Иммунобиологические показатели у женщин вне и во время беременности в норме и при воздействии неблагоприятных факторов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академия наук Республики Узбекистан

Институт иммунологии

На правах рукописи

УДК: 618.2 - 07:612.017

Иммунобиологические показатели у женщин вне и во время беременности в норме и при воздействии неблагоприятных факторов

14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологических наук

Мусаходжаева Дилорам Абдуллаевна

Ташкент 2010

Работа выполнена в Институте иммунологии АН РУз

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Арипова Тамара Уктамовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нуралиев Никкадам Абдуллаевич

доктор медицинских наук, профессор Жабборова Юлдуз Касымовна

доктор медицинских наук Садыков Боходир Асрорович

Ведущая организация: Ташкентский педиатрический институт

Защита диссертации состоится “__”_____ в __часов на заседании Специализированного совета К 015.89.01 при Институте иммунологии АН РУз по адресу: 100060, Ташкент, ул. Я. Гулямова, 74.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии АН РУз.

Автореферат разослан “___”_____________

Ученый секретарь Специализированного совета, Доктор медицинских наук Умарова А.А.

иммунитет цитокиновый беременность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Параметры иммунной системы оказывают регулирующее влияние на все этапы репродуктивной функции, начиная с созревания и разрыва фолликула и заканчивая имплантацией оплодотворенной яйцеклетки [Баранов В. С., 2003; Царькова Р.Х., 2003; Кудряшова А.В. и др., 2004; Газиева И. А., Чистякова Г. Н., 2004; Климов В.А., 2006; Хонина Н.А. и др., 2006; Лебедев И. Г., 2007]. Воздействие неблагоприятных факторов (климатоэкологических, инфекционных, гормональных нарушений) на репродуктивную систему женщин снижает резервные возможности регуляции иммунной защиты. Наличие исходных иммунных дисфункций может привести к снижению качества ооцитов, дефекту оплодотворения яйцеклетки, нарушению развития и имплантации эмбриона и, в конечном итоге, отсутствию/потере беременности [Гузов И.И. и др., 2007; Сельков С.А., 2007].

Учитывая, что стабильность биологической системы "мать - плацента - плод - новорожденный" зависит в первую очередь от равновесия гормонально-иммунологических взаимоотношений, дисбаланс в ней, возникающий при воздействии на организм неблагоприятных факторов, может стать причиной повреждения внутриутробного плода, нарушений его развития, изменений функционального состояния различных систем [Атаниязова О., 1996; Джаббарова Ю.К. и др., 1998; Елгондиев А.К. и др., 2001; Кузнецов В.П. и др., 1993; Матназарова Г.С. и др., 1999; Хван Л.К., 1998].

Беременность как биологическое явление представляет собой сложный и недостаточно изученный феномен [Савельева Г.М. и др., 1981; Ashkar A.A. et al., 1999; Ashkar A.A., 2000]. В этом процессе участвуют практически все органы и системы организма, но особое значение в вынашивании беременности ученые придают двум системам - иммунной и эндокринной, при участии которых и происходит развитие плода и возникает состояние иммунологической толерантности [Wegmann T.G.,1987; Ширшев С.В., 1999].

Не ясными остаются механизмы неотвечаемости иммунной системы матери на антигены развивающегося плода. Наиболее перспективным представляется изучение особенностей иммунной системы матери при действии различных повреждающих факторов, таких как невынашивание беременности (НБ) различной этиологии, в том числе инфекционной, влияние экологически неблагоприятных факторов и т.д. [Сотникова Н.Ю. и др., 2005]. Одними из самых распространенных в структуре патологии беременности являются инфекционные заболевания, определяющие развитие таких осложнений беременности, как самопроизвольные выкидыши, неразвивающаяся беременность, пороки развития плода, преждевременные роды, аномалии прикрепления и предлежания плаценты, плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода и его гипоксия, внутриутробная инфекция и др. [Астраух Н.В.,Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В.,2002].

Как известно, неблагоприятные климатоэкологические условия вызывают уменьшение количества функционально-активных иммунокомпетентных клеток [Атаниязова О.А., 2001]. Так, по данным литературы у беременных и родильниц - жительниц Каракалпакстана (КК) иммунный ответ имеет свои особенности [Джаббарова Ю.К., 1998; Мунтян Н.Т., 2002].

Степень изученности проблемы. В Узбекистане проводились исследования неблагоприятного воздействия окружающей среды на состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета у женщин репродуктивного возраста, проживающих в Ташкенте и Каракалпакстане [Ещанов Т.Б., 1996; Худайбергенова З., 1997; Джаббарова Ю.К., 1998; Мунтян Н.Т., 2000; Каландарова А.Н., 2007]. В этих работах были раскрыты некоторые аспекты иммунологического состояния у жительниц экологически неблагополучного региона. Однако большинство исследователей оценивали состояние клеточного иммунитета, в то время как цитокиновый профиль изучен недостаточно. В настоящее время становится все более очевидным, что в основе защитной реакции плода на повреждающий материнский иммунный ответ лежит сложный механизм перестройки иммунного статуса беременной женщины и что сообщение между различными шагами перестройки осуществляется посредством цитокинов. Оценка регулирующей роли цитокинов в течение беременности представляет сложную методическую задачу, так как цитокины не только участвуют в регуляции иммунного ответа, но и взаимодействуют друг с другом, испытывая влияние со стороны клеточного и гуморального иммунитета, нейрогуморальной системы.

Необходимо подчеркнуть, что работ посвященных оценке регулирующей роли цитокинов в становлении менструального цикла (МЦ), а также в системе «мать-плацента-плод» мы не встретили, что и определило выбор данной темы.

Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Исследования выполнялись в рамках бюджетной темы по научному проекту № 138-04 Фонда поддержки фундаментальных исследований АН РУз «Взаимосвязь иммунной системы с уровнем АФП и ХГ для выявления внутриутробных уродств у беременных женщин Каракалпакстана».

Цель исследования. Изучить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также цитокинового статуса у женщин вне и во время беременности в норме и при воздействии неблагоприятных факторов.

Для решения намеченной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить показатели иммунитета у практически здоровых женщин репродуктивного возраста в зависимости от фазы менструального цикла.

2. Выявить особенности иммунной системы у женщин с герпесвирусными инфекциями (ГВИ), гормональными нарушениями (ГН) и проживающих в экологически неблагоприятном регионе (Каракалпакстане) в разные фазы менструального цикла.

3. Определить параметры иммунной системы при физиологически протекающей беременности по триместрам гестационного периода.

4. Оценить роль иммунологических механизмов в развитии нормальной родовой деятельности.

5. Изучить нарушения показателей иммунитета при осложнениях беременности, связанных с инфекцией.

6. Выявить значение иммунных механизмов в гестационном периоде у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе

7. Оценить состояние иммунной системы в гестационном периоде у женщин, проживающих в экологически неблагоприятном регионе - Каракалпакстане.

8. Провести сравнительную оценку беременных групп риска с использованием коэффициента сдвига иммунологических показателей.

Объект и предмет исследования. 512 женщин вне и во время беременности.

Методы исследования. В работе использовались иммунологические методы исследования: количественный анализ клеточного, гуморального и цитокинового статуса.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для нормального течения МЦ характерно динамическое функционирование иммунного гомеостаза. Больше всего гормональным влияниям подвержены Т-лимфоциты и их субпопуляции. В фолликулиновой фазе цикла преобладает продукция Th-2 типа. Происходит повышение уровня IL-6, изменение В-звена иммунитета и цитотоксической активности, что создает условия для нормального созревания яйцеклетки. Лютеиновая фаза МЦ характеризуется повышением содержания IL-1в, TNFб, а также уровня апоптоза и неспецифических факторов защиты, что необходимо для миграции оплодотворенной яйцеклетки. У женщин детородного возраста при воздействии неблагоприятных факторов наблюдается дисбаланс иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и синтеза изученных цитокинов, что приводит к нарушению репродуктивной функции.

2. В динамике развития беременности прогрессивно увеличивается уровень лимфоцитов с активационными маркерами. В I триместре беременности возрастает синтез IL-1в, IL-4, IL-6, IL-10, TNFб и INFг. Во II триместре снижается уровень IL-4, IL-10 и возрастает содержание IL-1в, IL-6 и TNFб. III триместр характеризуется резким снижением уровня IL-4.

При развитии родовой деятельности происходит снижение содержания противовоспалительных и повышение продукции провоспалительных цитокинов, а также усиление киллерной активности и процесса апоптоза. Материнская иммунная система отторгает «созревший» плод.

3. При беременности, осложненной ГВИ, НБ в анамнезе, а также при воздействии экологически неблагоприятных факторов наблюдается снижение уровня противовоспалительных (IL-4, IL-10) и увеличение содержания провоспалительных (IL-1в, IL-6, TNFб) цитокинов, повышение уровня апоптоза и белков острой фазы, что указывает на срыв процесса иммунологической толерантности и готовность организма матери к отторжению плода.

4. Установлен коэффициент сдвига иммунологических показателей при осложненной беременности. Выявленные закономерности заключаются в высокой напряженности иммунологических показателей у женщин с ГВИ и НБ в анамнезе. Отклонения, которые отмечаются у женщин Каракалпакстана, по всей вероятности, являются адаптационно-приспособительными. Выведен диагностический индекс прогноза беременности, основанный на определении отношения уровня IL-8 к содержанию противовоспалительного цитокина IL-4. Установлено, что при неосложненной беременности ИПБ <0,5. ИПБ >0,5 служит диагностическим критерием неблагоприятного течения беременности.

Научная новизна. Впервые выявлена цикличность синтеза провоспалительных (IL-1в, IL-6, TNFб, IFNг), противовоспалительных (IL-4 и IL-10) цитокинов и белков острой фазы, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста изменяющаяся в зависимости от фазы менструального цикла.

Впервые показана активация процесса апоптоза в лютеиновой фазе МЦ, что имеет немаловажное значение в обратном развитии антральных фолликулов.

Показано, что при действии инфекции, гормональных нарушений и различных экологических неблагоприятных факторов, происходит нарушение системы иммунитета, которое влияет на репродуктивную функцию женщин детородного возраста.

Впервые дана иммунологическая характеристика физиологического течения беременности с учетом изменения содержания цитокинов и белков острой фазы в динамике гестации. Показано, что в I триместре физиологической беременности наблюдается повышенный синтез IL-1в, IL-4, IL-8, IL-6, IL-10, TNFб. ВоII триместре регистрируется снижение продукции IL-4 и дальнейшее повышение синтеза IL-1в, IL-10, IL-6 и TNFб. III триместр характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и резко сниженным уровнем IL-4. Выявлено, что концентрация С3 компонента комплемента, С-реактивного белка (СРБ) и лактоферрина (ЛФ) возрастает по мере развития гестационного процесса.

Впервые изучены количественные показатели клеточного, гуморального и цитокинового статуса у женщин с физиологически родовой деятельностью. Показано, что в этот период резко снижается продукция противовоспалительных и повышается уровень провоспалительных цитокинов.

Выявлено, что важную роль в поддержании иммунологической толерантности во время беременности играет соотношение противо- и провоспалительных цитокинов. Показано, что при воздействии неблагоприятных факторов развивается дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, который приводит к нарушению состояния иммунологической толерантности во время беременности и началу отторжения плода.

На основании полученных результатов был выведен коэффициент напряженности показателей иммунитета в группах риска при беременности в зависимости от повреждающего фактора. Показана высокая напряженность иммунитета в группе женщин с ГВИ и НБ в анамнезе.

Выведен диагностический индекс прогноза беременности, основанный на определении соотношения уровня IL-8 и противовоспалительного цитокина IL-4. Установлено, что при неосложненной беременности индекс меньше 0,5. Индекс больше 0,5 является диагностическим критерием неблагоприятного течения беременности.

Научная и практическая значимость результатов исследования. Обнаруженные закономерные изменения работы системы иммунитета в течение как менструального цикла, так и беременности позволят практикующим врачам акушер-гинекологам и иммунологам своевременно оценить степень отклонения от нормального течения менструального цикла и гестационного процесса. Выявленная ключевая роль IL-1в, IL-6, TNFб и процесса апоптоза позволит прогнозировать патологию фолликулогенеза.

Определение уровня IL-4 и IL-8 позволяет не только оценить состояние беременной женщины в момент обследования, но и является высокоинформативным прогностическим критерием нарушения течения гестационного процесса.

Реализация результатов. Результаты исследования внедрены в работу консультативной поликлиники РСНПЦ АиГ МЗ РУз, лаборатории и клинического отделения Института иммунологии АН РУз.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на 3-м съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2000); 7-мI Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Нью-Йорк, 2001); 5-м съезде иммунологов и аллергологов СНГ (СПб, 2003); 2-м Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); на заседании Общества иммунологов и аллергологов Узбекистана (Ташкент, 2004); на Юбилейной конференции, посвященной 20-летию Института иммунологии (Ташкент, 2005); на научно-практической конференции «Факторы, влияющие на состояние здоровья населения в регионе Приаралья» (Нукус, 2006); на 2-й конференции «Иммунология репродукции» (Сочи, 2007); на конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ташкент, 2008); на 13-м научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», (2009). Диссертация обсуждена на заседании учёного совета Института иммунологии АН РУз (2008-2009.); на межвузовском научном семинаре при Институте иммунологии АН РУз (2010).

Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликовано 43 научных работ, в том числе 16 статей в отечественных изданиях, 3 - за рубежом, 1- в англоязычном журнале, 3 методические рекомендации и 20 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 253 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 354 источника, из них - 175 иностранных. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 33 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении раскрыты актуальность темы, цель и задачи исследования, научная новизна и научно-практическая значимость, сформулированы положения, выносимые на защиту, обосновано практическое внедрение полученных результатов.

Первая глава «Обзор литературы» посвящена анализу современной литературы по проблеме иммунологии репродукции. В ней описаны клеточные и молекулярные основы иммунных реакций в женских половых органах, современные представления об иммунобиологии неосложненной беременности, а также факторы, влияющие на иммунную систему и являющиеся причиной осложнений беременности.

Во второй главе «Материалы и методы исследования» дана характеристика 512 женщинам в возрасте от 20 до 35 лет, которых обследовали в 2002 - 2007 гг.: 177 женщин репродуктивного возраста вне беременности, 307 беременных женщин и 28 женщин с физиологически протекающей родовой деятельностью. Из 177 небеременных - 28 практически здоровых женщин составили контрольную группу, у 75 имела место герпесвирусная инфекция, у 35 - гормональные нарушениями (гипотиреоз и гиперпролактинемия), которые состояли на учете в поликлинике «Инфарммадат» г.Ташкента - [гл. врач, к.м.н. Мухамедова М.Э.]. Диагноз выставлялся на основании результатов клинико-лабораторных исследований и заключения соответствующих специалистов. 39 практически здоровых женщин проживали в экологически неблагоприятном регионе, каковым является Республика Каракалпакстан. Из 307 беременных женщин физиологическое течение наблюдалось у 94. В роддоме №1 г. Ташкента обследованы 28 женщин во время развития физиологической родовой деятельности. Осложненная герпесвирусными инфекциями беременность наблюдалась у 74 женщин, НБ в анамнезе - у 70 женщин, которые находились на учете в консультативной поликлинике РНПМЦ акушерства и гинекологии. 69 беременных женщин, проживающих в Каракалпакстане, состояли на учете в консультативных поликлиниках №1, №2, №4 г. Нукуса. Определение в периферической крови содержания популяционного состава лимфоцитов с фенотипом CD3, CD4, CD8, СD16, CD20, СD25, CD95, CDHLADR проводили с помощью моноклональных антител серии LT [ОО Сорбент, Москва) по методу Ф.Ю. Гариба и соавт. (1995). Уровень иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови определяли по методу Manchini (1969). Фагоцитарную активность нейтрофилов изучали по способности поглощения латексных частиц [Кудрявцева В.П., 1983]. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли методом нефелометрии (ПЭГ-6000) (Нихол). Содержание С3 определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА), концентрацию СРБ- в реакции агглютинации латекса (РАЛ). Уровень лактоферрина определяли методом ИФА (Вектор-Бест), а цитокинов IL-1в, IL-4, IL-6, IL-8, TNFб, IFNг в сыворотке крови также методом ИФА (Цитокин НИИ ОЧБП, СПб).

Полученные результаты обрабатывали на персональном компьютере IBM - AT с помощью программы Excel пакета MS office и программы Statistica 6. Статистически значимыми считали различия при Р<0,05.

В третьей главе представлены данные иммунологического обследования 28 практически здоровых женщин репродуктивного возраста в разные фазы менструального цикла. Кровь для исследования брали на 3-5-й (фолликулиновая фаза) и 21-й (лютеиновая фаза) дни менструального цикла. Исследования показали, что у женщин в периферической крови в фолликулиновой фазе МЦ число Т- лимфоцитов и Т-хелперов было достоверно выше, чем в лютеиновой ( Р< 0,01) (рис.1). В фолликулиновой фазе МЦ уровень CD8+ был почти в 2 раза выше, чем с лютеиновой (25,7 0,8 против 13,6 0,4%, P<0,001).

Рис. 1. Параметры иммунной системы у женщин в разные фазы МЦ

Уровень В-лимфоцитов (CD20+) в фолликулиновой фазе был в 1,2 раза ниже, чем в лютеиновой фазе - 24,7 0,59 против 28,6 0,8% (P<0,01). Концентрации иммуноглобулинов G, A и M в фолликулиновой фазе была достоверно ниже, чем в лютеиновой (P<0,01). В наших исследованиях NK-клетки были представлены CD16+-лимфоцитами. Оказалось, что в фолликулиновой фазе уровень этих клеток был ниже, чем в лютеиновой фазе в 1,7 раза (10,5 0,25% против 18,3 0,5%), (P<0,001).

Изучение лимфоцитов с маркером активации показало, что для фолликулиновой фазы характерно снижение уровня CD25+-клеток (P<0,05). Однако, уровень лимфоцитов с рецептором к Главному комплексу гистосовместимости (CD HLA-DR+) и трансферрину (CD71+) был достоверно выше в лютеиновой фазе (P<0,01). Уровень лимфоцитов с рецептором к апоптозу (CD95+) в лютеиновой фазе был в 1,5 раза выше, чем в фолликулиновой. Возможно, это связано с процессом атрезии примордиальных фолликулов посредством апоптотической гибели клеток. Одним из механизмов гуморальной защиты является система комплемента и белки острой фазы, в том числе С-реактивный белок. СPБ обладает митогенной активностью и способностью усиливать функции NK-клеток. Уровень СРБ в фолликулиновой фазе (9,8 0,2 нг/мл) оказался в 2,6 раза выше, чем в лютеиновой фазе (Р<0,05), а содержание компонента комплемента С3 был выше в фазе усиленного синтеза лютеинизирующего гормона (57,8 2,5 против 48,3 1,18 нг/мл, Р<0,05). Эти цифры свидетельствуют о том, что ответные и компенсаторные реакции в различные фазы МЦ имеют более широкий спектр и амплитуду.

Лактоферрин - железосвязывающий гликопротеин с молекулярной массой 83000Д - является важным маркером воспалительного процесса, одним из факторов неспецифической защиты организма. В наших исследованиях уровень лактоферрина в лютеиновой фазе МЦ был в 1,2 раза выше, чем в фолликулиновой (1100 31 против 890 21,8 нг/мл, (Р<0,05). Вследствие своей неспецифичности фагоцитарная активность нейтрофилов весьма лабильна, поэтому быстро и заметно реагирует на различные изменения в организме. Уровень фагоцитирующих нейтрофилов в лютеиновой фазе был в 1,1 раза выше, чем в фолликулиновой (P<0,05). Следовательно, в фолликулиновой фазе наблюдается подавление фагоцитарной активности нейтрофилов и снижение числа натуральных киллеров, несущих CD16+ -Fc- рецепторы. Наличие дефицита резерва иммунокомпетентных клеток, гуморальной защиты обусловливает повышение концентрации ЦИК. В фолликулиновой фазе МЦ уровень ЦИК был достоверно выше, чем в лютеиновой (P<0,05).

В многочисленные нейрогуморальные связи гипофиз-гипоталамического узла вовлекается IL-1. У практически здоровых женщин уровень IL-1в в фолликулиновой фазе был в 1,5 раза ниже, чем лютеиновой (P<0,05). IL-6 - ключевой медиатор воспаления. Циркулирующий IL-6 стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Уровень IL-6 в фолликулиновой фазе был равен 32,9 ± 1,96 пг/мл, а в лютеиновой фазе был в 1,8 раза ниже - 18,6 ± 1,6 пг/мл ( P<0,01). Широким спектром биологического действия обладает IL-4. Наиболее известным является угнетение воспалительного ответа и стимуляция гуморального иммунитета. Угнетение моноцитарно-макрофагальной системы блокированием активирующих влияний IFN-г приводит к ограничению активности NK и макрофагов и активации Т-супрессоров, экспрессии рецепторов для стероидных гормонов. У женщин контрольной группы в фолликулиновой фазе уровень IL-4 в среднем составил 26,7 ± 1,67 пг/мл, а в лютеиновой фазе наблюдалось его снижение до 17,8 ± 1,4 пг/мл (P<0,01). IL-8 в репродуктивной биологии участвует в процессах овуляции, менструации, оплодотворения и имплантации эмбриона. IL-8 стимулирует увеличение лактоферрина. В сыворотке периферической крови в фолликулиновой фазе МЦ уровень IL-8 составил в среднем 16,8 1,5 пг/мл, а в лютеиновой фазе увеличился в 1,4 раза в среднем до 22,8 1,7 пг/мл (P<0,01). Уровень TNFб в лютеиновой фазе достоверно выше, чем в фолликулиновой (P<0,01). Динамика уровня TNFб позволяет предполагать наличие позитивной связи с уровнем всех женских половых гормонов, которые имеют сходные циклические колебания. Важную роль в координации функциональной сопряженности многокомпонентной иммунной системы играют IFN, уровень которых в лютеиновой фазе в 1,5 раза превышал его в фолликулиновой (P<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что параметры овуляторного менструального цикла связаны с показателями иммунного гомеостаза. Циклический характер изменений в иммунной системе практически здоровых женщин репродуктивного возраста соответствует представлению о менструальном цикле как о месячном биоритме функционирования органов и систем организма.

Вероятно, выявленные закономерности иммунного гомеостаза женского организма обусловлены цикличностью функционирования системы гипоталамус - гипофиз - яичники. Формирующийся на пике овуляции сдвиг баланса регуляторных факторов в сторону цитокинов/медиаторов с иммуносупрессорной/противовоспалительной активностью определяет эффект последующей имплантации эмбриона и во многом способствует успешному развитию беременности.

Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови у практически здоровых женщин показало, что в фолликулиновой фазе уровень IL-4 и IL-6 повышен. В этот период наблюдается пик синтеза фолликулостимулирующего гормона, а в лютеиновой фазе содержание этих цитокинов снижается (P<0,01). Нужно отметить, что сниженная секреция этих цитокинов сопровождается наступлением атрезии фолликула. Лютеиновая фаза характеризуется повышенным уровнем ЛГ, что сопровождается увеличением содержания IL-1в, IL-8, IFNг и TNFб с включением процесса апоптоза. Цитокины вовлекаются в регуляцию секреции половых гормонов, модуляцию овуляторного процесса и функционирование желтого тела. С этой точки зрения разрыв овуляторного фолликула в лютеиновой фазе напоминает воспалительную реакцию, которая может инициироваться и опосредоваться с участием лейкоцитов. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень клеточного, гуморального и цитокинового статуса зависит от фаз МЦ, то есть от гормонального фона.

Следующим этапом наших исследований было изучение некоторых параметров иммунной системы по фазам МЦ у женщин при воздействии различных повреждающих факторов: герпесвирусных инфекций, гормональных нарушений и экологически неблагоприятных факторов, т.е. условий Каракалпакстана. Проведенные исследования показали, что в фолликулиновой фазе общий пул Т-лимфоцитов и его субпопуляций CD4+ и CD8+ снижался во всех группах (P<0,05), но наиболее значительно у женщин с ГН (P<0,01) (рис.2).

Рис. 2. Параметры иммунной системы у женщин при действии различных повреждающих факторов в фолликулиновой фазе МЦ

Изучение В-системы показало, что ГВИ и ГН приводили к достоверному увеличению числа CD20+-клеток (P<0,05), а у женщин КК наблюдалось достоверное его снижение (P<0,01). Изучение продукции В-лимфоцитов показало, что уровень IgG повышался у женщин с ГВИ (P<0,05) и ГН (P<0,001), а у женщин КК- достоверно снижался (Р<0,05). Что касается IgA, то его уровень достоверно увеличивался у всех женщин (P<0,05), но особенно с ГН (P<0,001). Уровень IgM отличался только у женщин с ГВИ, он был достоверно сниженным (P<0,01). Интересные данные были получены при изучении числа лимфоцитов с маркером активации. Оказалось, что уровень CD71+-лимфоцитов возрастал у всех женщин, кроме - КК, у которых число клеток с молекулой трансферрина достоверно снижалось (P<0,01), что, возможно, было обусловлено снижением их синтеза или увеличением потребления в связи с воздействием ксенобиотических факторов.

Изучение неспецифических факторов защиты выявило, что в фолликулиновой фазе уровень киллерной активности повышен у всех обследованных (P<0,05), но особенно у пациенток с ГВИ (P<0,01). Наименьшая фагоцитарная активность наблюдалась у женщин КК (P<0,01), в то время как уровень белков острой фазы (СРБ, С3) увеличивался при всех повреждающих факторах (P<0,01). Концентрация лактоферрина резко возрастала у женщин с ГН (P<0,01) и достоверно снижалась у женщин КК (P<0,05).

Уровень индуцибельного цитокина IL-1в у женщин с ГВИ (P<0,05) и ГН повышался (P<0,01), а у женщин КК достоверно снижался (P<0, 05). Уровень противовоспалительного цитокина IL-4 уменьшался у всех обследованных (P <0,05), но особенно у женщин КК (P<0,01) , в то время как уровень IL-6 в этот период МЦ достоверно возрастал. Концентрация хемокина IL-8 в фолликулиновой фазе у женщин с ГВИ и КК была в 1,5 раза выше (P<0,01), чем у женщин контрольной группы. Уровень провоспалительных цитокинов TNFб и IFNг у женщин с ГВИ и КК достоверно уменьшался (P<0,05), а у женщин с нарушением гормонального фона содержание IFNг достоверно увеличивался (P<0,05).

Изучение параметров иммунной системы показало, что у женщин с ГН и КК в лютеиновой фазе супрессорная активность достоверно превышала контрольные значения (P<0,05) (рис.3). Общий пул В-лимфоцитов имел такую же направленность, как и в фолликулиновой фазе, т.е. их количество увеличивалось у женщин с ГВИ (P<0,05) и ГН (P<0,01), а у женщин КК уровень CD20+-лимфоцитов достоверно снижался (P<0,01). Концентрация IgG увеличивалось у женщин с ГН (P<0,01) и снижался при герпесвирусных инфекциях (P<0,05) и у женщин КК, причем у последних более существенно (P<0,01). Концентрация IgM была снижена у пациенток всех трех групп (P<0,05). Что касается неспецифических факторов защиты, то фагоцитарная активность как при ГВИ, так и при ГН и у женщин КК, независимо от фазы МЦ достоверно снижалась(P<0,01). Уровень ЦИК также независимо от фазы МЦ возрастал у обследованных всех групп (P<0,01).

Рис. 3. Иммунологические параметры в лютеиновой фазе МЦ при воздействии различных повреждающих факторов

Повышение уровня С3 компонента комплемента было наиболее выраженным в лютеиновой фазе МЦ (P<0,05), особенно у женщин Приаралья. По-видимому, воздействие экстремальных ксенобиотических факторов у женщин КК вызывает защитную реакцию со стороны клеток, результатом которой является повышение уровня С3 и СРБ (рис.4.)

Рис. 4 Уровень С3 и СРБ в лютеиновой фазе МЦ у обследованных женщин

Уровень лактоферрина независимо от фазы МЦ у женщин с ГН повышался (P<0,01), а у пациенток с ГВИ и у женщин КК достоверно снижался (P<0,01). Киллерная активность при всех повреждающих факторах возрастала (P<0,05), но наиболее выражено при воздействии экологически неблагоприятных факторов (P<0,01). Видимо, это связано с экологическими особенностями региона Приаралья.

При изучение концентрации цитокинового статуса выявлен дисбаланс уровня как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов под воздействием повреждающих факторов (рис.5).

Рис.5. Уровень цитокинов в разные фазы МЦ у обследованных женщин

Уровень IL-1в у женщин с ГВИ и ГН повышался не зависимо от фазы МЦ (P<0,05), а у женщин КК этот показатель достоверно снижался, также независимо от фазы МЦ (P<0,01). Уровень IL-4 был достоверно повышен при воздействии герпесвирусных инфекций и экологически неблагоприятных факторов (P<0,01), а у женщин с ГН - достоверно снижен (P<0,01). Уровень IL-6 у всех обследованных женщин превышал данные контроля (P<0,01). Уровень IL-8 в лютеиновой фазе был достоверно повышенным у женщин с ГН (Р<0,05), достоверно снижен у женщин КК (P<0,05). Фактор некроза опухоли у женщин с ГВИ и женщин КК достоверно возрастал в лютеиновой фазе (P<0,01). Уровень интерферона г был достоверно повышен во II фазе МЦ у женщин с ГН (P<0,05) и достоверно снижен при воздействии герпесвирусных инфекций и у женщин КК (P<0,05).

Таким образом, у женщин с ГВИ в фолликулиновой фазе наблюдается повышение уровня CD16+, CDHLADR+, СРБ, IL-1в, IL-8; в лютеиновой фазе - повышение уровня HLADR+, IL-1в, IL-4 и TNFб и значительное снижение уровня CD25+ и лактоферрина.

У женщин с ГН в фолликулиновой фазе отмечается повышение уровня CD20+, IgA, СРБ, IL-1в IL-6 и лактоферрина; в лютеиновой фазе - увеличение уровня CD20+, IgA, СРБ, IL-6 и лактоферрина.

У женщин, проживающих в КК, в фолликулиновой фазе отмечается снижение уровня CD71+, IgG, IL-4 и повышение уровня IL-6; в лютеиновой фазе - снижение уровня CD71+, IgG, IgA, IgM, IL-4, лактоферрина и возрастание уровня IL-6.

Таким образом, при изучении иммунной системы у женщин фертильного возраста, подвергающихся воздействию различных повреждающих факторов, выявлены нарушения в клеточном, гуморальном и цитокиновом статусе. Полученные данные позволяют глубже понять патологические процессы и выбрать адекватные профилактические и лечебные мероприятия.

В четвертой главе представлены данные о состоянии иммунной системы у женщин с физиологически протекающей беременностью по триместрам гестационного периода. Статистически достоверных колебаний в численности CD3+-лимфоцитов в динамике неосложненной беременности не наблюдалось. Однако в состоянии субпопуляционного состава наблюдались достоверные изменения. Так, количество CD4+-клеток достоверно снижалось в I и II триместрах (P<0,05) несколько увеличиваясь в III триместре (P<0,05).

Уровень CD8+-лимфоцитов, увеличиваясь на начальной стадии беременности, сохранялся на повышенном уровне в течение всего периода гестации, причем максимальное значение регистрировалось во II триместре (P<0,001) (рис.6).

Рис.6. Некоторые показатели иммунитета при неосложненной беременности

Уровень CD20+-клеток в динамике неосложненной беременности достоверно снижался (P<0,05). Содержание IgG в I триместре возрастало в 1,3 раза в среднем до 1540 ± 45 мг/% (Р<0,05).

По данным литературы, именно в этот срок через плаценту от матери к плоду начинает транспортироваться иммуноглобулин G. Во II триместре этот показатель плавно снижается до 1422 ± 68 мг/%, в III - до 1244 ± 45 мг/% (Р<0,05). Происходит достоверное возрастание содержания IgА в I триместре в 1,3 раза (180 ±11 мг/%, P<0,05), во II - в 1,4 раза (200 ±10,8 мг/%, P<0,05) и в III триместре - в 1,5 раза (211 ± 13 мг/%, Р<0,01). В отличие от IgG, уровень IgA в течение всего периода гестации увеличивается, достигая максимума в III триместре. При анализе динамики IgМ достоверно повышенный синтез его наблюдался только в I триместре - 170±8,5 мг/% (P<0,05), во II триместре изучаемый показатель снижался до 129 ± 7,2 мг/% (P<0,05), В III триместре недостоверно увеличивался до 150 ± 8,9 мг/%. По данным литературы, стимуляция антителогенеза в начале беременности опосредуется фактором ранней беременности (ФРБ), который способствует повышению в сыворотке крови уровня основных классов иммуноглобулинов G, A, M. По мере прогрессирования беременности ФРБ снижается [Шмагель К.В. и др., 2003].

Уровень CD25+-лимфоцитов при беременности динамично возрастал, достигая максимума в III триместре (Р<0,01). Наблюдалось волнообразное изменение уровня лимфоцитов с рецепторов к трансферрину. Так, в I триместре гестации уровень CD71+ повысился в 1,4 раза, во II триместре был на уровне контрольных значений. Однако в III триместре уровень CD71+ возрос в 1,5 раза (P<0,01). Учитывая, что иммунокомпетентные клетки во время беременности находятся в активированном состоянии, можно предположить особую значимость апоптоза в механизмах иммунорегуляции во время гестации и в развитии акушерской и перинатальной патологии. У беременных женщин количество CD95+-клеток было достоверно сниженным в I и II триместрах (P< 0,05). Однако к концу беременности апоптотическая активность повысилась до контрольных значений (P<0,05). Элиминация активированных клонов клеток, вероятнее всего обусловленная апоптозом, является защитным механизмом, поскольку активированные клетки могут быть потенциально опасны для развивающегося плода [Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003].

Анализ полученных результатов показал, что в раннем гестационном периоде наблюдается повышение уровня лимфоцитов с цитотоксическим потенциалом (Р<0,05). Однако их количество ко II триместру беременности значительно снижалось (P<0,01), а к III триместру наблюдалось некоторое усиление активности естественных киллерных клеток (Р<0,01), достоверно высокое по отношению к таковой во II триместре (P<0,05). По-видимому, всплеск активности ЕК в начале беременности связан с активацией системных реакций врожденного иммунитета. Этот феномен, скорее всего, компенсирует отмечаемое многими авторами подавление активности адаптивного иммунного ответа [Сотникова Н.Ю. и др., 2005].

Оценка функции фагоцитарной системы показала, что физиологически протекающая беременность приводит к плавному повышению фагоцитарной активности пропорционально сроку гестации, максимальный уровень которой наблюдается в III триместре - 69,8 ± 2,6% (Р<0,05).

Следовательно, можно заключить, что при физиологическом течении беременности в результате увеличения общей численности нейтрофилов в крови, усиления их способности к захвату опсонизированного антигенного материала и повышения их бактерицидной активности формируется мощный и мобильный резерв нейтрофилов для выполнения полноценной фагоцитарной функции.

Уровень ЦИК в сыворотке периферической крови при неосложненной беременности прогрессивно возрастал максимально к III триместру (Р<0,01). Важно, что увеличение концентрации ЦИК в период физиологической гестации происходит за счет крупномолекулярных агрегатов, которые могут активно выводиться из кровотока, не оказывая патогенного влияния. Повышение в организме беременных женщин потенциального резерва фагоцитирующих клеток также свидетельствует о том, что уровень ЦИК в крови находится под эффективным контролем.

Важную роль в развитии беременности выполняет система комплемента. Изучение активности С3 компонента комплемента при физиологическом течении беременности выявило постепенное повышение его с увеличением срока гестации (Р<0,05).

Количество лактоферрина у небеременных женщин было равно 995 ± 49 нг/мл. В I триместре физиологически протекающей беременности этот показатель составил 1380 ±50 нг/мл, во II - 1540 ± 72 нг/мл, в III - 1772 ± 53 нг/мл (Р<0,01). Определение уровня острофазных белков позволяет оценить степень выраженности компенсаторных реакций организма и нарушений механизмов фетопротекции. Особенность СРБ - его неспецифичность (по отношению к первопричине воспалительной реакции) и высокая корреляция его концентраций в крови со сроком гестации. Так, в I триместре неосложненной беременности уровень его в 1,9 раза превышал контрольные значения (P<0,001). Во II и III триместрах уровень СРБ достоверно возрастал, в III триместре достигая 22,6 ± 1,4 нг/мл (P<0,001). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о выраженном повышении резерва факторов неспецифической резистентности организма в условиях физиологического развития гестационного процесса.

Данные о содержании про- и противовоспалительных цитокинов в динамике неосложненной беременности приведены в таблице 1.

Таблица 1 Уровень цитокинов при физиологически протекающей беременности

Примечание. *Значения достоверны по отношению к группе небеременных;

№ значения достоверны по отношению к I триместру беременности;

І значения достоверны по отношению ко II триместру беременности

(P<0,05 -0,001)

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в первом триместре беременности уровень провоспалительного цитокина IL-1в возрастал почти в 8 раз (Р<0,001), достигая максимума в III триместре (Р<0,001). Содержание IL-4 резко повышалось в I триместре, постепенно снижаясь по мере прогрессирования гестации. В III триместре уровень IL-4 составил 140± 18,4 пг/мл, почти в 7 раз превышая этот показатель у небеременных женщин (Р<0,001). Представляется вполне вероятным, что усиление продукции цитокинов периферическими моноцитами отражает общий характер их активации, но не способствует развитию воспалительного ответа. Возможно, при беременности активированные периферические моноциты развивают реакции, в большей степени направленные на сдерживание воспаления, чему способствует высокий уровень спонтанной продукции ими IL-4 и IL-10 (42,6±2,9, 38,5±2,5 и 39,8±2,0 пкг/мл в I, II и III триместрах беременности соответственно против 13,7± 0,8 пкг/мл у небеременных; Р<0,01) (табл. 2).

Как известно, IL-10 является многофункциональным цитокином, регулирующим функцию не только Т-клеток, но и моноцитов/макрофагов и NK. Недавно было показано, что IL-10 продуцируется регуляторными CD4+CD25+ лимфоцитами.

Наступление беременности характеризуется практически одинаковым увеличением уровня IL-6 и IFNг в I триместре беременности (Р<0,01), но в дальнейшем их секреция имеет разнонаправленный характер. Так, уровень IL-6 во II триместре достоверно превышает таковой в начальном периоде (P<0,01), а в III триместре значительно снижается до контрольного уровня (P<0,05). Секреция IFNг во II триместре несколько ниже, чем в I; затем наблюдается ее повышение практически до значений I триместра (Р<0,05). IL-8 продуцируется различными типами клеток, играет неодназначную роль при беременности, являясь с одной стороны провоспалительным, а с другой - защитным цитокином, обеспечивающим ангиогенез и защиту плацентарных оболочек. Согласно полученным нами данным, содержание этого цитокина с наступлением беременностирезко возрастает (Р<0,001). По-видимому, высокое содержание IL-8 связано не с иммунокомпетентными клетками, а с другими продуцентами IL-8, такими как эндотелиоциты, фибробласты и др. С прогрессированием беременности уровень IL-8 снижается и в III триместре его значение статистически не различается с таковыми небеременных женщин (Р<0,01). Уровень TNFб плавно увеличивался на протяжении всего гестационного периода, оставаясь выше, чем у небеременных женщин (Р<0,01).

Таким образом, усиление синтеза провоспалительных и угнетение противовоспалительных цитокинов в III триместре неосложненной беременности свидетельствуют о том, что развязывание родовой деятельности связано с повышением продукции цитокинов, стимулирующих фагоцитарные клетки и NK.

Пятая глава посвящена изучению состояния иммунной системы 28 женщин с развившейся родовой деятельностью при физиологически протекавшей беременности. Изучение параметров иммунитета показало, что с началом родовой деятельности уровень CD3+- и CD4+-лимфоцитов достоверно возрастает (P<0,05) (рис.7), а уровень Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов достоверно снижается до 23,6 0,7% (P<0,01). Уровень В-лимфоцитов практически не изменялся, наблюдалась лишь тенденция к повышению этого показателя. К этому времени концентрация IgG снизилась в 1,15 раза (P<0,05), IgA - в 1,2 раза (P<0,05), IgM - до 124±8,8 мг/% (P<0,05). Содержание лимфоцитов с маркерами активации с началом родовой деятельности также претерпевало изменения. Так, уровень лимфоцитов с маркером поздней активации CD71+ (P<0,05) и CDHLADR+ (P<0,05) снизился, а содержание CD95+ повысилось (P<0,01).

Потенциальными стимуляторами сократительной деятельности миометрия являются простагландины Е2 и F2б.

Рис. 7. Показатели иммунитета у женщин при развитии физиологически протекающей родовой деятельности

Именно они считаются основными факторами инициации родов. Биосинтез и метаболизм простагландинов в гестационных тканях регулируется непосредственно цитокинами. Наши исследования показали, что концентрация IL-1в и TNFб в сыворотке крови женщин, находящихся в предродовом периоде увеличивается (табл. 2). Предполагают, что важную роль в инициации родового акта может играть снижение продукции в синцитиотрофобласте перед родами растворимого рецептора TNFRI [Slliтoya К. еt al., 1999].

Таблица 2 Уровень цитокинов при развитии родовой деятельности

Высокий уровень этого рецептора на протяжении всего гестационного процесса может эффективно блокировать высокие дозы TNFб, а снижение уровня TNFRI перед родами, по-видимому, способствует накоплению свободного TNFб (стимулирует, таким образом, синтез простагландина F2б, приводя к инициации сокращения матки). Концентрация IL-4 снизилась практически в 4 раза (P<0,001). Параллельная картина наблюдается в секреции IL-10, P<0,01. Данный факт, по-видимому, связан с тем, что IL-4 снижает продукцию простагландинов децидуальными клетками, вызывая усиление синтеза IL1RA. Многие авторы придерживаются мнения о том, что своевременные роды ассоциируются с угнетением или полным подавлением выработки противовоспалительных факторов, что ведет к развитию воспалительных реакций, необходимых для благополучного течения родов [Benian A. et.al.,2002].

Как видно из таблицы 2, наступление родов характеризуется достоверным увеличением уровня IL-6 по сравнению с последним триместром беременности (Р<0,01). Такая зависимость связана с влиянием IL-6 на уровень эндотелина, который также является потенциальным активатором сократительной активности миометрия [Kane S. et.al.,2004]. Менее изучен вопрос системной продукции хемокинов в процессе родового акта. По нашим данным, экспрессия IL-8 возрастает более чем в 11 раз (Р<0,001). Этот факт, по-видимому, свидетельствует о вовлечении IL-8 в ремоделирование соединительных тканей, которое имеет место при созревании шейки матки непосредственно перед началом родов. Эту гипотезу подтверждает усиление экспрессии рецепторов IL-8 в тканях плаценты и миометрия непосредственно после инициирования родов [Бурлев В.А. и др., 2006]. Содержание INFг, в отличие от других цитокинов, претерпевало незначительные изменения, однако по сравнению с III триместром наблюдалось их снижение (Р<0,05). Вероятно, содержание этого цитокина определяется не только секреторной функцией клеток иммунной системы, но и активностью других клеточных типов, например, синцитиотрофобласта и децидуальных клеток. Сниженный уровень INFг в этом случае, скорее всего, отражает нарушение синтетической функции клеток самой плаценты [Сидельникова В.М., 2007]. Другим возможным объяснением может быть их повышенная утилизация.

Таким образом, повышение к моменту родов уровня провоспалительных цитокинов, наряду со снижением продукции гестационными тканями противовоспалительных цитокинов, является мощным фактором регуляции продукции простагландинов, определяющих развитие сократительной деятельности миометрия матки в родах.

Шестая глава посвящена исследованию иммунной системы у беременных женщин при воздействии неблагоприятных факторов. Обследованы 74 женщины, беременность которых осложнилась ГВИ: из них 26 беременных в I триместре, 24 - во II и 24 - в III. При анализе относительных значений выявлена тенденция к снижению уровня CD3-клеток. Количество субпопуляций Т-лимфоцитов у женщин с ГВИ также имело тенденцию к снижению в I триместре, а относительное число Т -хелперов (СD4+) в III триместре беременности достоверно снижалось (P<0,05). Что касается Т-супрессоров, то в динамике беременности отмечалась достоверное снижение их количества (Р< 0,01).

Уровень В-лимфоцитов достоверно возрастал (p<0,05) начиная с I триместра, достигая максимального значения во II триместре (P<0,05), оставаясь на этом уровне до предродового периода. При этом наблюдалась дисиммуноглобулинемия: снижение содержания IgG в I триместре в 1,5 раза (P<0,01), во II и III триместрах - в 1,3 раза (P<0,05). Содержание IgA и IgM достоверно повышалось на всем протяжении гестации (P<0,05). Повышенный уровень IgA и IgM, по данным ряда авторов, связан с синтезом В-лимфоцитов неполных иммуноглобулинов [Каштальян О.А., 2008].

На фоне обострения ГВИ в метаболизме фетоплацентарного барьера происходят существенные нарушения. В первую очередь резко подавляется синтез ведущих плацентарных гормонов - эстриола, эстрадиола, дегидроэпиандростерона и прогестерона, что способствует снижению уровня Т-супрессоров в III триместре беременности (Сотникова Н.Ю. и др., 2006). По данным ряда авторов, ГВИ способствуют повышению в крови уровня кортизола и серотонина, что приводит к повреждению клеточных мембран лимфоцитов, появлению признаков «текучести» клеточных мембран лимфоцитов (Чилова Р.А., 2006).

Уровень CD16+-клеток при ГВИ был достоверно выше, чем у женщин с неосложненной беременностью (P<0,05). Как известно, во время беременности вырабатывается ряд факторов, супрессирующих NK-активность лимфоцитов матери. Во многом это связано с созреванием и дифференцировкой различных тканей и, как следствие, с усилением антигенной стимуляции.

Нами выявлено повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови беременных с ГВИ, накопление которых начинается с I триместра (P<0,01). В то же время фагоцитарная активность достоверно снижена, причем сниженный уровень фагоцитоза наблюдается в течение всего гестационного периода (P<0,05). У женщин с осложненной ГВИ беременностью уровень С3 достоверно повышается (P<0,01). Согласно данным литературы, значение системы комплемента в поддержании беременности до конца не выяснено. Показано, что при интенсивной реакции организма на ГВИ в клеточных мембранах лимфоцитов и нейтрофилов выявляется активная реакция на ганглиозиды. Это предопределяет частичную инактивацию распространения и размножения вируса герпеса внутри нейтрофилов. Вероятно, этим же можно объяснить и факт подавления фагоцитоза (P<0,01) и повышения уровня белков острой фазы - С- реактивного белка и лактоферрина (P<0,01).

При гестационном периоде, осложненным ГВИ, наблюдалось снижение количества CD25+- (P<0,05), CD71+- и CDHLADR+-клеток (P<0,01). При этом уровень лимфоцитов с рецептором к апоптозу был достоверно выше (30,3 1,5, 30,9 1,3 и 36,5 1,5%), чем у женщин с нормальной беременностью (26,7±1,15, 24,8±1,1 и 28,6±1,3%) (P<0,01). Обнаруженная при ГВИ реакция усиления апоптоза лимфоцитов периферической крови является вполне адекватной и, скорее всего, обусловлена необходимостью элиминации пула активированных и коммитированных Т-хелперов.

Что касается провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, то в I триместре осложненной беременности содержание IL-6 и IL-8 было соответственно в 1,6 и 1,2 раза выше, чем при физиологической беременности (Р<0,01 и Р<0,05), а IL-1в - в 1,3 раза (Р<0,05). Концентрация противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 снижалась соответственно в 1,4 и 1,3 раза (Р < 0,05 в обоих случаях), что согласуется с данными других авторов. Противоспалительные цитокины в ранних сроках беременности синтезируются в незначительном количестве, обеспечивая динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения трофобласта. При нарушении цитокинового баланса с преобладанием провоспалительных факторов возможно нарушение нормального развития трофобласта, обусловливающее риск прерывания беременности в раннем сроке (Константинова Н.Н. и др., 2004). Концентрация IFNг в I триместре у женщин с ГВИ была выше, чем в группе сравнения в 1,5 раза (P<0,01). По данным литературы, избыточная продукция интерферонов угнетает секрецию факторов, необходимых для роста и дифференцировки трофобласта (Файзырахманова М.М. и др., 2008).