Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме "Таблетки"

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «Таблетки»

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

На правах рукописи

Ковалева Елена Леонардовна

Москва 2010

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора.

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор Багирова Валерия Леонидовна.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Прокофьева Вера Ивановна;

доктор фармацевтических наук, профессор Берлянд Александр Семенович;

доктор химических наук, профессор Скачилова Софья Яковлевна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Зашита состоится ___ ______ 2010 г. в ___ ч. на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.09 при Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119019, г.Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М.Сеченова по адресу:117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «____» _________ 2010 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук, профессор Садчикова Наталья Петровна.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Важнейшей составляющей государственной политики в сфере здравоохранения является обеспечение гарантированности качества, эффективности и безопасности всех лекарственных средств, поступающих в обращение в РФ.

Гарантии подобного рода невозможны без создания системы обеспечения качества лекарственных средств, отвечающей современным международным требованиям, внедрения надлежащей практики разработки, исследований, производства, хранения и продажи лекарственных препаратов, приведения законодательства в области обращения и регистрации лекарственных средств в соответствие с международной регуляторной практикой, гармонизации отечественных стандартов качества лекарственных средств с международными стандартами (Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г., Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»).

На фармацевтический рынок РФ поступают лекарственные средства, произведенные как в условиях соблюдения международных стандартов GMP, так и лекарственные средства из развивающихся стран, в которых предприятия работают по национальным стандартам. Как правило, препараты из стран СНГ выпускаются на предприятиях, не аттестованных на соответствие GMP. В РФ из 400 производителей лекарственных средств только 30 располагают производственными площадками, соответствующими международным правилам надлежащей производственной практики (Голикова Т.А., 2010). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен срок перехода отечественных производителей на требования GMP - начало 2014 г.

В ЕС и США стандарты GMP применяются в обязательном порядке к производству лекарственных средств. Директива Евросоюза 2004/27/ЕС распространила требования о соблюдении правил GMP на производство определенных вспомогательных веществ. В USP включена общая монография Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Excipients, FDA поддерживает использование Руководства по GMP для вспомогательных веществ IPEC -PQG (International Pharmaceutical Excipients Council - Pharmaceutical Quality Group) и ВОЗ.

В то же время международный опыт показывает, что без создания инспектората по GMP намерение внедрить международные стандарты на предприятиях фармацевтической отрасли останется на бумаге. В нашей стране пока не сформирован механизм и отсутствуют структуры, которые могут оценивать соответствие производства лекарственных средств правилам GMP.

Регистрация лекарственных препаратов является важнейшим звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем параметрам: от номенклатуры допущенных к продаже препаратов, их эффективности, безопасности и фармацевтических аспектов качества до информации для врачей и потребителей. В последнее время в регистрационную систему были внесены значительные изменения в направлении ее сближения с международной практикой и сокращения различий в отношении отечественных и зарубежных препаратов (Административный регламент Росздравнадзора по регистрации лекарственных средств, 2006). ФЗ «Об обращении лекарственных средств» предусматривается отмена регистрации фармацевтических субстанций в РФ. Структура регистрационного досье во многом приближена к Общему техническому документу (CTD), принятому в ЕС. Введение формата CTD предусматривает более полное представление той части регистрационного досье, которая касается сведений и данных о лекарственных и вспомогательных веществах.

В целях выполнения решений, принятых Правительством РФ, Минздравсоцразвития, направленных на обеспечение лекарственной безопасности страны, проведения единой государственной политики в отношении фармацевтической продукции, поступающей на российский рынок, необходимо создание нормативно-правовой базы по стандартизации лекарственных средств, обеспечивающей качество, эффективность и безопасность препаратов в соответствии с современными требованиями. Основой этой нормативно-правовой базы является Государственная фармакопея.

В Стратегии развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г. отмечается необходимость «модернизации и утверждения Фармакопеи РФ, гармонизированной с Европейской фармакопеей". Впервые в законодательный акт (ФЗ «Об обращении лекарственных средств») включена глава, посвященная Государственной фармакопее, которая определяет регулярное раз в 5 лет переиздание фармакопеи и выпуск приложений в промежуточный период.

Фармакопея является важнейшим научно-методическим руководством для производителей при разработке внутренних спецификаций качества и для регуляторных и экспертных органов - при оценке этих спецификаций в составе регистрационных досье.

Частные фармакопейные статьи на субстанции и препараты были включены в ГФ X, изданную почти 40 лет назад. Отсутствие в ГФ ХI стандартов, регламентирующих качество субстанций и готовых лекарственных форм, является ее существенным недостатком и объясняет определенную вариабельность работы по стандартизации лекарственных средств в РФ.

Наибольшую долю лекарственных форм, представленных на российском фармацевтическом рынке, составляют твердые дозированные лекарственные средства, среди которых преобладающими являются препараты в лекарственной форме «таблетки». В последние годы в ведущие зарубежные фармакопеи включены гармонизированные монографии, регламентирующие принципы тестирования, критерии оценки и интерпретацию результатов при проведении важнейших для данной лекарственной формы испытаний: Растворение, Распадаемость, Однородность дозирования. Требования ГФ ХI и ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», определяющие подходы к оценке качества таблеток, не соответствуют современному уровню.

Все это обусловливает необходимость разработки и дальнейшего совершенствования нормативной базы, определяющей современные подходы к стандартизации и оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных средств.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки».

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить современное состояние и перспективы совершенствования системы обеспечения качества лекарственных средств и определить основные тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ;

- изучить формирование и развитие национальной системы стандартизации субстанций и на основе информационно-аналитических исследований, ретроспективного и системно-логического анализа предложить подходы к оценке качества фармацевтических субстанций в соответствии с современным уровнем требований;

- разработать единую типовую модель построения стандартов качества для фармацевтических субстанций отечественного и зарубежного производства;

- используя системный подход к оценке качества фармацевтических субстанций подготовить фармакопейные статьи на ментол природного и синтетического происхождения, валидол, получаемый на основе ментола, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты для ГФ ХII изд.;

- на основании информационно-аналитических исследований и оценки экспериментальных данных выделить основные классификационные группы препаратов в лекарственной форме «таблетки», предложить подходы к оценке качества таблеток, обеспечивающие соответствие современным требованиям;

- разработать единую типовую модель построения стандартов качества для препаратов в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства;

- разработать систему регламентирующих требований к испытанию таблеток на распадаемость;

- гармонизировать национальные подходы к оценке лекарственных препаратов по показателю «Однородность дозирования» с ведущими зарубежными фармакопеями;

- на основе анализа международных требований разработать национальные правила информационного сопровождения и графического оформления упаковок лекарственных средств как неотъемлемой части информационного стандарта лекарственного средства.

Научная новизна

Разработан комплексный подход к обеспечению качества и стандартизации субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», основу которого составляют национальные требования, сформированные с учетом состояния системы обеспечения качества лекарственных средств в РФ и нормативно-правовой базы в сфере их обращения при сохранении преемственности с ГФ X и XI изд. и гармонизации с международными требованиями. Сформированный подход позволяет обеспечивать соответствие качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок, современному уровню требований.

На основе проведенных исследований установлены требования к оценке качества валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, ментола рацемического, левоментола, обеспечивающие стандартность состава этих фармацевтических субстанций.

Впервые разработаны единые типовые модели составления, оформления и изложения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства, а также на препараты в лекарственной форме «таблетки».

Сформулированы требования к проведению испытания и оценке распадаемости таблеток разных классификационных групп.

Научно обоснована необходимость гармонизации национальных фармакопейных подходов и требований к оценке однородности дозирования с ведущими зарубежными фармакопеями.

Разработаны унифицированные стандарты, определяющие содержание и изложение текстов маркировки, общие положения исполнения макетов упаковок лекарственных препаратов, поступающих на российский рынок.

Практическая значимость результатов исследования

Предложены и обоснованы методологические подходы к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» на основе гармонизации с международными требованиями и с учетом национальной специфики. Внедрены в виде методических материалов научные разработки, способствующие обеспечению современных требований к стандартизации фармацевтических субстанций и таблетированных препаратов, повышению уровня подготовки производителями проектов нормативной документации и формированию единых подходов при проведении предрегистрационной экспертизы лекарственных средств. Впервые в РФ регламентировано использование субстанций в фармацевтическом производстве на протяжении всего срока их годности.

Результаты исследований использованы при подготовке

? ОФС 42?0074?07 «Фармацевтические субстанции» (ГФ XII, 1 ч.),

? ОФС 42?0075?07 «Сроки годности лекарственных средств» (ГФ XII, 1 ч.),

? ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» (ГФ XII, 2 ч.),

? ОФС «Однородность дозирования» (ГФ XII, 2 ч.),

? проекта ОФС «Таблетки»,

? ФС 42-0082-02 «Валидол», проектов ФС «Валидол» (взамен ФС 42-0082-02), «Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты», «Левоментол», «Ментол рацемический» (проекты фармакопейных статей апробированы ЗАО «Алтайвитамины» (исх. № 17? 70 /2017 от 27.04.2010 г.) и ЗАО «Московская фармацевтическая фабрика» (исх. № 159 от 12.03.2010 г.).

Разработано программное обеспечение к проекту ОФС «Однородность дозирования», позволяющее оптимизировать и ускорить процесс обработки данных и вычисление показателей приемлемости при проведении испытания в контрольно-аналитических лабораториях, что подтверждается Актами о внедрении в ФГУ «Центр контроля качества лекарственных средств и медицинских измерений» Управления делами Президента РФ (март 2010 г.); контрольно-аналитической лаборатории «Фарманализ» (исх. № 52 от 12 апреля 2010 г.), контрольно - аналитической лаборатории ООО «КРКА-РУС» (март 2010 г.).

На основе материалов диссертационного исследования подготовлены методические рекомендации:

1. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора от 19 декабря 2008 г., Акт внедрения на предприятиях ОАО «Отечественные лекарства» от 17 декабря 2009 г.).

2. «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму "таблетки"» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 15 марта 2009 г.)

3. МР 64-03-004-2004 «Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» (утверждены Департаментом промышленной и инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышленности Минпромнауки России).

4. «Графическое оформление зарубежных лекарственных средств, поступающих на российский рынок» и «Графическое оформление лекарственных средств отечественного производства» (опубликованы в «Руководстве по стандартизации лекарственных средств» в 2006 г., Акт внедрения на предприятиях Российской ассоциации фармацевтических фабрик (исх. № 01-3/ 18 от 16.05.2007 г.).

5. «Графическое оформление лекарственных средств, поступающих на российский рынок» (утверждены на основании решения Ученого совета ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора от 23 апреля 2010 г.).

Материалы диссертационного исследования включены в лекционный курс программ ФГУ НЦЭСМП четырех циклов тематического усовершенствования для специалистов в области стандартизации, контроля и регистрации лекарственных средств.

Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора «Разработка и совершенствование методов оценки в клинике и эксперименте новых фармакологических (лекарственных) средств, а также стандартов и методов контроля качества лекарственных средств» и является частью исследований по теме «Разработка нормативной базы по стандартизации субстанций и твердых дозированных форм (таблеток)».

Положения, выносимые на защиту:

- Методологический подход к оценке качества и безопасности фармацевтических субстанций (принципы формирования стандарта, регламентирующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию стандартных образцов);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на фармацевтические субстанции отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

- Методологический подход к стандартизации препаратов в лекарственной форме « таблетки» (выделение классификационных групп таблеток, стандартные термины, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа, требования к оценке однородности дозирования и распадаемости таблеток);

- Унифицированные модели построения стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки» отечественного и зарубежного производства с установленным порядком построения, изложения, описания методов анализа, стандартными терминами, обозначениями, формулировками;

? Результаты оценки однородности дозирования фармацевтической продукции отечественного производства в соответствии с современными требованиями;

- Стандарты информационного сопровождения и графического оформления лекарственных средств отечественного и зарубежного производства, поступающих на российский рынок.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2002 г.), научно-практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении» (Москва, 2003г.), 4-м Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств «Фармобращение 2003» (Москва, 2003г.), X, XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003 г., 2004 г.), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г.), Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий «Фарма медобращение 2007» (Москва, 2007 г.), III Международном форуме Фармсодружества «Здравоохранение, государство, общество и бизнес» (Москва, 2008 г.), научно-практическом семинаре ММА им. И.М.Сеченова «Стандартизация лекарственных форм» (Москва, 2008 г.), International Symposium EDQM «Pharmaceutical Reference Standards» (Strasbourg, 2008 г.), международной конференции Росздравнадзора и EDQM «Стандартизация лекарственных средств. Гармонизация требований» (Москва, 2008 г.), межрегиональном конгрессе «Актуальные вопросы контрольно-надзорной деятельности в сфере здравоохранения и социального развития» (Сочи, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 17 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, «Руководство по стандартизации лекарственных средств», Сборник фармакопейных статей «Фармацевтические субстанции», две ОФС в 1 ч. ГФ XII.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 465 страницах, содержит 55 таблиц , 18 рисунков, состоит из введения, 5 глав, списка литературы и приложений. Библиография включает 373 источника, в том числе 96 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность изучаемой проблемы, сформулированы основная цель и задачи исследования, научная новизна, практическая значимость полученных результатов.

В первой главе рассмотрены основные международные тенденции развития стандартизации лекарственных средств, специфика фармацевтического рынка в РФ, основные элементы системы обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в РФ, тенденции развития стандартизации лекарственных средств за рубежом и в РФ.

Во второй главе проанализирована международная и отечественная практика регулирования допуска фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ на внутренний рынок (история вопроса и современное состояние), и даны предложения по совершенствованию этой процедуры. Представлены результаты информационно-аналитического изучения методологических подходов к оценке качества субстанций в USP, Ph.Eur., определены фармакопейные подходы и требования к стандартизации фармацевтических субстанций в РФ.

В третьей главе представлены результаты информационно-аналитических исследований по разработке национальных стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки».

В четвертой главе приведены результаты изучения и разработки методических подходов по унификации условий проведения и оценке теста «Распадаемость», установлению требований для выделенных классификационных групп таблеток. Представлены результаты ретроспективного и сравнительного анализа международных требований по однородности дозирования, научного обоснования необходимости гармонизации национальных подходов, изучения соответствия отечественных препаратов вводимым требованиям по однородности дозирования.

В пятой главе представлены результаты сравнительного изучения международных и национальных требований к маркировке как составной части стандарта информационного сопровождения лекарственных средств. Сформулированы основные положения стандартных правил графического оформления упаковок лекарственных средств.

Основное содержание работы

Характеристика основных объектов и методов исследования. Объектами исследований являлись отечественные и зарубежные законодательные и другие нормативно-правовые акты, нормативные документы в сфере обращения лекарственных средств, международные и отечественные стандарты, регламентирующие качество субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки», результаты лабораторной экспертизы качества лекарственных средств, полученные в Институте стандартизации и контроля лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП, данные информационной базы документооборота, архивного фонда ФГУ НЦЭСМП и Государственного реестра лекарственных средств.

В основу методологии исследования положен системный подход к анализу нормативно-правовой базы, регулирующей обращение и вопросы качества лекарственных средств, информационно-аналитическому изучению стандартов качества лекарственных средств и анализу результатов лабораторной экспертизы. В процессе исследования использованы методы сравнительного, архивно-документального, логического, статистического анализа.

Глава 1.Современное состояние и проблемы стандартизации лекарственных средств

По количеству зарегистрированных лекарственных средств российский фармацевтический рынок является одним из самых больших в мире: на конец 2009 года в России действовало свыше 14000 регистрационных удостоверений. Специфика фармацевтического рынка в РФ заключается в том, что прежде всего это рынок дженериков. В страну поступает фармацевтическая продукция из 78 стран. Лидерами по количеству зарегистрированных лекарственных средств являются Германия и Индия. За период с 2005 по 2009 г.г. 477 отечественных и 744 зарубежных фармацевтических компании зарегистрировали в РФ свою продукцию.

Согласно теоретическим и методическим основам управления качеством лекарственных средств система стандартизации качества лекарственных средств состоит из двух взаимосвязанных подсистем: стандартизация объекта - непосредственно лекарственного средства - и стандартизация основных этапов обращения лекарственных средств (Мешковский А.П.,2006; Хабриев Р.У., 2003; Ягудина Р.И., 1999).

Важнейшим результатом деятельности по стандартизации лекарственных средств является обеспечение соответствия лекарственных средств их функциональному назначению и устранение препятствий в торговле (Директива 2001/83/ЕС).

Развитие науки обусловливает внедрение в фармацевтический анализ сложных, селективных, высокочувствительных методов, требующих инструментального обеспечения и высококвалифицированного персонала. Их использование позволяет совершенствовать подходы и требования к оценке качества лекарственных средств, что в конечном итоге должно гарантировать поступление на рынок эффективной и безопасной лекарственной продукции.

Одной из главных тенденций развития и совершенствования подходов к стандартизации лекарственных средств является процесс гармонизации требований к их качеству, эффективности и безопасности. Примерами этого процесса служит законодательство и нормативная база ЕС, нормативные документы и руководства, разработанные ICH, деятельность ВОЗ, PDG.

Различия в методологии подходов к стандартизации и оценке качества лекарственных средств между ведущими зарубежными фармакопеями создают трудности при разработке фармакопейных требований в РФ.

В странах ЕС производство лекарственных средств осуществляется в соответствии с правилами GMP, которые обязательно предусматривают валидацию всех технологических стадий производства, контроль критических точек в процессе производства. Это, в свою очередь, означает, что продукция, производимая в странах ЕС, может соответствовать более жестким требованиям. В то же время, определенные параметры не включены в стандарты качества лекарственных средств, поскольку подразумевается, что технологический процесс, во-первых, гарантирует выполнение необходимых требований, а, во-вторых, ряд показателей контролируются в процессе производства.

Стандартизация лекарственных средств и оценка их качества непосредственно связаны с использованием СО. Корректность и правильность использования фармакопейных СО гарантируется только для тех целей, для которых предусмотрено их использование в фармакопее. СО Ph.Eur. не могут автоматически применяться для контроля готовых лекарственных форм. В Ph.Eur.определена двухуровневая система СО: первичные и вторичные СО. Вторичные СО аттестуются по первичным и обычно используются только для рутинного контроля на предприятиях. В РФ утверждено около 200 ФС на ГСО. Фактически ФГУ НЦЭСМП располагает немногим более 60 ГСО. В настоящее время в РФ остро стоит проблема производства и создания банка СО, нормативного обеспечения процедуры и методик аттестации первичных и вторичных стандартов.

Полученный в 2006 г. нашей страной статус «наблюдателя» Ph.Eur. предполагает возможность использования материалов Ph.Eur. в качестве национальных фармакопейных стандартов. Однако состояние всех составляющих элементов системы обеспечения качества в стране и отсутствие монографий на готовые лекарственные формы в Ph.Eur. обусловливает необходимость разработки национальных подходов к оценке качества лекарственных средств.

Глава 2. Обеспечение качества лекарственных средств, поступающих на российский рынок

ФЗ «Об обращении лекарственных средств», ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» определяют понятие «фармацевтическая субстанция» / «субстанция» как действующее вещество, обладающее фармакологической активностью и определяющее эффективность лекарственного препарата, оно не распространяется на вспомогательные вещества. В Ph.Eur., BP, ГФ РБ, ГФУ термин «субстанция для фармацевтического использования» относится как к действующим, так и вспомогательным веществам. Для лекарственных веществ используются синонимы: активное вещество (active substance), активный ингредиент (active ingredient), лекарственное вещество (drug substance), медицинская субстанция (medicinal substance) и активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient) (ICH harmonized tripartite guideline Q7 «Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients», Ph.Eur., USP).

В последнее десятилетие более 80 % лекарственных препаратов в РФ изготавливаются из зарубежных субстанций (Романова С.А., 2008). По нашим данным в РФ за период с 2005 по 2009 гг. зарегистрированы субстанции из более чем 40 стран, в числе первых - Китай, Индия, Германия (рис. 1).

Рис. 1. Географическая структура субстанций зарубежного производства, зарегистрированных в РФ в 2005-2009 гг.

упаковка лекарственный стандарт дозирование

В структуре импорта субстанций в РФ лидерами являются Китай (45 %), Италия (14 %), Индия (10 %) (Коротеев А.В., 2009).

Около 80 % импортируемых в РФ субстанций из Китая и Индии поставляются не по прямым контрактам (Демиденко М.П., 2009). При регистрации субстанций через посредников, зачастую представляемые сведения о технологическом процессе производства не являются полноценными и достоверными.

Нередко российские производители приобретают за рубежом (как правило, в Китае) выпускаемый химической промышленностью технический продукт, затем осуществляют стадию очистки и регистрируют в качестве фармацевтической субстанции. В этом случае российские производители не всегда владеют в достаточном объеме информацией о способе синтеза и технологии получения вещества, по сути, являющегося готовой субстанцией. Проведенный нами анализ показал, что из рассмотренных в 2008-2009 гг. 113 досье 55 отечественных производителей в 40 % случаев субстанции могут называться «отечественными» условно, поскольку представляют собой доочищенный продукт, приобретенный за рубежом (рис. 2).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 2. Результаты экспертизы данных регистрационного досье о производстве фармацевтических субстанций в РФ за период 2008-2009 гг.

На основании проведенного нами ретроспективного анализа архивных материалов и оценки современной системы допуска на рынок фармацевтических субстанций в РФ, ЕС и США выделены основные этапы становления и развития нормативно-правовой базы, определяющей регулирование использования фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ производителями готовых лекарственных форм.

ФЗ «Об обращении лекарственных средств» отменяет существующую в РФ регистрацию фармацевтических субстанций и вводит новую процедуру, которая унифицирует требования к отечественным и зарубежным производителям готовых лекарственных форм в отношении используемых лекарственных веществ. Отличие системы, принятой в ЕС и США, от процедуры, вводимой ФЗ, заключается в том, что, во-первых, в ЕС и США самостоятельная экспертиза субстанций осуществляется фармакопейными органами, что позволяет постоянно совершенствовать требования к оценке качества субстанций, а во-вторых, эта процедура распространяется и на вспомогательные вещества.

До 2006 г. в РФ наряду с регистрацией субстанций практиковалась регистрация вспомогательных веществ, осуществлявшаяся на добровольной основе. В РФ для производства препаратов все еще используют вспомогательные вещества, контроль качества которых осуществляется по ГОСТ или ТУ для реактивов. Вопрос создания фармакопейных стандартов на вспомогательные вещества остается по-прежнему актуальным.

Согласно письму Росздравнадзора (№ 01И-61/07 от 29.01.2007) сведения в регистрационном досье об используемых вспомогательных веществах ограничиваются представлением сертификатов анализа. Переход на формат CTD ? досье предполагает включение подробных сведений и данных об используемых ингредиентах: обоснование спецификации, описание методов анализа, данные по валидации аналитических методик, подтверждение безопасности используемых вспомогательных веществ животного происхождения и т.д.

Нами предлагается введение альтернативной процедуры экспертизы досье на вспомогательное вещество, аналогичное вводимой ФЗ «Об обращении лекарственных средств» для фармацевтических субстанций, которая подразумевает самостоятельную оценку вспомогательных веществ (рис. 3).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 3.Предлагаемая процедура допуска вспомогательных веществ в производство лекарственных препаратов (ФГБУ - федеральное государственное бюджетное учреждение, уполномоченное на проведение предрегистрационной экспертизы лекарственных средств)

Ее осуществление может быть поручено как ФГБУ, так и органу, который будет уполномочен вести подготовку Государственной фармакопеи.

Для проведения экспертизы необходимо заявление производителя вспомогательного вещества или уполномоченного им юридического лица и представление досье, включающего необходимые сведения и данные (табл. 1).

Таблица 1

Структура и содержание досье на вспомогательное вещество

Структура досье	Представляемые документы, сведения и данные
Административные документы	Заявление о включении в Реестр вспомогательных веществ фармакопейного качества
	Название вспомогательного вещества
	Сертификат качества
	Сертификат соответствия монографии Ph.Eur.,выданный EDQM, или стандартам USP, выданный USP (при наличии)
Общая информация	Химическое название вспомогательного вещества, структурная формула, описание, физические, физико-химические, химические и др. свойства, примеси
Данные о производстве вспомогательного вещества	Юридический адрес производителя (подтверждение страны производства)
	Подтверждение соответствия производства правилам организации производства
	Технология получения (схема синтеза)
Данные по контролю качества	Нормативная документация (спецификация и описание методов анализа)
	Валидация аналитических методик
	Результаты анализа 3 серий
	Обоснование спецификации
	Стандартные образцы
	Подтверждение готовности представления образцов для проведения лабораторной экспертизы
	Упаковка
	Результаты исследования стабильности в заявленном виде первичной упаковки

При положительном заключении вспомогательное вещество должно вноситься в Реестр вспомогательных веществ фармакопейного качества, который формирует уполномоченный федеральный орган исполнительной власти.

Реализация в рамках российской контрольно-разрешительной системы процедуры самостоятельной экспертизы субстанций и вспомогательных веществ будет способствовать повышению уровня требований к их качеству, обеспечит создание реестра субстанций и реестра вспомогательных веществ, соответствующих фармакопейным требованиям, позволит сократить сроки рассмотрения досье на лекарственные препараты. Участие в экспертизе фармакопейных органов ускорит подготовку фармакопейных стандартов на фармацевтические субстанции и вспомогательные вещества.

Необходимость разработки частных фармакопейных статей на лекарственные вещества для ГФ ХII определяет важность формирования основных подходов и принципов оценки качества субстанций, обеспечивающих их соответствие современному уровню требований. Для решения поставленной задачи нами проведены информационно-аналитические исследования и сравнительный анализ методологических подходов к стандартизации субстанций зарубежных фармакопей, руководств ICH, EMEA, EDQM, требований ГФ, ФС и отраслевых стандартов.

Основу методологического подхода к стандартизации субстанций составляют принципы формирования стандарта, регламентирующего качество субстанции, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа для контроля, обоснование вводимых пределов нормирования, подходы к использованию СО.

Нами рассмотрено свыше 2000 монографий в USP 31 и Ph.Eur. 6.5. В результате проведенных исследований установлено, что методология стандартизации субстанций отличается в USP и Ph.Eur. В табл. 2 отражены различия подходов в использовании аналитических методов для установления подлинности и количественного определения веществ.

Содержание стандарта качества на субстанцию составляют показатели качества, методы анализа, установленные критерии приемлемости.

Таблица 2. Методы анализа, используемые в оценке качества фармацевтических субстанций в Ph. Eur. и USP *)

Метод	USP	Ph. Eur.
Подлинность
ИК-спектрометрия	72	80
Спектрофотометрия	40	3
Хроматография	26 (из них в 68 % монографий используется ВЭЖХ)	18 (из них в 67 % монографий используется ТСХ)
Качественные реакции	37	46
Количественное определение
Титриметрия	41	68
ВЭЖХ	43	20
Спектрофотометрия	6 (СО)	6 (из них в 85 % монографий используется )

*) приведен процент монографий, в которых используется указанный метод анализа

Уровень развития экономики, науки, производства и системы обеспечения качества в стране определяет требования к стандарту качества субстанций, поступающих в фармацевтическое производство (рис. 4). Нами определены критерии включения показателей качества в нормативную документацию в зависимости от природы, свойств лекарственного вещества, технологии получения, особенностей применения лекарственной формы. Сформулированные подходы к стандартизации фармацевтических субстанций нашли отражение в подготовленной нами ОФС «Фармацевтические субстанции» и методических рекомендациях «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции».

Рис. 4. Основные факторы, определяющие содержание стандарта качества на фармацевтическую субстанцию

Размещено на http://www.allbest.ru/

Проведенное комплексное исследование показало, что в нормативных и научно-методических материалах по стандартизации субстанций в РФ не нашли должного отражения международные подходы к оценке чистоты субстанций как фактора, определяющего безопасность лекарственных препаратов. Необходимо установление требований к контролю содержания органических и неорганических примесей в лекарственных веществах с учетом токсичности примесей, максимальной суточной дозы и пути введения препарата, длительности лечения.

Более 30 лет отечественная фармацевтическая промышленность руководствовалась требованием ОСТ 42-1-72 «Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности», согласно которому срок допустимого использования субстанции в производстве препаратов не мог превышать 30 % от срока годности субстанции. Подготовленная нами ОФС «Сроки годности лекарственных средств» устанавливает возможность использования субстанций на протяжении всего срока годности.

В результате проведенных исследований нами разработана и предложена для введения в практику единая типовая модель построения стандартов качества для зарубежных и отечественных субстанций. Определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания методов анализа в разделах, унифицирована используемая терминология, условные обозначения.

Разработанный подход к стандартизации субстанций применен при подготовке стандартов качества на фармацевтические субстанции ментола рацемического, левоментола, валидола, этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, которые используются при производстве социально значимых препаратов («Валидол», «Корвалол»), имеющих многолетний опыт применения. В результате проведенных исследований в соответствии с ОФС «Фармацевтические субстанции» и методическими рекомендациями «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на фармацевтические субстанции» подготовлены проекты ФС на левоментол, ментол рацемический, валидол, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, которые соответствуют современному уровню требований и гарантируют стандартность состава этих субстанций.

Глава 3. Разработка национальных стандартов качества на препараты в лекарственной форме «таблетки»

Наибольшую долю на российском рынке составляют твердые дозированные лекарственные формы и среди них лидирующее положение занимают препараты в лекарственной форме «таблетки».

В Ph.Eur. не описаны готовые лекарственные формы, в связи с чем необходимо сформировать национальные подходы к стандартизации препаратов в лекарственной форме «таблетки», обеспечивающие соответствие качества фармацевтической продукции современному уровню требований. Выделение классификационных групп таблеток, стандартизация терминов, используемых для названий этих групп, критерии включения показателей качества, выбор методов анализа для контроля, подходы к использованию СО, интерпретация результатов испытаний, вводимые пределы нормирования, - все это составляет основу методологического подхода к стандартизации таблеток.

На основании проведенного исследования принципов деления на группы таблетированных препаратов, предназначенных для перорального применения, принятых в USP, Ph.Eur., BP, ГФ РБ, ГФУ, ОСТ 91500.05.001-00, ГФ XI, нами предложена классификация таблеток, определения и стандартные термины для выделенных групп. Наличие или отсутствие оболочки, характер высвобождения действующего вещества, способ применения таблеток определяют их классификационное деление (табл. 3).

Для выделенных групп предложены стандартные термины для использования при регистрации лекарственных препаратов (табл. 4).

Таблица 3. Классификационные группы таблеток для перорального применения

Принципы классификации	Выделяемые группы таблеток	Стандартные термины
I. Наличие оболочки	Без оболочки	Таблетки
	Покрытые оболочкой	Таблетки ?покрытые оболочкой, ? покрытые пленочной оболочкой
II. Характер высвобождения	С обычным высвобождением	Таблетки
I.	С модифицированным высвобождением	Таблетки ?пролонгированного действия, ?с модифицированным высвобождением, ? кишечнорастворимые таблетки
III. Способ применения	Для приема внутрь (обычный способ применения)	Таблетки
	Жевательные	Таблетки жевательные
	Быстро распадающиеся в полости рта	Таблетки, диспергируемые в полости рта
	Для приготовления растворов или суспензий	Таблетки - растворимые, - диспергируемые, - шипучие
	Для применения в полости рта	Таблетки - подъязычные, - защечные, - для рассасывания

Таблица 4. Стандартные термины, принятые в ЕС, и предлагаемые названия классификационных групп таблеток для использования в РФ

Стандартные термины, принятые в ЕС	Предлагаемые термины для использования на русском языке
Tablets	Таблетки
Coated tablets	Таблетки покрытые оболочкой
Film-coated tablets	Таблетки покрытые пленочной оболочкой
Gastro-resistant tablets	Кишечнорастворимые таблетки Таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой
Prolonged-release tablets	Таблетки пролонгированного действия
Modified-release tablets (термин используется для таблеток, которые не относятся к Gastro-resistant tablets и Prolonged-release tablets)	Таблетки с модифицированным высвобождением (термин используется для таблеток, которые не относятся к кишечнорастворимым и к таблеткам пролонгированного действия)
Chewable tablets	Таблетки жевательные
Dispersible tablets	Таблетки диспергируемые
Orodispersible tablets	Таблетки диспергируемые в полости рта
Soluble tablets	Таблетки растворимые
Effervescent tablets	Таблетки шипучие
Oral lyophilizates	Таблетки лиофилизированные
Sublingval tablets	Таблетки подъязычные
Buccal tablets	Таблетки защечные

Нами проведен сравнительный анализ 311 монографий на синтетические препараты в лекарственной форме «таблетки», описанные в BP 2009 г., и 480 монографий в USP 31. Установлено, что методология ведущих зарубежных фармакопей (USP, BP) имеет существенные различия (табл.5). Эти различия касаются концепции формирования стандарта качества, методических подходов к проведению испытаний по конкретным показателям, использования стандартных образцов в методах анализа.

Таблица 5. Подходы к оценке качества препаратов в лекарственной форме «таблетки» в ВР и USP*)

Показатели и методы	USP	ВР
Подлинность
ИК-спектрометрия	34,5	50
Хроматографические методы	57 (из них в 70 % монографий используется ВЭЖХ)	45 (из них в 50 % монографий используется ВЭЖХ)
Спектрофотометрия	10 (СО)	23 (без СО)
Растворение	84,5	30
Примеси	20 (из них в 81 % монографий используется ВЭЖХ)	76 (из них в 49 % монографий используется ВЭЖХ)
Количественное определение
ВЭЖХ	72	40
Спектрофотометрия	14 (СО)	37 (из них в 72 % монографий используется )
Титриметрия	10	17

*) приведен процент монографий, в которых используется указанный метод анализа

Содержание нормативной документации на таблетки определяется совокупностью испытаний, общих для всех лекарственных средств, которые устанавливают подлинность, чистоту, оценивают содержание действующего вещества, специфических для лекарственной формы «таблетки» (Однородность дозирования, Растворение / Распадаемость) и показателей, введение которых обусловлено технологией получения (Потеря в массе при высушивании или Вода, Остаточные органические растворители), способом применения (для диспергируемых таблеток вводится тест «Степень диспергирования»), природой действующего вещества (для препаратов растительного происхождения вместо испытания на однородность дозирования рекомендуется тест «Однородность массы»), свойствами лекарственного вещества, дозировкой, принадлежностью к классификационной группе.

Несмотря на то, что в BP и USP для идентификации таблеток все чаще используется метод ИК - спектрометрии (см. табл.5), нами рекомендованы в первую очередь хроматографические и спектрофотометрические методы для отечественных производителей, что обусловлено трудностями выделения лекарственных веществ из готовой лекарственной формы при проведении анализа методом ИК - спектрометрии. Контроль примесей в USP предусмотрен только в 20 % монографий (используется преимущественно метод ВЭЖХ), тогда как в BP - для 76 % препаратов из числа рассмотренных (методы ТСХ и ВЭЖХ используются в равной степени). В РФ в нормативную документацию на препарат вводится контроль как продуктов деградации лекарственного вещества, так и технологических примесей, метод ВЭЖХ является более предпочтительным, чем ТСХ.

Совершенствование отечественной системы стандартизации препаратов требует повышения уровня подготовки нормативной документации. На основе опыта экспертизы отечественных и зарубежных препараты в лекарственной форме «таблетки», нами обобщены и сформулированы унифицированные требования к стандартам качества предприятий в виде методических рекомендаций «Правила составления, изложения и оформления стандартов качества на лекарственную форму «таблетки».

В методических рекомендациях приведена модель типового стандарта качества предприятия на препараты отечественного и зарубежного производства, определена структура нормативной документации, порядок изложения и описания разделов и методов анализа в разных разделах, стандартная терминология, унифицированы условные обозначения.

Глава 4. Гармонизация национальных и международных подходов и требований к фармако-технологическим испытаниям (распадаемость, однородность дозирования).

Тест «Распадаемость» обеспечивает оценку постоянства технологического процесса, стабильности препарата, однородности серий таблеток. Сравнительный анализ требований к определению распадаемости в ГФ XI и в USP, Ph.Eur., JP показал различия в условиях проведения испытания, касающиеся характеристик прибора, параметров его работы, среды, использования дисков и их характеристик, критериев оценки результатов.

В результате проведенных нами исследований условия проведения испытания и критерии оценки распадаемости таблеток унифицированы в соответствии с гармонизированной монографией Ph.Eur. 6.5 «Disintegration of tablets and capsules» (2.9.1.).

Нами рассмотрены монографии USP 31 и BP (2009 г.), экспериментальные данные, полученные при экспертизе качества лекарственных препаратов в ФГУ НЦЭСМП, и результаты, представленные в материалах регистрационного досье за период с 2005 по 2009 г.г., на 220 препаратов в лекарственной форме: таблетки, покрытые оболочкой, таблетки для рассасывания, подъязычные, защечные, шипучие, растворимые, диспергируемые, таблетки, диспергируемые в полости рта.

На основании требований к контролю распадаемости таблеток разных классификационных групп, принятых в ведущих зарубежных фармакопеях, и сохраняя преемственность с принципами ГФ XI (использование дисков, интерпретация результатов, нормы), определены подходы к оценке распадаемости для каждой классификационной группы. Полученные результаты систематизированы и включены в подготовленные нами проекты ОФС «Распадаемость таблеток и капсул» и «Таблетки» для ГФ XII.

Однородность дозирования представляет собой характеристику распределения действующего вещества по единицам дозированной лекарственной формы (таблеткам, капсулам, суппозиториям и др.).

Испытание на однородность дозирования в ГФ ХI подразумевает прямое определение содержания действующих веществ в каждой единице дозирования. Результаты анализа свидетельствуют, что в ГФ ХI используются принципиально отличные подходы для разных лекарственных форм: оценка отклонений индивидуальных значений содержания действующего вещества от среднего для таблеток, капсул и от номинального значения ? для парентеральных препаратов. В случае таблеток, покрытых оболочкой, не обосновано введение порогового значения содержания действующего вещества « не более 10 мг» для проведения испытания. Отсутствуют параметры оценки разброса получаемых значений выборки, свидетельствующие об однородности серии (табл.6). Нормирование отклонений от среднего значения не всегда позволяет достоверно оценивать качество препарата.

Проект ОФС «Однородность дозирования», подготовленный нами для ГФ ХII, на основе гармонизированной монографии, принятой USP, JP и Ph. Eur., унифицирует требования к разным лекарственным формам. Вместо критерия соответствия по пределам, который был принят в ГФ XI, вводится концепция доверительного интервала.

Для оптимизации процесса обработки данных, получаемых при испытании на однородность дозирования, нами был составлен алгоритм необходимых вычислений. Разработаны основные аспекты работы программы, дизайн интерфейса. Программа написана на языке С# для операционных систем серии Windows XP, Vista, Seven и последующих. Она универсальна для всех современных языковых версий Windows, не требует установки, что упрощает ее использование. После проведения вычислений основная информация, которая содержит как исходные данные, так и промежуточные рассчитываемые значения и конечный результат в виде показателя приемлемости, выводится в виде протокола.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблица 6. Оценка подходов ГФ XI к испытанию на однородность дозирования

Лекарственная форма	Тест «Однородность дозирования» проводят в следующих случаях:	Оценка результатов	Недостатки
Сухие лекарственные препараты для инъекций. Суспензии для инъекций.	Масса содержимого сосуда 50 мг и менее	Оценка результатов по величине отклонения содержания действующего вещества от номинального значения	1. Отсутствие фармакопейных требований для ряда лекарственных форм 2. Не унифицированы подходы к разным лекарственным формам 3. Регламентация по пределам неустойчива к случайным выбросам 4. Отсутствие оценки разброса значений
Таблетки без оболочки Капсулы	Содержание действующего вещества 50 мг и менее	Оценка результатов по величине отклонения содержания действующего вещества от среднего значения
Таблетки, покрытые оболочкой	Содержание действующего вещества 10 мг и менее
Суппозитории	Ссылка на частные статьи	Ссылка на частные статьи

Размещено на http://www.allbest.ru/

Проверка программы при проведении исследования и полученные отзывы подтверждают ее эффективность (акты внедрения), она может быть рекомендована для использования в лабораториях по контролю качества лекарственных препаратов.

Требования, вводимые проектом ОФС «Однородность дозирования», - это новый этап в стандартизации лекарственных препаратов, в связи с чем было необходимо проверить фармацевтическую продукцию, выпускаемую российскими производителями, на соответствие новым требованиям.

С этой целью нами проведена обработка архивных данных, представленных производителями, и результатов лабораторной экспертизы, выборочного и предварительного контроля в ФГУ НЦ ЭСМП, которые были получены при контроле отечественных препаратов на соответствие требованиям ГФ XI по однородности дозирования и однородности массы. С помощью программы нами обработаны результаты анализа 137 серий 86 препаратов 26 отечественных производителей в лекарственной форме «таблетки», «капсулы», «суппозитории».

Оценка однородности дозирования на основании результатов прямого определения содержания действующих веществ проведена на 110 сериях 71 препарата. Для 27 серий 15 препаратов определение однородности дозирования основано на данных, полученных при контроле по показателю «Средняя масса и однородность массы» и количественном определении. Из результатов проведенного исследования следует, что введение новых подходов и требований к оценке однородности дозирования не должно вызвать проблемы у производителей.