Выбор лечебной тактики у больных различными формами акне

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Выбор лечебной тактики у больных различными формами акне

14.00.11 - кожные и венерические болезни

Орлова Наталья Андреевна

Москва - 2006

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Масюкова Светлана Андреевна Научный консультант: доктор биологических наук Арзуманян Вера Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кочергин Николай Георгиевич

доктор медицинских наук Курбатова Екатерина Алексеевна

Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи в терапии акне проблема совершенствования лечения, а также дальнейшее изучение причин развития заболевания остаются весьма актуальными [Аравийская Е.Р. с соавт., 1998; Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Корчевая Т.А., 2003; Cordain L. et al., 2002]. Широкое распространение дерматоза в популяции, особенно у лиц второго и третьего десятилетия жизни, клиническое разнообразие, косметические дефекты, наличие психовегетативных нарушений, пребывание в состоянии хронического стресса, безусловно снижают качество жизни пациентов. При выраженной социальной дезадаптации, даже при нетяжелых формах заболевания, уже в начале лечения необходимо отдавать предпочтение наиболее эффективным методам [Адаскевич В.П., 2000; Довжанский С.И., 2001, Суворова К.Н., Сысоева Т.А., 2003; Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Юцковская Я.А. с соавт., 2005; Cunliffe W.J., 1986; 1989; Plewig G., Kligman A.М., 1993; 2000; Webster G.F., 2002, Cargnello A.J., 1996; Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Ustatin R.P. et al., 1998; Golden V. et al., 1999]. Применяемый сегодня термин «угревая болезнь» подчеркивает хроническое, часто рецидивирующее, нередко упорное течение дерматоза, сложность его патогенеза и необходимость комплексного подхода к терапии заболевания [Масюкова С.В. с соавт., 2003; Кунгуров Н.В. с соавт., 2004; Cunliffe W.J., 2000].

Антибиотикотерапия на протяжении 40 лет не потеряла своей актуальности, поскольку этиологическими факторами в развитии воспалительных акне являются Р. acnes, Stapylococcus spp., Malassezia [Ковалев В.М., 1983;Суколин Г.И., Шекари М.Я., 1996; Кабаева Т.И..2005; Plewig G., Kligman A.М., 1993]. Отмечена высокая значимость Stapylococcus spp. в этиопатогенезе заболевания. Препаратами первого выбора в лечении папулопустулезных форм акне согласно рекомендациям Международного Cоюза дерматологов [Париж, 2002] являются антибиотики (топические и системные). К числу наиболее часто применяемых антибиотиков относят доксициклин, эритромицин [Адаскевич В.П., 2003, Eady E.A. et al., 2003]. Пероральный прием антибиотиков должен быть клинически обоснован в связи с развитием дисбиозов различной локализации. Кроме того, развитие резистентных штаммов приводит к снижению эффективности антибактериального лечения, что диктует необходимость проводить мониторинг микробного пейзажа с определением чувствительности. Разработка новых технологий в лечении акне направлена на минимизацию применения антибиотиков, предотвращение развития резистентности микроорганизмов и использование новых иммунных препаратов [Колесниченко С.А., 1999; Котова Н.В.,1999; Nishijima S. et al.,2000; Burkhart C.N., Gottwald L., 2003; Eady E.A. et al., 2003].

Одним из базисных препаратов в лечении акне с 1982 года является пероральный изотретиноин. Он и по сей день остается одним из эффективных препаратов, поскольку воздействует на главные патогенетические механизмы развития заболевания [Wiegand U.-W., Chou R.C., 1998]. За последние годы показания к роаккутану при акне расширились [Layton A.M., 1996]. Большинство побочных эффектов при его применении дозозависимы [Cunluiffe W.J. et al., 1994]. Поэтому весьма актуальной при лечении нетяжелых форм акне является терапия изотретиноином со снижением суточной и курсовой доз препарата [Корчевая Т.А., 2003; Полонская Н.А., 2004; Cordain L. et al., 2002; Hermes B. et al., 1998]. В лечении акне на современном этапе используются также различные иммунные препараты: цитомедины [Багандов Т.И., 1987], цитокины [Котова Н.В., 1999], однако их эффективность невелика, результаты противоречивы и неоднозначны. Поэтому весьма перспективным является совершенствование методов иммунотерапии акне. Изучения клинической эффективности нового иммунокоррегирующего препарата Гепон при лечении акне до настоящего времени не проводилось, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Разработка и патогенетическое обоснование комплексной терапии больных папулопустулезными формами акне различной степени тяжести для преодоления антибиотикорезистентности с учетом микробиоценоза кожи, кишечника и показателей иммунного статуса.

Задачи исследования

1.Дать клиническую характеристику папулопустулезной разновидности акне.

2. Исследовать кокковую микрофлору кожи и микрофлору толстого кишечника у этих больных.

3. Изучить влияние бензоилпероксида (БП) на штаммы стафилококков и клинически значимых дрожжей.

4.Проанализировать показатели клеточного и гуморального иммунитета у обследуемых пациентов в динамике терапии.

5. Разработать оптимальный алгоритм комбинированной терапии для больных папулопустулезной формой акне средней и тяжелой степени и дать сравнительную оценку его эффективности.

Научная новизна

Установлено, что одним из значимых факторов в развитии папулопустулезных акне является условно-патогенная микробиота на фоне дисбиоза кишечника.

Получены новые данные о влиянии бензоилпероксида(БП) на культуры дрожжей и стафилококков in vitro, что обосновывает целесообразность широкого применения его в дерматологической практике.

У больных папулопустулезными акне установлены клинико-иммунологические закономерности до- и в динамике лечения: степень тяжести заболевания коррелировала с показателями IgA, IgM сыворотки крови и sIgA слюны, поэтому их можно использовать в качестве прогностических маркеров определения степени тяжести заболевания и оценки эффективности лечения. Коррекция иммунологических показателей клеточного и гуморального иммунитета совпадала с положительными результатами лечения.

Разработан комплексный метод терапии, заключающийся в применении низких доз изотретиноина, а также Гепона и пробиотиков в лечении папулопустулезной формы акне средней и тяжелой степени тяжести,обеспечивающий преодоление антибиотикорезистентности и повышение эффективности терапии.

Практическая значимость

Показано, что у больных акне легкой и среднетяжелой формой наиболее часто выявлялся на коже St. aureus (49,2%). При этом доля резистентных изолятов стафилококков к эритромицину составила 85,2%, к левомицетину 81,4%. Наибольшее число штаммов вида St. aureus были чувствительны к амикацину (96,7%); St. haemolyticus -к амикацину и цефобиду (100%); St. epidermidis - к клафорану (100%).

Высокая чувствительность стафилококков и дрожжей к бензоилпероксиду (БП) in vitro подтвердила целесообразность использования Базирон АС геля в терапии легкой формы течения папулопустулезных акне, особенно при неудачах лечения топическими антибиотиками.

Патогенетически обоснован и внедрен в практику комплексный метод лечения папулопустулезных акне средней и тяжелой степени тяжести, заключающийся в применении низких доз изотретиноина, Гепона и пробиотиков. Данный метод позволил:

- минимизировать прием системных антибиотиков для снижения риска развития антибиотикорезистентности в лечении акне;

- добиться снижения побочных эффектов от приема изотретиноина за счет уменьшения суточной и курсовой доз, обеспечив более высокую клиническую эффективность, чем в группах сравнения;

- добиться длительной клинической ремиссии и повысить комплаентность терапии у 89,5% больных по сравнению с группами контроля.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что преобладающим компонентом сообщества стафилококков на коже является St. аureus (49,2%), обладающий полирезистентностью к широко применяемым в практике антибиотикам. Выявлены дисбиотические нарушения микрофлоры кишечника у 89% больных папулопустулезными акне, характеризующиеся снижением количества облигатной микрофлоры и повышением числа условно-патогенных микроорганизмов, которые утяжеляют клиническое течение заболевания и оказывают влияние на результаты лечения. Показано, что наиболее часто встречающимися условно-патогенными микроорганизмами при данной форме заболевания являются также St. aureus (35%).

2. Изучено действие БП на культуры клеток дрожжей и стафилококков с определением МИК in vitro. Установлено, что в значениях МИК преобладали штаммовые, а не родовые/видовые различия. Определена зависимость МИК бензоилпероксида в отношении Staphylococcus aureus от плотности клеточной суспензии.

Показана высокая клиническая эффективность Базирон АС геля при лечении папулопустулезных акне легкой степени тяжести с преобладанием пустулезных элементов, что позволяет рекомендовать данный препарат с целью преодоления антибиотикорезистентности при данной форме заболевания.

3. При папулопустулезных акне отмечается снижение функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета, в том числе барьерной функции слизистых оболочек и выявлена направленность корреляционных констант компонентов иммунной системы, количественные показатели которых изменялись в процессе лечения.

4. Разработан комплексный метод лечения с применением низких доз изотретиноина, Гепона и пробиотиков, который дает возможность минимизировать назначение антибиотиков у больных папулопустулезными акне средней и тяжелой степени тяжести, повысив при этом эффективность и комплаентность терапии, способствуя длительной клинической ремиссии дерматоза.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы диссертационной работы используются в курсе лекций кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и лечебной работе кожного отделения № 12 ГКВГ им. Н.Н.Бурденко, ЛДЦ № 9 МО РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V научно-практической конференции на тему «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенералогии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, сентябрь 2005), а также доложены и обсуждены на научно-практической конференции ГИУВ МО РФ (Москва, апрель 2006) и научно-практической конференции фирмы Galderma на тему «Акне: проблема и решения. Применение препаратов Базирон АС геля и Дифферина в практике дерматолога-косметолога» (Москва, май 2006).

Публикации

По материалам настоящей диссертации опубликовано 10 печатных работ: 8 статей, 2 тезиса.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, характеристики обследуемых больных, результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 107 источников отечественных и 94 источника зарубежных авторов.

Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 3 схемы, 25 таблиц и 8 фотографий.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клинико-лабораторное обследование, лечение и наблюдение за больными проводили в амбулаторных условиях на базе «Центра лечения угрей и реабилитации кожи», Госучреждения научно-исследовательского института вакцин и сывороток (ГУ НИИВС) им. И.И.Мечникова РАМН и Института аллергологии и клинической иммунологии (ИАКИ).

Критерии включения в исследование: больные (мужчины и женщины) в возрасте от 17 до 50 лет; папулопустулезная форма акне легкой, средней и тяжелой степени тяжести; продолжительность заболевания от 6 мес. и более лет; отсутствие терапии ретиноидами в течение последних 3-6 месяцев; неэффективность ранее применяемых методов терапии; способность, по мнению исследователя, выполнять требования исследования; предоставление письменного информированного согласия пациента.

Критерии исключения: возраст больных до 17 лет и старше 50 лет; папулопустулезные акне очень тяжелой степени тяжести, комедональные и узловато-кистозные акне; нарушение функции почек, нарушение функции печени; гиперчувствительность или аллергия к используемым препаратам; положительный тест на беременность; женщины, планирующие беременность в период приема препарата (изотретиноин); женщины с гиперандрогенными акне; тяжелые соматические заболевания и наличие психических расстройств.

В соответствии с поставленными целью и задачами исследования под нашим наблюдением находилось 134 пациента с папулопустулезной формой акне различной степени тяжести, которые были разделены на 4 группы.

Распределение по клиническим формам, оценка степени тяжести дерматоза и разрешения акне-элементов проводились по рекомендациям Американской Академии Дерматологиии [2000]. При папулопустулезной форме у больных акне степень тяжести соответствовала количеству воспалительных элементов:

· легкая степень - до 10 папуло-пустул;

· средняя степень - от 10 до 25 папуло-пустул при отсутствии узловатых элементов;

· тяжелая степень - от 26 до 50 папуло-пустул и менее 5 узловатых элементов.

Для изучения видового состава Staphylococcus spp. и чувствительности к антибиотикам и антисептикам 61 пациенту проводили только микробиологическое исследование (1-я группа). 42 пациентам из 1-й группы с акне легкой степени тяжести назначали Базирон АС гель. В течение 4 недель пациенты использовали Базирон АС гель 1 раз в день в вечернее время на предварительно очищенную кожу. Клиническое наблюдение за больными проводили через 1 неделю и в конце лечения. Результаты лечения оценивали через 1 и 4 недели.

2-ю, 3-ю и 4-ю группу составили 73 пациента с папулопустулезной формой акне средней и тяжелой степени тяжести, которым проводили иммунологические исследования крови и слюны и микробиологическое исследование микрофлоры толстого кишечника до и после проведения комплексного лечения. Больные 2-й группы (38 пациентов) получили поэтапную комплексную терапию пробиотиками, согласно состоянию микробиоценоза ЖКТ, а также Гепоном и изотретиноином (роаккутаном). 3-я группа (сравнения) - 22 пациента - составлена для проведения оценки лечения пробиотиками и роаккутаном по методике лечения, указанной для 2-й группы. 4-я группа (сравнения) - 13 пациентов - получала монотерапию роаккутаном в дозах, рекомендуемых для лечения папулопустулезных форм акне.

Оценку ближайших и отдаленных результатов лечения проводили по общепринятым в дерматологии критериям эффективности лечения:

· Клиническое выздоровление (полный регресс воспалительных акне-элементов и отсутствие свежих высыпаний).

· Значительное улучшение (регресс более 70% воспалительных акне-элементов).

· Улучшение (регресс более 50% воспалительных акне-элементов).

· Отсутствие эффекта.

Микробиологические исследования микрофлоры кожи проводили на базе НИИВС им. И.И.Мечникова в сотрудничестве с к.м.н. Е.В.Зайцевой. Посевы проводили методом отпечатков с наиболее пораженных участков кожи лица на селективную агаризованную среду ЖСА, помещенную в бакпечатки. Забор материала производили с участков наибольшей концентрации воспалительных и/или невоспалительных элементов с последующим выделением культур и определением чувствительности к антибиотикам и антисептикам. Видовой состав оценивали по разработанной ранее схеме [Арзуманян В.Г. с соавт., 2004]. Определение чувствительности к препаратам проводили дискодиффузионным способом по усовершенствованному методу Керби-Бауэра с помощью стандартных дисков с антибиотиками (Приказ МЗ РФ № 2675, 1983). Определение МИК проводили в 96 луночных планшетах. В работе использованы 22 штамма дрожжей и 20 штаммов стафилококков, хранящиеся в коллекции Лаборатории клинической микробиологии ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова.

Анализ на дисбактериоз кишечника проводился в микробиологической лаборатории Медсанчасти № 170 Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем, путем посева содержимого толстой кишки в разведениях на питательные среды с последующим подсчетом колоний и идентификацией микроорганизмов. Степень дисбактериоза определяли по количественному и качественному изменению микробного пейзажа с учетом данных О.П.Марко и Т.К.Корневой (1974) (Приказ МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Использовали широко применяемую в практике классификацию дисбактериозов по степени тяжести [Куваева И.Б., Ладодо К.С., 1991], различающую 4 степени дисбактериоза.

Иммунологические исследования проводили на базе НИИВС им. И.И. Мечникова под руководством к.м.н. О.В.Слатиновой. Объектом для иммунологических исследований служили венозная кровь и слюна больных акне до и после лечения. В качестве контроля использовали данные иммунологического обследования здоровых лиц, полученные в Лаборатории иммунологических методов исследования ГУ НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН. При изучении иммунологических показателей исследовали формулу крови путем подсчета количественного содержания лейкоцитов и общих лимфоцитов по общепринятой методике [Меньшиков В.В., 1987]. Для определения фенотипа лимфоцитов периферической крови пользовались методикой непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител [Хаитов Б.В. с соавт., 1995]. Определяли следующие показатели: CD3⁺, CD4, CD8⁺, CD16⁺, CD72⁺ и иммунорегуляторный индекс (ИРИ). Для определения концентрации иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови использовали стандартную методику реакции радиальной иммунодиффузии (РИД) по Манчини в модификации Е.В.Чернохвостовой, Г.П.Германа (1984). Определение концентрации иммуноглобулинов классов G, A и секреторного иммуноглобулина A в слюне проводили с использованием коммерческого набора, выпущенного НПЦ «Медицинская иммунология».

Методы исследования включали также биохимический анализ крови (общий холестерин, триглицериды, креатинин, АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза) до начала лечения и после окончания лечения роаккутаном.

Статистическая обработка полученных результатов

Все вычисления проводили с помощью математических пакетов «CТАТИСТИКА» и SPSS. Библиографический поиск проведен по базам данных MEDLINE, UрТoDate, PubMed и др. за период с 1985 по 2005 год.

При выборе статистических процедур учитывали методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований» [ICH Guidelines, 1998].

Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, медианы и пределы колебания показателя. Анализ сравнения наблюдаемых изменений показателя в исследуемых группах проводили параметрическим дисперсионным анализом с учетом множественности сравнений (Scheffe test). Рассчитывали точное значение р. Различия считали достоверными при р<0,05, высокодостоверными - при р<0,0001.Проводили «факторный анализ» с целью выявления наиболее характерных зависимостей между признаками методом выделения главных компонент с последующим вращением корреляционной матрицы.

Результаты исследования

Из 134 пациентов с папулопустулезной формой акне доля обращений мужчин, включенных в исследование, составила 13,5%, женщин - 86,5% (р=0,01). Это, по-видимому, связано с более требовательным отношением к проблемам лица женщин и большей частотой их обращаемости в косметологические клиники. Длительность заболевания у наблюдаемых больных варьировала от 0,5 года до 27 лет. У большей части больных длительность заболевания составила более 6 лет, и среди них преобладали пациенты со средней степенью тяжести акне.

Основную группу исследования составили 73 пациента (2-я, 3-я и 4-я группы), преимущественно со 2-й и 3-й степенью тяжести акне. При этом 3-я степень тяжести болезни выявлена у 60% мужчин и 26,6% женщин (р=0,03). Эти данные указывают на то, что мужчины обращаются за врачебной помощью при более тяжелых формах заболевания. В исследование включены пациенты в возрасте от 18 до 46 лет. Средний возраст пациентов составил 26,1±0,8 лет, при этом у мужчин и женщин он достоверно различался (р=0,0008). У мужчин средний возраст составил 19,6±1,7 лет, у женщин 27,2±0,8 лет. Эти данные указывают на более частую встречаемость поздних акне у женщин.

У половины пациентов с акне отмечалась локализация высыпаний на лице. При распространении процесса вовлекались также спина, грудь и шея (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных с акне с учетом локализации

Локализация	Число больных	%
Лицо	39	53,4
Спина	1	1,4
Спина, грудь	2	2,7
Лицо, спина	16	21,9
Лицо, спина, грудь	14	19,2
Лицо, спина, шея	1	1,4
Всего:	73	100

Наиболее молодой возраст был у пациентов с поражением кожи лица, груди и спины одновременно (23,8±1,7 лет), а наибольший - при поражении только кожи лица (27,5±1,2 лет) (р=0,085).

Наличие наследственной отягощенности выявлено достоверно чаще у мужчин (87,5%), чем у женщин (37,5%) (р=0,005). При отсутствии наследственной отягощенности только 10,7% пациентов было с 3-й степенью тяжести, при ее наличии - 61,9% (р=0,0007). При незначительном распространении высыпаний 25% пациентов были с отягощенной наследственностью и 66,7% - при распространенном процессе (р=0,0035). Эти данные могут указывать на возможность быстрого перехода заболевания в более тяжелую форму при наличии наследственной отягощенности независимо от пола.

Анамнестический опрос пациентов показал, что наиболее часто обострение акне отмечалось в осенне-зимний период - у 46,3% больных, в летний - у 12% больных, при нарушении в режиме и характере питания - у 35 %; обострения, связанные с менструальным циклом, наблюдались у 14,9% пациенток. Связь обострений со стрессом отмечали 17% пациентов.

Из сопутствующих заболеваний наиболее частой являлась патология желудочно-кишечного тракта, выявленная у 64,4% пациентов (р=0,001) (рис.1).

Рис.1. Сопутствующие заболевания у больных папулопустулезными акне

Из 60 обследованных больных 2-й и 3-й групп у 89% выявлен дисбактериоз кишечника различной степени тяжести. В обеих группах преобладали пациенты со 2-й степенью тяжести дисбиоза кишечника. При анализе полученных данных обследования выявлено, что на фоне уменьшения количества облигатной микрофлоры у пациентов обнаружены условно-патогенные микроорганизмы (табл.2).

Таблица 2 Частота обнаружения условно-патогенных микроорганизмов в кишечнике больных акне (n=60).

Микроорганизмы	Число больных
	Абс.	%
St.aureus	21	35
Proteus spp.	12	20
Candida spp.	10	17,5
E.coli(гемолизирующая)	4	7,5
Pseudomonas aeruginosa	3	5

Таким образом, наиболее часто встречающейся условно-патогенной флорой в толстом кишечнике у больных папулопустулезными акне является St.aureus (35%).

Носительство множественных условно-патогенных микроорганизмов имело около половины больных с 3-й степенью тяжести заболевания, тогда как со 2-й степенью тяжести - только 21,9% пациентов.

При 0 степени дисбиоза кишечника все пациенты (100%) были с незначительным распространением высыпаний на коже, при 1-2-й степени дисбиоза кишечника - 54,5% пациентов и при 3-й степени дисбиоза кишечника - 35,7% пациентов. Таким образом, при увеличении степени тяжести дисбиоза кишечника отмечается более распространенное поражение кожи акне.

Носительство условно-патогенных энтеробактерий при 2-й степени тяжести выявлена у 18,0% пациентов с акне и у 30,4% - при 3-й стадии; кокками - 22,0% и 13,0% соответственно; грибами - 10% при 2-й степени тяжести и 17,4% при 3-й степени тяжести. Таким образом, при повышении степени тяжести акне увеличивается процент носителей условно-патогенной флоры в кишечнике.

Средний возраст пациентов при 3-й степени дисбиоза кишечника был значительно моложе, чем при 1-й и 2-й степенях. В группах с 1-й и 3-й степенью дисбиоза кишечника различия возрастного показателя при множественных сравнениях по критерию Шеффе составили (р=0,08) (рис.2).



Рис.2. Показатель возраста у пациентов с акне в зависимости от степени дисбиоза кишечника

Более молодой возраст выявили у пациентов с носительством множественных условно-патогенных микроорганизмов (21,2±2,8 лет). Эти данные указывают на то, что преимущественно у молодых пациентов наблюдается более выраженное нарушение кишечного биоценоза, и они составляют группу риска с тяжелым течением акне. Таким образом, одним из значимых факторов, поддерживающих и отягощающих течение акне, является дисбиоз кишечника. В связи с этим весьма актуально изучение влияния его лечения на эффективность базовой терапии акне.

Предшествующая терапия: 64% пациентов ранее получали лечение антибиотиками, из них 23% - пероральными (тетрациклины, макролиды, пенициллины), 41% - топическими антибиотиками (лосьон с левомицетином, зинерит, далацин-Т); из средств топической терапии 65% пациентов использовали также препараты скинорен, куриозин, окси, а также салициловый спирт, молочко Видаля, препараты серы и топический ретиноид дифферин. Системный ретиноид (роаккутан) ранее безуспешно принимали 6% пациентов, а 14% - антиандрогенные препараты (Диане-35, Жанин). 30,6% проводили различные косметические процедуры: массаж жидким азотом, «чистки», пилинги и маски. При анамнестическом опросе все обследуемые больные указывали на недостаточную эффективность ранее проводимого лечения и быстрое возобновление высыпаний после окончания курса терапии. Поэтому при составлении программы лечения учитывались требования пациентов, комплаентность, высокая эффективность препаратов, минимизация побочных эффектов терапии.

Результаты микробиологических исследований

Видовая принадлежность стафилококков на коже, определенная в 1-й группе больных акне (n=61), представлена на рис.3.

Рис.3. Видовая принадлежность стафилококков

Обращает на себя внимание превалирование штаммов St. aureus - 49,2% при данной нозологии. Возможно, что эта особенность присуща именно российской популяции [Арзуманян В.Г с соавт., 2004], тогда как в других странах преобладающим видом даже при акне является St. epidermidis - свыше 90% [Nishijima S. et al., 2000; Dreno B. et al., 2001]. Смена одного вида стафилококков на другой может быть обусловлена изменением режима ухода за кожей в связи с увеличением частоты использования моющих и косметических средств, содержащих такие вещества, как триклозан. Кроме этого, наличие микроповреждений кожи в области поражения при акне обусловливает более высокую частоту встречаемости St. aureus [Кабаева Т.,2005]. У всех полученных изолятов стафилококков оценивали чувствительность к ряду антибиотиков и антисептиков (табл.3). Из таблицы видно, что чувствительность к традиционно используемым антибиотикам варьирует от 13,1% до 47,9%, причем наибольшую резистентность стафилококки проявляли по отношению к эритромицину (85,2%) и левомицетину (81,4%). По данным B. Dreno et al.(2001) St. epidermidis также обладали высокой устойчивостью к эритромицину, при этом 71,4% изученных штаммов были чувствительны к высоким концентрациям препарата - свыше 512 мкг/мл. Клиндамицин - препарат, традиционно используемый для наружной терапии акне, лишь в половине случаев проявлял эффективность in vitro. Значительно большее количество препаратов, активных в отношении стафилококковой микрофлоры, обнаружено среди нетрадиционных. К ним относятся: амикацин, цефобид, клафоран, гентамицин, офлоксацин и соли цинка. Чувствительность в данной подгруппе варьировала от 67,2% до 93,4%, причем максимальной активностью обладали амикацин и цефобид.

Таблица 3

Оценка чувствительности штаммов Staphylococcus spp., выделенных с кожи лица больных акне(n=61).

Препарат	% от общего числа штаммов
	Чувствительны	Ум/устойчивы	Устойчивы
Традиционные препараты
Клиндамицин	47,9	8,3	43,8
Доксициклин	41,2	11,8	47,1
Линкомицин	27,9	6,6	65,6
Левомицетин	13,6	5,1	81,4
Эритромицин	13,1	1,6	85,2
Нетрадиционные препараты
Амикацин	93,4	3,3	3,3
Цефобид	93,2	5,1	1,7
Клафоран	82,0	4,9	13,1
Гентамицин	68,9	4,9	26,2
Офлоксацин	67,2	9,8	22,9
Норфлоксацин	54,5	13,6	31,8
Оксациллин	37,7	8,2	54,1
Азитромицин	10,9	1,8	87,3
Клацид	10,2	3,4	86,4
Томицид	0	0	100
Фурациллин	41,0	3,3	55,7
Диоксидин	14,8	1,6	83,6
Соли цинка	73,8	13,1	13,1
Соли серебра	29,5	13,1	57,4
Соли свинца	0	0	100

акне папулопустулезный антибиотикорезистентность

Низкую эффективность антибактериальной терапии акне традиционно связывают с увеличением резистентности причинно-значимых штаммов стафилококков и пропионовых бактерий [Nishijima S. et al., 2000; Dreno B. et al., 2001]. Полученные данные подтверждают это мнение, поскольку именно наиболее часто используемые препараты обладают наименьшей противостафилококковой активностью. Таким образом, очевидна нецелесообразность применения традиционных антибиотиков для лечения акне вввиду увеличения антибиотикорезистентности. Из этого следуют выводы: перед назначением антибактериальной терапии необходимо исследование микробного пейзажа с последующим определением антибиотикочувствительности; в случае невозможности определения антибиотикочувствительности следует учитывать полученные результаты и препаратами первого выбора считать амикацин, цефобид и клафоран.

В клинической практике рутинно определять чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. При легкой степени тяжести акне предпочтительным является назначение наружных средств, содержащих антибиотики. Готовых наружных форм амикацина, цефобида и клафорана на отечественном рынке лекарственных препаратов нет, в связи с чем нами для лечения папулопустулезных акне легкой степени тяжести был выбран Базирон АС гель. Отмечено отсутствие развития у бактерий резистентности к бензоилпероксиду, что, очевидно, связано с неспецифическим механизмом его действия [Goulden V., 2003]. Бензоилпероксид, входящий в состав Базирон АС геля, нами был изучен более пристально.

Впервые методом двукратных микроразведений изучали действие бензоилпероксида (БП) на рост 9 клинических штаммов Staphylococcus aureus, 8 - Staphylococcus epidermidis, 3 - Staphylococcus haemolyticus, а также 20 культур оппортунистических дрожжей: 11 изолятов Candida albicans, 3 - Malassezia sрр., 2 - Rhodotorula sрр., 2- Trichosporon -sрр. и 2 - Geotrichum s рр.

Установлено, что Минимальные Ингибирующие Концентрации (МИК), независимо от рода (вида) микроорганизмов, находились в пределах 625-2500 мкг/мл.

Скорость отмирания клеток за первые полчаса инкубации с БП при его концентрации в среде 5000 мкг/мл составляла (% клеток/мин): 2,27 для Malassesia furfur; 2,48 - для Candida albicans; 3,06 - для Malassesia globosa. У всех трех штаммов дрожжей наблюдали полную гибель клеток через 2,5 часа (рис.4).

Рис.4. Динамика гибели клеток дрожжей под действием бензоилпероксида: Исходное содержание живых клеток-примерно 10⁷ КОЕ/мл; Концентрация БП-5000 мкг/мл

Таким образом, БП является перспективным препаратом для лечения поверхностных микозов, поскольку весьма активен в отношении клинически значимых дрожжевых грибов.

Определена зависимость МИК бензоилпероксида в отношении Staphylococcus aureus N33 от плотности клеточной суспензии: при плотности клеток в диапазоне 10²-10⁸ КОЕ/мл МИК БП для культуры Staphylococcus aureus составила 1250 мкг/мл, а при 10⁹ КОЕ/мл - 2500 мкг/мл. Установленный характер взаимосвязи между концентрацией клеток и МИК связан, очевидно, с неспецифическим механизмом действия БП. Как и прочие перекисные соединения, БП вызывает деструкцию клеточной стенки, окисляя двойные связи в ненасыщенных жирных кислотах мембран. По всей вероятности, не имеет особого значения, будет ли в данной микробной клетке под действием БП образовано, условно говоря, 10 или 10000 пор: клетка все равно погибает. Скорость гибели должна зависеть от концентрации БП.

При обычной плотности популяции микроорганизмов на поверхности кожи (не более 10-10 клеток/см²) МИК БП составляет 1250-2500 мкг/мл. Простой расчет показал, что при использовании 5%-ного геля на 1 см² кожи наносится всего 5-10 мкл, т.е. 250-500 мкг БП, что в 5-10 раз меньше МИК. Повышение концентрации БП, однако, чревато побочными эффектами - цитотоксичность и аллергенность этого препарата известны [Bester M.J. et al., 2003].

Учитывая, что возраст популяции микробных клеток на коже может значительно превышать возраст и активность клеток стафилококков, выращенных in vitro, можно небезосновательно предположить, что МИК для клеток in vivо будет гораздо меньшей. Эти предположения подтверждаются клиническими данными результатов применения Базирон АС геля при папулопустулезных акне легкой степени тяжести (n=42) (рис.5).



Рис.5. Сравнение клинической эффективности терапии Базирон АС гелем через 1 и 4 недели лечения

Через 4 недели терапии Базирон АС гелем отсутствие эффекта не отмечалось ни у одного пациента. Значительное улучшение отмечено у 69% пациентов, что значительно выше показателей, полученных через 1 неделю (р<0,05); улучшение имело место у 31% больных. Самооценка эффективности лечения показала, что пациенты дали позитивную характеристику переносимости Базирон АС геля через 4 недели терапии. Так, 13 пациентов (38%) оценили переносимость как очень хорошую, 21 пациент (62%) - как хорошую. Наиболее выраженные изменения касались воспалительных элементов, преимущественно пустул. Подсчет воспалительных акне элементов до и после лечения показал, что количество пустул через месяц терапии уменьшилось втрое (р<0,001). Количество закрытых комедонов практически не изменилось, в результате чего пациентам с наличием закрытых комедонов был рекомендован в дальнейшей терапии дифферин (крем или гель). Таким образом, применение Базирон АС геля наиболее оптимально при папулопустулезных акне легкой степени тяжести с преобладанием пустулезных элементов.

Оценка состояния кожи к моменту окончания терапии показала, что у многих пациентов улучшилась текстура кожи (она стала более ровной и равномерно окрашенной).

Результаты иммунологических исследований

Оценка иммунологических показателей проведена до начала лечения у 73 пациентов 2-й, 3-й и 4-й групп (табл.4). Характерным признаком для больных папулопустулезными акне было снижение ниже нормальных значений относительного и абсолютного содержания Т-супрессоров с маркером CD8⁺ в периферической крови у 71,2% и 54,8% соответственно, относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов с маркером СD72⁺ у 52,1% и 61,6% больных. У 50,7% больных выявлено снижение абсолютного содержания общих Т-лимфоцитов с маркером CD3⁺, а у 52,1% больных - Т-хелперов с маркером CD4⁺ при нормальных показателях общего содержания лейкоцитов и лимфоцитов крови. В системе гуморального звена иммунитета у 61,6% пациентов выявлено снижение содержания общего иммуноглобулина класса А (IgA) и повышение общего иммуноглобулина класса М (IgM) у 42,5% больных. Из показателей мукозального иммунитета выявлено повышение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgA) у 35,6% пациентов. Содержание иммуноглобулина А (IgA) и иммуноглобулина G (IgG) в слюне у большинства пациентов было в пределах нормальных значений.

При проведении анализа результатов в зависимости от стадии заболевания выявлены определенные особенности в характере иммунологических показателей. При 2-й стадии заболевания выявлено угнетение клеточных и гуморальных факторов иммунитета, так же как и в целом по группе, что проявлялось в снижении ниже нормальных значений субпопуляций лимфоцитов CD8⁺, CD4⁺, снижении уровня IgA, повышении уровня IgM в сыворотке крови, однако при более глубоких изменениях в В-клеточном звене. Так, содержание СD72⁺ при 2-й стадии заболевания составляло (10,5±0,6)%. При более тяжелом течении заболевания (3-я стадия) выявлено снижение CD8⁺ и CD4⁺ и гиперпродукция sIgA в слюне, что может быть связано с повышенной антигенной нагрузкой, обусловленной персистенцией микроорганизмов в кишечнике (табл.4).

Таблица 4

Характеристика иммунологических показателей у пациентов с акне в зависимости от стадии заболевания

Показатель	Единица измерения	Норма	Среднее значение по группе (n=73)	Стадия заболевания
				2-я (n=53)	3-я (n=20)
CD3+	%	60-76	67,5±1,3	68,3±1,5	65,9±2,2
	абс.,х109/мл	1100-1700	1278±61,4	1395±100	1182±89
CD4+	%	38-46	41,0±1,1	40,7±1,3	42,0±1,8
	абс.,х109/мл	700-1100	623±32	612±39,3	650±53
CD8+	%	31-40	28,7±0,8	28,8±1,1	28,5±1,3
	абс.,х109/мл	500-1000	550±42	560±56	522±44
ИРИ	У.е.	1,2-2,0	1,53±0,06	1,52±0,08	1,49±0,13
CD16+	%	10-19	15,3±0,9	14,9±1,1	16,4±1,6
	абс.,х109/мл	200-400	305±26	292±32	339±43
CD72+	%	11-16	11,1±0,5	10,5±0,6	12,9±1,2
	абс.,х109/мл	200-400	211±13,8	207±17,5	220±20
IgA1)	мг/мл	1,79-5,0	1,71±0,10	1,57±0,10	2,03±0,24
IgM1)	мг/мл	1,4-2,4	2,30±0,2	2,45±0,17	1,91±0,30
IgG1)	мг/мл	7,14-17,0	11,7±0,3	11,5±0,3	12,3±0,6
sIgA2)	мг/мл	70-250	252±25	225±20	323±71
IgA2)	мг/мл	30-160	58,4±4,0	56,6±4,1	62,9±9,4
IgG2)	мг/мл	До 50	30,7±2,5	30,9±2,9	30,1±4,9

Примечание: ¹⁾ - в сыворотке крови; ²⁾ - в слюне.

- повышение по сравнению с нормой; - снижение по сравнению с нормой.

При этом степень тяжести заболевания наиболее заметно коррелировала со следующими показателями: IgA, IgM сыворотки крови и sIgA слюны.

В качестве особенностей отметим, что значения IgA крови не различались при 2-й и 3-й степени тяжести при высыпаниях только на лице (1,8±0,2 и 1,5±0,2 соответственно), однако при распространенном процессе различия показателя были достоверными (1,4±0,2 и 2,7±0,4 соответственно, р=0,002). При этом у 75% пациентов с акне 2-й степени тяжести с распространенным поражением уровень IgA был ниже 1,6мг/мл. Напротив, у 75% пациентов 3-й степени тяжести этот показатель был от 1,8 мг/мл и выше. Таким образом, у больных с распространенным поражением уровень IgA, близкий к 1,8 мг/мл, следует считать пороговым, отражающим степень тяжести заболевания.

Содержание sIgА в слюне у пациентов 2-й и 3-й степени тяжести с распространенным поражением достоверно различалось (р=0,05) (медианы 185г/л и 350 г/л соответственно),тогда как при локализованных высыпаниях различий не выявлено (медианы 180 г/л и 178 г/л соответственно).

При наличии в анамнезе заболеваний верхних дыхательных путей и носоглотки выявлены существенные различия показателя IgМ крови в зависимости от степени тяжести акне. При 3-й степени тяжести акне IgМ был значительно ниже, чем при 2-й степени (1,4±0,2 и 2,8±0,4)(р=0,009). Таким образом, заболевания верхних дыхательных путей были взаимосвязаны со снижением IgМ крови и зависели от степени тяжести акне

Таким образом, доля пациентов с пониженными значениями показателя IgM в крови и повышенными значениями показателей IgA крови и sIgА слюны возрастала при увеличении степени тяжести заболевания больных с акне. Поэтому их можно использовать в качестве прогностических маркеров определения степени тяжести заболевания и оценки эффективности лечения.

Показатели, определенные до лечения, - sIgA и IgA слюны, IgA, CD72⁺ abs, CD8⁺ abs - увеличивались, а показатели ИРИ и CD4⁺% - уменьшались по мере повышения степени дисбиоза кишечника, особенно при 3-й степени, что свидетельствует об антигенной нагрузке микробиоты кишечника. При этом выявили достоверное снижение показателя CD4⁺% (р=0,018) и показателя ИРИ (р=0,025) по мере увеличения степени дисбиоза кишечника и достоверное (р=0,05) повышение показателя IgA слюны.

Изучили связь длительности акне с иммунологическими показателями. Длительность заболевания влияла на уровень некоторых иммунологических показателей (CD4⁺ abs, IgA крови,s IgA слюны) при более тяжелых формах акне.

Оценили влияние наследственной отягощенности акне на значения иммунологических показателей. Сильная тенденция к различию выявлена у показателя sIgA слюны до лечения в общей группе пациентов (медиана при отсутствии наследственной отягощенности составила 180 и при ее наличии - 290, р=0,054).

При распространенных формах акне показатель CD3⁺ abs был ниже,чем при локализованных (1100,0±60,3 и 1373,3±102,6 соответственно, p=0,03). Наиболее низкие значения CD3⁺ abs выявлены у пациентов с акне при отсутствии сопутствующих заболеваний, а максимальные - при заболеваниях верхних дыхательных путей в анамнезе (857,2±94,5 и 1365,3±94,8 соответственно, р=0,006).

Полученные данные подчеркивают значимую роль иммунного дисбаланса в патогенезе акне, а также указывают на то, что дисбактериоз - это не только микробиологическая, но и иммунологическая проблема. Это подтверждает данные литературы о том, что одной из важных функций желудочно-кишечного тракта является участие в формировании общей иммунобиологической реактивности организма [Онищенко Г.Г., Алешкин В.А.,2002]. Анализируя это, необходимо учитывать значительное взаимное влияние между микробиоценозом кишечника, системой местного иммунитета и изменением общего иммунного статуса в целом. Это диктует необходимость динамического контроля за состоянием иммунной системы у больных акне и важность коррекции изменений в составе кишечной микрофлоры в сочетании с коррекцией иммунных нарушений.

Для коррекции иммунных нарушений был выбран новый отечественнный иммуннокоррегирующий препарат Гепон. В отличие от большинства иммунномодуляторов Гепон применяется местно. Он легко всасывается эпителиями и слизистыми оболочками и активизирует местный иммунитет, эффективно повышая способность тканей к защите от инфекции и к регенерации.

Оценивали действие иммуномодуляторов на повышение исходно низких и снижение исходно высоких значений показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета (деление проведено условно вне зависимости от нормальных значений показателей). В основной группе (2) при использовании пробиотиков и Гепона выявлено иммуномодулирующее действие препаратов на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета после лечения. Это проявлялось в снижении условно высоких исходных значений абсолютного содержания субпопуляций лимфоцитов с маркерами CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD72⁺ и sIgA в слюне, а также в повышении относительного содержания CD72⁺ и содержания IgA в сыворотке крови. У пациентов с низким уровнем отмечена тенденция к увеличению CD3⁺, CD4⁺, CD16⁺ и существенное увеличение CD72⁺ и IgA в крови. При использовании пробиотиков (без Гепона) в 3-й группе отмечались повышение относительного и абсолютного содержания исходно низких значений CD3⁺, CD4⁺, абсолютного содержания CD8⁺, а также снижение исходно высоких значений абсолютного содержания CD16⁺ и sIgA. Таким образом, как в основной группе, так и в группе сравнения выявлено иммуномодулирующее действие препаратов на показатели гуморального и клеточного звеньев иммунитета. При использовании обоих методов лечения, основанных на непарентеральном введении иммуномодулярующих препаратов, выявлено иммунокоррегирующее их действие на такой важный показатель мукозального иммунитета, как содержание sIgA в слюне.

Достигнутый результат лечения при обеих схемах сопровождался стабилизацией показателей, заметно уменьшался разброс показателей. У больных 2-й степени тяжести исходно высокие и низкие значения показателей чаще достигали значения нормы, чем у пациентов 3-й степени тяжести. При лечении по обеим схемам различия показателей в целом были слабо выражены, однако во 2-й группе исходно низкие значения чаще стабилизировались, а исходно нормальные чаще оставались таковыми после лечения. В 3-й группе исходно высокие значения снижались интенсивнее. Таким образом, как в основной группе, так и в группе сравнения выявлено иммуномодулирующее действие препаратов на показатели гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Определение показателей до лечения позволит выбрать подходящую схему лечения.

Следует также отметить,что во 2-й группе число пациентов с полным излечением дисбактериоза кишечника составило 20% по сравнению с 3-й группой (11,1%), что примерно в 2 раза больше. Регресс условно-патогенной флоры в результате лечения наблюдался во 2-й группе в 1,4 раза чаще, чем в 3-й. Однако различия статистически недостоверны, возможно, из-за небольшого числа наблюдений (р=0,5 в первом случае и р=0,16 - во втором), так как повторный анализ кала на дисбактериоз через месяц после окончания терапии сдали только 50% пациентов.

«Факторный» анализ показателей крови и слюны и степени тяжести после лечения не показал изменения структуры связей между ними, выявленной до лечения у пациентов с акне, что подтверждает рецидивирующий характер заболевания.

Результаты лечения

У пациентов 2-й группы, получавших лечение роаккутаном в сочетании с Гепоном и пробиотиками, улучшение уже наступило через 1 неделю у 30%, через 2 недели - у 45% и через 3 недели - у 25% пациентов, что составляло в среднем 2,20,3 недели. Медиана клинического выздоровления составила 16 единиц (минимальное и максимальное значения составили 6-24 единицы, среднее - 14,21,0 недели).

Улучшение клинических проявлений акне в 3-й группе через 1 неделю отметили у одной пациентки, через 2 недели - у 8 пациентов, через 3 недели - у одного пациента, через месяц - у 17 пациентов, через 2 месяца - у одного пациента. Средний срок наступления улучшения в 3-й группе составил 3,20,2 недели, в 4-й группе - 9,81,0 недели; клинического выздоровления - 15,60,7 недели и 22,21,0 недели соответственно. Таким образом, у всех находящихся под наблюдением пациентов, принимавших роаккутан, было достигнуто клиническое выздоровление, но в разные сроки (табл.5).

Таблица 5

Статистические характеристики результатов лечения у больных акне в группах с различными схемами лечения

Схема лечения	(n)	Улучшение	Значительное улучшение	Клиническое выздоровление
		Mm недели	Медиана, (пределы колебания)	Mm недели	Медиана (пределы колебания)	Mm недели	Медиана (пределы колебания)
2 группа	38	2,20,3	2 (1-4)	6,10,7	4 (2-12)	14,21,0	16 (6-24)
3 группа	22	3,20,2	4 (1-4)	6,90,3	8 (4-8)	15,60,7	16 (8-20)
4 группа	13	9,81,0	12 (4-12)	14,71,2	16 (8-20)	22,21,0	20 (16-24)

Достоверно различались сроки наступления улучшения во 2-й и 3-й группах (р=0,025), высокодостоверно с 4-й группой (р=0,000001). Срок наступления значительного улучшения во 2-й и 3-й группах статистически не различался (р=0,3), однако высокодостоверно различался в 4-й группе (р=0,00001). Срок клинического выздоровления статистически не различался во 2-й и 3-й группах (р=0,2), однако высокодостоверно был больше в 4-й группе (р=0,0001), что связано с более длительным приемом роаккутана: во 2-й и 3-й группах (14,21,0 и 15,60,7 недели) и 4-й группе (22,21,0 недели) (рис.6).



Рис.6. Сроки наступления улучшения и клинического выздоровления у пациентов в различных группах (среднее значение, его ошибка и 95% доверительные интервалы)

Обострение кожного процесса в течении первого месяца лечения имело место у 4-х пациентов (20%) 2-й группы, у 18 (64,3%) пациентов 3-й группы и у 9 (69%) 4-й группы. Сроки наступления улучшения и наличие или отсутствие обострений на фоне приема роаккутана сказываются на комплаентности терапии. Пациенты с менее тяжелыми формами акне могут хуже, с уменьшением комплаентности, переносить терапию роаккутаном по сравнению с пациентами с тяжелыми формами акне. Комплаентность терапии изотретиноином таким образом выше во 2-й группе, где были наименьшее число обострений и самый короткий срок наступления улучшения и клинического выздоровления. Это подчеркивает важность и целесообразность комплексной терапии больных папулопустулезными акне с применением пробиотиков, Гепона и роаккутана.

Суммарная доза роаккутана во 2-й, 3-й и 4-й группах различалась. Так, у пациентов 2-й и 3-й групп она составляла 52,75±2,4, медиана 52,2 (пределы 40-76), в то время как у больных 4-й группы - 120,95±4,5, медиана 121 (пределы 106,4-139,7). Различия в группах высоко достоверны (р=0,0000001). Более низкие дозы роаккутана не оказывали отрицательного влияния на продолжительность лечения и выраженность эффекта во 2-й группе. Более того, при оценке эффективности терапии необходимо учитывать, что во 2-й группе наблюдалось больше пациентов с тяжелым течением акне.

Важной клинической характеристикой при назначении дозы и оценке переносимости роаккутана являются побочные эффекты, что во многом объясняет отказ пациентов от приема препарата, с одной стороны, и осторожное применение роаккутана врачами клинической практики, - с другой. Побочные эффекты были наиболее выражены у пациентов 4-й группы, в меньшей степени - у пациентов 2-й и 3-й групп, что является объективным клиническим критерием целесообразности комбинированной терапии пациентов указанных групп по сравнению с монотерапией роаккутаном (рис.7).



Рис.7. Частота выявления различных осложнений в группах с разными схемами лечения

Системных побочных эффектов, которые послужили бы поводом для отмены препарата, не было ни в одной группе. Наиболее показательным является низкое число больных во 2-й группе с проявлениями хейлита (15,7%) по сравнению с показателями больных 3-й (54,5%) и 4-й (92,3%) групп и ретиноидного дерматита (15,7%,45,4% и 84,6% соответственно).

Достоверность различий частоты развития осложнений во 2-й, 3-й и 4-й группах составила: симптом сухость кожи (р=0,038); дерматит (р=0,007); хейлит (р=0,001); зуд (р=0,02).

Эффективность лечения во 2-й группе, по данным отдаленных результатов лечения, составила 89,5%, в 3-й - 77,3%, в 4-й - 77% (табл.6).

Таблица 6

Статистические характеристики сроков наступления рецидива у больных акне в группах с различными схемами лечения до 18 месяцев

Группы	Срок наступления рецидива
	Число больных	Mm (недель)	Медиана, (пределы колебания)
2	4 (10,5%)	36,92,7	40 (20-48)
3	5 (22,7%)	30,72,7	28 (28-36)
4	3 (23%)	38,61,8	39 (37-41)

Достоверно реже выявляли наступление рецидива во 2-й группе по сравнению с 3-й и 4-й группами (р=0,02).

На основании полученных данных достоверно показано, что комбинированная терапия роаккутаном с применением Гепона и пробиотиков позволила сократить его суммарную дозу, снизить процент обострения в начале лечения, существенно уменьшить число побочных эффектов, сократить длительность лечения, нормализовать иммунологические и дисбиотические нарушения, а также добиться длительной клинической ремиссии у 89,5 % больных, что является доказательством обоснованного включения Гепона и пробиотиков в комплексную терапию больных папулопустулезными акне.

ВЫВОДЫ

1. Из 134 обследованных больных папулопустулезными акне у 42 была легкая, средняя у 72 и тяжелая форма у 20 пациентов. Преобладали лица среднего возраста (26,1± 0,8 лет), причем у мужчин возраст был равен 19,6±1,7, а у женщин - 27,2±0,8. Наследственная предрасположенность чаще выявлялась у мужчин, чем у женщин (87,5 и 37,5% соответственно). Патология желудочно-кишечного тракта выявлена у 64,4% больных. Отмечалась торпидность и рефрактерность к ранее проводимой терапии (в том числе у 64% больных к антибиотикам).