Гиперурикемия в патогенезе, клинике метаболического синдрома и развитие сердечно-сосудистых осложнений

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Гиперурикемия в патогенезе, клинике метаболического синдрома и развитие сердечно-сосудистых осложнений

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискании ученой степени доктора медицинских наук

На правах рукописи

УДК:616.61-002.3-002.2-039.71

Ташкенбаева Элеонора Негматовна

Ташкент - 2010

Работа выполнена в Республиканском специализированном научно- практическом медицинском центре терапии и медицинской реабилитации МЗ РУз, Самаркандском филиале Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

АЛЯВИ Анис Лютфуллаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ДАМИНОВ Ботир Тургунпулатович

доктор медицинских наук, профессор

КАМИЛОВА Умида Кабировна

доктор медицинских наук, профессор

ЗИЯЕВ Юлдаш Нигманович

Ведущая организация Московский Государственный медико-сто-матологический университет

Защита диссертации состоится « ____ » 2010 г. в «__» час на заседании Специализированного Совета Д 087.01.01 при Ташкентской Медицинской Академии

Адрес 100047, г. Ташкент, ул. Тараккиёт, 103.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ташкентской Медицинской Академии.

Автореферат разослан « ___ » ___________ 2010 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета

доктор медицинских наук, профессор М. Ш. КАРИМОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность работы. Терапия больных с метаболическим синдромом (МС) остается одной из самых важных проблем в современной кардиологии и внутренних болезней, которая требует своего решения (Панова Е. И., Корнева К. Г., 2006; Округин С. А. и соавт., 2007; Татенкулова С. Н. и соавт., 2009). У больных с МС имеет место высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти - до 75% (Палеев Н. Р. и соавт., 2005; Филиппов М. Е. и соавт., 2008; Nieto F. J., 2000). Так, частота инфаркта миокарда (ИМ) достигает до 10%, сердечной недостаточности (СН) - до 20-35% (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008; Torp-Pedersen C. et.al., 2003), госпитальная смертность составляет почти 50% (Гуревич М. А., 2008; Кобалова Ж. Д. и соавт., 2009), Даже при использовании адекватных способов лечения, прогноз заболевания остается неблагоприятным (Бурова Н. Н. и соавт., 2005; Округин С. А. и соавт., 2007; Шпектор А. В. и соавт., 2007; Тепляков А. Т. и соавт., 2008). Все это диктует необходимость оптимизации лечения, разработки схем и методов интенсивной терапии, поиска лекарственных средств, оказывающих непосредственное влияние не только на нарушенный метаболизм ишемизированных кардиомиоцитов, но и на тканевые структуры жизненно важных органов и систем, реактивно вовлеченных в патологический процесс при МС.

У подавляющего большинства больных с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) МС связан с выраженными нарушениями функционально-метаболической активности печени, почек, головного мозга и других жизненно важных органов и систем, усугубляющими патологический процесс в сердце, способствующими его прогрессированию, ухудшающими прогноз, оказывающими негативное влияние на клиническое течение, снижающими эффективность лечения и повышающими частоту неблагоприятных исходов заболевания (Аметов А. С. и соавт., 2005; Моисеев В. С. и соавт., 2005; Агаев М. М., 2008; Минушкина Л. О. и соавт., 2009; Тетенкулова С. Н. и соавт., 2009). В основе профилактики развития ССО лежит концепция факторов риска (Волкова Э. Г., и соавт., 2007). Особый интерес представляют факторы риска, ассоциирующиеся с МС, такие как сахарный диабет (СД) типа 2, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия (АГ) (Балаболкин М. И. и соавт., 2004; Соколов Е. И., 2008; Fam A. G., 2002; Grines C. L., 2004).

Степень изученности проблемы. В последние годы МС дополнен новыми характеристиками: гиперурикемия (ГУ), микроальбуминурия, нарушение гемостаза, активация симпатической нервной системы, гипертрофия миокарда и гиперандрогения у женщин (Барскова В. Г. и соавт., 2004; Пушкарева Т. А. и соавт., 2008). Особое место в развитиии МС занимает ГУ (Джанашия П. Х., Диденко В. А., 2001; Кобалова Ж. Д. и соавт., 2002; Goldstein L.G. et.al., 2006). Установлено, что ГУ непосредственно связана с факторами риска ССО (Кудаева Ф. М. и соавт., 2005; Mazzali M. et.al., 2001; Fung J. et.al., 2008).

По результатам популяционных исследований, проводимых во многих высокоразвитых странах мира, прослеживается отчетливая тенденция к увеличению частоты ГУ и роста числа заболеваний, связанных с патологией пуринового обмена (Alderman M. H., 2001). Частота ГУ составляет 18-28 % и с одинаковой частотой встречается как у детей, так и у взрослых (Denzer C. et.al., 2003). Наблюдается зависимость распространенности ГУ от генетических, расовых, этнических и половых различий (Малявская С. И. и соавт., 2007).

Всесторонняя и полная оценка, дополненная определением уровня мочевой кислоты (МК), позволила установить связь с патологическим состоянием, входящим в синдром инсулинрезистентности (Мадянов И. В. и соавт., 1997; Becker M. A. et.al., 2005). В многочисленных эпидемиологических и клинических исследованиях доказана связь ГУ не только с инсулинрезистентностью (ИР), но и с абдоминальным ожирением, АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), атерогенными дислипопротеинемиями - повышенным уровнем триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХСобщ), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением содержания ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), интенсификацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижением активности ферментов антиоксидантной системы (АОС) (Минушкина Л. О. и соавт., 2009; Кобалова Ж. Д., 2009).

Несмотря на важность ГУ в развитии МС, до сих пор отсутствует аргументированная научная концепция, согласно которой она может выступить предиктором ишемических расстройств и кардиоваскулярных осложнений у больных с ССЗ. В последние годы признается роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) как пускового механизма ИБС (Драпкина О. М., Ивашкин В. Т., 2005; Филиппов М. Е. и соавт., 2008; Paul J. D. et.al., 2007). Оксид азот (NO) - основной медиатор сосудистого эндотелия, который оказывает вазодилатирующий эффект, уменьшает адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, пролиферативные процессы в сосудистой стенке и регулирует целый ряд важных физиологических функцией организма (Мазаев П. А. и соавт., 2007; Попова Л. В. и соавт., 2008; Kong D. et.al., 2004). Дефицит NO при ЭД приводит к преобладанию действия вазоконстрикторов, тромбоксана А2, серотонина и усилению адгезии тромбоцитов (Абакумов М. М., Голиков П. П., 2005; Репин А. Н. и соавт., 2006; Симоненко В. Б. и соавт., 2008; Lev E. L., 2006). Этим факторам в патогенезе ИБС придается решающее значение. Избыток NO увеличивает проницаемость сосудов, способствует отеку ткани, оказывает прямое кардиотоксическое действие, приводит к стойкой генерализованной вазодилатации и глубокому снижению артериального давления (АД) (Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., 2000; 2008; Марков Х. М., 2005; 2009; Руда М. М. и соавт., 2008).

В настоящее время установлено, что синтез NO в клетках млекопитающих и человека происходит из L-аргинина: L-аргинин + О2 > L-цитрулин + NO (Tapiero H. et.al., 2002). Катализаторами этой реакции являются конститутивные формы NOS (eNOS, nNOS) и только частично - iNOS, а также мNOS (митохондриальная NOS) (Савилов П. Н., 2004; Титов В. Н., 2007; Швалев В. Н., 2007; Via M. et.al., 2003). С помощью этих ферментов из L-аргинина (помимо NO) в цикле трикарбоновых кислот образуется мочевина, креатин, L-орнитин, L-цитрулин, L-пролин и ксантин, гипоксантин, происходит активация ксантиноксидазы (Маев И. В. и соавт., 2002; Покровский М. В. и соавт., 2008; Culleton B. F., 2001; Utha S. et.al., 2007).

Следовательно, можно полагать, что экспрессия МК на прямую зависит от активности ферментов NO-системы.

К сожалению, как показывает анализ литературы последних лет, работ о взаимосвязи нарушения обмена МК с уровнем NO в крови при развитии МС и ССЗ практически отсутствуют. Недостаточно сведений, о том, что ГУ может быть самостоятельным фактором риска развития ишемических расстройств и важным прогностическим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний. Отсутствует представление об исходном состоянии и особенностях нарушения функционально-метаболических процессов, происходящих в зоне ишемии и некроза с учетом изменения кардиоселективных ферментов и уровня в крови МК, в том числе до и после проведения интенсивной терапии. Несмотря на то, что реакции ПОЛ и АОС в крови участвуют в патогенезе ишемии и развитии кардиогенного синдрома, эти процессы рассматриваются без учета их важной роли в нарушениях NO-синтазной системы и обмена МК. Отсутствует единая методика обследования больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с бессимптомной формой ГУ (БГУ). Изучение этих вопросов с учетом развития БГУ, позволит научно обосновать стратегию и тактику лечения, разработать критерии оценки риска развития острых ишемических поражений сердца, особенно у больных с МС. Недостаточно освещены особенности клинического течения бессимптомной формы ГУ, не выявлена четкая связь ее с осложнениями и исходами заболевания у больных с МС и патологией сердечно-сосудистой системы. Не изучены вопросы дифференциальной диагностики бессимптомной формы ГУ у больных с ССЗ. Актуальными остаются вопросы специфической коррекции ГУ у больных с МС и острым коронарным синдромом.

Вышеизложенное позволяет заключить, что разработка методов лечения, поиск новых подходов к коррекции метаболических расстройств с учетом развития бессимптомной формы ГУ у больных с ССЗ остается актуальной проблемой.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ТМА, № Гос. регистрации: 01.070070.

Цель исследования: Научно обосновать патогенетическую значимость ГУ в формировании метаболического синдрома и сердечно-сосудистых осложнений, разработать критерии диагностики, профилактики и прогнозирования заболевания, адекватную тактику их лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения, принципы диагностики острого ИМ (ОИМ) у больных в зависимости от уровня МК в крови.

2. Выявить зависимость клинической симптоматики от уровня МК в крови и степени эндотелиальной дисфункции у больных с ОИМ, нестабильной и стабильной стенокардией (НС и СС) с ГУ.

3. Установить взаимосвязь уровня МК с показателями, характеризующими функции печени, белково-углеводного, липидного обмена и кардиоспецифическими ферментами в крови у больных с ГУ в различные периоды развития нестабильной и стабильной стенокардии.

4. Оценить прогностическую и диагностическую значимость бессимптомной ГУ и корригирующую активность Аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексной терапии у больных с ОИМ, нестабильной и стабильной стенокардией.

5. Оценить терапевтическую эффективность Аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексном лечении, их влияние на уровень МК, активность NO-системы, функцию печени у больных с нестабильной и стабильной стенокардией с бессимптомной ГУ.

6. Определить влияние Аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексной терапии на формирование зоны некроза сердечной мышцы, уровень МК в крови и активность NO-системы в мембранах эритроцитов у больных с ОИМ и ГУ.

7. На основании проведенных исследований разработать рациональную схему возможного патогенеза ОКС с учетом роли ГУ.

8. Разработать и внедрить в клиническую практику схему профилактики, диагностики, прогнозирования течения и тактики лечения, больных с ОКС и гиперурикемией.

9. Обосновать важность ГУ как самостоятельного патогенетического фактора ОКС и целесообразность включения в комплекс лечебных мероприятий урикодепрессантов.

Объект и предмет исследования: больные ОИМ, НС и СС с бессимптомной формой ГУ, данные крови, мочи, показатели функций сердца, печени, почек, состояние показателей NO-системы, а также липидного, углеводного обмена.

Методы исследования: клинические, клинико-инструментальные, биохимические, статистические.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть клинического течения ОИМ, НС и СС взаимосвязана с гиперурикемией и нарушениями NO-системы.

2. Гиперурикемия может служить важным фактором формирования эндотелиальной дисфункции, снижения NO-РЭС, неблагоприятного прогноза и исхода заболевания у больных ОИМ, НС, СС.

3. Высокий уровень МК в крови является важным предиктором кардиоваскулярных расстройств, может расцениваться как самостоятельный фактор риска развития ОИМ, НС и СС.

4. Назначение препарата Гепа-Мерц клинико-патогенетически обосновано для коррекции гиперурикемии и повышения эффективности лечения у больных ОИМ, НС и СС.

Научная новизна. У больных с ГУ на основании комплексных клинических, клинико-инструментальных, биохимических исследований впервые выявлена значимость ГУ как важного фактора риска развития функционально-метаболических расстройств в сердце и сосудах, которые тесно связаны с эндотелиальной дисфункцией, развитием ИБС и ОКС. У больных с бессимптомной ГУ возрастает частота полиморбидности, в том числе с проявлением МС (повышенного уровня в крови ХС и его атерогенных фракций, ТГ, глюкозы), нарушения функций печени, креатинемий, снижения уровня мочевины, НС, СС, ОИМ.

Доказано, что ГУ приводит к снижению NO-реактивности сосудов, как следствие вызывает ишемию, активацию процессов, стимулирующих метаболические расстройства. Высокая частота ангинозных приступов у больных с прогрессирующей НС и ОИМ ассоциируется с увеличением концентрации МК в крови, снижением в мембранах эритроцитов уровня NO, активности NOS, повышением скорости реакции никотинамиддинуклеотидфосфата восстановленного (НАДФН)-зависимой НР, экспрессией пероксинитрита (ONOO-), угнетением активности фермента АОС - супероксиддисмутазы (СОД), что обосновывает их важность в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у больных с бессимптомной ГУ.

Выявлена четкая корреляционная взаимосвязь между повышенным содержанием МК и параметрами, характеризующими функции печени, транспортными формами холестерина и его фракционным составом, уровнем сахара крови. У больных с прогрессирующей НС, СС, ОКС и бессимптомной ГУ выявлена четкая корреляционная зависимость тяжести клинической симптоматики от уровня МК в крови.

Установлено, что у больных с МС и кардиогенным синдромом от уровня МК в крови зависят скорость снижения содержания кардиоспецифических ферментов (КФК и МВ КФК), размеры зоны некроза в сердечной мышце. Высокий уровень МК крови статистически значимо коррелирует с увеличением содержания кардиоселективных ферментов (КФК и МВ КФК) и зоны некроза у больных с ОИМ.

Определено, что высокий уровень МК крови является одной из причин снижения эффективности традиционной терапии у больных с бессимптомной ГУ и ОКС.

Обосновано фундаментально-прикладное значение ГУ в патогенезе МС и развитии сердечно-сосудистых расстройств, неудовлетворительных результатах лечения, что диктует необходимость назначения в курс терапии корректоров нарушенного обмена МК. Гепатопротектор Гепа-Мерц способствует повышению эффективности терапии: у больных с ОКС и ГУ уменьшается число болевых эпизодов и суммарная продолжительность ишемии миокарда.

Разработана схема лечения с учетом уровня МК, структурно-метаболических расстройств в крови больных с МС и сердечно-сосудистыми осложнениями.

Научная практическая значимость результатов исследования. Фундаментальные исследования позволили с новых позиций раскрыть роль бессимптомной ГУ в механизмах развития эндотелиальной дисфункции, структурно-метаболических нарушений в крови и разработать новые принципы диагностики, прогноза, стратегии и тактики лечения больных с МС и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Клинико-патогенетически обоснована целесообразность включения в курс лечебных мероприятий больным с ОКС и ГУ, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями корректоров нарушения метаболизма МК для повышения эффективности терапии, уменьшения частоты осложнений, сокращения сроков лечения. Использование препарата Гепа-Мерц у больных с ОИМ с бессимптомной ГУ клинико-патогенетически обосновано. Препарат способствует улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики, снижает уровень МК в крови, восстанавливает активность NO-синтазы, сокращает время вымывания кардиоспецифических ферментов (КФК - на 22,3%, МВ КФК - на 30,3%) и уменьшает массу некротизированного миокарда.

Высокий уровень МК в крови у больных с МС и ССЗ можно расценивать как важный информативный предиктор высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, неблагоприятного прогноза, исхода заболевания и необходимости неотлагательного проведения лечебных мероприятий по разработанной нами схеме.

Реализация результатов: Результаты исследований внедрены в практическое здравоохранение в виде публикаций, методических рекомендаций в учебный процесс ТМА, СамГосМИ, а также в лечебные учреждения г. Самарканда (СФ РНЦЭМП) и г. Ташкента (Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра терапии и медицинской реабилитации МЗ РУз).

Апробация работы. Основные положения работы доложены на 11-м Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Испания, 2006); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 20-летию ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Росздрава» (Москва, 2006); Республиканской научно-практической конференции «Современные аспекты медицинской реабилитации и физиотерапии» (Ташкент, 2006); 3-й Всероссийской научно-практиче-ской конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); 7-й Республиканской научно-практиче-ской конференции «Актуальные проблемы организации экстренной медицинской помощи: вопросы стандартизации диагностики и лечения в экстренной медицине» (Ташкент, 2007); научной сессии общего собрания СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза» (Санкт-Петербург, 2006); юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С. П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007); 14-м Российском национальном конгрессе (Москва, 2007); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения и медицинской реабилитации заболеваний внутренних органов» (Ташкент, 2007); 5-м Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007); научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. У. К. Вахабовой (Самарканд, 2008); 5-м съезде терапевтов Узбекистана «Актуальные проблемы диагностики, лечения и медицинской реабилитации при заболеваниях внутренних органов» (Ташкент, 2008); 15-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); 1-м съезде ассоциации врачей экстренной медицинской помощи (Самарканд, 2009) и постоянно годовых, отчетно-практических конференциях в Самаркандском филиале РНЦЭМП (2004-2009гг.).

Работа была обсуждена на: научной конференции отделения терапии (Самарканд, 2009); Ученом Совете Самаркандского филиала РНЦЭМП с участием кафедр СамМИ (Самарканд, 2009); межкафедральной апробации с участием кафедр госпитальной и факультетской терапии с курсом народной медицины, пропедевтики внутренних болезней, гематологии, ВПТ и профессиональных болезней, а также членов Ученого Совета Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра терапии и медицинской реабилитации МЗ РУз (Ташкент, 2009); апробационном семинаре при специализированном совете Д 087.01.01 при Ташкентской Медицинской Академии (Ташкент, 2010).

Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 46 работ, из них 20 журнальных статей и 25 тезисов докладов. Выпущена одна методическая рекомендация.

Структура и объем диссертации. Диссертация, изложенная на 216 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 440 источников. Диссертация иллюстрирована 32 рисунками и 26 таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В главе 1 “Обзор литературы” раскрыты значимость гиперурикемии в механизмах развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний; роль оксида азота в патогенезе гиперурикемии; определены современные принципы терапии больных гиперурикемией, сочетанной с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В главе 2 отмечено, что исследования проводили на базе Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра терапии и медицинской реабилитации МЗ РУз, а также Самаркандского филиала Республиканского научного центра экстренной медицинской помощи за период 2003-2008гг. Непосредственную консультативную, научную и методическую помощь оказывал д.м.н., профессор, директор Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра терапии и медицинской реабилитации МЗ РУз - проф. А. Л. Аляви.

Обследовано 296 больных ИБС в том числе: 105 больных с ОИМ и 191 больных с НС и СС.

В группу обследования и лечения были включены больные, у которых заболевание возникло в первые 2-6 ч от начала ангинозных приступов, не купирующихся, несмотря на проводимую антиангинальную терапию. На ЭКГ регистрировались транзиторные изменения: элевация или депрессия сегмента ST, увеличение степени инверсии зубца T, различные нарушения ритма и проводимости.

Диагноз НС и СС верифицировался по классификации E. Braunwald (1989) в соответствии с критериями Канадской классификации (1987) и рекомендациями (ВНОК РФ - 2005) (Deanfield J. E., 2007), на основании типичных клинических проявлений стенокардии с учетом данных анамнеза, наличия факторов риска, результатов ЭХО КГ. В обследование включали больных с НС и СС, у которых в анамнезе, при неоднократных в течении 2-3-х и более лет, при профилактических анализах выявлено стойко-выраженный высокий уровень в крови МК.

Критериями для включения в группу с НС были длительность обострения заболевания не более 20 суток, типичный ангинозный приступ в переделах 24 ч, преходящие изменения интервала ST-T на ЭКГ вне болевого приступа без подъема сегмента ST и свежих зубцов Q. Условиями проведения исследований у больных с СС были ранее перенесенная НС, наличие приступов болей в грудной клетке в покое и при физической нагрузке, преходящие изменения интервала ST-T на ЭКГ вне болевого приступа без подъема сегмента ST и свежих зубцов Q.

В обследование не включали больных с застойной сердечной недостаточностью (IIБ-III стадии по Стражеско-Василенко, III-IV ФК по NYHA), сахарным диабетом типа 1, острыми и хроническими заболеваниями почек, легких, желудка и кишечника, тяжелой стадией артериальной гипертензии, анемией (Hb ниже 90-100 г/л), нарушениями мозгового кровообращения.

Больные ОИМ в соответствии с уровнем в крови МК были разделены на две подгруппы: с умеренно высоким содержанием МК - 42 пациента и с чрезмерно высоким содержанием МК - 63 пациентов, которые получали традиционную общепринятую терапию - 20 пациентов (1 гр), традиционную терапию с препаратом Гепа-Мерц - 22 пациентов (2 гр) и традиционную терапию с дополнительным назначением препарата Аллопуринол (3гр). Больные с НС и СС также разделили на группы. В группы традиционного лечения (1 гр) включали 39 пациентов с НС и 23 пациентов с СС. Во 2 группу включали соответственно 39 и 25 больных, которым в курс традиционной общепринятой терапии включали препарат Гепа-Мерц. В 3 группу включали больных с НС и СС, которым в курс общепринятой терапии назначали препарат Аллопуринол, соответственно 40 и 25 больных.

Контролем служили 10 условно здоровых лиц (10 мужчин и 10 женщин) в возрасте 49,6±5,9 года, у которых в анамнезе отсутствовали заболевания, связанные с сердечно-сосудистой патологией, печени, почек, легких, сахарного диабета типа 1 и 2, а при контрольных анализах не выявлены изменения на ЭКГ, показателей крови и мочи.

При составлении групп обследования главным условием для нас являлось содержание в крови МК, выявление среди них больных с бессимптомной формой ГУ. Длительность наблюдения больных с ОИМ - до 10 суток, а больных с НС и СС - в динамике до лечения и через 3 месяца лечения.

Традиционное лечение больных с ОИМ включало аспирин, гепарин, ингибиторы АПФ, в-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, нитраты, глюкозо-инсулиновую смесь. Больным 2-й группы назначали также препарат Гепа-Мерц по схеме: 1-2 ампулы на физиологическом растворе инфузионно, а также по пакетику гранулята на 200 мл теплой кипяченой воды 2-3 раза в день в течение от 4 до 10 суток; при необходимости дозу препарата уменьшали и/или повышали. Пациенты 3-й группы получали Аллопуринол в дозе 0,1-0,2 г/сут. в течение 10 дней сразу после поступления на лечение.

Базисная терапия у больных с НС и СС, включенных в 1-ю группу, включала аспирин Кардио 100 мг/сут, блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (ирбесан 150-200 мг/сут.), ингибиторы АПФ (эналаприл 20-40 мг/сут.), нитраты. Пациенты 2-й и 3-й групп дополнительно к базисной терапии получали соответственно Гепа-Мерц и Аллопуринол по той же схеме, что и больные с ОИМ.

В протокол обследования включали определение уровня МК в сыворотке крови и моче урикозопероксидантным методом, глюкозы натощак - глюкозооксидантным методом, креатинина (КН) и СКФ. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали согласно рекомендациям (Мухин Н.А. и соавт., 2006; Смирнов А.В., 2008):

,

у мужчин полученный результат умножали на 1,23.

Одновременно оценивали основные показатели липидного спектра: ХСобщ, ТГ (стандартные наборы реактивов фирмы “HUMAN”, Германия); ХС ЛПВП - определяли в супернатанте после преципитации липопротеидов других классов декстрансульфатом, ХС ЛПНП - рассчитывали по формуле W.Friedwald, распределение ХС между атерогенными и антиатерогенными липопротеидами изучали с помощью липидного коэффициента (КА), представляющего собой отношение ХС - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП (Камышников В. С., 2002). Аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), мочевину, протромбиновый индекс, общий белок, билирубин (общий, прямой и непрямой) определяли спектрофотометрически на СФ-46 (Россия). В мембранах эритроцитов определяли уровень NO по основным стабильным его метаболитам (NO2- и NO3-) (Голиков П.П. и соавт., 2000), активности NO-синтазы (NOS) (Сумбаев В. В., Ясинская И. М., 2000), НАДФН-зависимой нитратредуктазы (НР) (Вавилова Т. П., Петрович Ю. А., 1991), концентрации ONOO- (Комарин А. С., Рахимов Р. К., 2005), креатининфосфокиназы (КФК) и ее зависимой мембранно-белковой фракции (МБ КФК) (Камышников В. С., 2002).

У больных с НС, СС до и после приступов исследовали состояние NO-РЭС. NO-реактивность эндотелия сосудов (NO-РЭС) оценивали путем расчета отношения изучаемых показателей, характеризующих обмен NО в мембранах эритроцитов до приступа (в межприступный период) и в период приступа (на высоте приступа) и рассчитывали по формуле (Куроедов А. Ю., Николаева А. А., 2001; Ивашкин В. Т. и соавт., 2004):

Связь с МК (Rc) с NO-РЭС рассчитывали по формуле:

,

где: ИК - это интегральный коэффициент NO-РЭС.

Полученные данные обрабатывали статистически на персональном компьютере Pentium-IV с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2003, включая использование встроенных функций статистической обработки. Использовались методы вариационной параметрической и непараметрической статистики с расчетом средней арифметической изучаемого показателя (M), среднего квадратического отклонения (), стандартной ошибки среднего (m), относительных величин (частота, %), статистическая значимость полученных измерений при сравнении средних величин определялось по критерию Стьюдента (t) с вычислением вероятности ошибки (Р) при проверке нормальности распределения (по критерию эксцесса) и равенства генеральных дисперсий (F - критерий Фишера). За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05.

В главе 3 представлены собственные результаты исследований. Анализ результатов исследования крови больных с ОИМ в период их поступления в клинику, выявили две условные группы больных, в зависимости от содержания в крови МК: с умеренно высоким содержанием в крови МК (401,7±14,8 ммоль/л), которая находится в пределах верхних границ контроля - у 42 (40,0%) больных и чрезмерно высоким её содержанием (581,0±23,2 ммоль/л), превышающая среднее значение уровня контроля на 116,5%(Р<0,001), а по сравнению с общими данными в группе из 105 больных с ОИМ свыше 20-25% - 63 (60,0%) пациентов. У пациентов с чрезмерно высоким содержанием МК в сыворотке крови были более выражены нарушения, характеризующие функцию печени, а в мембранах эритроцитов процессов, отражающих интенсивность обмена NO, - стабильных метаболитов NO, концентрации ONOO-, активности НАДФН-зависимой НР и NOS, а также фермента антиоксидантной защиты - СОД.

Так, у больных с ОИМ до проведения интенсивной терапии с умеренно высоким содержанием МК уровень креатинина (КН) в сыворотке крови превышал контроль на 14,2% (Р<0,05), а у больных с чрезмерно высоким содержанием МК - на 12,0%, глюкозы - соответственно на 17,0 (Р<0,05) и 38,5% (Р<0,001), на фоне снижения концентрации мочевины - на 18,8 и 17,9% (Р<0,01) и увеличения количества CКФ - на 8,3 (Р<0,05) и 27,0% (Р<0,01).

Выявленные нарушения в показателях азотистого и углеводного обмена, СКФ у больных ОИМ одновременно ассоциировалось выраженными сдвигами в интенсивности обмена NO-системы в мембранах эритроцитов. Это характеризовалось статистически значимым снижением в мембранах эритроцитов, по сравнению с контрольными данными уровня NO - у больных ОИМ с умеренно высоким содержанием МК крови - на 31,8%(Р<0,01), а в группе больных ОИМ с чрезмерно высоким содержанием МК крови - на 44,1%(Р<0,001), активность NOS - соответственно на 28,3%(Р<0,05) и 33,2%(Р<0,001). При этом активность НАДФН-зависимой НР и концентрация ONOO- превышали контрольные данные в исследуемых группах - на 33,0-70,0%(Р<0,001) и 31,3-80,0% (Р<0,001). Одновременно в мембранах эритроцитов отмечено снижение активности фермента антиоксидантной системы СОД: у больных с умеренно высоким содержанием - на 9,2% (Р<0,05), а с чрезмерно высоким содержанием этого пурина - на 27,5%(Р<0,001).

По-видимому, изменения уровня кардиоспецифических ферментов крови МВ КФК также были связаны с различным уровнем МК в крови. Так, у больных с умеренно высоким содержанием МК активность КФК и МВ КФК превышала контроль на 21,3 и 15,0% (Р<0,05 и Р>0,05), а у больных с чрезмерно высоким содержанием МК - на 36,7 и 85,0% (Р<0,001) (табл. 1).

Одной из задач нашего исследования было установление роли ГУ в патогенезе эндотелиальной дисфункции у больных ГУ с НС и СС . Для этого нами изучена NO-РЭС и связь МК (Rc) с NO-РЭС.

Установлено, что у больных НС частота приступов стенокардии в сутки составляла 5,6±0,5, СС - 6,3±0,8, а фракция выброса (в %) равнялась соответственно 50,8±2,90 и 50,3±2,21. У больных НС и СС до приступа содержание МК превышало контроль на 12,2 (Р>0,05) и 38,0% (Р<0,001), а после приступа - на 31,5 и 79,5% (Р<0,001). До приступа у пациентов НС и СС содержание КН, глюкозы, СКФ в сыворотке крови было в пределах контроля.

Вместе с тем во время приступа эти показатели были существенно выше контрольных цифр: у больных НС - соответственно на 11,1, 12,8 и 15,1% (Р<0,05), СС - на 24,4, 27,7 (P<0,001) и 16,4% (Р<0,05).

До приступа у обследованных нами больных выявлено отличие в содержании мочевины крови. У больных НС содержание мочевины в крови до приступа было в пределах контроля, а СС - ниже контроля на 23,2% (Р<0,001). В период приступа у больных НС группы содержание мочевины снизилось на 19,6% (Р<0,001), а СС - на 35,0% (Р<0,001). Содержание МК у больных НС и СС до приступа было выше контроля соответственно на 12,2 (Р<0,05) и 38,0% (Р<0,001), а после приступа - на 31,5 и 79,5% (Р<0,001).То есть имеется четкая закономерность между нарушением обменных процессов в организме больных с НС и СС и уровнем МК в крови.



Как видно из таблицы 2, возрастание уровня МК, КН, глюкозы в сыворотке крови на высоте приступа стенокардии у больных НС и СС происходит на фоне увеличения СКФ, что подтверждает отсутствие существенных нарушений функции почек, их фильтрационно-экскреторной активности. Эти закономерности сохраняются и до приступа стенокардии, о чем свидетельствует отсутствие изменения показателей, характеризующих азотовыделительную функцию почек - КН и СКФ.

При анализе нитрооксидпродуцирующей функции эндотелия сосудов установлено, что как до, так и после приступов стенокардии в мембранах эритроцитов отмечается сниженный уровень NO, активность NOS, на фоне гиперэкспрессии активности НР и концентрации ONOO-. Так, содержание основных стабильных метаболитов NO до приступа стенокардии у больных НС было ниже контроля на 16,9% (Р<0,01), у больных СС - на 27,5% (Р<0,01), а после приступа снизилось еще больше - на 33,4 и 56,2% (Р<0,001).

Активность NOS до приступа была сниженной на 21,1% (Р<0,01) и 23,5% (Р<0,01), после приступа - на 30,3 и 31,1% (Р<0,001). Вместе с тем активность НАДФН-зависимой НР до приступа оказалась выше контроля соответственно на 19,1 и 27,7% (Р<0,01), а после приступа - на 52,1 и 61,7% (Р<0,001). Содержание ONOO- в крови больных с НС и СС до приступа превышало контроль на 12,5 (Р>0,05) и 25,0% (Р<0,01), а после приступа - на 50,0 и 62,5% (Р<0,001).

Можно предположить, что выявленные в крови больных НС и СС нарушения содержания основных стабильных метаболитов NO, активности ферментов NOS и НР, уровня ONOO- до и после приступов стенокардии обусловливают снижение ИК, характеризующего NO-РЭС. Так, у больных НС до приступа ИК был ниже на 33,3%, а после приступа - на 50,0% (Р<0,001). У больных СС до приступа стенокардии этот показатель был ниже контроля на 14,6%, в период приступа - на 43,8% (Р<0,001).

Интересные результаты получены при изучении коэффициента связи Rс. До приступа у больных НС этот показатель превышал контроль на 48,3 (Р<0,001), а у больных СС - на и 14,8% (Р<0,05), после приступа - на 101,0 и 129,7% (Р<0,001 и Р<0,001).

Одной из возможных причин высокого уровня в мембранах эритроцитов ONOO- многие авторы считают недостаточную активность СОД. Следует отметить, что до приступа у больных НС активность СОД была ниже контроля на 5,9% (Р>0,1), а после приступа стенокардии - на 18,3% (Р<0,01). Вместе с тем у больных CC активность СОД до приступа и после была ниже контроля на 16,0 (P<0,05) и 23,5% (Р<0,001).

гиперурикемия острый инфаркт миокард



У больных CC выявлено существенное изменение показателя Rс в период приступа, что связано с чрезмерно высоким содержанием МК и довольно низким показателем ИК, по сравнению с больными НС на 14,3% (P<0,05).

Необходимо отметить, что у больных СС как до приступа, так и в период приступа содержание МК выше, чем у пациентов НС соответственно на 23,0 и 36,7% (Р<0,001), а уровень мочевины, напротив, ниже - на 17,3 и 6,7% (Р<0,005 и Р>0,05).

Одновременно в мембранах эритроцитов снижался уровень основных стабильных метаболитов NO на 5,4 и 1,7% (Р>0,05), активности NOS - на 3,2 и 1,2% (Р>0,05), на фоне экспрессии НАДФН-зависимой НР, активность которой была выше, чем у больных СС соответственно на 7,1 и 6,3% (Р>0,05). Уровень ONOO- до приступа был на 11,1% (Р>0,05), а в период приступа -на 8,3% (Р>0,05) выше контроля. Активность СОД до приступа у больных СС была ниже, чем у больных НС на 10,7% (Р<0,05), после приступа - на 6,2% (Р>0,05), а показатель ИК оказался ниже соответственно на 28,1 и 12,5% (Р<0,001 и Р<0,05); Rc, напротив, выше на 22,6 и 14,3% (Р<0,001 и Р<0,05).

Следовательно, как до приступа, так и в период приступа у больных стенокардией НС и СС отмечается существенное снижение показателей NO-РЭС, что может быть связано с высоким содержанием в крови МК. Об этом свидетельствует величина коэффициента Rс. Чтобы убедится в важности высокого уровня МК в патогенезе снижения NO-РЭС у больных стенокардией, нами проведена корреляционная связь между этими показателями. При этом установлено, что до приступа у больных НС и СС высокий уровень МК и низкий ИК имели достоверную обратную корреляционную связь - r=-0,66 и 0,74 (Р<0,01), которая значительно увеличилась в период приступа - r=-0,88 и 0,94 (Р<0,001); а с показателем Rc до приступа - r=+0,73 и 0,71, а после приступа - 0,93-0,96 (Р<0,001). На связь МК с NO-реактивностью указывает зависимость количества ангинозных приступов от уровня МК в сыворотке крови и состояния NO-реактивности сосудов в различные периоды НС и СС.

Одной из задач наших исследований было выявление особенностей липидного профиля крови у больных с коронарным синдромом и бессимптомной формой ГУ, а также связи между уровнем МК и клиническими проявлениями ИБС.

Анализ результатов исследований показал, что у больных с НС до приступа показатели, характеризующие состояние липидного обмена - ХСобщ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ТГ и КА, оказались в пределах контрольных значений. У больных с СС до приступа уровень ХСобщ, ХСЛПНП, ТГ и КА существенно превышали контрольные цифры соответственно на 12,0 (Р>0,05), 17,0 (Р<0,01), 16,0 (Р<0,05) и 34,1% (Р<0,001). Высокий показатель КА у больных с НС до приступа, по-видимому, связан с возрастанием концентрации ХСобщ и снижением содержания ХСЛПВП в крови (на 34,1%; Р<0,001).

В период приступа у больных НС и СС показатели холестеринового обмена увеличивались. Так, у больных НС содержание ХСобщ, ХСЛПНП, ТГ в крови и индекс КА были выше, чем в контроле на 18,4 (Р<0,01), 14,1 (Р<0,05), 13,2 (Р<0,05) и 41,8% (Р<0,001), а у больных СС- на 31,0; 31,8; 33,0 и 51,6% (Р<0,001). У больных НС в период приступа содержание ХСЛПВП незначительно снизилось на 10,9 (Р>0,05), а у больных СС - на 16,4% (Р<0,01). В период приступа у пациентов с НС содержание ХСобщ и индекс КА по сравнению с исходными данными возросли на 18,4 (Р<0,01) и 41,8% (Р<0,001), остальные показатели - ХСЛПВП, ХСЛПНП и ТГ - оставались такими же, как до приступа. В то же время у больных СС практически все показатели (кроме ХСЛПВП) существенно отличались от таковых в доприступном периоде. Так, уровень ХСобщ в период приступа повысился на 17,0% (Р<0,05), ХСЛПНП - на 12,6% (Р<0,05), ТГ - на 14,6% (Р<0,05), а индекс КА - на 13,0% (Р<0,05). Параметр ХСЛПВП, хотя и снизился на 5,2%, но недостоверно (Р>0,05).

Анализируя данные холестеринового обмена в крови больных, нельзя не отметить, что до приступа все показатели холестеринового обмена, кроме индекса КА, у больных НС и СС практически не различались. До приступа КА у больных СС оказался выше на 23,7% (Р<0,001). В то же время в период приступа КА у больных СС мало отличался (Р>0,05) от такового значения у больных НС. Так же незначительно отличался уровень ХСЛПВП, а все остальные параметры (ХСобщ, ХСЛПНП, ТГ) превышали данные у больных НС в период приступа соответственно на 10,6, 15,5 и 17,5% (Р<0,05).

Чтобы обосновать важность ГУ в процессах нарушения холестеринового обмена, нами проведен анализ корреляционной связи между изучаемыми показателями МК и параметрами холестеринового обмена у больных НС и СС до приступа и в период приступа. У больных НС до приступа корреляционная связь между показателем МК и ХСобщ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ТГ и КА была недостоверной: r=+0,18; r=-0,21; =+0,20; r=+0,18 и r=+0,20 (Р<0,05), а после приступа: r=+0,68; r=-0,31 (Р<0,05); =+0,71; r=+0,70 и r=+0,82 (Р<0,001).

У больных СС до приступа и еще в большей степени в период приступа корреляционная связь была высокой, составляя между МК и уровнем ХСобщ r=+0,80-0,88; с ХСЛПВП - r=-0,76-0,82; с ХСЛПНП - r=+0,89-0,91; с ТГ - r=+0,83-0,89 и с КА - r=0,92-0,96 (Р<0,001).

Возрастание корреляционной связи в период приступа между показателями МК и параметрами холестеринового обмена у больных НС и СС свидетельствует о патогенетической важности ГУ в механизмах увеличения атерогенных факторов и регуляции уровня холестерина в крови больных стенокардией.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных бессимптомной ГУ одним из основных факторов прогрессирования ИБС может быть высокий уровень ХСобщ и его фракций, ТГ в крови, нарушение функций печени. При этом ГУ и нарушенный холестериновый обмен у больных с НС и СС взаимосвязаны. Наличие корреляционной зависимости между высоким уровнем МК и возрастанием холестеринового обмена, особенно в период приступа НС и СС, свидетельствуют о едином механизме их участия в кардиоваскулярных расстройствах и формировании ИБС.

Одной из задач нашего исследования была оценка прогностической значимости бессимптомной ГУ в прогрессировании ИБС и корригирующей активности Аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексном лечении больных с НС.

К концу курса лечения, через 3 месяца у 3 (7,7%) больных 1-й группы с НС приступы протекали по типу ОКС, в том числе у 1 (2,6%) развился мелкоочаговый ИМ. У 5 (12,8%) пациентов отмечался переход в стабильную стенокардию, у 16 (41,0%) приступы купировались и больше не возобновлялись, у 3 (7,7%) приступы стенокардии удлинялись более чем до 20 мин и не купировались нитроглицерином, у 7 (17,9%) приступы уменьшились и у 5 (13,1%) характер приступов стенокардии не изменился.

После лечения у больных с НС продолжительность ишемии при ежемесячном мониторировании ЭКГ отчетливо снижалась.

Наиболее статистически значимое уменьшение продолжительности ишемического синдрома через 3 месяца после лечения зарегистрировано у больных 2-й группы. Продолжительность ишемии в этой группе была на 4,6 мин (Р<0,01) меньше, чем в 1-й, но все же к концу 3-месячной терапии приступы были статистически более продолжительными, чем во 2-й группе на 8,9 мин (Р<0,001).

Сохранение длительной ишемии в группах больных (в основном 1-й и 3-й), возможно, связано с сохранившимися биохимическими показателями крови, которые отражают состояние метаболического гомеостаза как в организме в целом, так и в различных органах и системах, в том числе и в сердечно-сосудистой.

Проведенные исследования показали, что после 3-месячной традиционной терапии (1-я группа) и лечения с включением Гепа-Мерц (2-я группа) и Аллопуринола (3-я группа) регистрировались однонаправленные изменения биохимических параметров в крови больных с НС. При этом наиболее заметные изменения происходили у больных 2-й группы. У пациентов 1-й группы к концу лечения уровень МК, КН, глюкозы, мочевины и СКФ, а также содержание ХСобщ и ТГ существенно не изменились. Так же не изменились показатели NO-системы и СОД в мембранах эритроцитов, кроме содержания NO, которое возросло на 17,5% (Р<0,05), и НАДФН-зависимой НР, уровень которой уменьшился на 20,3% (Р<0,001) при повышении активности СОД на 17,5% (Р<005) (табл. 3).

У больных 3-й группы уровень МК в сыворотке крови снизился на 10,9% (Р>0,05), содержание КН повысилось на 1,3% (Р>0,05), глюкозы - возросло на 8,9% (Р>0,05), концентрация ХСобщ уменьшилась на 7,7% (Р>0,05), ТГ - на 8,3% (Р>0,05).

У пациентов 2-й группы уровень МК снизился на 22,5% (Р<0,001), КН - на 4,6% (Р>0,05), глюкозы - на 11,3% (Р>0,05), показатель СКФ - на 13,7% (Р<0,05), содержание мочевины повысилось на 26,7% (Р<0,01), а ХСобщ и ТГ снизилось на 14,9 и 12,9% (Р<0,05). В мембранах эритроцитов повышался уровень NO на 7,3% (Р>0,05), активность NOS - на 20,5% (Р<0,01), снижалась активность НР - на 21,0% (Р<0,001), ONOO- - на 16,7%, а скорость реакции СОД повысилась на 48,6% (Р<0,05).



Можно полагать, что различие в системе гомеостаза до и после проведенной терапии может служить одним из объяснений различий в оценке показателей прогноза и исхода заболевания. Исходя из полученных данных, чувствительность в группах больных была высокой - соответственно 73,1; 83,3 и 85,7 %. Специфичность связи приступов НС и уровня МК в 1-й группе составила 50,0%, во 2-й и 3-й - 66,7 и 60,0 %, диагностическая точность - 82,1 и 82,5 %. Степень связи прогноза и исхода зависела от способа лечения. В 1-й группе она составила 4,34, во 2-й и 3-й - 10 и 9. Вероятность правильности диагноза или прогноза (АВ) в 1-й группе составляла 0,6, во 2 и 3-й - 0,85 и 0,81, что считается достоверным, если она равна и/или превышает 0,8.

Анализ полученных результатов показал, что к концу 3-месячного курса лечения приступы купировались и больше не возобновлялись у 6 (26,1%) больных 1-й группы, у 23 (92,0%) и 20 (80,0%) больных 2-й и 3-й групп. У 5 (21,7%) больных 1-й группы характер приступов не изменялся. Число приступов стенокардии уменьшилось соответственно у 9 (39,1%), 2 (8,0%) и 5 (20,0%) больных. У 1 (4,3%) больного 1-й группы приступ СС протекал по типу ОКС, который был купирован. Следует отметить, что в среднем по группе отмечалась позитивная динамика: продолжительность ишемии по данным ежемесячного мониторирования ЭКГ уменьшилась. Суточная продолжительность ишемии уменьшилась во 2-й группе до 9,4 мин, в 3-й - до 10,8 мин (Р<0,001), в 1-й - до 15,3 мин.

При анализе формулы крови установлено, что у больных всех групп имело место снижение уровня МК в крови соответственно на 7,5 (Р<0,05), 45,7 и 36,5% (Р<0,001). Одновременно выявлено снижение уровня КН в крови на 13,9 (Р<0,05), 27,1 и 25,6% (Р<0,01), глюкозы - на 20,0 (Р<0,05), 31,6 и 29,4% (Р<0,01); отмечалось относительное возрастание показателя СКФ - соответственно на 0,2 (Р<0,1), 6,9 (Р>0,05) и 4,2% (Р>0,05). Одновременно в крови снижалось количество атерогенных фракций ХСобщ на 23,2 (Р<0,05) и 19,7% (Р<0,01), ТГ - на 5,7 (Р<0,1), 23,7 (Р<0,05) и 19,5% (Р<0,01). На фоне улучшения показателей пуринового, азотистого и липидного обмена, отмечаются позитивные сдвиги в обмене NO-системы в мембранах эритроцитов.

Мембрана клеток является первым барьером на пути токсичного воздействия избыточного содержания МК и креатинина. Нами выбрана универсальная модель оценки состояния эндоплазматических мембран - мембрана эритроцитов.

Анализ полученных результатов показал, что в конце 3-месячного лечения в мембранах эритроцитов повышается функциональная активность NO-системы. Об этом свидетельствует существенное увеличение уровня основных стабильных метаболитов NO в мембранах эритроцитов: в 1-й группе - на 13,2% (Р<0,05), во 2-й - на 112,5%, в 3-й - на 80,3% (Р<0,001), активности эндотелиальной NOS - соответственно на 15,5 (Р<0,01), 45,2 и 28,3% (Р<0,001). Повышение уровня NO и NOS ассоциировалось со снижением содержания ONOO- в мембранах эритроцитов соответственно на 15,8 (Р<0,05), 76,3 и 28,9% (Р<0,001), а также активности НАДФН-зависимой НР - на 28,7 (Р<0,01), 44,8 и 26,9% (Р<0,001). По-видимому, уменьшение образования ONOO- связано с увеличением активности фермента АОС-СОД, которая к концу 3-месячного курса лечения у больных 1-й группы возросла на 21,2% (Р<0,01), 2-й и 3-й - на 81,4 и 46,9% (Р<0,001). Высокий уровень в крови больных с СС глюкозы, ХС, ТГ, который снижался после лечения, свидетельствует о важности их показателей в прогрессировании метаболического синдрома.

Вместе с тем, увеличение после 3-месячного курса терапии у больных с СС СКФ и экскреции МК, а также снижение уровня КН в крови указывает на то, что функция почек существенно не страдает, а выявленные ГУ, креатинемия до проводимого лечения были обусловлены другими механизмами.

Анализ полученных результатов исследований показал, что в группах больных с НС и СС показатели, характеризующие состояние резистентности эндотелия сосудов, после лечения улучшились. У больных с НС 1-й группы NO-реактивность эндотелия через 3 месяца традиционного лечения повысилась на 12,5% (Р<0,05), 2-й - на 91,7% (Р<0,001), 3-й - на 33,3% (Р<0,001). Снизился показатель Rc: у больных 1-й группы на 11,0% (Р<0,05), 2-й - на 47,7% (Р<0,001), 3-й - на 24,9% (Р<0,01).

Аналогичные данные получены у больных с СС. Так, показатель NO-РЭС у больных 1-й группы с СС после 3-х месяцев лечения вырос на 37,0% (Р<0,01), 2-й - на 59,3% (Р<0,001), 3-й - на 48,1%. Rc через 3 месяца лечения снизился соответственно на 43,3 (Р<0,001), 54,2 и 47,5% (Р<0,001).

Следовательно, под действием Аллопуринола и еще в большей степени препарата Гепа-Мерц повышается эндотелиальная функция, возрастает ее резистентность к высокому содержанию МК в крови. Вместе с тем, у больных с НС восстановление NO-реактивности эндотелия происходит под действием как Аллопуринола, так и Гепа-Мерц более выражено, чем у больных с СС.

У пациентов 2-й группы с НС показатель NO-РЭС практически был на уровне контроля, тогда как у больных с СС 3-й группы через 3 месяца лечения оставался ниже контроля на 16,7% (Р<0,05). У больных 2-й группы с НС и СС показатель Rc к концу 3-месячной терапии был на уровне контроля, тогда как в 3-й группе он все еще превышал контроль на 49,8 и 19,8% (Р<0,001 и Р<0,05).

Следовательно, эффективность лечения Аллопуринолом и Гепа-Мерц зависит как от тяжести клинического течения заболевания, так и от свойств фармакологических препаратов. Гепа-Мерц действует более выражено, чем Аллопуринол на повышение NO-реактивности эндотелия, изучаемой на патофизиологической модели гладкого эндотелия мембран эритроцитов у больных с НС и СС. NO-реактивность у больных с НС, получавших Гепа-Мерц, была выше, чем у пациентов, принимавших Аллопуринол на 43,8% (Р<0,001), у больных с СС - на 7,5% (Р<0,05). Что касается показателя Rc, то связь ИК с уровнем МК в крови снижается: у больных 2-й группы с НС по сравнению с 3-й группой на 30,4% (Р<0,01), с СС - на 12,8% (Р<0,05). У больных 1-й группы с НС и СС показатели ИК и Rc существенно отличались от таковых у пациентов 2-й и 3-й групп, которые получали Аллопуринол и/или Гепа-Мерц. Так, по сравнению с 3-й группой у больных 1-й группы с НС через 3 месяца лечения показатель ИК был ниже на 15,6% (Р<0,05), а Rc, напротив, выше на 18,5% (Р<0,05); по сравнению со 2-й группой - соответственно на 41,3 и 70,2% (Р<0,001). У больных с СС 1-й группы показатель ИК был ниже, чем в 3-й группе на 7,5% (Р<0,05), а по сравнению со 2-й - на 13,9% (Р<0,05), показатель Rc - соответственно на 8,0 (Р<0,05) и 23,9% (Р<0,02).

Следовательно, Аллопуринол и Гепа-Мерц повышают эффективность традиционного лечения благодаря увеличению NO-реактивности эндотелия и снижению чувствительности эндотелия к агрессивному действию высокого содержания МК в крови. Чтобы обосновать это предположение, мы провели оценку связи клинических проявлений заболевания с уровнем МК в крови с использованием специальной шкалы (Раков А.Л, Янышин В.Л., 2001) в соответствии с которой были выделены следующие градации ангинозных приступов: