Методы получения воды для инъекций. Современное оборудование. Требования к получению и хранению воды для инъекций

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения РФ

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Фармацевтический факультет

Кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: "Методы получения воды для инъекций. Современное оборудование. Требования к получению и хранению воды для инъекций"

Выполнил: студент 4 курса 338 группы

Король Владимир Александрович

Руководитель: доцент кафедры ПТЛП

Буракова Марина Анатольевна

Санкт-Петербург - 2016

Оглавление

Введение

1. Различие воды по степени очистки и требования к ней по ГФ ХIII и GMP

2. Получение воды для инъекций

2.1 Дистилляция

2.2 Мембранные системы - Обратный осмос

2.3 Ионный обмен

2.4 Электродеионизация

2.5 Электродиализ

2.6 Озонирование

3. Хранение воды для инъекций

Вывод

Список использованной литературы



Введение

Вода - основа жизни на Земле. Она - непременная составляющая часть всех живых организмов, входит в состав почвы, воздуха. Ни один из живых организмов нашей планеты не может существовать без воды.

В целом организм человека состоит на 70 % из воды (процент различен в зависимости от возраста, например, 86 % воды у новорожденного и до 50 % у пожилых людей). Также различно содержание воды в различных частях организма (принято считать, что в костях - 20-30 %; печени - до 69 %; мышцах - до 70 %; мозгу - до 75 %; почках - до 82 %; крови - до 85 %).

Без воды человек не проживет более 5 дней. По данным медицинских экспериментов при потере влаги в размере 6-8 % от веса тела человек впадает в полуобморочное состояние, при потере 10 % - начинаются галлюцинации, при 12 % человек не может восстановиться без специальной медицинской помощи, а при потере 20 % наступает смерть.

В зависимости от типов применения, вода различается по степени чистоты, а соответственно и методам ее очистки. Вода для парентерального применения (инъекционного введения в организм) требует максимальной очистки и отсутствия содержания эндотоксинов и микроорганизмов. Для препаратов перорального применения вода может не отвечать таким строгим показателям, но все равно у нее будут свои характеристики чистоты.



1. Различие воды по степени очистки и требования к ней по ГФ ХIII и GMP

По степени очистки различают:

А) Воду для инъекций.

Согласно ФС. 2.2.0019.15 "Вода для инъекций"(Aqua per injectionis) воду такого качества можно получить "из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, либо комбинацией этих методов или другим способом, или из воды, очищенной методом дистилляции" [1].

Вода для инъекций должна быть апирогенной и не должна содержать антимикробных консервантов.

В требования к воде для инъекций также входят:

1. Описание

2. pH - от 5 до 7(определяем ионометрически)

3. Кислотность и щелочность (при добавлении фенолового красного окраска должна переходить от желтого в красное при добавлении не более 0,1 мл NaOH или от красного в желтое при добавлении не более 0,15 мл HCl)

4. Электропроводность - с помощью откалиброванных кондуктометров по стандартной методике из ГФ ХIII.

· Стадия 1 - измеряют электропроводность без температурной компенсации с одновременной регистрацией температуры. Вода для инъекций соответствует требованиям, если измеренное значение электропроводности не превышает найденного предельно допустимого значения по таблице, приведенной в ГФ.

· Стадия 2 - Не менее 100 мл воды помещают в сосуд и перемешивают. При постоянном перемешивании устанавливают температуру в пределах 24-26 С и измеряют электропроводность через каждые 5 мин до тех пор, пока изменение электропроводности за 5 минут не составит менее 0,1 мкСм/см и фиксируют это значение. Вода соответствует требованиям если значение - не более 2,1 мкСм/см

· Стадия 3 - После стадии 2 прибавляют свежеприготовленный насыщенный раствор калия хлорида к воде для инъекций (0,3 мл на 100 мл воды) и определяют pH с точностью до 0,1. Вода соответствует требованиям если величина электропроводности, полученная на стадии 2, не превышает значения приведенного в таблице 2 в ГФ.

5. Сухой остаток - не более 0,001 % в 100 мл воды

6. Восстанавливающие вещества - 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 0,1 мл KMnO4 и 2 мл H2SO4 (16 %), кипятят 10 мнут, должно сохраниться розовое окрашивание.

7. Углерода диоксид - при взбалтывании с равным объемом раствора кальция гидроксида в заполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть мути в течение 1 часа

8. Нитраты и нитриты - не должно быть синего окрашивания при добавлении дифениламина

9. Аммоний - не более 0,00002 % с использованием эталонного раствора

10. Хлориды

11. Сульфаты

12. Кальций и магний

13. Алюминий - не более 0,000001 %

14. Тяжелые металлы

15. Микробиологическая чистота - общее число аэробных микроорганизмов - не более 10 КОЕ в 100 мл. Не допускается наличие Echerichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 100 мл.

Исследование проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях. Для посева используют мембранные фильтры из нитроцеллюлозы с диаметром пор не более 0,45 мкм и внешним диаметром 47 мм. Для смачивания фильтра применяют стерильный 0,9 % раствор натрия хлорида. Для определения общего числа аэробных микроорганизмов фильтруют 100 мл воды в двойной повторности. После окончания фильтрации каждый фильтр переносят в чашки Петри на поверхность агаризированной среды R2A (содержит гидролизат казеина, дрожжевой экстракт, протеозный пептон, глюкозу, крахмал, магния сульфат, калия гидросульфат, натрия пируват, агар и воду, имеет фиксированную pH после стерилизации).

Посевы инкубируют в термостате при температуре в интервале от 30,0 до 35,0 С в течение 5 суток и определяют среднее число аэробных микроорганизмов в 100 мл воды.

"Для определения кишечной палочки, золотистого стафилококка и синегнойной палочки используют среду Эндо и инкубируют в тех же интервалах температур, что были указаны ранее, в течение 24 часов. Микроскопируют малиново-красные колонии. При обнаружении грамотрицательных палочек отсеивают отдельные колонии на соево-казеиновый агар (среду №1) и инкубируют в течение 18-24 часов. Затем проводят определение. Считается, если обнаружены грамотрицательные неспорообразующие бактерии в виде палочек, не содержащие цитохромоксидазу, не утилизирующие натрия цитрат и индол - вода контаминирована кишечной палочкой" [2].

16. Бактериальные эндотоксины - менее 0,25 ЕЭ/мл

17. Хранение и распределение - в специальных сборниках при условии постоянной циркуляции при температуре не ниже 85 С в течение не более 1 суток.

В иностранных фармакопеях также учитывается качество исходной воды из которой получают воду для инъекций, удельная электропроводность (1,3 mS* см-1 (25оС) в линии; 2,1 S* см-1 (25оС) в лаборатории), общий органический углерод (в иностранных фармакопеях соответствует 0,5 мг/мл). Общий органический углерод (англ. TOC - Total Organic Carbon) является одним из важнейших суммарных параметров характеризующих органическую загрязнённость воды. Данный параметр имеет свой точное определение и представляет собой абсолютную величину отображающую содержание всех органических соединений. Он может быть измерен прямым методом. Примечательно что при этом в иностранных фармакопеях отказались от учета апирогенности биологическим методом, используя вместо него определение бактериальных токсинов (0,25 ЕЭ/мл).

Благодаря усилиям, направленным на гармонизацию фармакопейных стандартов разных стран в отношении воды для инъекций, некоторые различия в них были сглажены, однако до сих пор существуют значительные расхождения. В монографии "Вода для инъекций" Фармакопеи США (USP) допускается получение воды для инъекций с помощью метода "дистилляции или метода, эквивалентного либо превосходящего дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов". Формулировка Фармакопеи США накладывает наименьшее число ограничений в отношении допустимых методов проведения процесса очистки воды по сравнению с требованиями, приведенными в Фармакопеях других стран. Японская Фармакопея (JP) разрешает использование дистилляции или обратного осмоса с последующей ультрафильтрацией. В Европейской фармакопее "воду для инъекций получают из воды, соответствующей требованиям на воду, предназначенную для потребления людьми, утвержденным компетентными специалистами или очищенную воду с помощью дистилляции в аппаратах, части, контактирующие с водой, были изготовлены из нейтрального стекла, кварца или соответствующего металла и которые эффективно предотвращают засасывание капель" [3].

Применяется вода для инъекций для изготовления продуктов парентерального применения, а также может применяться для конечного ополаскивания перед стерилизацией оборудования.

Б) Воду высокоочищенную.

Упоминание о воде такого качества есть только в Европейской фармакопее (ЕМЕА), но производители, выпускающие свои парентеральные лекарственные препараты для продажи за рубежом, вынуждены учитывать требования к ней. Применение воды высокоочищенной ограничено мытьем контейнеров и поверхностей, соприкасающихся с парентеральными продуктами при условии последующей депирогенизации их. В состав парентеральных продуктов может входить только вода для инъекций, полученная методом дистилляции.

Эта вода имеет такие же критерии качества, как и вода для инъекций, различие только в методах, которые допущены для приготовления воды высокоочищенной и воды для инъекций. Вода высокоочищенная готовится мембранными методами (а вода для инъекций по Европейской Фармакопее - только дистилляцией).

В) Воду очищенную.

Из воды питьевой получают воду очищенную. Согласно ФС. 2.2.0020.15 "Вода очищенная" (Aqua purificata) вода очищенная может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом. Однако следует отметить, что дистилляция редко используется для получения такой воды, т.к. существуют более экономичные методы (ионный обмен, обратный осмос и др.).

"Вода очищенная не должна содержать антимикробных консервантов или других добавок" [4].

Для оценки качества воды очищенной проводятся испытания на:

1. Восстанавливающие вещества - методика идентична воде для инъекций

2. Диоксида углерода - методика идентична воде для инъекций

3. Хлориды - методика идентична воде для инъекций

4. Сульфаты - методика идентична воде для инъекций

5. Аммония - не более 0,00002 %

6. Кальций и магний - методика идентична воде для инъекций

7. Нитриты и нитраты - методика идентична воде для инъекций

8. Тяжелые металлы - методика идентична воде для инъекций

9. Сухой остаток - не более 0,001 %

10. Алюминий - не более 0,000001 %, испытание проводят для воды очищенной, предназначенной для использования в производстве диализатов

11. рН воды - методика идентична воде для инъекций

12. Кислотность или щелочность - методика идентична воде для инъекций

13. Электропроводность - только по первой стадии рассмотренной выше методики определения электропроводности

14. Микробиологическая чистота - общее число аэробных микроорганизмов не более 100 КОЕ. Не допускается наличие Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 100 мл

15. Бактериальные эндотоксины - менее 0,25 ЕЭ/мл, проводят для воды, используемой для растворов для диализа.

16. Хранение - в специальных сборниках, не более 3 суток

Вода, очищенная применяется для очистки (ополаскивания) фармацевтического оборудования и посуды, а также как составляющая часть препаратов для наружного применения, для получения пара.

Г) Воду питьевую (бытовую).

Источником такой воды может быть локальные системы водоснабжения (водопровод, колодцы, скважины, источники и пр.). Питьевая вода - основа для всех остальных вод, которые используются в фармацевтической промышленности. Но все-таки питьевая вода применяется в фармацевтических предприятиях в зонах, где не нужна глубокая очистка воды (для первоначальных технологических процессов, уборки помещений без класса чистоты).

Воду питьевую также можно классифицировать по чистоте.

К настоящему времени создано несколько десятков классификационных систем, рассматривающих большей частью подземные воды и служащих основой для понимания взглядов авторов на генезис подземных вод, на то, какие составляющие подземных вод и вообще природных вод главные или более важные. Почти все они создавались гидрогеологами и отражают их пристрастия.

Для водоподготовки эти системы имеют опосредованное значение - для сравнительного анализа разных вод в основном в учебных и статистических целях.

Сегодня наиболее употребительны классификационные системы С.А. Щукарева, О.А. Алёкина и Л.А. Кульского. Ниже рассмотрены также системы А.И. Перельмана и фирмы Rohm & Haas ("Ром и Хаас", США).

Классификация С.А. Щукарева

Классификация основана на принципе преобладания одного или нескольких из трех главных катионов (Na+, Ca2+, Mg2+) и трех главных анионов (Cl-, SО 42-, HCO3-). Вода относится к тому или другому классу в зависимости от содержания упомянутых ионов в количестве, превышающем 25 %-экв. (суммы процент-эквивалентов анионов и катионов в отдельности принимают за 100).

Классификация Л.А. Кульского

Для задач, связанных с очисткой воды, эта классификация полезна тем, что, определив фазо-дисперсное состояние примесей в воде и установив ее принадлежность к какой-то группе, можно предварительно выбрать комплекс методов и стадий очистки воды. При этом фазово-дисперсное состояние примесей должно устанавливаться после каждой стадии обработки воды и учитываться при проектировании всей схемы водоподготовки.

Группа I. На взвеси (например, седиментация, осветление, центрифугирование, фильтрование). Группа II. На коллоидные примеси, в том числе высокомолекулярные соединения и вирусы: коагуляция, электроискровой метод, биохимический распад, адсорбция, окисление, воздействие излучением, потоками нейтронов, ультразвуковая обработка, обработка ионами тяжелых металлов.

Группа III. На растворенные органические вещества и газы: десорбция путем аэрирования, отгонки, адсорбция, экстракция не смешивающимися с водой органическими растворителями, ректификация, окисление.

Группа IV. На примеси ионогенных неорганических веществ: ионный обмен, электродиализ, реагентная обработка, кристаллизация.

Группа V. На воду: дистилляция, вымораживание, экстракция кристаллогидратами или смешивающимися с водой органическими растворителями, магнитная обработка, обратный осмос, напорная фильтрация. вода инъекция получение хранение

Группа VI. На водную систему в целом: закачка в подземные горизонты, в глубины морей, захоронение, сжигание. Эти методы применяются только в том случае, если методы первых пяти групп экономически неприемлемы.

Классификация О.А. Алёкина

Сочетает принципы деления вод по преобладающим ионам и по соотношению между ними. Все воды делятся на три класса по преобладающему аниону: гидрокарбонатные (карбонатные), сульфатные и хлоридные. Внутри каждого класса выделяют три группы по преобладанию одного из катионов: кальций, магний, натрий (или натрий + калий).

Классификация А.И. Перельмана

Определенный интерес представляет классификация А.И. Перельмана, выделившего шесть главных таксонов, каждый из которых определяется на основе особого критерия:

* группа - температура;

* тип - окислительно-восстановительные условия;

* класс - щелочно-кислотные условия;

* семейство - общая минерализация;

* род - растворенное органическое вещество;

* вид - ведущие катионы и анионы (кроме Н+ и ОН-).

В этой классификации, в отличие от многих других, учитываются температура, органические вещества, газы.

2. Получение воды для инъекций

Как становится понятно при прочтении требований к воде для инъекций методы ее получения нормированы различными нормативными документами и различаются в зависимости от страны, в которой она изготавливается.

Воду для инъекций получают из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса и комбинацией этих методов. Дистилляцию разделяют на одноколоночную, многоколоночную и термокомпрессионную. К допустимым методам очистки воды также относят дегазацию, электродеионизацию, деионизацию, ультрафильтрацию, умягчение (проводят методами натрий-катионирования и нанофильтрации, применяется для неинъекционной воды).

2.1 Дистилляция

В фармацевтической промышленности этот метод очистки всегда был наиболее предпочтительным способом получения воды для инъекций и это продолжается до сих пор, несмотря на открытие новых методов очистки.

Преобладание дистилляции среди всех остальных очищающих методов можно легко объяснить требованиями, которые встречаются в документах регуляторных органов разных стран. Также помимо того, что дистилляция - классический метод очистки, она достаточно эффективна для сохранения своих ведущих позиций даже в новейших фармакопеях.

Системы дистилляции для получения воды для инъекций:

Существует три типа дистилляции (одноколоночный, термокомпрессионный, многоколоночный), но только два из них, а именно термокомпрессионный и многоколоночный применяются в заводском производстве. Одноколоночную дистилляцию не применяют из-за высоких затрат энергии на нагревание и испарение воды, а также из-за затрат воды на конденсацию пара. Однако одноколоночная дистилляция идеальна для применения в аптечной технологии, так как по сути предназначена для получения небольших объемов воды для инъекций, стоит дешевле чем другие установки для очистки воды такого качества и имеют простую конструкцию.

Почти все заводские фармацевтические системы дистилляции оснащены или многоступенчатыми, или термокомпрессионными дистилляторами. В поисках уменьшения трат на энергию, необходимую в процессе очистки дистилляцией применяют различные техники использования скрытого и явного тепла. При правильном внедрении и функционировании обе технологии позволяют получать качественную воду для инъекций.

Как и все приборы, дистилляторы необходимо эксплуатировать правильно, соблюдая инструкцию и периодически проверять. И если при поломке личных приборов, таких как компьютер, пострадать может совсем небольшое число человек, то ущерб от поломки или неправильного использования заводских машин может быть колоссален. Например, для дистилляторов при поломке может начаться производство воды, содержащую пирогенные вещества или эндотоксины. К такому печальному исходу может привести всего лишь загрузка в дистилляционную установку воды, содержащей большое количество эндотоксинов (из водопровода или оборудования для предварительной подготовки). Этого можно было бы избежать, если бы производители озаботились предварительной очисткой воды перед дистилляцией. Конечно многие дистилляционные системы работают без проведения предварительной мембранной очистки и вполне успешно, но не все. К предварительной подготовке перед дистилляцией относят использование обратного осмоса (RO - reverse osmosis) или ультрафильтрации (UF - ultrafiltration). Так как любая модернизация - дополнительная трата средств, то к ней прибегают только в случае острой необходимости, например, если полученная вода периодически не проходит тест на эндотоксины из-за их высокого содержания их в исходной воде.

1) Термокомпрессионная дистилляция

Термокомпрессионные дистилляционные установки обычно оснащены системами контроля образования отложений, дехлорирования и в некоторых случаях - уменьшения количества ионизированных твердых частиц и / или эндотоксинов.

Термокомпрессионная дистилляционная система состоит из конденсатора-холодильника (1), парового пространства (2), компрессора (3), регулятора давления(4), камеры предварительного нагрева (5), трубок испарителей(6). Также она может дополнительно содержать теплообменник, фильтр на основе активированного угля с возможностью дезинфекции горячей водой, фильтр предварительной очистки. Основным конструкционным различием таких установок является наличие или отсутствие системы обратного осмоса.

Блок обратного осмоса не обязателен для включения в состав системы, если конечно поступающая вода соответствует всем показателям, в том числе количеству эндотоксинов. Систему обратного осмоса устанавливают перед дистиллятором, если необходимо. В эксплуатации находится большое количество установок обоих типов. Если к системе предварительной подготовки дистилляционной установки предъявляется требование только в отношении уменьшения количества эндотоксинов, то обратный осмос можно заменить ультрафильтрацией.

Принцип работы термокомпрессионного дистиллятора: деминерализованная вода подается в регулятор давления и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника, заполняя его межтрубное пространство и поступая в камеру предварительного нагревания. Из нее вода переходит в трубки испарители, где вода закипает и пар заполняет межтрубное пространство, затем он откачивается компрессором. В камере испарения создается разрежение, и вода в трубках закипает. Вторичный пар в компрессоре сжимается, проходит в межтрубное пространство и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляется в вехнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборник дистиллята.

Преимущества метода:

* стабильная работа;

* повышенное энергосбережение (по сравнению с многоступенчатой дистилляцией);

* возможность эксплуатации при использовании смягченной / дехлорированной входящей воды;

* более низкие эксплуатационные расходы.

Недостатки:

* процесс может быть более трудоемким, в том числе из-за работы приводного механизма компрессора;

* могут иметь более высокую стоимость жизненного цикла, чем мембранные системы.

2) Многоступенчатая дистилляция

В основе работы заложен принцип многократного выпаривания и конденсации предварительно подготовленной воды.

Установка состоит из нескольких колонн, охладителя дистиллята. Колонны имеют специфическое строение, позволяющее работать им как испаритель и сепаратор одновременно.

В системы многоступенчатой дистилляции как элемент подготовки воды могут войти различные элементы. Например, к ним относятся блок смягчения воды, буферной емкости, различные фильтры (например, мультимедийный, на основе активированного угля и предварительной очистки). К необязательным элементам относят системы регулирования рН, источник УФ облучения, системой обратного осмоса с возможностью дезинфекции горячей водой и модулем непрерывной электродеионизации, за которым следует многоступенчатый дистиллятор. Система предварительной подготовки обычно сводит к минимуму содержание хлоридов, кремния оксида и общее число растворенных твердых частиц. Мембранная предварительная подготовка, как правило, уменьшает количество эндотоксинов до столь низкого уровня, при котором наличие эндотоксинов в воде, попадающей в дистиллятор, не принимается в расчет.

Принцип работы на примере дистиллятора Sterilis/ Finn-Aqua:

Исходная вода и образующийся пар в системе движутся в противоточном направлении. В конденсаторе первой колонны вода подогревается заводским паром до температуры 160С. Подогретая исходная вода поступает в верхнюю часть первой крайней колонны. Эта колонная обогревается заводским паром. За счет возникновения в колонне разницы температур происходит вскипание перегретой воды с образованием пара. Колонна устроена таким образом, что образующийся пар достигает ее дна с высокой скоростью и изменяет направление своего движения на 180 градусов, при этом от пара отделяется неиспарившаяся вода. Чистый пар с большой скоростью поднимается по спиралевидному желобу, совершая круговой движение. Благодаря центробежным силам, которые возникают при этом, отделяются оставшиеся в паре частицы и капли, в том числе - эндотоксины.

Полученный пар поступает в следующую колонну, где конденсируется и отводится в охладитель дистиллята. Неиспарившаяся вода также поступает в эту колонну на повторное вскипание. Отработанную воду выводят из последней колонны, а пар из колонн собирается и идет в охладитель. Технический пар нагревает исходную воду, находящуюся в первом испарителе и подогревателе, затем охлаждается и откачивается из установки как конденсат. В конденсаторе содержится газ, который не может конденсироваться (так называемый неконденсируемый газ), его выпускает из специального устройства, находящегося в верхней части конденсатора.

Преимущества многоступенчатой дистилляции:

· Система имеет небольшое количество движущихся частей, что уменьшает потребности в техническом обслуживании

· При увеличении колонн уменьшается расход пара и воды, так как в каждой колонне уменьшается количество испаряемой воды и пара в охладителе

· Чистый пар можно использовать в дальнейшей технологии парентеральных лекарственных средств

Недостатки:

· Образование накипи на поверхности;

· Неспособность удалять газообразные вещества (например, аммиак);

· Требуется исходная вода высокого качества;

· Более высокие расходы на электроэнергию, чем при термокомпрессионной дистилляции;

· Более высокие требования к охлаждающей воде, чем при термокомпрессионной дистилляции;

· Более высокая стоимость жизненного цикла, чем у мембранных систем.

Для установок многоступенчатой дистилляции известны S и T серии:

Серия T

Не имеет особых различий с системой Sterilis/ Finn-Aqua, которую мы рассмотрели выше.

Получение чистого пара - одно из важных преимуществ многократной дистилляции перед другими методами. Чистый пар, который мы получаем при очищении воды для инъекций сепарируется три раза в ходе рабочего процесса, описанного выше, а именно:

1. Первоначально вода входит в испаритель и, протекая по трубам, испаряется образуя вторичный пар.

2. Вторичный пар уходит из нижней части испарителя, а примеси под действием тяжести отделяются и опускаются на дно испарителя.

3. В испарителе вторичный пар поднимается вверх и проходит через специальное сепарационное устройство; это третье сепарирование.

Для разных моделей дистиллятора возможна установка устройства для непрерывного дренажа неконденсируемого газа.

Серия S

В первом подогревателе исходная вода нагревается конденсатом технического пара, затем она проходит через последующие подогреватели и нагревается конденсатом вторичного пара (дистиллированной водой).

В конденсаторе исходная вода также нагревается вторичным паром и дистиллированной водой.

Затем она проходит через сепаратор, находящийся в верхней части испарителя, равномерно распределяется в трубы испарения, где образует тонкий поток и течет вниз, быстро испаряясь и превращаясь во вторичный пар.

Не испарившаяся исходная вода поступает в последующие испарители в качестве исходной для каждого из них воды, из последнего испарителя выходит неиспарившаяся вода (конденсат).

Испаренная вода, т.е. вторичный пар, продолжает подниматься вверх, проходя специальный сепаратор, и входит в трубы чистого пара в качестве теплоносителя следующего испарителя.

Вторичный пар охлаждается и превращается в дистиллированную воду.

Данный процесс повторяется в каждом испарителе, дистиллированная вода из каждого испарителя и вторичный пар из последнего испарителя собирается в конденсаторе, где в результате теплообмена с охлаждающей водой и исходной водой охлаждается и превращается в дистиллированную воду. На выходе проверяется электропроводность, качественная дистиллированная вода выводится из установки, а некачественная откачивается.

Вторичный пар, полученный из исходной воды, является чистым паром, он три раза сепарируется.

1. Первое сепарирование: исходная вода сначала входит в испаритель, течет вниз и испаряется.

2. Второе сепарирование: испарившаяся исходная вода (вторичный пар) поднимается из нижней части испарителя наверх, в то время как примеси отделяются и оседают под действием тяжести.

3. Третье сепарирование: испарившаяся исходная вода, т.е. вторичный пар, при подъеме проходит через сепаратор, находящийся в средине испарителя.

Охлаждающая вода проходит только через конденсатор; она предназначена для охлаждения дистиллированной воды, полученной из каждого испарителя, и для охлаждения вторичного пара, полученного из последнего испарителя. Технический пар нагревает исходную воду, находящуюся в первом испарителе и подогревателе, затем охлаждается и откачивается из установки как конденсат. В конденсаторе содержится газ, который не может конденсироваться (так называемый неконденсируемый газ), его удаляют из установки через специальное устройство, находящееся в верхней части конденсатора.

Для разных моделей дистиллятора возможна установка устройства для непрерывного дренажа неконденсируемого газа.

1. Технический пар

2. Дренаж конденсата

3. Дренаж воды-концентрата

4. Дренаж неконденсируемого газа

5. Вход исходной воды

6. Охлаждающая вода

7. Дистиллированная вода.

Различия между Сериями S и T

1. Сепаратор: Серия S - простой тип сепаратора; Серия T - модифицированный сепаратор.

2. Производительность: Серия S имеет большие производительности, нежели Серия T.

3. Теплоносители подогревателя: теплоноситель для Серии S - вода, а для Серии T в качестве теплоносителя используется пар.

Отличительные технические особенности:

· Все части выполнены из нержавеющей стали.

· Поверхности нержавеющей стали полированы, что обеспечивает как качество получаемой воды для инъекций, а также повышает срок службы оборудования.

· Технология с двумя днищами: подогреватель, конденсатор и первый испаритель спроектированы по технологии с двумя днищами, которая соответствует требованиям GMP и защищает систему от риска загрязнения.

· Все трубопроводы - бесшовные; такие трубопроводы долговечны, не меняют своих свойств при температурных перепадах во время эксплуатации. Отсутствие швов эффективно защищает воду для инъекций от загрязнения техническим паром, исходной и охлаждающей водой.

· Использование трехмерного отвода исключает сварочные операции при его сборке.

· Автоматическая сварка: для присоединения трубопроводов с другими деталями используется автоматическая орбитальная аргонно-дуговая сварка, которая полностью обеспечивает качество сварки.

· Тепловая изоляция: изоляционный слой испарителя и подогревателя состоит из минеральной ваты, покрытой нержавеющей сталью.

· Низкие требования к качеству исходной воды. Деионизированная вода или RO-вода с электропроводностью ниже 5 мкСм/см.

· В качестве системы управления используется автоматическое управление PowerLine Communication, с помощью которого можно оценить качество полученной дистиллированной воды и ее распределение при непрерывном управлении на всех стадиях процесса, систему хранения информации, а также управление количественными характеристиками испарения.

· Заводские испытания происходят в специальном цехе заводских испытаний по соответствующим методикам и документации.

2.2 Мембранные системы - Обратный осмос

"Обратный осмос - процесс задержки растворенных компонентов мембраной при массопереносе под действием градиента давления" [5].

Обратный осмос - один из лучших и новых методов очистки воды, он разрешен для применения в производстве воды очищенной и инъекционной по недавно изданной Государственной Фармакопее XIII (2015 года выпуска).

Обратный осмос может быть как одно, так и двухступенчатый, часто сопровождается ионообменным процессом и почти во всех случаях включает доочистку методом ультрафильтрации. Очистка воды методом обратного осмоса (так называемая мембранная дистилляция), является высокоэффективным и намного более экономичным процессом, чем широко распространенный процесс термической дистилляции.

Комбинация процессов обратного осмоса и ионного обмена позволяет получить продукт, полностью соответствующий требованиям к электропроводности и содержанию общего органического углерода, а завершающая стадия ультрафильтрации или обратного осмоса обеспечивает соблюдение допустимых норм в отношении содержания эндотоксинов и микроорганизмов. Системы такого типа в течение длительного времени применялись в производстве воды такого же качества, как вода для инъекций, прежде чем были допущены фармакопейными стандартами к использованию в качестве метода получения воды для инъекций. Значительный потенциал системы в производстве воды с низким содержанием загрязняющих веществ десятилетиями подтверждался в ходе ее эксплуатации в других отраслях, таких как микроэлектроника.

Основная часть мембранных установок состоит из нескольких компонентов, которые или периодически подвергают дезинфекции горячей водой, или эксплуатируют непрерывно при высокой температуре, что обеспечивает самодезинфекцию. В некоторых установках на завершающей стадии поддерживается такая же повышенная температура, как и в системе хранения и распределения. Несколько моделей оборудования такого типа находятся в эксплуатации уже более 10 лет и производят воду такого же качества, как и дистилляционные системы.



Стандартная мембранная система получения воды для инъекций состоит из блоков дехлорирования, смягчения, установки обратного осмоса, модуля непрерывной электродеионизации. Последние две части имеют возможность дезинфекции горячей водой периодически или непрерывно. Также в системе присутствуют насос высокого давления, насос для химической промывки и емкость для химической промывки. Непрерывно функционирующее устройство горячей ультрафильтрации дополнительно очищает воду перед отправкой на хранение и использование в качестве воды для инъекций, если вода будет храниться при повышенной температуре. Ультрафильтрацию или обратный осмос с возможностью дезинфекции горячей водой используют в качестве завершающей стадии процесса в случае, если готовый продукт будет храниться при температуре окружающей среды.

Для значительного увеличения ресурса мембранного элемента необходима предварительная очистка входной воды. Для этого чаще всего применяются фильтры умягчения воды, фильтры с активированным углем, фильтры для удаления железа. Подбор фильтров проводится исходя из химического анализа состава исходной воды.

Преимущества обратного осмоса в производстве воды для инъекций:

· самая низкая стоимость жизненного цикла;

· как правило, требует меньших энергозатрат;

· полученная вода обычно характеризуется низкой электропроводностью и невысоким содержанием общего органического углерода, эндотоксинов и микроорганизмов;

· не требует использования сильных химических реактивов и их нейтрализации

· простота конструкции и независимость от солесодержания исходной воды

· производительность от 320 до 4000 л/ч

· в большинстве случаев гарантируют надежность в эксплуатации;

· система достаточно легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке;

Недостатки:

· не разрешено использование этого метода в фармакопее ЕС

· обратноосмотические мембраны неустойчивы к действиб высоких температур

· не способен удалить все примеси из воды полностью (после осмоса - растворенных солей -3-7 %, органических веществ - 5 %, коллоидных частиц и пирогенных микроорганизмов - 0 %)

· Обладает низкой способностью удаления растворенных органических веществ с очень мамой молярной массой

· Вода, получаемая этим методом - холодная, что увеличивает риск микробной контаминации

· Мембраны необходимо менять каждые 3-4 раза в год

· Необходимо предварительно удалить из очищаемой воды примеси, способные забить поры мембран, а именно - бария сульфат, стронция и кальция карбонат, диоксид кремния.

Традиционно в процессе осмоса огромную роль играют различные мембраны, именно они определяют качество полученной на выходе воды и именно их стараются модифицировать для получения наилучшей производительности. Классифицируют фильтры по различным показателям, например:

1. По назначению

1.1. мембраны для обессоливания (т. е. задержки растворенных в воде электролитов и ПАВ),

1.2. мембраны для опреснения морской воды и

1.3. мембраны для разделения органических жидкостей и др.;

2. По своей геометрической форме

2.1 мембраны в виде пленок (листов)

2.2 мембраны в виде полых волокон;

3. По способу получения - на мембраны, полученные:

3.1 Путем формования из растворов и расплавов полимеров;

3.2 Путем образования полиэлектролитных комплексов в растворе или на подложке;

3.3 Путем нанесения или напыления активной матрицы на подложку;

3.4 Путем химической прививки активных групп к инертной матрице;

3.5 Путем травления и последующего вымывания растворенных компонентов;

3.6 Путем осаждения на подложке продуктов гидролиза солей многовалентных металлов, суспензий алюмосиликатов, растворов полиэлектролитов и др.;

4. По морфологии или структуре мембраны

4.1 Пористые (размер пор 10-4 10-3)

Имеют селективную проницаемость, основанную на адсорбции молекул воды поверхностью мембран и ее порами. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли.

4.2 Непористые

Образуют водородные связи с молекулами воды из поверхности контакта. Под действием избытка внешнего давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образующиеся вакантные места проникают следующие молекулы. В процессе фильтрования создается впечатление, что вода растворяется на поверхности и проникает внутрь слоя мембраны, в отличие от солей и других соединений (но не газов), которые не могут проникнуть.

4.3 Симметричные (изотропные)

Симметричная мембрана имеет одинаковую пористость по всему объему материала.

4.4 Ассиметричные (анизотропные)

У асимметричной трубки на одной из поверхностей - наружной или внутренней - при изготовлении формируют тонкий слой такого же или другого материала с гораздо большей плотностью. Этот слой и является работающим, так как именно он определяет задерживающую способность мембраны. Более крупнопористый материал играет роль подложки-носителя с дренажными свойствами. Подача очищаемой воды осуществляется со стороны рабочей поверхности.

4.5 Композитные (композиционные)

Имеют относительно крупнопористую полотно-подложку (например целлюлозную, полисульфоновую) с нанесенным на нее очень тонким фильтрующим слоем. Благодаря этому удалось резко снизить рабочее давление, необходимое для процесса разделения. За счет малой толщины разделяющего слоя эти мембраны имеют высокую удельную производительность. Их селективность также существенно выше, чем у анизотропных, поскольку новые технологии позволяют выполнить такие пленки с порами практически одинакового размера. Возможен подбор материалов, как подложки, так и разделяющего слоя, стабильных в различных химических средах.

Современные композиционные мембраны имеют определенное строение: на крупнопористую армирующую подложку нанесена ультрафильтрационная мембрана, включающая тонкопористый промежуточный транспортный слой, на который нанесен ультратонкий разделительный слой, покрытый защитноым слоем. Каждый из слоев мембраны выполняет свою задачу, так основа выдерживает механические нагрузки, а слои с высокой пористостью поддерживают следующий слой с еще меньшим размером пор.

4.5.1 Динамические мембраны - разновидность композиционных мембран, селективный слой которых образован частицами, содержащимися в разделяемом растворе и формирующими разделяющий слой на пористой подложке.

4.6 Импрегнированные

Жидкие мембраны на пористой подложке.

4.7 Заряженные

высокомолекулярные материалы, молекулы которых содержат ионогенные группы, а именно группы, которые могут подвергаться диссоциации и обмену подвижных ионов на ионы других соединений в растворе

В зависимости от строения они делятся на:

4.7.1 Гомогенные, состоят только из ионообменного полимера;

4.7.2 Гетерогенные, состоят из зерен ионообменного компонента, диспергированных в инертном связующем;

4.7.3 Интерполимерные, где ионит и связующее надмолекулярно связаны.

5 По величине и знаку заряда:

5.1сильнозаряженные

5.2 слабозаряженные,

5.3 катионитовые (с отрицательным)

5.4 анионитовые (с положительным фиксированным зарядом).

Мембраны для обратного осмоса изготовляют из специфических материалов, таких как ацетат целлюлозы, полиамид (ароматический и алифатический), композитных мембран (комбинация первых двух веществ, активный слой выполняется как правило из полиамидов, полиэфиров, полисульфона)

Недостаток обратноосмотических мембран на основе арамидов - низкая устойчивость к растворенному в воде хлору при длительной эксплуатации. Включение объемного хлора в кольцо приводит к нарушению системы межмолекулярных связей - C=O---HN. Также к недостаткам арамидов относится повышение проницаемости и химической стойкости к окислителям:

Контроль воды, полученной обратным осмосом: испытание на целостность, уровень контаминации микроорганизмами, содержание общего органического углерода. Также для этого метода необходимо следить за перепадами давления, удельной электропроводностью, объемом полученного раствора.

2.3 Ионный обмен

Является одним из эффективных методов удаления из воды анионов и катионов. Ионный обмен - один из важнейших шагов очистки, используемый в большинстве систем получения воды для фармацевтических целей. Также стоит отметить что по ФС. 2.2.0019.15 "Вода для инъекций" и ФС. 2.2.0020.15 "Вода очищенная" этот метод очистки можно использовать для производства воды соответствующего качества.

Ионный обмен - это процесс взаимодействия раствора с твердой фазой, обладающей свойствами обменивать ионы, содержащиеся в ней, на ионы, присутствующие в растворе. Вещества, составляющие эту твердую фазу, называются ионитами. Метод ионного обмена основан на применении катионитов и анионитов, сорбирующих из обрабатываемых сточных вод катионы и анионы растворенных солей. В процессе фильтрования обменные катионы и анионы заменяются катионами и анионами, извлекаемыми из сточных вод. Это приводит к истощению обменной способности материалов и необходимости их регенерации.

Наибольшее практическое значение для очистки сточных вод приобрели синтетические ионообменные смолы - высокомолекулярные соединения, углеводородные радикалы которых образуют пространственную сетку с фиксированными на ней ионообменными функциональными группами. Пространственная углеводородная сетка называется матрицей, а обменивающиеся ионы - противоионами. Каждый противоион соединен с противоположно заряженными ионами, называемыми анкерными.

Иониты могут быть как сетчатыми полимерами разной степени сшивки, так и гелевой или микропористой структуры, а также могут быть ковалентно связаны с ионогенными группами.

Ионообменные смолы - это синтетические органические иониты, представляющие собой нерастворимые в воде и органических растворителях полиэлектролиты, способные обменивать подвижные ионы при контакте с растворами электролитов. Эти вещества обычно состоят из сферических шариков темно-желтого цвета, обладают характерным запахом, имеют диаметр приблизительно 0,5-1,2 мм. Включение в состав смол различных функциональных групп приводит к образованию смол избирательного действия.

При химическом обессоливании обмен ионов является обратимым процессом между твердой и жидкой фазами. В процессе обмена не происходит значительного изменения в структуре ионообменной смолы, в которой один из ионов всегда связан с сеткой высших полимеров и, таким образом, нерастворим и неподвижен в твердой фазе. Противоположно заряженный ион является подвижным.

Классификация смол:

1) анионообменные.

В анионообменной смоле подвижными ионами являются ионы (ОН-) и они содержат функциональные группы, которые способны к обмену отрицательных ионов.

1.1) Сильноосновные анионообменные смолы.

Классическая смола этого типа сходна с сильнокислотной катионообменной смолой, состоящей из сшитых стирола с дивинилбензолом. Полимерами для анионитов являются хлорметилированные полистеролы, продукты конденсации полиэтиленполиамидов и эпихлоргидрида. Функциональной группой является четвертичные аммониевые, фосфониевые и третичные сульфониевые основания. В основном, сильноосновная анионообменная смола удаляет все анионы из водного потока.

1.1.1) Удаляет все анионы, присутствующие в воде с очень высокой эффективностью. В большинстве систем получения воды используется первый тип смол.

1.1.2) Удаляет все анионы за исключением диоксида кремния.

1.2) Слабоосновные анионообменные смолы.

Как правило слабоосновная анионообменная смола содержит первичные, вторичные и третичные аминогруппы, а также в своей химической структуре имеет стирол и дивинилбензол, акрил и дивинилбензол, а иногда и эпоксидные вещества. Слабоосновные анионообменные смолы не могут удалить ионы, находящиеся в химически устойчивой форме (например, бикарбонаты и оксид кремния). Эти смолы эффективны для удаления полностью ионизированных веществ, таких как хлориды и сульфаты. Использование слабоосновных анионообменных смол для получения воды крайне ограничено.

2) Катионобменные смолы

В катионообменной смоле подвижными ионами являются ионы Н+ (протоны). Катионообменные смолы содержат функциональные группы, способные для обмена положительных ионов.

2.1) Сильнокислотные катионообменные смолы.

Большинство из них имеют химическую структуру, состоящую из сшитых стирола (винилбензола) с дивинилбензолом. Радикалы сульфоновой кислоты дают функциональные группы для ионного обмена. Также стоит отметить, что они способны к удалению всех катионов из питьевой воды.

2.2) Слабокислотные катионообменные смолы.

Могут состоять из полимерной цепочки, состоящей из акриловой кислоты и дивинилбензола с карбоксильными функциональными группами. Использование слабокислотных катионообменных смол в основном ограничено, так как удаление катионов влияет на показатель щелочности. Эти смолы могут быть предназначены для определенного промышленного использования, где источником является поверхностная вода, которая содержит значительные количества бикарбонат иона и солей жесткости. Вода, которую получают из слабокислотного катионообменника, может быть пропущена через дегазатор, удаляющий углекислый газ (он выделяется из-за нарушения бикарбонатной равновесной реакции, связанной со снижением рН воды). Использование слабокислотных катионообменных смол для получения воды для фармацевтических целей ограничено редкостью таких исходных природных источников.

Классификация ионообменных аппаратов:

1) С раздельным слоем катионита и анионита;

Аппараты первого типа состоят из двух последовательно расположенных колонок, первая из которых по ходу обрабатываемой воды заполнена катионитом, а вторая - анионитом.

2) Со смешанным слоем.

Аппараты второго типа состоят из одной колонки, заполненной смесью этих ионообменных смол. Питьевая вода подается в колонки снизу-вверх. Смешанные ионообменные установки имеют более долгий срок службы вследствие незначительной "солевой нагрузки". Такие системы могут эксплуатироваться без регенерации в течение нескольких недель, что в свою очередь может иметь следствием микробиологическое загрязнение установки. В связи с этим конструкция ионообменной установки должна обеспечить постоянный и непрерывный поток воды через колонку.

Оценки качества работы ионообменной установки: постоянный микробиологический контроль, контроль за содержанием эндотоксинов, отслеживание показателей проводимости, проверка смол. Так как регенерируемые колонки со смолой могут также стать источником контаминации они должны также стать объектом тщательного контроля.

Достоинства метода:

1) Возможность очистки до требований ПДК.

2) Возврат очищенной воды до 95 % в оборот.

3) Возможность утилизации тяжелых металлов.

4) Возможность очистки в присутствии эффективных лигандов.

5) Позволяет получать воду с очень низким показателем удельной электропроводности.

Недостатки метода:

1) Необходимость предварительной очистки сточных вод от масел, ПАВ, растворителей, органики, взвешенных веществ.

2) Большой расход реагентов для регенерации ионитов и обработки смол.

Также следует учесть, что приготовление растворов для регенерации смол требует емкостей для хранения и защиты персонала от возможных утечек. В процессе регенерации получаются большие количества сильно кислых и сильно щелочных промывочных вод, которые должны быть подвергнуты нейтрализации, прежде чем будет осуществляться сброс в систему сточных вод.

3) Необходимость предварительного разделения промывных вод от концентратов.

4) Громоздкость оборудования, высокая стоимость смол

5) Образование вторичных отходов-элюатов, требующих дополнительной переработки.

6) Большинство ионообменных смол обладают низкой гидрофильностью, что обуславливает малую скорость диффузии ионов внутрь гранул смолы и низкую скорость сорбции и десорбции;

7) На практике ионообменные смолы применяются в виде гранул, слеживание которых в колонке во время процесса сорбции вызывает необходимость проведения принудительного взрыхления, приводящего к постепенному механическому разрушению гранул в процессе эксплуатации;

8) Ионообменные смолы требуют частой регенерации для восстановления обменной способности.

9) При длительном использовании ионообменников может спонтанно возникнуть проблема роста микроорганизмов, поэтому требуется периодическая регенерация и дезинфекция после исчерпания обменной емкости используемых смол. Для снижения микробного загрязнения возможно использование УФ-ламп и рециркуляционной петли.

2.4 Электродеионизация

Является разновидностью ионного обмена. Системы электродеионизации используют комбинацию смеси смол, выборочно проницаемых мембран и электрического заряда для обеспечения непрерывного потока (продукта и концентрированных отходов) и непрерывной регенерации. Подаваемая вода распределяется на три потока. Одна часть потока проходит через каналы электродов, а две другие части попадают в каналы очистки и концентрирования, которые представляют собой слои смолы, помещенные между анионной и катионной мембранами. Смешанные слои ионообменных смол задерживают растворенные ионы. Электрический ток направляет захваченные катионы через катион-проницаемую мембрану к катоду, а анионы через анион-проницаемую мембрану к аноду. Ионообменная смола с обеих сторон мембраны усиливает перенос катионов и анионов через мембраны. Катион-проницаемая мембрана предотвращает поступление анионов к аноду, а анион-проницаемая мембрана предотвращает поступление катионов к катоду. В результате ионы концентрируются в этом отсеке. Сконцентрированные ионы из этого отсека смываются в сток. Очищенная вода выходит из системы. Так как электрический потенциал разделяет воду в канале очистки (секция смолы) на ионы водорода и гидроксила, то это позволяет осуществлять непрерывную регенерацию смолы

Процесс электродеионизации позволяет удалить минеральные вещества. Он зависит от исходного содержания примесей, скорости подаваемого потока воды в систему и предшествующих стадий водоподготовки. Обычно электродеионизацию используют после стадии обратного осмоса. Процентное содержание общих растворенных в воде веществ снижается более чем на 99 %, удельная электропроводность снижается более чем в 15 раз.