ограничениями, накладываемыми относительно небольшим числом экспериментальных точек.

Была изучена фармакокинетика изониазида в слюне больных туберкулезом легких после внутривенного введения

После внутривенного введения концентрация изониазида в плазме крови начинает снижаться с некоторой максимальной величины с определенной скоростью, которую можно описать константой клиренса элиминации. В то же время концентрация в слюне изменяется с некоторой минимальной величины (не равной нулю, так как больные перед исследованием уже получали препарат в среднее в течение двух-трех недель и поэтому в организме наблюдается определенная куммуляция препарата) до максимума через 3 часа, а затем также начинает снижаться.

При анализе полученных данных мы столкнулись с тем, что очень удобным параметром описания фармакокинетики препарата в плазме крови и слюне является площадь под соответствующими кривыми зависимости концентрации от времени: отношение AUC1 /AUC3 дает величину коэффициента перерасчета концентрации в периферической камере модели, с помощью которого можно получить теоретическую величину концентрации в слюне.

Исследовали и анализировали следующие фармакокннетические параметры изониазида в плазме крови и слюне после внутривенного струйного введения: А1, А2, D1 , D2, б, в- комплексные параметры, связанные с фармакокинетическими константами, AUC1 и AUC3 - площади под фармакокинетическими кривыми изменения концентрации препарата в плазме крови и слюне, MRT1 и МRТ3- средние времена удержания препарата в плазме крови и слюне, ~Т1/2 и Т1/2 бета - периоды полувыведения препарата из центральной и периферической камер, V1 и V3 - объемы распределения препарата в плазме крови и слюне, клиренсы из плазмы крови и слюны и т.д.

В результате проведенных исследований получены следующие данные: максимальная концентрация изониазида в слюне достигалась в среднем через 3 часа после введения и лежала в диапазоне от 2 до 10 мкг/мл. Основные фармакокинетические параметры приведены в таблице 10.

Таблица 10 Основные фармакокинетические параметры изониазида в плазме крови и слюне больных группы 1

	t1/2в	V1	V3	ke1
M	6,17	4,38	1,46	0,151
±m	0,59	1,96	0,13	0,013
	k12	k21	k13	ke3
M	2,18	2,66	0,074	0,597
±m	0,38	0,46	0,006	0,027

Площадь под кривой - это показатель, позволяющий оценить среднюю терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови и слюне, для этого нужно разделить AUC на интервал между двумя последовательными введениями препарата: С ср = AUC?t

В нашем случае ?t = 24 часа. С помощью этого соотношения нами получены следующие величины средних терапевтических концентраций изониазида в плазме крови (Спл)ср. =1,44±0,27 мкг/мл и слюне (Ссл)ср =3,05 ± 0,69 мкг/мл.

На Рис 10 изображена регрессионная зависимость средней концентрации изониазида после внутривенного введения в плазме крови и слюне обследованных больных, по оси абсцисс - средние концентрации в плазме крови в мкг/мл, по оси ординат - средние концентрации в слюне в мкг/мл. А1 =3,89 ±0,19 мкг/мл, B1 = 1,27± 0,39 мкг/мл,



Рис 10. Соотношение между средними концентрациями изониазида после внутривенного введения в плазме крови и слюне обследованных больных группы 1.

Остановленное соотношение позволяет вычислять соотношения между средними концентрациями изониазида в плазме крови и слюне с помощью следующих уравнений:

<Ссл>ср.= А1 + В1 Спл ср.

и наоборот:

<Спл>ср.= B2 + А2 Ссл ср.

обратное соотношение, которое позволяет прогнозировать средние концентрации в плазме крови по их концентрациям в слюне:

Эти соотношения позволяют установить средние терапевтические концентрации и создает возможность прогнозирования содержания препарата в процессе лечения в плазме крови по его величинам в слюне.

Следущим важным параметром для планирования режимов дозирования (принятия клинического решения) являются средние времена удержания препарата в плазме крови (MRTj ) и слюне (MRT3). В обследованной группе больных средние времена удержания иэониазнда в плазме кроем после внутривенного введения составили: MRТ1= 8,62 ± 0,79 часа, а в слюне: MRТ3 = 10,32 + 0,75 часа, то есть Среднее время удержания в слюне примерно на 1,5 часа длиннее, чем в плазме крови, Если сравнивать эти величины с терминальным периодом полувыведения препарата Т1/2бета = 6,7 ± 0,9 час, то можно говорить, что время MRT3, соответствует примерно 2/3 полной элиминации введенной дозы нзониазида.

Кажущиеся объем распределения изониазида в плазме крови V1 составил в среднем 24, 35 ±1,96 л, а в слюне V3 = 1,46±0,13 л.

Видно, что объем распределения в слюне значительно меньше, но это и естественно, что и подтверждает теоретические аспекты компартментного моделирования, где размеры компартмента слюны в распределении препарата играет меньшую роль, чем плазма крови.

Константы скорости элиминации изониазида из плазмы крови в среднем примерно в 2 раза превышает скорость переноса препарата в слюну: к13 = 0,074±0,006 ч-1 . В то же время константа скорости элиминации изониазида из слюны значительно выше (почти в 4 раза) y 0,60 ±0,03 час. Однако, если сопоставлять скорости элиминации с помощью клиренсов элиминации, то плазматический клиренс изониазида при внутривенном струйном введении Cl = 3,51±0,24 л/ч в 4 раза выше, чем клиренс слюны Cl = 0,85 ±0,06 л/ч, что во многом обусловлено значительно более высоким кажущимся объемом распределения препарата в плазме, чем в слюне.