Была изучена фармакокинетика изониазида в слюне после перорального приема. Результаты проведенного исследования фармакокинетики изониазида в слюне: максимальная концентрация препарата в плазме крови достигалась через 1 час после приема и составляла в среднем 7,03 ± 0,64 мкг/мл, тогда как в слюне максимальная концентрация иэониазида достигалась через 3 часа и составляла в среднем 11,48 ± 0,59 мкг/мл, что меньше, чем при внутривенном введении. Этот факт можно объяснить эффектом первого прохождения препарата, когда при пероральном приеме некоторая часть изониазида метаболизируется в печени.

По сравнению с внутривенным введением следует отметить более низкие показатели параметров A1, A2, AUС1 и AUC3, тогда как кажущийся объем распределения в центральной камере более чем в 3 раза выше, чем при внутривенном введении, что свидетельствует о более быстром распределении препарата из плазмы крови. Об этом же свидетельствуют и значительно меньшие показатели параметров ке1, к12, к13. Клиренс изониазида из центральной камеры и при переральном приеме выше, чем при внутривенном. Такие показатели как параметры альфа и бета, среднее время удержания препарата в слюне ( MRТ3 ) , периоды полу выведения и T1/2 б, в и кажущийся объем распределения в слюне существенно между собой не различались. Величины фармакокинетическмх параметров изониазида в плазме крови и слюне после перорального приема приведены в таблице 11.

Таблица 11 Основные фармакокинетические параметры изониазида в плазме крови и слюне больных группы 2

Для описания фармакокинетики препарата использовалась та же модель, что и в главе 2, только с учетом перорального приема.

Концентрация изониазида, полученная при исследовании, вначале повышается, достигая максимума через 1 час (средняя максимальная С = 7,03 ± 0,54 мкг/мл), а затем снижается с определенной скоростью, которая описывается константой скорости элиминации, Концентрация в слюне также изменяется с некоторой минимальной величины до максимума через 3 часа после приема (11,48 ± 0,59 мкг/мл).

При анализе полученных данных мы использовали отношение в плазме крови и слюне: AUC1/AUC3 . Это отношение дает величину коэффициента перерасчета концентрации в периферической камере модели, с помощью которого можно получить теоретическую величину концентрации в слюне.

Нами получены следующие величины средних терапевтических концентраций изониазида при пероральном приеме в плазме крови

(Спл)cp.= 0,95 ± 0,48 мкг/мл

и слюне

(Ссл)cp.= 1,64 ± 0,03 мкг/мл.

Видно, что при пероральном приеме средняя концентрация изониазида в 1,5 раза ниже, чем при внутривенном введении, это следствие эффекта первого прохождения иэониазида через печень, что является подтверждением правомерности назначения парентерального введения препарата при наличии у больных хронических заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта. На Рис 11 изображена зависимость средних концентраций изониазнда в плазме крови и слюне для изученной группы больных. Установлены соотношения, позволяющие начислять взаимосвязь между средними концентрациями изониазида в плазме крови и слюне обследованных больных группы С-2:

<Ссл>ср. =6,38-0,026*<Спл>ср;

< Спл>ср. = 3,73 - 0,067*<Ссл>ср.

Эти соотношения позволили установить средние терапевтические концентрации и создать возможность прогнозирования содержания препарата п процессе лечения в плазме крови по его величинам в слюне.

Вашим параметром для принятия клинического решения являются средние времена удержания препарата в плазме крови MRT1 = 10,47 ± 0,59 ч и слюне MRT3 = 11,49 ± 0,52 ч, что на 1 час длиннее, чем при внутривенном введении. Терминальный период полу выведения изониазида ташке на I час длиннее, чем при внутривенном введении.

Рис 11. Соотношение между средними концентрациями изониазида после перорального приема в плазме крови и слюне обследованных больных группы С2.

Была изучена фармакокинетика рифампицина в слюне после внутривенного введения.

Кинетика изменения концентрации рифамшщина при внутривенном введении в плазме крови меняется характерно по экспоненциальной кривой, тогда как в слюне максимальная концентрация рифампнцина достигается в среднем через 2,7 часа после введения и равна 27,39 ± 1,07 мкг/мл. Отмечается более высокий уровень концентрации рнфамгащина (даже, с учетом меньшей дозы) в слюне при внутривенном введении по сравнению с пероральным. Объяснить этот факт можно отсутствием в данном случае эффекта первого прохождения.

Результаты фармакокинетического исследования приведены в табл. 12.

Таблица 12 Основные фармакокинетические параметры рифампицина в плазме крови и слюне больных группы 3

После внутривенного струйного введения концентрация рифампицина в плазме крови начинает снижаться с некоторой максимальной величины с определенной скоростью, которую можно описать константой скорости элиминации. Концентреция ее в слюне изменяется с некоторой минимальной величины (не равной нулю, так как больные перед исследованием уже получали препарат в среднем в течение двух-трех недель и поэтому в организме наблюдается определенная кумыуляция препарата до максимума через 2,7 часа, а затем также начинает снижаться.

Так же, как и раньше, мы использовали для описания фармакокинетики рифампицина в плазме крови и слюне отношение AUC3/AUC1

Это дает величину коэффициента перерасчета концентрации в периферической манере модели, с помодью которого можно получить теоретическую величину концентрации рифампицина в слюне. Рассчитаны среднетерапевтические концентрации рифашшцина у больных обследованной группы:

в плазме крови 4,35 ± 2,08 мкг/мл,

в слюне 8,82 ± 0,99 мкг/мл.

Средняя концентрация рифампицина в слоне почти в 2 раза выше, чем в плазме крови.

Установленные коэффициенты регрессии позволяют вычислять соотношения между средними концентрациями рифампиина в плазме крови и слюне с помощью соотношений, которые уже приведены выше для изониазида.

Установлены следующие коэффициенты регрессии (для в/в введения):

А1=19,31 ± 0,37 мкг/мл,

В1= 0,26 ± 0,047 мкг/мл.

Они позволяют вычислять соотношения между средними концентрациями рифампицина, вводимого внутривенно в плавме крови и слюне, а также прогнозировать средние концентрации в плазме крови по их концентрациям в слюне.

Была изучена фармакокинетика рифамиицина в слюне после перорального приема

В результате проведенных исследований получены сдедущие данные: максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 1 час после приема н равнялась в среднем 19,94±1,54 мкг/мл, в слоне максимальная концентрация рифампицина определялась через 3 часа после приема м равнялась в среднем 6,46±1,65 мкг/мл.

Средние величины фармакокинетических параметров рифампицина в плазме крови и слюне приведены в таблице 13.

Таблица 13 Основные фармакокинетические параметры рифампицина в плазме крови и слюне больных группы 4

Для описания фармакокинетики рифампицина в плазме крови и слюне мы использовали соотношение, которое дало величину коэффициента перерасчета концентрации в периферической камере модели, с помощью которого получали теоретическув величину концентрации в слюне. Таким образом получены ереднетерапевтичеекие концентрации рифампицина у больных С4 группы: в плазме крови 3,52±1,38 мкг/мл и в слюне 6,19±1,54 мкг/мл.

Средняя концентрация рифампицина в слюне в 1,5 раза превышает таковую в плазме крови и в 1,5 раза меньше, чем ори внутривенном струйном введении. Меньшие значения средних концентраций рифампицина при пероральном приеме (даже с учетом большей дозы - 600 мг) объясняются наличием аффекта первого прохождения препарата через печень, что оказывает значительное влияние на биодоступность рифампицина.

Установлены следующие коэффициенты регрессии (для п/о введения):

А1=13,6 ± 0,33 мкг/мл,

В1= 0,42 ± 0,047 мкг/мл.

Они позволяют вычислять соотношения между средними концентрациями рифампицина, вводимого перорально в плавме крови и слюне, а также прогнозировать средние концентрации в плазме крови по их концентрациям в слюне:

Оптимизация лечения с помощью фармакокинетических моделей

Процесс лечения любого заболевания всегда сопряжен с длительным периодическим введением препаратов в организм больного. При этом наблюдается постепенное установление равновесия между количеством введенного препарата и количеством, покидающим организм. Поэтому основная цель фармакокинетики заключается в том, чтобы вводить в организм такие количества препарата, чтобы скомпенсировать его элиминацию из организма. С практической точки зрения важно удержать концентрацию в терапевтическом диапазоне. Поэтому стратегия заключается в том, что любая измеряемая концентрация должна сравниваться с выбранной стационарной величиной и при необходимости проводиться такая коррекция дозы, которая снижает максимальную величину или повышает минимальную концентрацию в целевой ткани.

Таким образом, качественная оценка фармакокинетических параметров использует вычисление оптимальных индивидуальных режимов дозирования с целью получения необходимых терапевтических (целевых) концентраций и профилактики возможных побочных токсических реакций, что и было осуществлено в нашей работе.

В наших исследованиях пришлось проводить коррекцию назначения изониазида после перорального приема, а также рифампицина после внутривенного и перорального введения. Общая характеристика соответствующих фармакокинетических параметров приведена в таблице 14.

Таблица 14. Средние терапевтические концентрации препаратов (в мкг/мл).

Изучение фармакокинетики изониазида и рифампицина с помощью моделей транспорта из плазмы крови в слюну у человека создало основу для проведения неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных, что позволило использовать фармакокинетические данные в качестве важной составной части формирования рационального лечения больных.

Удалось установить границы концентраций в плазме крови и слюне, исходя из индивидуальных особенностей организма больного, что, в свою очередь, определяется вариабельностью процессов поглощения, распределения, метаболизма и элиминации препаратов.

В работе были использованы оригинальные фармакокинетические модели, послужившие для количественной оценки индивидуальных величин фармакокинетических показателей, что значительно уменьшило схематичность при назначении режимов дозирования препаратов. Критерии оптимального назначения препаратов в конечном итоге служат поддержанию концентраций в терапевтическом диапазоне, когда выполняется условие - концентрация в целевой ткани выше минимальной эффективной концентрации, но не превышает максимально допустимую.

На основе полученной информации разработана стратегия «целевых фармакокинетических параметров», позволяющая активно проводить профилактику токсических реакций в процессе лечения больных и корректировать недостаточное или избыточное содержание препаратов.

Индивидуальные особенности больных приводят к вариациям концентраций препаратов, от которых и зависит режим дозирования. В повседневной практике рекомендуется использовать несколько фармакокинетических параметров, среди которых три наиболее важных, отражающих межиндивидуальную вариабельность: скорость поглощения, от нее зависитне только время достижения максимальной концентрации в плазме крови, скорость элиминации препарата, но и длительность поддержания терапевтических концентраций и площадь под кривой концентрации препарата (АUС), которая является характеристикой среднего уровня препарата в интервале между двумя последовательными введениями.

Нами предпринята попытка по установлению связи между средними концентрациями исследованных препаратов в плазме крови и слюне с помощью соотношений:

( С сл.)ср. = А1 + В1 (С пл.)ср.

и наоборот:

(С пл.) ср. = А2 + В2 (С сл.) ср.

Эти соотношения позволяют установить зависимость между средними терапевтическими концентрациями в изученных биологических жидкостях организма (плазме и слюне) и создают возможность прогноза содержания препарата в процессе лечения в плазме крови по его величине в слюне.

Таким образом, впервые предложена специальная фармакокинетическая модель, позволяющая сопоставлять фармакокинетику противотуберкулезных препаратов в плазме крови и слюне больных, что создало возможность неинвазивного контроля за терапевтическим уровнем противотуберкулезных препаратов в организме больных. Проведенные фармакокинетические исследования позволили определить ряд величин среднетерапевтических концентраций исследованных противотуберкулезных препаратов.

Полученные величины послужили основой для создания оптимизации лечения больных и полученные объективные показатели в виде фармакокинетических параметров позволили устранить неопределенность в прогнозировании вероятных побочных эффектов и токсических реакций.

Таким образом, качественная оценка фармакокинетических параметров использует вычисление оптимальных индивидуальных режимов дозирования с целью получения необходимых терапевтических концентраций с тем, чтобы избежать возможных побочных токсических реакций.

Под популяционными параметрами понимают значения тех или иных фармакокинетических переменных, полученных при измерениях концентраций и рассчитанных по ним параметрам при изучении определенной популяции больных (см. схему на Рис 12).

Рис 12. Этапы принятия решения при выработке режимов дозирования лекарственных препаратов. (А) общая схема исходных назначений; (Б) индивидуализация лечения

Выводы

1. Изучены особенности фармакокинетики противотуберкулезных препаратов (в плазме крови и слюне) и фторхинолонов (в плазме крови) при однократном введении и при длительном лечении.

2. Оценено влияние фторхинолонов на эффективность лечения противотуберкулезными препаратами больных туберкулезом легких. Оценить эффективность применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами с первой фазы химиотерапии у больных, а также влияние на параметры клинического течения процесса.

3. Выявены корреляционные зависимости между фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов и фторхинолонов и влиянием их на качество лечения противотуберкулезными препаратами при лечении больных туберкулезом легких.

4. Изучены особенности клинического течения различных форм туберкулеза легких и эффективности лечения в различных группах (по сочетаним препаратов) при стандартной терапии и с использованием фторхинолонов.

5. Изучены эффективность и безопасность совместного применения фторхинолонов с противотуберкулезными препаратами.

6. Впервые построены компартментные фармакокинетические модели транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека с целью неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики и оптимизации назначения этих препаратов у больных туберкулезом легких.

7. Впервые использованы фармакокинетические модели и соответствующие программы на основе байесовского подхода для проведения терапевтического мониторинга (для коррекции концентраций в плазме крови с целью оптимизации процесса лечения, и профилактики токсических эффектов).

8. Впервые изучена связь между концентрациями противотуберкулезных препаратов в плазме крови и слюне и получены соответствующие им фармакокинетические параметры. Удалось установить границы концентраций в плазме крови и слюне, исходя из индивидуальных особенностей организма больного, что, в свою очередь, определяется вариабельностью процессов поглощения, распределения, метаболизма и элиминации препаратов.

9. Осуществлена автоматизация процесса оптимизации режимов дозирования и путей введения лекарственных препаратов в организм на основе осуществления терапевтического мониторинга с целью поддержания оптимальных терапевтических концентраций препаратов на примере рифампицина, изониазида, моксифлоксацина (авелокса).

Практические рекомендации.

1. Для проведения терапевтического мониторинга (путем коррекции концентраций в плазме крови с целью оптимизации процесса лечения, и профилактики токсических эффектов) использовать разработанные модели, статистические процедуры и соответствующие программы на основе байесовского подхода

2. Для осуществления автоматизации процесса оптимизации режимов дозирования и путей введения лекарственных препаратов в организм на основе осуществления терапевтического мониторинга с целью поддержания оптимальных терапевтических концентраций препаратов на примере рифампицина, изониазида, моксифлоксацина (авелокса) использовать корреляционные зависимости между фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов и фторхинолонов и влиянием их на качество лечения

3. Эти соотношения позволяют установить зависимость между средними терапевтическими концентрациями в изученных биологических жидкостях организма (плазме и слюне) и создают возможность прогноза содержания препарата в процессе лечения в плазме крови по его величине в слюне.

4. Установленные количественные (корреляционные) связи между средними концентрациями исследованных препаратов в плазме крови и слюне использовать для осуществления процесса терапевтического мониторинга в процессе лечения больных туберкулезом легких.

туберкулез химиотерапевтический кровь рифампицин

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Книги, обзоры, статьи

1. Использование фармакокинетических параметров рифампицина и изониазида для оптимизации режимов дозирования у больных деструктивным туберкулезом легких. Деп. в ВИНИТИ 17.04.86 N 12339-86, 11 с./ В.В. Хоронько, Н.Б. Анисимова, В.С. Воробьев

2. Связь между содержанием изониазида и рифампицина в плазме крови и слюне после их внутривенного введения. Деп. в ВИНИТИ 28.10.86 N 7454-В, 12 с./ Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, Н.Б. Анисимова, В.С. Воробьев

3. Клинико-фармакологический подход к дозированию рифампицина и изониазида. Проблемы туберкулеза. 1987, N9, с.31-34./ Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, В.С. Воробьев, Н.Б. Анисимова

4. Фармакокинетика изониазида и рифампицина в эксперименте и клинике. Антибиотики и химиотерапия. 1988, N10, с.786-789./ Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, В.С. Воробьев, Н.Б. Анисимова

5. Фармакокинетика рифампицина у больных деструктивным туберкулезом легких при внутривенном и пероральном введении. Врачебное дело. Киев. 1988, N12, с.72-73./Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, В.С. Воробьев, Н.Б. Анисимова

6. Терапевтический мониторинг (Фармакокинетика, как основа терапевтического мониторинга) (часть 1) Монография. Ростов-на-Дону: 2005.- 44 с./ В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, Н.М. Пивненко

7. Терапевтический мониторинг (Мониторинг и прогноз фармакокинетики тетрахлородибензодиоксина) (часть 2) Монография. Ростов-на-Дону: 2005.- 24 с./ В.В.Хоронько, С.А.Сергеева, Н.М.Пивненко

8. Патент РФ. «Способ непрямой регионарной лимфотропной химиотерапии инфильтративного, деструктивного и устойчивого туберкулеза легких» №2281093 от 2 ноября 2004 года.

9. Фармакокинетика транспорта рифампицина из плазмы крови в слюну у больных туберкулезом легких. Научная мысль Кавказа. Изд.СКНЦ: 2005. - Приложение № 10. - с. 145-149.

10. Фармакокинетика транспорта изониазида из плазмы крови в слюну у больных туберкулезом легких. Научная мысль Кавказа. Изд.СКНЦ: 2006. - Приложение № 4. - с.172-177

11. Лечение сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных туберкулезом легких//Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Изд.СКНЦ: Спецвыпуск 2006. - № 4. - с.182-183. Чубарян В.Т.

12. Исследования детоксицирующей функции печени при помощи фармакокинетики антипирина у больных туберкулезом легких//Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Изд.СКНЦ: Спецвыпуск 2006. - № 4. - с.87-88. Чубарян В.Т., Хоронько В.В.

Публикации

13. Возможности адаптации элиминирующих систем организма в условиях действия противотуберкулезных средств. Сб. Механизмы интеграции биологических систем. Проблемы адаптации.- Ростов н/Д, 1986, с.50-51./В.В. Хоронько, Н.Б. Анисимова

14. Индивидуальный подход к дозированию изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких. Сб. научно-практ. Конф. Посв. 60-летию РОДНМИ. Ростов н/Д,1990, с.71-73./ Г.Н. Калмыкова, Л.А. Шовкун, В.В. Хоронько

15. Роль иммунного статуса в выборе химиотерапии при туберкулезе легких. Сб. Междунар. Симпозиум по перспективам иммунотерапии инфекц. Заболеваний. Зап. Берлин, 1990, с.122./ А.И. Поляк, Л.А. Шовкун,

16. Значение антипиринового теста для оценки функции печени больных туберкулезом легких. 2-й Всесоюз. Конгресс по болезням органов дыхания. Челябинск, 1991, с.48. / Л.А. Шовкун, С.И. Рыжков

17. Лечение кровохарканий и кровотечений у больных туберкулезом легких и другими бронхолегочными заболеваниями. Методич. Разработка к практич. Занятиям для студентов. Ростов н/Д, 1991, 11 с./ Г.К. Гайбаров, Л.А. Шовкун, П.В. Епифанцев

18. Туберкулинодиагностика и вакцинопрофилактика туберкулеза. Методич. Разработка к практич. Занятиям для студентов. Ростов н/Д, 1991, 18 с./ Л.А. Шовкун, П.В. Епифанцев, С.А. Алахвердян, В.А. Троценко

19. Клинико-фармакокинетический подход к оптимизации противотуберкулезной терапии. Сб. 11 съезд врачей-фтизиатров. С-Пб, 1992, с.62-63./ Л.А. Шовкун, В.В. Хоронько, Н.Б. Анисимова

20. Использование клинико-иммунологических и фармакокинетических показателей в терапии больных туберкулезом легких. Сб. 11 съезд врачей-фтизиатров. С-Пб, 1992, с.340./ Л.А. Шовкун, А.И. Поляк

21. Дозирование изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики. Сб. юбилейн. Науч.-практич. Конференция. Новосибирск, 1995, с91. /Л.А. Шовкун, П.В. Епифанцев, С.А. Алахвердян, Т.Я. Босенко

22. Особенности транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека как основа неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики у больных. 1-я научная сессия РГМУ, Ростов н/Д, 1996, с. 27./ Н.Б. Анисимова,

23. Экспериментально-клинические аспекты фармакокинетики противотуберкулезных препаратов. 2-я научная сессия РГМУ, Ростов н/Д, 1998, с.58./ Л.А.Шовкун, Н.Б. Анисимова

24. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов у взрослых. Сб. науч.-практ. Работ врачей Дона «Наука в практике». Ростов н/Д, 1999, с.185./ Л.А. Шовкун

25. Клиническая эффективность назначения противотуберкулезных препаратов по их фармакокинетическим параметрам. Фармакология и современная медицина. Тез. Докл. Пленума правл. РНОФ. С-Пб, 1999, с.71-72./ Ю.С. Макляков, В.В. Хоронько, Л.А. Шовкун, П.М. Борщев

26. Опыт использования фармакокинетического анализа противотуберкулезных препаратов. Сб. Конгресс. Человек и лекарство. Москва, 2001, с.222./ В.В. Хоронько, Л.А. Шовкун, Н.Б. Анисимова

27. Клинико-фармакологический опыт использования фармакокинетики с целью терапевтического мониторинга В сб.: Фармакотерапия при заболеваниях органов дыхания. Ростов-на-Дону: 2005. - с.63/ Пивненко Н.М.

Размещено на Allbest.ru