Клинико-патоморфологический анализ хронических вирусных гепатитов в сочетании с алкогольной болезнью, опийной наркоманией и после интерферонотерапии

Морфологическая характеристика случаев хронического вирусного гепатита. В ходе исследования было установлено, что гистологическая активность (A) и стадия хронизации (F) при изолированном течении HBV-инфекции минимальны в сравнении с группами ХГВ с алкогольной болезнью и опийной наркоманией. При изолированной HBV-инфекции слабая степень активности регистрировалась в 93,7% случаев, умеренная в 6,3% (табл. 5). В случаях «чистого» ХГВ I стадия хронизации встречалась в 81,2% наблюдений и в 18,8% мы фиксировали умеренный фиброз. Случаи сочетанного действия ДНК-содержащего вируса и алкоголя, опиатов характеризовались более высокой гистологической активностью и стадией хронизации. При ХГВ с алкогольной зависимостью слабая степень активности патологического процесса отмечалась в 12,9%, умеренная в 77,4% и тяжелая в 9,6% соответственно (см. табл. 5). Сравнивая одноименные показатели среди групп, мы обнаружили, что умеренная степень активности с обнаружением ступенчатых некрозов в группах HBV-инфекции с алкогольной зависимостью, опийной наркоманией встречалась чаще (р<0,0001), нежели чем при изолированном ХГВ. Тяжелый фиброз у пациентов ХГВ, принимающих этиловый алкоголь в гепатотоксичной дозе встречался в 25,8% наблюдений, умеренный - в 51,6 % (см. табл. 5).

Длительность HBV-инфекции не влияла на степень гистологической активности патологического процесса. Продолжительность заболевания достоверно не отличалась среди групп наблюдения в зависимости от степени гистологической активности (при A1 - р=0,46; р=0,35; р=0,22, при A2 - р=0,87; р=0,73; р=0,95, при A3 - р=0,99). Только в случаях ХГВ с опийной наркоманией более высокая степень некрозовоспалительных изменений была сопряжена с более ранним возрастом инфицирования (17,5±3,5 лет, р=0,001, р=0,0001).

Таблица 5. Частота встречаемости степеней активности и стадий хронизации в группах наблюдения с HBV-инфекцией (абс./%)

Установлено, что длительность гепатотропной инфекции во всех группах с ведущей HBV-инфекцией не определяла более тяжелый характер фиброза в печени. Так, продолжительность заболевания во всех группах с разными степенями хронизации достоверно не отличалась друг от друга (при F I - р=0,76; р=0,09; р=0,12; при F II - р=0,82; р=0,23; р=0,28, при FIII - р=0,98). Более ранний возраст инфицирования у наркоманов был сопряжен с более выраженным фиброзом при ХГВ. Так, минимальный возраст инфицирования нами отмечен в группе HBV-инфекции у наркоманов в случаях констатации слабого (18,5±4,5 лет, р=0,03 и р=0,02) и умеренного фиброза (19,5±3,5 лет, р=0,0001 и р=0,0002) в сравнении с другими группами.

Случаи изолированной HBV-инфекции сопровождались минимальной степенью выраженности гидропической дистрофии в сравнении с микстпатологией (р=0,05 и р=0,008). Максимальное число гепатоцитов пограничной пластинки с явлениями жировой дистрофии было зарегистрировано при HBV-инфекции с алкогольной зависимостью - 14% (Q1=2 : Q3=27) (р<0,0001). Тогда как при изолированном ХГС количество печеночных клеток перипортальной зоны с избыточным накоплением липидов было 1% - (Q1=0 : Q3=5), при сопутствующей наркомании - 2,5% (Q1=0 : Q3=5).

Этанол при ХГВ определял большую выраженность гидропической и жировой дистрофии внутридольковых гепатоцитов. Максимальное же число печеночных клеток с гидропией отмечено при HBV с алкогольной зависимостью - 22% (Q1=14 : Q3=46, р<0,001), тогда как число интралобулярных гепатоцитов в состоянии гидропической дистрофии при изолированном течении HBV-инфекции составило 10% (Q1=0 : Q3=18), при сопутствующем употреблении наркотиков - 9,2% (Q1=0 : Q3=15, р=0,91). Процент гепатоцитов II - III зон с включениями липидов при HBV-инфекции с алкогольной болезнью был также максимален, отличен от одноименного показателя группы изолированного течения (р<0,0001) и у наркоманов (р<0,0001). Значения показателей внутридольковых гепатоцитов и клеток пограничной пластинки, характеризующих регенераторные процессы, апоптоз, моноцеллюлярные некрозы, между группами с HBV-инфекцией существенно не различались.

Нами не установлено факта влияния опиатов, этанола на качественные и количественные характеристика портального воспаления при ХГВ, тогда как опийная наркомания при HBV-инфекции, по нашим данным, приводила к существенному повышению числа моноцитов и снижению количества лимфоидных элементов, располагающихся интралобулярно. У наркозависимых с HBV-инфекцией в сравнении с другими группами было выявлено значительное повышение числа моноцитов - 72,0% (Q1=36,1 : Q3=89,1), располагавшихся в II и III зонах печеночного ацинуса (все р<0,001). Злоупотребление же алкоголем при ХГВ приводило к отчетливому повышению числа нейтрофильных лейкоцитов во II - III зонах печеночного ацинуса и было максимальным - 4,6% (Q1=0 : Q3=6,9), достоверно отличным от одноименного показателя при изолированном течении ДНК-содержащей гепатотропной инфекции и у наркоманов - 0,7% (Q1=0 : Q3=1,8, р<0,001) и 0,8% (Q1=0 : Q3=2,5, р<0,001).

Репликация ДНК-содержащего вириона при изолированном течении HBV-инфекции оказывала влияние на морфологическую картину в печени. Размножение гепатотропного вируса типа В сопровождалось утяжелением гидропической дистрофии всех зон печеночного ацинуса и жировой дистрофии интралобулярных гепатоцитов. Так, в репликативную фазу число клеток с явлениями гидропии достигало 26% (Q1=6 : Q3=32), что было достоверно отлично от одноименного показателя в интегративную фазу (р<0,001). При регистрации виремии при ХГВ количество гепатоцитов с жировыми вакуолями внутри долек составляло 3,6% (Q1=0 : Q3=6,0), а при отрицательной ПЦР - 1,2% (Q1=0 : Q3=2,0, р<0,001). Активное размножение ДНК-содержащего гепатотропного вируса приводило к лимфоидному преобладанию и «плазматизации» портального инфильтрата. Например, было отмечено, что в фазу интеграции вируса в геном клетки при ХГВ плазматических клеток среди элементов портального воспаления было 3,3% (Q1=1,8 : Q3=3,7), а при активном размножении - 6,2% (Q1=4,7 : Q3=6,5, р<0,001). В репликативную фазу ДНК-содержащего вириона лимфоцитов в портальном тракте зарегистрировано 64,6% (Q1=38,2 : Q3=74,2), в интегративную - 34,9% (Q1=26,1 : Q3=44,4, р=0,008). При этом фаза цикла возбудителя при изолированном течении ХГВ не влияла на характер и выраженность регенераторных изменений, состав интралобулярного воспалительного инфильтрата.

Выраженность цитолитического синдрома в группах HBV-инфекции, как при изолированном течении, так и при сопутствующей алкогольной зависимости, опийной наркомании определялась только самим ДНК-вирусом. Свидетельством этого явилась единственная сохраняющаяся корреляционная связь во всех группах. Тяжелый цитолитический синдром был сопряжен с выраженностью портального воспаления и встречаемостью ступенчатых некрозов (r=0,41; p=0,016 и r=0,41; p=0,037 соответственно) при изолированном ХГВ. При «чистой» HBV-инфекции нами обнаружены устойчивые корреляционные связи между астеновегетативным синдромом и выраженностью портального воспаления, встречаемостью ступенчатых некрозов (r=0,44; p=0,02 и r=0,45; p=0,04 соответственно) Степень выраженности гепатомегалии была прямо пропорциональна обнаружению зональных некрозов (r=0,4; p=0,004). При изолированном течении ХГВ тяжесть и боль в правом подреберье напрямую были сопряжены с выраженностью портального воспаления (r=0,39; p =0,04). В то же время при HBV-инфекции у лиц, злоупотребляющих алкоголем, гепатомегалия, тяжесть и боль в правом подреберье были сопряжены с выраженностью крупнокапельной жировой дистрофии (r=0,52; p =0,004 и r=0,46; p=0,014, соответственно). Все это подчеркивает особую важность реализации токсического свободнорадикального механизма повреждения печени в случаях дополнительного действия этанола при HBV-инфекции. Только в группе наркоманов, страдающих ДНК-содержащей гепатотропной инфекцией, обнаружение в биоптате печени гранулемоподобных инфильтратов при наркотической зависимости определяло большую выраженность дефицита массы тела и энцефалопатии при HBV-инфекции (r=0,43; p=0,03 и r=0,54; p=0,005, соответственно).

Репликация вириона при изолированном течении ХГВ сопровождались наибольшим числом корреляционных связей между морфологическими показателями и встречаемостью ряда синдромов. При «чистой» HBV-инфекции большая степень выраженности дистрофических, некрозовоспалительных изменений при размножении вируса определяла более тяжелый астеновегетативный (r=0,41; p=0,018 и r=0,4; р=0,02), болевой (r=0,38; p=0,047), суставной синдромы (r=0,38; р=0,048) и гепатомегалию(r=0,44; p=0,005 и r=0,45; р=0,004), при HBV-инфекции. Только в репликативную фазу при ХГВ выраженность суставного синдрома была напрямую сопряжена с повышенной встречаемостью лимфоидных фолликулов в портальных трактах при изолированном течении ХГВ (r=0,038; р=0,048), что, возможно, свидетельствует о выраженном аутоиммунном компоненте в течении инфекции.

Изолированное течение HCV-инфекции сопровождалось невысокой некрозовоспалительной активностью и невыраженным фиброзом. При изолированном течении ХГС слабая степень некрозовоспалительной активности встречалась в 61,6%, умеренная - в 25,8%, а высокая - в 12,5% (табл. 6) При HCV-инфекции с алкогольной зависимостью - в 15,7, 46,1 и 38,2%, соответственно (см. табл. 6). Статистический анализ выявил большую встречаемость случаев со слабой (р<0,0001), умеренной степенью активности (р=0,001) и меньшую - с высокой некрозовоспалительной активностью (р<0,0001) при «чистом» ХВГ в сравнении с группой «ХГС+АБ». При ХГС у наркозависимых слабая степень некрозовоспалительной активности регистрировалась в 46,8%, умеренная - в 37,5% случаев, а высокая - в 15,7% (см. табл. 6). Нами было уточнено, что низкая степень активности у наркоманов встречалась реже (р=0,03), а вот различий по представленности умеренной (р=0,06) и высокой (р=0,54) некрозовоспалительной активности в сравнении со случаями изолированного течения нет (см. табл. 6). Высокая же гистологическая активность при регистрации множественных зональных некрозов у злоупотреблявших приемом опиатов, алкоголя при HCV-инфекции наблюдалась так же часто, как и при «чистом» ХГС (р=0,82) (см. табл. 6).

Таблица 6. Частота встречаемости степеней активности и стадий хронизации в группах наблюдения с HCV-инфекцией (абс./%)

Опийная наркомания при РНК-содержащей гепатотропной инфекции способствовала повышению встречаемости случаев с тяжелым фиброзом, но только в сравнении с «чистым» ХГС (см. табл. 6). Наибольшая же выраженность септального склероза определялась в группе HCV-инфекции с алкогольной болезнью. При этом сочетанное действие этилового спирта, опиатов не влияло на число случаев с умеренным фиброзом в сравнении с показателем только РНК-содержащей вирусной инфекции (р=0,55; р=0,26). Сравнительный анализ выявил достоверно более высокую частоту встречаемости тяжелого септального фиброза при HCV в группах сочетанного воздействия этилового спирта, а также опиатов и алкоголя на инфицированную печень в сравнении с изолированным вирусным воздействием (р=0,0001; р=0,0007).

Умеренная и высокая степень морфологической активности при HCV-инфекции с опийной наркоманией, как с алкогольной болезнью, так и без нее характеризовались минимальным стажем вирусной инфекции. Так, в группе HCV-инфекции с алкогольной зависимостью продолжительность инфицирования была при разных степенях активности 9,0±6,0, 8,5±5,6 и 10±5,5 лет, соответственно. Длительность гепатотропной инфекции при изолированном вирусном поражении со слабой степенью активности составила 8,2±5,5 лет, с умеренной - 9,0±6,0, с высокой - 9,0±5,5 лет. Длительность инфекции в группе наркозависимых, страдавших ХГС и злоупотреблявших алкоголем, при регистрации слабой степени активности минимальна в сравнении с просто наркозависимыми и этанолзависимыми (р=0,003; р=0,04). Констатация высокой гистологической активности патологического процесса в случаях HCV-инфекции только с опийной наркоманией и вирусной инфекцией при злоупотреблении алкоголем, наркотиками сопровождалась наименьшим стажем заболевания, отличным от других групп (р=0,008; р<0,0001; р=0,0007).

У наркоманов, страдающих ХГС, и наркозависимых с алкогольной болезнью, слабая степень некрозовоспалительных изменений печеночной паренхимы сопровождалась наиболее ранним возрастом инфицирования, отличным от других групп (все р<0,0001). Пациенты, принимавшие наркотические препараты в условиях ХГС, при слабой степени активности имели возраст инфицирования 20,0±5,5 лет, при умеренной - 19,0±6,0 и высокой - 21,0±6,0 лет. При этом возраст инфицирования РНК-содержащим гепатотропным вирусом в группе изолированного ХГС при слабой степени активности составил 28,0±10,0, при умеренной - 32,0±13,0 и высокой - 30,0±11,5 лет, а у злоупотреблявших алкоголем - 26,5±10,5, 30,5±12,0 и 29,5±11,0 лет, соответственно.

Нами обнаружено, что при сочетанном поражении печени опиатами, этиловым спиртом и РНК-содержащим гепатотропным вирусом умеренный и тяжелый фиброз сопряжен с уменьшением длительности инфекции (р=0,006 и р<0,0001, р=0,0001 и р<0,0001). Так, при изолированном течении ХГС при I стадии хронизации длительность составила 8,0±4,5 года, при II и III - 9,2±5,2 и 9,0±4,9 лет, соответственно. В группе HCV-инфекции с алкогольной болезнью при слабом склерозе печеночной паренхимы продолжительность обнаружения возбудителя составила 9,5±4,5 лет, при умеренном и тяжелом - 9,8±5,8 и 9,4±6,0 лет, соответственно. У наркоманов, страдающих ХГС, длительность инфекции составила 7,2±4,5 лет при I стадии хронизации, 7,5±4,6 лет - при II и 7,8±5,6 лет - при III стадии. Продолжительность вирусного заболевания у наркозависимых, злоупотреблявших алкоголем, при минимальном индексе фиброза составила 6,4±4,1 лет, при умеренном - 6,5±4,2, при высоком - 6,8±4,7 лет. Возраст инфицирования у лиц, принимавших наркотики или опиаты с этанолом, при всех стадиях хронизации HCV-инфекции был минимальным в сравнении с другими группами (р<0,001).

Жировая дистрофия гепатоцитов I зоны печеночного ацинуса имела максимальную степень выраженности при дополнительном действии алкогольного фактора (р< 0,0001). Так, число клеток перипортальной зоны печеночного ацинуса с жировыми вакуолями при ХГС равнялось 3,2% (Q1=0 : Q3=6,0), при ХГС с алкогольной болезнью - 12,0 % (Q1=1,0 : Q3=25,0), при HCV с опийной наркоманией - 6,1 % (Q1=0 : Q3=11,5), а при одновременном действии опиатов и этанола - 11,5% (Q1=4 : Q3=16,5). При этом опийная наркомания в условиях алкогольной зависимости при ХГС не утяжеляла выраженность жировой дистрофии гепатоцитов пограничной пластинки (р=0,1). Выраженность гидропической дистрофии клеток перипортальной зоны достоверно не различалась (р=0,55; р=0,12; р=0,09; р=0,28; р=0,29; р=0,99). В то же время прием дериватов опия существенным образом не влиял на характер регенераторных изменений при HCV-инфекции. Установлено, что этиловый алкоголь повышал число гепатоцитов пограничной пластинки с пикнозом ядра, число клеток с явлениями апоптоза при ХГС. Так, количество клеток перипортальной зоны печеночного ацинуса с пикнозом ядра при изолированном ХГС было 0,5% (Q1=0 : Q3=2,6), при ХГС у наркозависимых - 0,6% (Q1=0 : Q3=2,1), что достоверно меньше, чем при вирусной инфекции с алкогольной болезнью - 1,1% (Q1=0 : Q3=3,1, р=0,001 и р=0,003). Число клеток перипортальной зоны печеночного ацинуса с «песочными» ядрами только в группе «ХГС+АБ» составило 1,2% (Q1=0 : Q3=4,2), что отличалось от одноименного показателя в других группах (р<0,0001). При этом опиаты не оказывали влияния на активность апоптоза печеночных клеток пограничной пластинки при HCV-инфекции.

Этанол при HCV-инфекции и в сочетании с дополнительным действием опиатов в наибольшей степени усугублял и выраженность жировой интралобулярной дистрофии (все р<0,0001), что вполне закономерно, учитывая зональную гетерогенность метаболизма ксенобиотиков и этилового спирта. Опийная наркомания, согласно результатам проведенного исследования, не утяжеляла гепатоз внутри дольки в сравнении с изолированным течением ХГС. Выраженность гидропической дистрофии внутри долек не зависела от принадлежности к группе с HCV-инфекцией и статистически не различалась (р=0, 54; р=0,13; р=0,11; р=0,21; р=0,87).

Этиловый алкоголь, препараты опия способствовали повышению числа нейтрофильных лейкоцитов в воспалительном инфильтрате портальных трактов при HCV-инфекции. Число нейтрофилов в этих группах было значительно больше, чем при изолированном течении ХГС (р<0,0001) Этанол, по нашим данным, являлся фактором, способствующим повышению количества плазмоцитов, моноцитов, их производных и снижению числа лимфоцитов в портальном воспалении при ХГС. Так, количество моноцитарных элементов в портальном тракте при ХГС составило 31,5% (Q1=21,7 : Q3=45,3), при ХГС с опийной наркоманией - 40,6% (Q1=18,9 : Q3=53,3, р=0,09), а в случаях одновременной наркотизации, употреблении этилового спирта при вирусной инфекции - 39,5% (Q1=20,5 : Q3=49,2). Моноцитов среди клеток воспалительного инфильтрата портальных трактов при РНК-содержащей инфекции с алкогольной зависимостью было 62,2% (Q1=45,7 : Q3=77,9), что было максимальным значением, отличным от всех групп (р=0,005; р=0,034; р=0,04)

Процентное содержание лимфоцитов среди элементов портального воспаления при изолированном течении HCV-инфекции составило 48,5% (Q1=21,7 : Q3=73,2), в группе «ХГС+ОН» - 47,0% (Q1=21,7 : Q3=58,6), при одновременном действии опиатов, этилового спирта - 46,0% (Q1=26,5 : Q3=61,2). У больных вирусным гепатитом с алкогольной болезнью процентное содержание лимфоцитов было достоверно ниже - 23,9% (Q1=16,7 : Q3=39,8) в сравнении со всеми группами (р=0,003; р=0,004; р=0,005). В ходе сравнительного анализа установлено, что процентное содержание плазматических клеток среди элементов портального воспаления при ХГС с алкогольной зависимостью было максимальным - 8,3% (Q1=3,8 : Q3=9,5) и достоверно отличалось от всех других групп (р= 0,0001, р=0,0005 и р=0,01). Нами не обнаружено достоверных различий между группами с HCV-инфекцией по проценту содержания фибробластов, эозинофильных лейкоцитов в портальном воспалении.

Сравнительный анализ процентного содержания клеточных форм интралобулярной локализации в группах с HCV-инфекцией позволил установить, что только этанол оказывает влияние на состав воспалительного внутридолькового инфильтрата при ХГС, повышая число нейтрофилов. Количество нейтрофилов, располагавшихся внутри долек, было максимальным в случаях HCV с алкогольной зависимостью - 12,5% (Q1=2,6 : Q3=25,4) (все р<0,0001). Различий же по данному показателю между группами «чистого» ХГС, наркозависимых и злоупотребляющих опиатами, этиловым спиртом не обнаружено (р=0,14, р=0,74, р=0,87). При этом опиаты, по нашим данным, не влияли на количественные характеристики внутрилобулярного компонента в группах с HCV-инфекцией.

Репликативная фаза при изолированной HCV-инфекции сопровождалась утяжелением альтеративных процессов в гепатоцитах пограничной пластинки (гидропическая, жировая дистрофии, моноцеллюлярные некрозы). Так, число гепатоцитов I зоны с явлениями гидропической дистрофии при ХГС в фазу репликации было 8,2 % (Q1=1 : Q3=10), а в латентную фазу - 4,2% (Q1=0 : Q3=8) (р<0,0001). Количество печеночных клеток перипортальной зоны печеночного ацинуса с жировыми вакуолями в фазе репликации HCV было 4,2% (Q1=0 : Q3=6), при ее отсутствии - 2,2% (Q1=0 : Q3=3) (р<0,0001). В настоящем исследовании зафиксировано, что число гепатоцитов перипортальной зоны печеночного ацинуса с пикнозом ядра в случаях положительной ПЦР при ХГС составило 0,8% (Q1=0 : Q3=2,6), а при отрицательной реакции - 0,2% (Q1=0 : Q3=1,1, р<0,0001).

Репликативная фаза HCV-инфекции сопровождалась значительным увеличением числа печеночных клеток с липидными включениями во II и III зонах печеночного ацинуса. Так, при регистрации виремии, гепатоцитов с жировыми вакуолями внутри долек было 6,1% (Q1=2,5 : Q3=7,5), при отрицательной ПЦР - 1,8% (Q1=0 : Q3=4,0, р<0,0001). При активном размножении РНК-содержащего вириона число гепатоцитов внутри долек с явлениями гидропической дистрофии равнялось 11,5% (Q1=2,5 : Q3=15,0), в латентную - 4,5% (Q1=0 : Q3=6,5, р<0,0001). Все остальные морфологические показатели интралобулярных гепатоцитов при HCV-инфекции не изменялись в зависимости от фазы жизненного цикла РНК-содержащего вируса.

Фаза жизненного цикла вируса при изолированном течении HCV-инфекции существенным образом влияла на состав воспалительного инфильтрата портальных трактов. Так, репликация РНК-содержащего вириона при изолированном ХГС существенно повышала число лимфоцитов, плазматических клеток при уменьшении количества моноцитов в портальном воспалении. Так, лимфоцитов среди элементов портального воспаления при изолированном течении ХГС в фазу репликации было 67,5% (Q1=48,8 : Q3=73,2), а при ее отсутствии - 37,0% (Q1=21,7 : Q3=48,6, р<0,0001). Процентное содержание плазматических клеток среди элементов портального воспаления при HCV-инфекции в фазе репликации было максимальным - 6,0% (Q1=4,9 : Q3=6,5) и достоверно отличалось от показателя в неактивную фазу - 2,9% (Q1=1,6 : Q3=3,4, р< 0,0001). Количество моноцитов и их производных в портальном инфильтрате при активном размножении РНК-содержащего вируса составило 21,0% (Q1=16,1 : Q3=36,1), при латентной фазе - 40,6% (Q1=28,9 : Q3=43,3), что статистически различно (р<0,0001). Сравнительный анализ состава интралобулярного инфильтрата в группах с HCV-инфекцией не выявил влияния репликации вируса на состав внутридолькового воспаления.

Анализ обнаруженных корреляционных связей между показателями морфологической картины и выраженность ряда синдромов выявил, что дополнительное действие этанола и опиатов влияло на число и характер корреляционных связей при HCV-инфекции. Так, у пациентов с изолированным течением РНК-вирусной инфекции обнаружена прямая корреляционная связь между выраженностью гепатомегалии и встречаемостью зональных некрозов (r=0,41; p =0,01). При «чистой» HCV-инфекции более выраженный астеновегетативный синдром сопровождался интенсивным портальным воспалением и частым обнаружением ступенчатых некрозов при ХГС (r=0,46; p=0,03 и r=0,38; р=0,001, соответственно). Тяжесть цитолиза была сопряжена с высокой частотой регистрации воспалительной инфильтрации портальных трактов, повышенной встречаемостью некрозов гепатоцитов пограничной пластинки при изолированном течении HCV-инфекции (r=0,45; p=0,02 и r=0,44; p=0,02).

В группе HCV-инфекции с алкогольной болезнью обнаружены прямые корреляционные связи между выраженностью крупнокапельной жировой дистрофии и гепатомегалией, болевым синдромом (r=0,54; p=0,003 и r=0,46; p=0,014 и r=0,42; р=0,015, соответственно). Кроме этого, существенное увеличение уровня щелочной фосфатазы сопровождалось оживленной пролиферацией желчных протоков, выраженным внутриклеточным холестазом при ХГС и действии этанола (r=0,72; p=0,001 и r=0,65; p=0,004). Более тяжелому цитолитическому синдрому при HCV-инфекции с алкогольной болезнью сопутствовала большая частота обнаружения ступенчатых некрозов (r=0,48; p=0,011).

У больных ХГС с опийной наркоманией нами выявлены корреляционные связи между выраженностью сплено- и гепатомегалии, астеновегетативного синдрома и выраженностью портального воспаления (r=0,53; p=0,006; r=0,41; p=0,009; r=0,4; р=0,015, соответственно). Болевой синдром в правом подреберье нарастал по мере утяжеления гидропической дистрофии и портального воспаления (r=0,38; p=0,048 и r=0,34; p=0,049), а выраженность цитолиза прямо зависела от встречаемости ступенчатых некрозов у наркоманов при HCV-инфекции (r=0,38; p=0,048). Обнаружена прямая зависимость дефицита массы тела, выраженности энцефалопатии от частоты встречаемости гранулемоподобных инфильтратов как в портальных трактах, так внутри долек при HCV-инфекции (r=0,45; p=0,014 и r=0,51; p=0,01, соответственно).

В группе ХГС с алкогольной болезнью и опийной наркоманией нами выявлено наименьшее количество корреляционных связей. Так, степень выраженности гепатомегалии была прямо пропорциональна интенсивности портальной инфильтрации, крупнокапельной жировой дистрофии (r=0,41; p=0,01 и r=0,42; p=0,005, соответственно). Более тяжелому астеновегетативному синдрому сопутствовали интенсивное портальное воспаление и более частое обнаружение ступенчатых некрозов (r=0,41; p=0,018 и r=0,42; p=0,02).

По данным настоящего исследования, фаза жизненного цикла вируса определяла число и характер корреляционных связей при изолированном течении HCV-инфекции. При этом в репликативную фазу гепатотропного вируса типа С обнаруживалось большее число прямых корреляций, чем в латентную. Наиболее часто встречающимися клиническими показателями, образующими корреляционные связи явились астеновегетативный синдром, гепатомегалия, спленомегалия. Реже в состав корреляционных связей входили проявления болевого синдрома, артралгии. Выраженность геморрагического синдрома, лимфоаденопатии имели единственные взаимосвязи с морфологическими показателями альтерации и только в фазу репликации при HCV-инфекции. Единственным биохимическим синдромом, имеющим корреляционные связи, был цитолитический, который образовывал связи только при репликации вируса при изолированном течении ХГС. Наиболее часто встречающиеся морфологические показатели, образующие корреляционные связи, - выраженность жировой дистрофии, портального воспаления, встречаемость зональных, ступенчатых некрозов, септ. Пролиферация желчных протоков была напрямую сопряжена с цитолитическим синдромом и только в фазу репликации РНК-содержащего вириона. Такие микроскопические показатели, как частота обнаружения перигепатоцеллюлярного, септального фиброза, выраженность портальной инфильтрации, сохранялись в числе выявленных корреляций независимо от фазы цикла вируса при изолированном течении HCV-инфекции.

Сравнительная морфологическая характеристика до лечения и после интерферонотерапии HCV-инфекции. Для корректной оценки влияния специфической противовирусной терапии на динамику клинических, лабораторных, морфологических изменений нами были сформированы группы до и после лечения. Терапию интерфероном-альфа (Интрон-А) в дозе 1,5 млн. ЕД. 3 раза в неделю получали 45 человек с ХГС. Интервал между первой и второй биопсией во всех группах составил 13 мес.

Терапия Интроном-А снижала выраженность дистрофических изменений печеночных клеток пограничной пластинки, а именно уменьшала число гепатоцитов, находившихся в состоянии жировой и гидропической дистрофии при ХГС. Так, если на момент начала терапии процентное содержание гепатоцитов с признаками гидропической дистрофии равнялось 8,5% (Q1=0:Q3=14), то после проведения специфического лечения - 4,2% (Q1=0 : Q3=6,5, р<0,0001). Количество печеночных клеток с жировыми включениями до лечения равнялось 3,4% (Q1=2:Q3=7), после терапии - 1,1% (Q1=0 : Q3=4, р<0,0001). Противовирусное лечение способствовало снижению частоты обнаружения моноцеллюлярных некрозов, при этом не влияло на характер регенераторных изменений печеночных клеток I зоны печеночного ацинуса. Число гепатоцитов перипортальной зоны с пикнозом ядра до назначения интерферона составляло 0,4% (Q1=0 : Q3=4,1), а после - 0,1% (Q1=0 : Q3=1,8, р<0,0001). По другим показателям гепатоцитов пограничной пластинки достоверных различий между группами до и после лечения не обнаружено.

Нами выявлено, что интерферонотерапия приводила к существенному снижению количества фибробластов, плазмоцитов в воспалительном инфильтрате портальных трактов, при этом не влияла на содержание эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов в портальном воспалении при HCV-инфекции. Так, у пациентов, попавших в группу для лечения, до интерферонотерапии моноцитов в портальном тракте было 44,2% (Q1=28,1 : Q3=56,5), а после - 46,2 % (Q1=28,5 : Q3=57,3, р=0,71). До терапии число лимфоцитов в портальном тракте равнялось 50,5 % (Q1=39,0 : Q3=64,0), а через год - 50,1% (Q1=31,2 : Q3=60,5, р=0,91). В группе больных с противовирусным лечением до лечения фибробластов было 6,0% (Q1=3,8 : Q3=6,3), а через год - 2,1% (Q1=1,8 : Q3=4,2, р<0,0001). После лечения интроном-А ХГС в повторной биопсии нами отмечено кратное снижение числа плазматических клеток в воспалительном инфильтрате портальных трактов - до 2,2% (Q1=1,6 : Q3=2,5) против значения годом ранее - 6,2% (Q1=1,6 : Q3=6,5, р<0,0001).

Обнаружено, что терапия интерфероном-альфа положительно влияла на выраженность дистрофических изменений интралобулярных гепатоцитов при HCV-инфекции, уменьшая их. Так, количество интралобулярных гепатоцитов, нагруженных липидами до терапии составило - 3,1 % (Q1=2,0 : Q3=5,0), после окончания - 1,2 % (Q1=0 : Q3=3,0, р<0,0001). Было отмечено и достоверное уменьшение числа печеночных клеток II-III зоны с явлениями гидропической дистрофии (p <0,0001). При этом лечение интроном-А изолированной HCV-инфекции не оказывало влияния на характер регенераторных изменений гепатоцитов пограничной пластинки и внутридольковых печеночных клеток.

Терапия интроном-А влияла на характер воспалительной инфильтрации II - III зон печеночного ацинуса при HCV-инфекции, приводя к повышению числа производных моноцитов и снижению лимфоцитов в интралобулярном инфильтрате. Так, у пациентов с противовирусным лечением количество моноцитов во II - III зонах печеночного ацинуса при первичном заборе материала составило 34,2% (Q1=18,2 : Q3=46,0), при повторном - 56,2% (Q1=28,1 : Q3=67,2, p <0,0001). У больных, проходивших интерферонотерапию, количество лимфоцитов внутри долек до лечения составило 60,5% (Q1=39,0 : Q3=69,0), через год - 38,0% (Q1=21,2 : Q3=60,0, p <0,0001). Число плазматических клеток и фибробластов, располагавшихся внутри долек, до и после терапии было одинаковым (р=0,98 и р=0,85). Завершение противовирусного лечения HCV сопровождалось снижением суммарной выраженности жировой (р<0,0001), гидропической дистрофии (р=0,005), более редкой встречаемостью моноцеллюлярных (р=0,004), зональных (р<0,0001), ступенчатых некрозов (р=0,0001). Кроме этого, интерферонотерапия приводила к снижению интенсивности портального воспаления (р<0,0001), пролиферации желчных протоков (р=0,005) и «плазматизации» воспалительного инфильтрата (p=0,002), синусоидального воспаления (р<0,0001), встречаемости лимфоидных фолликулов (р<0,0001). Закономерно происходило снижение индекса гистологической активности (р=0,003) и стадии фиброза (р=0,01) после завершения терапии изолированной HCV-инфекции.

Сравнительный анализ показателей протеазно-антипротеазной системы при HCV-инфекции установил, что сочетанное действие таких неблагоприятных факторов, как этиловый алкоголь и опиаты, приводило к существенному изменению показателей протеазно-антипротеазной системы при ХГС. Активность коллагеназы была ниже в сравнении с показателем здоровых доноров, независимо от того имелось ли изолированное вирусное поражение печени, или оно сочеталось с опийной наркоманией, алкогольной болезнью. Этиловый алкоголь в наибольшей степени усугублял снижение уровня ключевого фермента протеазно-антипротеазной системы и способствовал снижению концентрации б2-макроглобулина в сыворотке.

В то же время эластазная активность сыворотки в наибольшей степени была повышена при дополнительном токсическом действии этанола в условиях ХГС. Опийная наркомания при HCV-инфекции не изменяла содержания эластазы и не влияла на содержание б2-макроглобулина. Концентрация фибронектина в сыворотке крови у больных всех групп наблюдения при HCV-инфекции была крайне низкой, наиболее заметной при ХГС с алкогольной зависимостью.

Нами выявлено, что при всех вариантах течения ХГС как при изолированном течении, так и при сочетанном действии этилового спирта, опиатов, уровень свободного и пептидного гидроксипролина был высок в сравнении с показателем у здоровых доноров. При этом, этанол в наибольшей степени повышал концентрацию свободного гидроксипролина при HCV-инфекции. Содержание белкового гидроксипролина при всех вариантах течения ХГС было повышено. При этом установлено, что этиловый алкоголь или опиаты при HCV-инфекции не влияли на степень повышения белкового гидроксипролина и б1-протеиназного ингибитора в сыворотке.

Обнаружено, что выраженный фиброз при изолированном течении ХГС ассоциирован с резким повышением эластазной активности и снижением концентрации б2-макроглобулина и фибронектина. Так, при I стадии хронизации уровень эластазы составил 92,1 нмоль/мин-л (Q1=90,2 : Q3=96,2), тогда как при септальном фиброзе - 140,5 нмоль/мин·л (Q1=102,5 : Q3=151,0, р=0,01). При невыраженном фиброзе уровень этого белка составил 3,6 ИЕ/мл (Q1=1,3 : Q3=4,3), тогда как при септальном фиброзе - 2,6 ИЕ/мл (Q1=1,2 : Q3=3,1, р=0,01). При нетяжелом фиброзе уровень фибронектина равнялся 180,5 мкг/мл (Q1=151,1 : Q3=191), тогда как при выраженном склерозе всего 125,1 мкг/мл (Q1=120,1 : Q3=131,5, р=0,008). Подобные закономерности нами выявлены и в группе HCV-инфекции с алкогольной болезнью.

В условиях порто-портального и порто-центрального фиброза при HCV-инфекции с алкогольной зависимостью обнаруживались отрицательные корреляционные связи между показателями дистрофии, некроза и степенью повышению коллагеназы. Так, большая выраженность гидропической (r=-0, 58; p=0,001) и жировой (r=-0,49; p=0,02) дистрофии гепатоцитов определяла меньшую коллагеназную активность. Кроме этого, обнаруживалась обратная корреляционная связь между встречаемостью ступенчатых (r=-0,61; p=0,0001) и зональных (r=-0,44; p=0,006) некрозов и степенью повышения коллагеназы при HCV-инфекции с алкогольной болезнью.

В результате исследования цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров периферической крови при всех вариантах течения HCV-инфекции нами выявлено, что в условиях продолжительной, часто скрытой стимуляции иммунной системы вирусом, этанолом, опием, в их различном сочетании, происходит угнетение и истощение продукции как про-, так и противовоспалительных цитокинов (низкие концентрации IL-2, IFN-г, TNF-б и IL-4), что, возможно, сопровождается иммунным дефицитом.

У пациентов с ведущей HCV-инфекцией выявлено статистически значимое существенное снижение как спонтанной, так и стимулированной продукции IL-4 в сравнении с контрольными значениями. При этом установлено, что наиболее низкая базальная концентрация вышеобозначенного цитокина была в группе ХГС с алкогольной болезнью - 14,1 пг/мл (Q1=9,5 : Q3=52). Стимулированный уровень IL-4 был также наиболее существенно снижен при HCV-инфекции у лиц, принимающих алкоголь в гепатотоксичной дозе и препараты опия, как в сравнении с показателем у здоровых доноров (р<0,0001), так и со значением при изолированном ХГС (р<0,001 и р=0,001).

Принадлежность к группе наблюдения с ведущей HCV-инфекцией определяла силу и характер корреляционных связей между уровнем содержания цитокинов и характером морфологических изменений в печени. При изолированном течении ХГС обнаруживалась только прямая корреляционная связь между степенью увеличения базального уровня TNF-б и выраженностью портального воспаления (r=0,49; p=0,005), частотой встречаемости ступенчатых некрозов (r=0,61; p=0,003). Чем чаще встречались некрозы гепатоцитов пограничной пластинки, тем более высокий стимулированный уровень TNF-б фиксировали в супернатанте (r=0,65; p=0,001). Обнаруживалась прямая корреляционная связь между степенью содержания вышеописанного цитокина и выраженностью портального воспаления при изолированной HCV-инфекции (r =0,66; p=0,0009).

При ХГС с алкогольной зависимостью имелся иной характер корреляционных связей. Так, чем больше была выраженность крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, тем меньше был базальный и стимулированный уровень IL-4 (r=-0,46; p=0,03 и r=-0,48; p=0,025). Только при HCV-инфекции с алкогольной болезнью обнаруживались отрицательные корреляционные связи между степенью изменения базального уровня IL-4 и встречаемостью зональных некрозов (p=0, 005 и r=-0,61), выраженностью внутриклеточного холестаза (p=0,001 и r=-0,65). В группе ХГС с алкогольной зависимостью выраженность мелкокапельной дистрофии гепатоцитов была в обратной взаимосвязи со степенью повышения IFN-г, а большая выраженность гепатоза была сопряжена со снижением IFN-г, как базальной, так и стимулированной концентрации (r=-0,58; p=0,003 и r=-0,60; p=0,0027). В ходе исследования также было установлено, что случаи ХГС с опийной наркоманией характеризовались обнаружением всего трех корреляционных связей. Так, только в этой группе степень повышения базального и стимулированного уровня IL-10 находилась в обратной зависимости от выраженности портального воспаления, встречаемости ступенчатых некрозов (r=-0,66; p=0,0001 и r=-0,51; p=0,003). Менее частое обнаружение зональных некрозов сопровождалось более высокой степенью повышения стимулированного уровня противовоспалительного IL-10 (р=0,005; r=-0.49).

Сравнительная оценка характера и выраженности экспрессии ряда иммуногистохимических маркеров в печени выявила, что септальная трансформация при изолированном течении HCV-инфекции была сопряжена с повышенной экспрессией СК7, СК19 эпителием желчных протоков при одновременной регистрации отчетливого внутриклеточного холестаза (p=0,0001; r=0,87) перигепатоцеллюлярного фиброза (р=0,0001; r=0,93) и оживленной пролиферации желчных протоков (p=0, 00001; r=0, 81).

Кроме этого, экспрессия б-SMA миофибробластоподобными клетками была напрямую сопряжена с выраженностью коллагенизации синусоидов (р=0,001; r=0,65) и зональными некрозами (р=0,01; r=0,65) в условиях обнаружения порто-портальных и порто-центральных септ при HCV-инфекции. Также мы установили, что избыточная экспрессия TIMP-2 элементами портального воспаления напрямую определяла выраженный перигепатоцеллюлярный фиброз (р=0,005; r=0,7) и тяжелую жировую дистрофию гепатоцитов (р=0,001; r=0,64) при регистрации предцирротической трансформации. Кроме этого при ХГС была обнаружена прямая взаимосвязь между экспрессией б-SMA и TIMP-2, элементами внутридолькового воспаления и выраженностью жировой дистрофии гепатоцитов, перигепатоцеллюлярного фиброза и встречаемостью зональных некрозов. Так, при септальном фиброзе встречаемость перигепатоцеллюлярного фиброза была ассоциирована с повышенной экспрессией б-SMA (р=0,01; r=0, 72) и TIMP-2 (p=0, 0005; r=0, 71) клетками воспалительного инфильтрата II и III зон печеночного ацинуса при HCV-инфекции.

При этом порто-портальный и порто-центральный фиброз при HCV-инфекции сопровождался обнаружением прямых взаимосвязей между выраженностью жировой дистрофии гепатоцитов (р=0,0001; r=0,72) и экспрессией б-SMA элементами интралобулярного воспаления, а также встречаемостью зональных некрозов и экспрессией TIMP-2 макрофагальными элементами во II и III зонах печеночного ацинуса (р<0,0001; r=0,78).

Результаты многомерного статистического моделирования. Методом мультиноминальной логистической регрессии была проведена оценка влияния всех изученных анамнестических, клинических, параклинических (в том числе вирусологических, биохимических), морфологических показателей на зависимую переменную - индекс умеренного, тяжелого фиброза (F II-III) в сравнении со слабым фиброзом (F I) при HCV-инфекции. Установлено, что в число «маркеров», определяющих высокую вероятность наступления тяжелого фиброза, вошли только морфологические показатели. В ходе исследования было выявлено, что при изолированном течении ХГС в качестве показателей, определяющих более тяжелую выраженность склероза, имеют значение такие признаки, как внутриклеточный холестаз, перигепатоцеллюлярный фиброз, мелкокапельная жировая дистрофия, пролиферация желчных протоков (табл. 7).

Таблица 7. Морфологические показатели, определяющие шансы развития септального фиброза при изолированном течении HCV-инфекции (n=201)

Нами установлено, что при изолированном течении HCV-инфекции внутриклеточный холестаз в 1,5 раза (ДИ 0,95 - 2,85) повышал шансы развития септального фиброза. Перигепатоцеллюлярный фиброз в 1,9 раз чаще (ДИ 1,31 - 2,99) определял септальную трансформацию при изолированном течении ХГС. Мелкокапельная жировая дистрофия увеличивала шансы развития фиброза II - III стадии в 3,1 раза (ДИ 2,09 - 5,82), а пролиферация желчных протоков в 3,2 раза (ДИ 2,21 - 6,12) (см. табл. 7). Выраженность экспрессии СК19 эпителием дуктул, б-SMA гладкомышечными миофибробластоподобными клетками в 3,5 раза (ДИ 1,89 - 6,81) и в 3,8 раза (ДИ 1,95 - 7,52) повышали вероятность септальной трансформации печеночной паренхимы при изолированной HCV-инфекции (см. табл. 7). В группе ХГС с алкогольной болезнью вероятность септального фиброза определялась подобным спектром морфологических признаков. В то же время к числу новых предикторов была отнесен такой признак, как встречаемость ГЭРБ (табл. 8).

Необходимо отметить, что значения ОШ чрезмерного склероза у больных HCV-инфекцией с алкогольной зависимостью были многократно выше, нежели в группе изолированного течения гепатотропной вирусной инфекции. Оказалось, что высокая частота встречаемости всех проявлений ГЭРБ в 9,1 раза предопределяла прогнозируемое избыточное коллагенообразование в случаях ХГС с алкогольной зависимостью (см. табл. 8).

Подобный статистический анализ проведен в группе ХГС с опийной наркоманией. Оказалось, что число показателей, определяющих избыточный фиброз, в группе наркозависимых крайне невелико (табл. 9).

Таблица 8. Показатели, определяющие шансы развития септального фиброза при HCV-инфекции с алкогольной болезнью (n=76)

Таблица 9. Показатели, определяющие шансы развития септального фиброза при HCV-инфекции с опийной наркоманией (n=68)

При ХГС с опийной наркоманией спленомегалия повышала шансы развития тяжелого фиброза в 1,3 раза (ДИ 0,42 - 1,84). Появление гранулемоподобных инфильтратов повышало риск предцирротической трансформации в 3,1 раза (ДИ 1,02 - 4,23). Выявление же лимфоидных фолликулов в портальном тракте в 1,2 раза чаще определяло септальный фиброз печеночной паренхимы (см. табл. 9).

В ходе исследования было установлено, что ряд морфологических показателей определяет шанс неудачи противовирусной терапии. Так, большая выраженность крупнокапельной жировой дистрофии в 1,1 раза (ДИ 0,64 - 1,52) чаще определяет неблагоприятный исход противовирусного лечения HCV-инфекции. Мы установили, что внутриклеточный холестаз в 2,3 раза чаще (ДИ 1,12 - 3,54), пролиферация желчных протоков в 12,1 раза (ДИ 10,31 - 15,23), а перигепатоцеллюлярный фиброз в 12,5 раза чаще (ДИ 6,28 - 18,62) определяли неудачи интерферонотерапии изолированной HCV-инфекции (табл. 10).

Встречаемость мелкокапельной жировой дистрофии в 16,3 раза чаще (12,45 - 21,62) определяла неудачу в противовирусном лечении. Выраженная экспрессия эпителием дуктул СК19 в 6,2 раза чаще (ДИ 4,63 - 8,98) сопровождалась отрицательным вирусологическим ответом при интерферонотерапии ХГС. Кроме этого, шансы потерпеть неудачу в ходе противовирусного лечения в случае выраженной экспрессии б-SMA миофибробластоподобными клетками были в 2,8 раза больше (ДИ 1,92 - 3,81) (см. табл. 10).

Обращало на себя внимание то, что спектр показателей, увеличивающих шансы неудачи интерферонотерапии, практически идентичен показателям, определяющим прогнозируемую прогрессию фиброза при изолированном течении ХГС. Единственным исключением стало появление крупнокапельной жировой дистрофии в качестве маркера плохого исхода противовирусного лечения. Однако влияние вышеупомянутого параметра на результаты интерферонотерапии невелико (значение ОШ - 1,1).

Таблица 10. Морфологические показатели, определяющие шансы отрицательного вирусологического ответа при интерферонотерапии HCV-инфекции (n=101)

В ходе экспериментального исследования нами было установлено, что на 7-е сутки морфологическая картина в печени крыс при введении масляного раствора CCl4 характеризовалась обнаружением дистрофических и некрозовоспалительных изменений. Уже через неделю выраженность гидропической, жировой дистрофии гепатоцитов составила 1,2±0,6 и 2,2±1,1 баллов, соответственно. Подобные альтеративные изменения печеночной ткани регистрировались в условиях зонального (1,0±0,6) и портального (1,1±0,5) воспаления при констатации зональных некрозов (1,4±0,7) при невыраженном фиброзе.

В группах с введением липосом, нагруженных компонентами сфингомиелинового цикла, на 7-, 14- и 21-е сутки наблюдения нами зарегистрировано существенное уменьшение выраженности гидропической, жировой дистрофии, зонального, портального воспаления при регистрации небольшого количества некрозов и обнаружения только портального фиброза. На 30-е сутки наблюдения в группах с введением только CCl4 и в сочетании с «пустыми» липосомами продолжалась регистрация высокой некрозовоспалительной активности в условиях достоверного утяжеления фиброза. Так, выраженность жировой дистрофии гепатоцитов достигла 2,8±1,6 баллов при усилении портального воспаления (3,0±1,5), некрозов (3,5±1,5) и фиброза (3,0±1,5). В группах с дополнительным введением липосом, нагруженных сфингомиелином и церамидом, нами обнаружено, что выраженность гидропической дистрофии была такой же, что и через 21 сут наблюдения, однако отмечалась тенденция к усилению гепатоза (1,5±0,5 балла против 1,1±0,5 балла, р=0,05).

На 60-е сутки экспериментального исследования в группах с введением четыреххлористого углерода как в «чистом» виде, так и в сочетании с «пустыми» липосомами индекс фиброза достигал 3,8±2,0 балла, что в подавляющем большинстве соответствовало тяжелому предциррозу и выраженной цирротической трансформации. При этом на фоне введения компонентов сфингомиелинового цикла степень склеротических изменений составила лишь 1,5±0,5 балла (р<0,001), что означало констатацию только портального фиброза с редкими порто-портальными септами. Особое внимание хотелось бы обратить на то, что добавление сфингомиелина и церамида в липосомальной форме способствовало существенному снижению выраженности гидропической и особенно жировой дистрофии на 60-е сутки эксперимента. Через 2 мес в печени после введения компонентов сфингомиелинового цикла регистрировалась достоверно меньшая выраженность некротических и воспалительных изменений как внутри долек, так и в портальных трактах. Так, выраженность портального воспаления без добавления сфингомиелина, церамида составила 3,0±1,5 балла, тогда как с добавлением биолипидов - всего 1,0±0,5 балла (р<0,001). Встречаемость некрозов при введении только CCl4 была 3,5±1,5 балла, тогда как при дополнительном действии компонентов сфингомиелинового цикла - только 1,0±0,5 балла (p<0,0001).

Таким образом, дополнительное введение компонентов сфингомиелинового цикла в липосомальной форме способствовало уменьшению альтеративных изменений и фиброза в эксперименте CCl4-индуцированного токсического гепатита с исходом фиброз.

ВЫВОДЫ

1. Изолированное хроническое вирусное поражение печени отмечается в 44% случаев с существенным преобладанием HCV-инфекции (80,6%) над HBV-инфекцией (19,4%). Сочетанное поражение печени вирусом и этанолом зарегистрировано в 20,5%, опиатами - в 19,1%, дериватами опия и этиловым спиртом - в 15%.

2. Изолированное течение ХГВ сопровождается преобладанием слабой степени гистологической активности (A 1 в 93,7%) и I стадии хронизации (F I в 81,2%). ХГВ с алкогольной болезнью, опийной наркоманией характеризуются увеличением некрозовоспалительной активности (А 2 в 77,4 и 73,6 %) и фиброза (F III в 25,8 и 10,5%). Длительность ХГВ не определяет более тяжелый характер активности и склероза в печени. Только при сочетании ХГВ с приемом опиатов более высокий индекс гистологической активности и фиброза ассоциирован с ранним возрастом инфицирования.

3. Изолированный ХГС характеризуется преобладанием случаев со слабой некрозовоспалительной активностью (A 1 - 61,6%), I и II стадиями хронизации (40,7 и 51,2%). ХГС с алкогольной болезнью характеризуется существенным увеличением морфологической активности (A 3 - 38,2%) и повышением числа случаев с выраженным фиброзом (F III - 26,3%). Случаи ХГС с опийной наркоманией и хронической HCV-инфекции с алкогольной болезнью, приемом опиатов, в сравнении с изолированной HCV-инфекцией, характеризуются повышенной встречаемостью тяжелого фиброза, но не гистологической активности. Более высокая морфологическая активность и стадия хронизации при хронической HCV-инфекции с алкогольной болезнью, опийной наркоманией ассоциированы с наименьшей длительностью вирусной инфекции и наиболее ранним возрастом инфицирования.