Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на эффективность реабилитации больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков

Размещено на http: //www. allbest. ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на эффективность реабилитации больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков

Местер Константин Михайлович

Челябинск 2010

Работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Волчегорский Илья Анатольевич

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Аллхин Евгений Константинович

доктор медицинских наук, профессор Юшков Владимир Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010 года в ________ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г.Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «____» ________________________ 2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Телешева Л.Ф.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Дегенеративно-дистрофические поражения межпозвонковых дисков относятся к числу проблем высокой медико-социальной значимости. Прежде всего, это касается поясничного остеохондроза (ПО; М51.1 по МКБ-10), сопровождающегося хронической болью в нижней части спины. ПО-ассоциированная дорсалгия занимает вторую позицию в структуре причин обращения за медицинской помощью и уступает по частоте распространения лишь респираторным инфекциям (Левин О.С., 2004; Никифоров А.С., Гусев Е.И., 2008; Feuerstein M., 2006; Diaz-Ledezma C. et al., 2009). Боль в спине занимает третью позицию в структуре причин госпитализации трудоспособных лиц (Качков И.А. и соавт., 1997; Почуфарова Е.В., 2004; Попелянский Я.Ю., 2005; Левин О.С., 2004; Vereљиiagina К. et al., 2007; Zhang Y.G. et al., 2009). Известно, что около 80% взрослых людей характеризуются развитием преходящей дорсалгии (Насонова В.А, 2004; Левин О.С., 2004; Манвелов Л.С., Тюрников В.М., 2009). В подавляющем большинстве случаев эти проявления ПО удается преодолеть с помощью общеизвестных схем комплексного консервативного лечения, основанных, в первую очередь, на применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Leqramd E., Hoppй E. et al., 2008).

Подобные схемы комплексного лечения эффективны у 80-90% пациентов, страдающих ПО (Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Leqramd E., Hoppй E. et al., 2008). У 5-10% больных общераспространенные схемы консервативной терапии не оказывают значимого клинического эффекта (Подчуфарова Е.В., 2004; Кобалава Ж.Д., Шаова Ю.В. и соавт., 2009; Gatchel R.J., Gardea M.A., 1999; Gatchel R.J., Mayer T.G., 2008).

Как правило, у таких пациентов наряду с болью в спине сохраняются выраженные нарушения чувствительности, двигательные и рефлекторные расстройства в зоне иннервации пораженных корешков, а также формируются очаги остеомиофиброза. В такой ситуации оптимальной тактикой считается удаление грыж межпозвонковых дисков с использованием современных микрохирургических подходов (микродискэктомия) (Katayama Y., Matsuyama Y. et al., 2006; Yeung A.T., Yeung C.A., 2007; Armin S.S., Holly L.T., Khoo L.T., 2008; Celik H., Derincek A., 2008; Ruetten S., Komp M., 2009; Zanq G.L., Ge B.F. et al., 2009).

Вместе с тем, хирургическое лечение ПО зачастую оказывается недостаточно эффективным в связи с развитием невропатического поражения корешков в течение длительного периода предшествующей радикулярной компрессии (Сорвилина И.В., 2009; Verdu B., Decosterd I. et al., 2008). Кроме того, послеоперационный воспалительный процесс выступает в качестве самостоятельного источника боли в спине и значительно пролонгирует реабилитацию пациентов (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). Важно добавить, что ассоциированные с дорсалгией эмоционально-волевые нарушения также характеризуются низким темпом редукции после хирургического устранения компрессии корешков (Марков М.С., Ширяев О.Ю., Махортов И.С., 2008). Это иллюстрирует целесообразность послеоперационного использования лекарственных средств (ЛС), предназначенных для патогенетической коррекции невропатического процесса и одновременно обладающих анксиолитическим и тимоаналептическим действием. К числу таких ЛС относятся отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол), которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении диабетических невропатий и связанных с ними аффективных нарушений (Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005). Универсальным механизмом антиневропатического эффекта производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты считается их антиоксидантное действие (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Волчегорский И.А. и соавт, 2004; Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Местер Н.В., 2007). Вместе с тем известно, что митохондриальное окисление янтарной кислоты является источником прооксидантов способных потенцировать нейротрофические эффекты эндогенного инсулина (Storozheva Z.I. et al., 2008). В настоящее время остается неясной роль этого механизма в реализации антиневропатического действия сукцинатсодержащих ЛС - реамберина и мексидола. Этот аспект фармакодинамики производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты заслуживает целенаправленного изучения.

Показано, что применение мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, способствует ускоренному регрессу неврологической симптоматики после спинального вмешательства (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). К сожалению, влияние эмоксипина и реамберина на течение послеоперационного периода микродискэктомии остается не изученным. Не исследованной также остается связь между характером антиневропатических эффектов эмоксипина, реамберина, мексидола и направленностью влияния этих ЛС на проявления оксидативного стресса (ОС).

В связи с этим, весьма актуальным представляется сравнительный анализ влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику вертеброневрологической симптоматики, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни (КЖ) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО в сопоставлении с влиянием этих ЛС на выраженность ОС.

Цель исследования

Провести сравнительное изучение влияния эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), реамберина (N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония, натрия сукцината) и мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса.

Задачи исследования

1.Изучить влияние курсового четырнадцатидневного внутривенного капельного введения эмоксипина (разовая доза 150 мг), реамберина (разовая доза 400 мл) и мексидола (разовая доза 300 мг) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом на динамику проявлений корешковой компрессии и дорсалгии в течение 14 недель после спинального вмешательства.

2.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику функциональных ограничений, проявлений психологической дезадаптации, депрессии и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом.

3.Провести фармакоэкономический анализ результативности применения эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом по показателю «затраты-эффективность».

4.Изучить влияние эмоксипина, реамберина и мексидола на динамику содержания продуктов липидной пероксидации и окислительной модификации белков в сыворотке крови больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков. Сопоставить полученные данные с влиянием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс in vitro.

5.Оценить зависимость особенностей клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии от их химической структуры и способности влиять на оксидативный стресс.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида (эмоксипина), N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония, натрия сукцинат (реамберина) и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола) на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом в сопоставлении с влиянием исследуемых лекарственных средств на выраженность оксидативного стресса. Показано, что двухнедельное применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных поясничным остеохондрозом способствуют регрессу проявлений дорсалгии, вертеброневрологической симптоматики, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и улучшению качества жизни в течение 14 недель после спинального вмешательства.

Впервые показано, что сукцинатсодержащие лекарственные средства (реамберин и мексидол), обладающие прооксидантным действием в миллимолярном диапазоне концентраций in vitro, оказывают преимущественное позитивное влияние на послеоперационный регресс невропатической боли и функциональных ограничений. Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол), оказывающие антиоксидантное действие в концентрациях ? 10-4 М in vitro, преимущественно ускоряют регресс корешковой компрессии, сопутствующих аффективных нарушений и оксидативного стресса.

Впервые продемонстрировано, что мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, превосходит изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по клинической эффективности и фармакоэкономическим показателям «затраты-эффективность» в послеоперационном периоде микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом. межпозвонковый внутривенный компрессия остеохондроз

Практическая значимость

Полученные в диссертационном исследовании результаты свидетельствуют о целесообразности включения отечественных лекарственных средств - производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным остеохондрозом после микрохирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. Двухнедельное применение эмоксипина, реамберина и мексидола после удаления грыж межпозвонковых дисков ускоряет регресс проявлений корешковой компрессии и сопутствующей депрессии, что увеличивает эффективность послеоперационной реабилитации пациентов. Предпочтительным для этой цели является мексидол, превосходящий эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономической эффективности.

Положения, выносимые на защиту:

1.Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) в схему комплексного лечения больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков оказывает позитивное влияние на динамику проявлений корешковой компрессии, дорсалгии, функциональных ограничений, сопутствующих аффективных нарушений и качества жизни.

2.Особенности клинической фармакодинамики эмоксипина, реамберина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии существенно зависят от химической структуры этих лекарственных средств и их способности влиять на оксидативный стресс.

3.Мексидол превосходит эмоксипин и реамберин по клинической и фармакоэкономической эффективности применения у больных поясничным остеохондрозом после удаления грыж межпозвонковых дисков.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах научной сессии, посвященной 65-летию Челябинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения» (Челябинск, 2009) и телеконференции на базе Сибирского Государственного Медицинского Университета по медицине, экологии и биологии «Проблемы и перспективы современной медицины, биологии и экологии» (Томск, 2010).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедры фармакологии с привлечением сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей нейрохирургов, анестезиологов-реаниматологов ГМЛПУЗ ЧОКБ и клинических фармакологов МУЗ Ордена Трудового Красного Знамени ГКБ №1 г. Челябинска, ГМЛПУЗ ЧОКБ и Клиники ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также в клинической практике НУЗ Дорожной клинической больницы на станции Челябинск ОАО «РЖД», в неврологической службе поликлиники МУЗ ГКБ№4 и ГМ ЛПУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4-е из которых представлены на страницах периодических изданий, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 листах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и иллюстрирована 2 рисунками. Список литературы включает 234 источника, из которых 88 опубликовано в отечественных и 146 - в зарубежных изданиях.

2. Содержание работы

Материалы и методы исследования

Проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (табл.1) на динамику вертеброневрологической симптоматики, болевого синдрома, аффективных расстройств и функциональных ограничений в течение 3,5 месяцев после удаления грыж межпозвонковых дисков у больных ПО.

Таблица 1 Перечень фармакологических препаратов, использованных в исследовании

Примечания к табл. 1:

1. в левом столбце указаны торговые названия лекарственных препаратов. В скобках обозначены химические названия лекарственных веществ и производители препаратов

План исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, Шотландия, октябрь 2000 г.) с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной Ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002 г.) и был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

В исследование было включено 136 больных ПО, поступивших в нейрохирургическое отделение ГМ ЛПУЗ «Челябинской областной клинической больницы» для планового хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков. От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных

Критерии включения

· Наличие ранее поставленного диагноза поясничный остеохондроз - М 51.1

· Наличие грыж межпозвонковых дисков на уровнях L1-2, L2-3, L3-4, L4-5, L5-S1

· Клинические признаки радикулярной компрессии с жалобами на хронические боли в поясничной области, не корригируемые консервативной терапией в течение 3-6 месяцев

· Секвестрация грыжи межпозвонкового диска с нарушением функций тазовых органов и выраженными парезами нижних конечностей

Критерии исключения

· Грыжи межпозвонковых дисков цервикального и торакального уровней

· Травматические грыжи межпозвонковых дисков

· Рецидивы грыж межпозвонковых дисков поясничного отдела

· Нестабильность позвоночно - двигательного сегмента в зоне пораженного диска

· Наличие острого воспалительного процесса любой локализации

В соответствии с общепринятым стандартом (Гиоев П.М., 2003; Ehrlich G.E., 2003), у всех больных, включенных в исследование, было проведено хирургическое удаление грыж межпозвонковых дисков. Исходя из цели и задач работы больные, включенные в исследование, были распределены с помощью рандомизации методом последовательных номеров (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985) на 4 равновеликие группы. Сформированные группы были сопоставимы по МРТ-верифицированной локализации, частоте секвестрации и размерам грыж межпозвонковых дисков, технике спинального вмешательства, характеру сопутствующих заболеваний, возрасту и половому составу (табл.2). Для борьбы с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде большинству пациентов назначали ненаркотические анальгетики, которые в отдельных случаях комбинировали с бензодиазепиновыми транквилизаторами, трамадолом и антигистаминными средствами. При наличии показаний использовали этамзилат, прозерин, атропин и антибактериальные препараты. В единичных случаях для лечения сопутствующих заболеваний (табл.2) применяли гипотензивные средства, кавинтон, эуфиллин, кортикостероиды и стимуляторы регенерации. Сформированные группы не различались между собой по частоте назначения средств базисной терапии (Р = 0,1 - 0,87).

Больным I-ой группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл раствора, соответствующего по электролитному составу «поляризующей смеси» (5 мл 7,5% KCl, 5 мл 25% MgSO4 и 390 мл 0,9% NaCl). Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» (Аведисова А.С., Чахава В.О., Люпаева Н.В., 2003). Больные II-ой группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 150 мг эмоксипина (Московский эндокринный завод), разведенного в 400 мл 0,9% NaCl. Пациентам III группы ежедневно проводилось внутривенное капельное введение 400 мл 1,5 % раствора реамберина (НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург). Больным IV-ой группы тем же путем раз в сутки вводили 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 400 мл изотонического раствора NaCl. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней (табл.3).

За день до спинального вмешательства, а также через 2 недели и 3,5 месяца после операции у больных проводили квантифицированную оценку выраженности корешкового и нейродистрофического синдромов, боли в спине, психологической дезадаптации и функциональных ограничений. Оценку выраженности сколиоза проводили по результатам рентгенографии в 2-х проекциях перед спинальным вмешательством и через 3,5 месяца после микродискэктомии. Показатели корешкового и нейродистрофического синдромов регистрировали с помощью шкалы 5-балльной оценки вертеброневрологической симптоматики (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002). Интегральную оценку болевого синдрома проводили с помощью неградуированной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). О выраженности невропатической боли судили по результатам заполнения стандартизованного опросника DN4 (Данилов А.Б., Давыдов О.С., 2007; Bouhassira D, Attal N. et al., 2005). Для оценки динамики психологической дезадаптации, обусловленной дорсалгией, использовали « Лист регистрации симптомов Хопкинса» (ЛРСХ) (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002). Выраженность функциональных ограничений, связанных с болью в спине, оценивали с помощью «Освестровского опросника нарушений жизнедеятельности при боли в нижней части спины» (ООПР) и опросника Роланда-Морриса (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002).

Таблица 2 Анализ сопоставимости сформированных групп больных поясничным остеохондрозом по демографическим, клиническим, клинико-инструментальным параметрам и технике спинального вмешательства

Примечания к табл. 2:

показатели возраста представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (М±m); межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия Краскелла-Уоллиса

все остальные показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия ч2 Пирсона. За день до микродискэктомии и через 3,5 месяца после операции проводилось дополнительное изучение динамики депрессивной симптоматики и КЖ. О тяжести ПО-ассоциированной депрессии судили по результатам заполнения шкалы депрессий центра эпидемиологических исследований США (CES-D) (Смулевич А.Б., 2003). КЖ пациентов оценивали по результатам заполнения опросника SF-36 (Кудряшева И.В., 2003.). Наряду с 8-ью общепринятыми шкалами SF-36 учитывали два интегральных показателя(«физический» и «психический» компоненты здоровья). Показатель «физического компонента здоровья» рассчитывали как сумму оценок по шкалам «физическое функционирование», «ролевое функционирование», «боль» и «общее здоровье». «Психический компонент здоровья» исчисляли суммированием показателей «жизнедеятельности», «социального функционирования», «эмоционального функционирования» и «психологического здоровья». Максимальная оценка по основным шкалам SF-36 составляла 100, что соответствует наилучшему уровню КЖ. Минимальное (наихудшее) значение шкал КЖ соответствовало нулевой оценке.

Таблица 3 Суточные и курсовые дозы изученных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты

Учитывая закономерное развитие ОС при дорсалгии (Хмара Н.Ф., Гаврилова А.Р. и соавт., 1991; Borenstein D.G., 1999), в крови больных определяли содержание продуктов свободнорадикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификации белков (ОМБ). Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (Волчегорский И.А. и соавт., 1989). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК) и Е278/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов; КД и СТ). Содержание продуктов ОМБ регистрировали с помощью колориметрического метода (Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О. и соавт., 1995) и выражали в мкМоль белковосвязанных 2,4-динитрофенилгидразонов на 1г белка. О состоянии антиокислительной защиты судили по содержанию б-токоферола (б-ТК) и церулоплазмина в сыворотке крови (Волчегорский И.А. и соавт., 2004; 2005).

Об ОС-модулирующем действии эмоксипина, реамберина и мексидола in vitro, судили по их влиянию на липидную пероксидацию. Влияние изученных ЛС на интенсивность ПОЛ in vitro оценивали по изменениям накопления веществ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислоты (ТБК) в 2% гомогенатах головного мозга крыс, инкубируемых в атмосфере воздуха при 37°С в течении 60 минут (Волчегорский И.А. и соавт., 2000). Исследуемые препараты вносили в стандартизованные образцы гомогената нервной ткани непосредственно перед инкубацией. ПОЛ-модулирующее действие каждого ЛС изучали в диапазоне от нано- до миллимолярной концентрации. Об интенсивности ПОЛ в церебральных гомогенатах судили по приросту содержания ТБК-реактивных веществ в процентах относительно исходного уровня. Каждая проба выполнялась в 5 параллельных повторностях с последующим расчетом среднего показателя.

Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием пакета прикладных программ SPSS-12.0. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным (номинальным) показателям оценивали с помощью критерия ч2 Пирсона. Статистическую значимость динамики номинальных параметров в связанных выборках определяли по критерию ч2 Мак-Немара. Для изучения межгрупповых различий на заключительном этапе исследования применяли точный критерий Фишера.

Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). Для оценки исходной сопоставимости выделенных групп применяли критерий множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. Анализ динамики изучаемых показателей в каждой группе проводили с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для суждения о значимости различий в связанных выборках. О достоверности межгрупповых различий на заключительном этапе исследования судили по U-критерию Манна-Уитни.

Для исключения статистических ошибок I-го рода (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985) результаты терапии считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группах терапии изучаемыми ЛС и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия». Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости Р=0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ исходного состояния пациентов, включенных в исследование, продемонстрировал наличие выраженной вертеброневрологической симптоматики за сутки до спинального вмешательства. Это проявилось нарушениями чувствительности, двигательными и рефлекторными расстройствами в зоне иннервации пораженных корешков, а также выраженным болевым синдромом.

Наличие невропатической боли было установлено у 104 больных, включенных в исследование (76,5% случаев). Соответствующая группа пациентов характеризовалась большей выраженностью корешкового синдрома (Р = 0,03), что свидетельствует о вкладе радикулярной компрессии в развитие невропатического процесса при ПО. При этом группы больных с невропатической болью и без неё не различались по средним оценкам сколиоза и нейродистрофического синдрома. Наличие невропатической боли не оказало значимого влияния на оценку интенсивности дорсалгии по ВАШ. Данный факт свидетельствует о том, что невропатический компонент хронической боли в спине не влияет на интегральное субъективное восприятие дорсалгии при ПО. Справедливость этого положения иллюстрируется результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отсутствие значимой зависимости между показателями DN4 и ВАШ (rs = 0,05; Р = 0,59) в общей совокупности обследованных больных.

Корреляционный анализ продемонстрировал зависимость между исходными показателями ООПР и DN4 (rs = 0,17; Р = 0,05). Величина этого коэффициента корреляции свидетельствует об относительно слабом вкладе невропатической боли в развитие функциональных ограничений, которые в значительно большей степени зависели от оценки по ВАШ (rs = 0,47; Р < 0,001). По-видимому, ноцицептивная боль является более весомой причиной функциональных ограничений при ПО, чем невропатическая боль. У больных с величиной показателя DN4 ? 4 был отмечен самый низкий уровень КЖ. Наличие невропатической боли обусловило значимое уменьшение оценок по большинству шкал SF-36 (Р = 0,04 - <0,001). Исключение составили показатели «боли», «общего здоровья» и «социального функционирования». Невропатический компонент боли в спине оказал преимущественное негативное влияние на шкалы «психического» кластера SF-36. Справедливость данного положения подтверждается результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал отрицательную зависимость большинства составляющих «психического компонента здоровья» от величины оценки по DN4. Это касалось «жизнедеятельности», «эмоционального функционирования» и «психологического здоровья» (rs = -0,19 - -0,31; Р = 0,03 - <0,001).

Стоит добавить, что интегральная совокупность обследованных больных характеризовалась прямой зависимостью показателей по CES-D от оценок по DN4 (rs = 0,35; Р < 0,001). Подобные связи между невропатической симптоматикой и нарушениями аффективного статуса описаны при диабетических невропатиях (Волчегорский И.А. и соавт., 2005).

Исходное содержание циркулирующих липопероксидов прямо зависело от интегральной оценки болевого синдрома по ВАШ. Это касалось уровня обеих категорий гептанрастворимых продуктов ПОЛ (rs = 0,26 - 0,27; Р = 0,002, в обоих случаях). По-видимому, содержание продуктов ПОЛ в крови больных ПО можно расценивать как лабораторный показатель выраженности ноцицептивного (но не невропатического) компонента болевого синдрома. Стоит добавить, что содержание всех изученных категорий липопероксидов, за исключением гептанрастворимых КД и СТ, отрицательно коррелировало с уровнем ОМБ (rs = -0,25 - -0,41; Р = 0,003 - <0,001). Данная закономерность укладывается в рамки представлений о преимущественном перераспределении активных форм кислорода на формирование ОМБ в ущерб образованию продуктов ПОЛ (Волчегорский И.А. и соавт., 2007; Rudy J. et al., 2006).

В целом, результаты первой части исследования продемонстрировали, что невропатический компонент дорсалгии при ПО выступает в качестве независимого фактора формирования аффективных расстройств, снижения КЖ и развития сопутствующего ОС. Эти обстоятельства свидетельствуют о необходимости целенаправленной коррекции данной совокупности расстройств в комплексном лечении ПО.

В результате экспериментов in vitro было установлено, что изученные ЛС существенно различаются по влиянию на интенсивность ПОЛ. Эмоксипин оказывал отчетливое антиоксидантное действие во всем диапазоне изученных концентраций. Наиболее выражено этот эффект проявлялся при использовании эмоксипина в наименьшей (наномолярной) концентрации, при которой наблюдалось практически пятикратное снижение генерации ТБК-реактивных веществ в переокисляющихся образцах нервной ткани. По мере роста концентрации эмоксипина выраженность антиоксидантного эффекта несколько снижалась, достигая наименьших значений в концентрациях эмоксипина в 10П4 - 10П 3 М. ПОЛ-модулирующее действие реамберина качественно отличалось от соответствующих эффектов эмоксипина. Как видно (рис.1), это производное янтарной кислоты заметно увеличивало выход ТБК-реактивного материала, что особенно ярко проявлялось в концентрациях 10П7 - 10П 6 М и достигало максимума в миллимолярной концентрации. Полученные данные соответствуют представлениям об усиленном образовании перекиси водорода в процессе митохондриального окисления янтарной кислоты в нервной ткани (Меньщикова Е.Б., 2006; Storozheva Z.I. et al., 2008). По-видимому, фрагменты внутренних мембран митохондрий, содержащихся в нефракционированных гомогенатах головного мозга крыс, обеспечивают интенсивную генерацию перекиси водорода при внесении в инкубационную среду реамберина. Инкубация гомогенатов нервной ткани в присутствии мексидола сопровождалась развитием антиоксидантного эффекта при использовании этого ЛС в диапазоне концентрации 10П9 - 10 П4 М. Важно подчеркнуть, что ПОЛ-угнетающий эффект мексидола в этом диапазоне концентрации оказался существенно ниже активности эмоксипина (рис.1). Более того, максимальная (миллимолярная) концентрация мексидола оказывала не анти-, а прооксидантное действие. Вполне вероятно, что окисление сукцината, содержащегося в составе мексидола, уменьшает антиоксидантный эффект 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, который является общим структурным компонентом эмоксипина и мексидола.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использования производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола) для коррекции ОС-зависимого невропатического процесса. Умеренно выраженная прооксидантная активность реамберина также может оказывать благоприятное действие на нервную ткань за счет потенцирования нейротрофических эффектов инсулина (Storozheva Z.I. et al., 2008).

У всех больных была выполнена микродискэктомия с последующим двухнедельным применением изученных ЛС. Через 15 дней после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков у больных группы «активная плацебо-терапия» наблюдалось достоверное уменьшение выраженности корешкового и нейродистрофического синдромов с параллельным снижением показателей ВАШ и DN4 (табл.4). Улучшение клинического состояния больных сопровождалось нормализацией их аффективного статуса. Это проявилось достоверной коррекцией «нарушений межличностных отношений» и снижением суммарного балла ЛРСХ. Уменьшение проявлений радикулярной компрессии и психологической дезадаптации сопровождалось снижением показателей функциональных ограничений по ООПР и опроснику Роланда-Морриса. Через 3,5 месяца после микродискэктомии отмечалось дальнейшее снижение показателей корешкового и нейродистрофического синдромов, значений ВАШ и DN4, параметров функциональных ограничений, а также «расстройств настроения», «психосоматических симптомов» и «приспособления к болезни» по ЛРСХ с уменьшением его суммарного балла. Редукция вертеброневрологической симптоматики со снижением болевого синдрома, психологической дезадаптации и функциональных ограничений в группе «активная плацебо-терапия» отражает эффективность хирургического устранения радикулярной компрессии.

Двухнедельное применение изученных ЛС в дополнение к комплексному лечению оказало существенное позитивное влияние на послеоперационную динамику вертеброневрологической симптоматики уже на 15-ый день после спинального вмешательства (табл.4). В первую очередь это касалось производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), одновременно снижавших тяжесть нейродистрофического синдрома как по сравнению с исходными значениями, так и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия». Как видно (табл.4), мексидол, отличающийся от эмоксипина наличием остатка янтарной кислоты, уменьшал проявления не только нейродистрофического, но и корешкового синдрома.

При этом препарат производного янтарной кислоты - реамберин никак не повлиял на выраженность этих синдромов через две недели от начала применения. Через 3 месяца после завершения инфузионной терапии было отмечено достоверное уменьшение показателей как корешкового, так и нейродистрофического синдромов под действием всех изученных ЛС.

Важно подчеркнуть, что конечные показатели тяжести корешкового и нейродистрофического синдромов у пациентов, получавших мексидол, оказались ниже соответствующих значений в группах «эмоксипин» (Р=0,01 в обоих случаях) и «реамберин» (Р=0,02-0,002).

Рисунок 1 Влияние эмоксипина (А), реамберина (Б), мексидола (В) на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro

Примечания к рисунку 1:

1. инкубационная смесь содержала исследуемые лекарственные средства растворенные в 1,8 мл 0,04М фосфатного буфера приготовленного на 0,9% растворе NaCl (рН=7,4) и 0,2 мл 20% гомогената мозга крыс; инкубацию проводили в течении 60 мин при температуре 37°С в условиях контакта с атмосферным воздухом; контрольные пробы не содержали изучаемых лекарственных средств

2. показатели прироста содержания продуктов ПОЛ (ТБК - реактивных веществ) представлены в % от исходного уровня

3. показатели ПОЛ - модулирующего действия эмоксипина (А), реамберина (Б), мексидола (В) представлены в виде средних значений результатов 5-ти кратной постановки эксперимента in vitro

Это свидетельствует о превосходстве мексидола над остальными производными 3-оксипиридина и янтарной кислоты по эффективности коррекции вертеброневрологической симптоматики после микродискэктомии. Справедливость этого положения подтвердилась при оценке влияния изученных препаратов на послеоперационную динамику дорсалгии. Как видно (табл.4), 14-дневное применение изученных ЛС оказало существенное влияние на выраженность болевого синдрома. Прежде всего, это касалось невропатической боли, которая достоверно уменьшалась в результате послеоперационного применения производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола) как через 15 дней, так и через 3,5 месяца после спинального вмешательства. Исследованные ЛС не оказали никакого влияния на показатели ВАШ сразу по завершении двухнедельного курса инфузионной терапии, но через 3 месяца после окончания инфузионной терапии было отмечено достоверное уменьшение оценки по ВАШ у больных, получавших мексидол. Следует подчеркнуть, что на заключительном этапе исследования значения ВАШ и DN4 в группе «мексидол» оказались в два раза ниже соответствующих величин группы «эмоксипин» (Р= 0,05 - 0,01). Полученный результат характеризует мексидол как единственное производное 3-оксипиридина и янтарной кислоты, вызывающее одновременную коррекцию ноцицептивного и невропатического компонентов дорсалгии.

Преимущества послеоперационного применения мексидола иллюстрируются также динамикой показателей психологической дезадаптации пациентов по ЛРСХ (табл.5). Как видно, мексидол оказался единственным из изученных средств, способным уменьшать психологическую дезадаптации как через 15 дней, так и через 3,5 месяцев после операции. Выраженность этого эффекта мексидола увеличивалась в динамике послеоперационного периода. Сразу по завершении двухнедельной инфузионной терапии у больных группы «мексидол» было отмечено достоверное снижение только «расстройства настроения», а через 3,5 месяца с момента микродискэктомии в данной группе наблюдалось дополнительное уменьшение показателей «психосоматических симптомов» и суммарного показателя ЛРСХ. На заключительном этапе исследования величины оценок по шкалам «расстройства настроения», «психосоматические симптомы» и суммарный балл ЛРСХ в группе «мексидол» оказались достоверно ниже соответствующих показателей у больных, получавших эмоксипин (Р=0,03 - 0,001) и реамберин (Р=0,004 - <0,001).

Отдельного обсуждения заслуживают эффекты изученных препаратов на послеоперационную динамику функциональных ограничений у больных ПО. Производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не оказали никакого влияния на выраженность снижения функциональных ограничений через 15 дней после операции, но существенно увеличили степень их редукции через 3,5 месяца после спинального вмешательства. Это касается производных янтарной кислоты (реамберина и мексидола), которые вызвали достоверное уменьшение показателя функциональных ограничений по опроснику Роланда-Морриса на заключительном этапе исследования (табл.5). ООПР оказался менее чувствительным инструментом оценки эффективности изученных ЛС и позволил выявить клинически значимое увеличение редукции функциональных ограничений только у больных, получавших мексидол. Эмоксипин не оказал никакого влияния на динамику показателей ООПР и опросника Роланда-Морриса, конечные значения которых в соответствующей группе оказались больше аналогичных величин у пациентов группы «мексидол» (Р=0,02 - 0,01).

Важно подчеркнуть, что коррекция вертеброневрологических расстройств под действием производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), продемонстрировавших антиоксидантную активность in vitro (рис.1), сопровождалась уменьшением проявлений ОС через 2 недели от начала инфузионной терапии. Это проявилось снижением содержания продуктов ОМБ в сыворотке крови у больных, получавших эмоксипин и уменьшением уровня гептанрастворимых продуктов ПОЛ (ДК) после применения мексидола (табл.6). В обоих случаях антиоксидантный эффект этих ЛС был связан с уменьшением выраженности нейродистрофического синдрома. Реамберин, снижавший только проявления невропатической боли и обладавший прооксидантным действием in vitro (рис.1), не оказал значимого влияния на содержание продуктов ОМБ и ПОЛ в сыворотке крови. Ни одно из изученных ЛС не повлияло на концентрацию б-ТК и церулоплазмина в крови больных. Важно подчеркнуть, что в сыворотке крови больных группы «активная плацебо-терапия» через две недели после спинального вмешательства не отмечалось значимых сдвигов в исследованных показателях системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» («ПОЛ-АОЗ»). Исключение составил лишь уровень церулоплазмина (ЦП), содержание которого достоверно возрастало через 14 дней после микродискэктомии. Такая динамика послеоперационного уровня ЦП соответствует представлениям об «острофазовом» ответе на спинальное вмешательство у больных ПО (Шатров В.П., Месхи К.Т., 2008). По-видимому, ОС-лимитирующее действие эмоксипина и мексидола в послеоперационном периоде микродискэктомии следует рассматривать как результат коррекции вертеброгенных расстройств, не зависящий от состояния системы антиоксидантной защиты. Важно подчеркнуть, что распределение изученных ЛС по ОС-лимитирующему действию in vitro и способности корригировать вертеброневрологическую симптоматику хорошо совпадало с характером ПОЛ-модулирующего влияния этих препаратов in vitro (рис.1), а также соответствовало их распределению по антигипоксической активности (Волчегорский И.А. и соавт., 2008). Не исключено, что антигипоксическое действие исследованных средств является важным механизмом их благоприятного влияния на динамику неврологических симптомов и ОС после спинального вмешательства.

Таблица 4 Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику вертеброневрологической симптоматики после микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом (М±m)

Примечания к табл. 4: группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (P=0,23 - 0,67; критерий Краскелла-Уоллиса) * - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона) ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; U - критерий Манна-Уитни) # - показатели ВАШ представлены в процентах от ощущения непереносимой боли; выраженность невропатической боли, корешкового и нейродистрофического синдромов представлены в баллах.

Таблица 5 Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на проявления психологической дезадаптация и функциональные ограничения после микродискэктомии у больных поясничным остеохондрозом (М±m)

Примечания к табл. 5:

1. группы не отличались по исходным величинам изученных показателей (P=0,33 - 0,91; критерий Краскелла-Уоллиса)

2. * - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона)

3. ** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группах антиоксидантной терапии (Р < 0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (Р < 0,05; U - критерий Манна-Уитни)

Особого внимания заслуживает анализ влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на динамику депрессии после удаления грыж межпозвонковых дисков. Все изученные ЛС оказали статистически значимое тимоаналептическое действие и достоверно снизили частоту встречаемости депрессии (CES-D?18) на заключительном этапе исследования (Р<0,05). Наиболее выраженный антидепрессивный эффект был отмечен у больных, получавших мексидол. Частота встречаемости пациентов с оценками по CES-D?18 сократилась в 17 раз (P<0,05) по сравнению с предоперационным уровнем. Другое производное 3-оксипиридина (эмоксипин) также оказывало тимоаналептическое действие, но снижало частоту депрессии только в 4,3 (P<0,05) от исходных значений. Данный факт позволяет считать антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина относительно независимым от их влияния на выраженность дорсалгии, т.к. эмоксипин не вызвал значимых изменений оценок по ВАШ и DN4 (табл.4). Стоит добавить, что реамберин, достоверно уменьшавший невропатическую боль (табл.4), оказал наименее выраженное антидепрессивное действие и снизил исходную частоту депрессии лишь в 3,2 раза (P<0,05).

Аналогичная ситуация была отмечена в отношении влияния изученных ЛС на динамику показателей КЖ. Двухнедельное послеоперационное применение мексидола способствовало достоверному увеличению показателей 6 из 8 первичных шкал SF-36 через 3 месяца после окончания инфузионной терапии (табл.7). То же самое касалось интегральных параметров «физического» и «психического» компонентов здоровья. Эмоксипин и реамберин не оказали значимого влияния на динамику КЖ. В конце исследования значения «физического функционирования», «физического» и «психического» компонентов здоровья у пациентов группы «мексидол» оказались достоверно выше соответствующих величин в группах «эмоксипин» (Р=0,04 - 0,003) и «реамберин» (Р=0,03 - <0,001).

В процессе фармакоэкономического анализа первоочередное внимание было обращено на сопоставление показателей «затраты - эффективность» по влиянию изученных ЛС на проявления радикулярной компрессии. Наименьшая стоимость единицы эффекта по снижению показателей корешкового и нейродистрофического синдромов была установлена для мексидола. Самая высокая стоимость единицы соответствующих эффектов отмечалась при использовании реамберина. Применение эмоксипина характеризовалось показателями «затраты - эффективность», незначительно превышавшими соответствующие величины для мексидола (табл.8).