Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Шмаков Роман Георгиевич

Москва 2008

Работа выполнена в ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.)

Научные консультанты:

Кулаков Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Демина Елена Андреевна

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Мурашко Людмила Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор

Кирющенков Александр Прокофьевич, доктор медицинских наук, профессор

Поддубная Ирина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент РАМН

Ведущая организация Российский Университет Дружбы народов

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 при ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, улица академика Опарина, 4)

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Калинина Е.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФС-Антифосфолипидный синдром

БГМ-Болезнь гиалиновых мембран

ВА-Волчаночный антикоагулянт

ВЗРП-Внутриутробная задержка развития плода

ИРЛ-Интерфероновая реакция лейкоцитов

ИФН--Интерферон-альфа

КОК-Комбинированные оральные контрацептивы

ЛПЗ-Лимфопролиферативные заболевания

ЛТ-Лучевая терапия

ЛХ-Лимфома Ходжкина

ОРВИ-Острые респираторно-вирусные заболевания

МПКТ-Минеральная плотность костной ткани

МТГФР-Метилентетрогидрофолатредуктаза

НХЛ-Неходжкинская лимфома

ПХТ-Полихимиотерапия

РДС-Респираторный дистресс-синдром

ХМПЗ-Хронические миелопролиферативные заболевания

ЭКО и ПЭ-Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

беременный новорожденный репродуктивный иммунный

Актуальность проблемы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина - самое часто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. В последние годы появились эпидемиологические данные, свидетельствующие как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении когорты молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания. Увеличение числа молодых женщин, излечившихся от гемобластоза, делает актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции и повышения качества их жизни.

Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М. 1999]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту, потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, использование противоопухолевого лечения возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода.

Одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии заболевания. Было проведено сопоставление состояния иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома).

Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний характерным является склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению этих заболеваний неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50-60% случаев. Поэтому, в основном, в данной группе изучались особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции.

Высокая токсичность цитостатических препаратов и лучевой терапии приводит не только к излечению, но и к повреждению здоровых органов и тканей. Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003], и необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать, и таким образом химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly JF, et al., 1995; Blumenfeld Z, et al, 1999; Oktay K, et al., 2000]. В связи с этим, в течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время проведения противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время противоопухолевого лечения показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfeld Z, et al., 2002]. Однако до сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух методов, не разработаны показания для необходимости криоконсервации ткани яичника и эмбрионов, поэтому актуальным является разработка комплекса реабилитационных мероприятий, предполагающих в перспективе восстановление и реализацию репродуктивной функции.

Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии. Определить оптимальные сроки наступления беременности после лечения, возможные показания к прерыванию беременности, а также медикаментозную терапию гемобластоза во время беременности.

2. Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения.

3. Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции.

4. Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее.

5. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг.

6. Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза.

7. Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (а-ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина.

8. Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.

9. На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Новизна исследования

Новизна исследования состоит в том, что на большом материале рассмотрены:

- особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания, а также применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности;

- вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем;

- вопросы влияния как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов.

Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после противоопухолевого лечения зависит от активности процесса и длительности ремиссии заболевания. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования, что приводит к активации вирусных заболеваний у беременных. Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм лечения и ведения беременности.

Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действия агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при воздействии различных схем полихимиотерапии.

Практическая значимость

Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, наиболее частой реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивированием, а также, учитывая то, что две трети рецидивов лимфом возникают именно в первые 3 года после окончания лечения, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами при ремиссии заболевания является период в 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения.

Разработанные алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволили снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и репродуктивных потерь.

Проведена оценка состояния новорожденного с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, длительность ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности.

Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой длительностью ремиссии снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерфернонообразования, что проявляется высокой частотой развития вирусных инфекций.

2. Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обуславливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений.

3. Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.

4. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.).

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». По результатам исследования опубликовано 34 научных печатных работы.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источников литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

С учетом задач исследования проведена оценка влияния специфического лечения гемобластозов на репродуктивную функцию, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 207 женщин с гемобластозами (лимфома Ходжкина, хронические лейкозы, неходжкинские лимфомы) и проанализировано состояние здоровья их новорожденных. Дизайн исследования состоял из двух направлений, которые определили выделение двух основных групп женщин. В 1 группу вошла 131 женщина, перенесшая разные формы гемобластоза. Течение беременности и ее исходы проанализированы у 71 беременной проспективно с 2002 по 2008 годы (1а подгруппа), у 60 - ретроспективно (1б подгруппа) за период 1986-2001 годы. Вторую группу (2 группа) составили 76 пациенток, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр, и является наиболее токсичной схемой для функции яичников. Из 76 женщин 52 больных (2а подгруппа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 24 пациенток (2б подгруппа) - а-ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Период наблюдения за женщинами 2а подгруппы составил с 2000 по 2007 годы, а 2б - с 2004 по 2007 годы. Все пациентки получали противоопухолевое лечение в ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН.

Специфика онкогематологических заболеваний позволила разделить про- и ретроспективную группы две подгруппы: лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания. При лимфопролиферативных заболеваниях опухолевой трансформации подвергаются лимфоциты, в функцию которых в норме входит формирование иммунного ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы. В связи с этим особое внимание при исследовании уделялось изучению именно функционированию иммунной системы у этих женщин во время беременности. При миелопролиферативных заболеваниях нарушения возникают в миелоидном звене кроветворения, в том числе в тромбоцитарном, поэтому как вне, так и во время беременности наблюдаются именно тромбогеморрагические осложнения. В связи с этим при исследовании пациенток данной группы особое внимание уделялось исследованию сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, а также дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина).

1а (проспективную) подгруппу составили 59 (83,1%) беременных с лимфопролиферативными заболеваниями (рис. 1). Из них 50 (84,7%) женщин перенесли лимфому Ходжкина и 9 (15,3%) - неходжкинскую лимфому. В проспективную группу вошли 12 (16,9%) женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. В 1б подгруппе распределение по нозологическим формам было идентичным (рис. 1). Преобладание беременных с лимфомой Ходжкина связано с частотой ее встречаемости в репродуктивном возрасте, меньшей агрессивностью заболевания и большей выживаемостью больных.

Рис. 1. Распределение по группам женщин, вошедших в исследование

До наступления настоящей беременности лимфому Ходжкина перенесли 42 (84%) и 39 (84,8%) женщин 1а и 1б подгрупп, и у них диагностировалась полная ремиссия заболевания. В про- так и ретроспективном исследовании рецидивы отмечены у 4 и 3 женщин в 1а и 1б подгруппах. В 1а подгруппе у 3-х женщин были поздние рецидивы, причем у двух женщин рецидив наблюдался во время данной беременности, и у одной женщины был один ранний рецидив заболевания. Общая частота рецидивов лимфомы Ходжкина в 1 группе составила 9%, а во время беременности - 3,8%. У 8 (16%) и 7 (15,2%) женщин в 1а и 1б подгруппах лимфома Ходжкина диагностирована во время данной беременности. То есть, всего у 18 (18,7%) беременных (10 и 8 женщин 1а и 1б подгрупп) лимфома Ходжкина была в активной фазе.

Рис. 2. Распределение больных лимфомой Ходжкина по стадиям и гистологическому варианту

У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфоузла в паталогоанатомическом отделении РОНЦ. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось в 1а и 1б подгруппах (рис. 2).

Противоопухолевое лечение больным с лимфомой Ходжкина проводилось у 42 и 39 женщин в 1а и 1б подгруппах. В основном проводилось комбинированное химио-лучевое лечение у 85,7% и 76,9% женщин 1а и 1б подгрупп, остальным проводилась полихимиотерапия или лучевая терапия. У 8 и 7 беременных женщин в 1а и 1б подгрупп лимфома Ходжкина диагностирована впервые во время данной беременности, и лечение проводилось или во время беременности или после родоразрешения, как и у 3-х женщин с рецидивом заболевания.

До диагностики онкологического заболевания из всей 1-й группы только у 15 (11,5%) женщин были дети, поэтому сохранение беременности было очень необходимо для большинства женщин. Отметим, что у 9 женщин 1 группы было выполнено прерывание беременности в связи с перенесенной лимфомой Ходжкина. У 7 (16,6%) и 5 (12,8%) женщины с лимфомой Ходжкина ретро- и проспективной групп после лечения основного заболевания наблюдалось бесплодие длительностью от 4 до 8 лет.

Встречаемость неходжкинских лимфом в популяции более низкая, чем лимфомы Ходжкина. Вследствие агрессивности течения, а также низкой частоты встречаемости в репродуктивном возрасте, гораздо реже отмечены сочетания различных форм неходжкинской лимфомы с беременностью. Возраст женщин при данном заболевании как в про- так и ретроспективной группе колебался в основном от 23 до 35 лет и в среднем составил 27,6±2,7 года. До заболевания неходжкинской лимфомой в 1 группе первобеременных было 7 женщин, повторнобеременных - 9 женщин, из них 6 - повторнородящие, у 5 женщин были аборты в анамнезе и у одной самопроизвольный выкидыш во время проведения противоопухолевого лечения. После проведенного противоопухолевого лечения неходжкинских лимфом частота абортов внутри 1 группы была одинаковой, производились они только по медицинским показаниям, роды были у 2-х и одной женщины в 1а и 1б подгруппах.

До данной беременности неходжкинскую лимфому перенесли 12 женщин, а о время данной беременности у 4-х женщин 1 группы была диагностирована неходжкинская лимфома. Длительность ремиссии у женщин, перенесших неходжкинскую лимфому, составила от 1 до 15 лет и в среднем равнялась 4,22,1 года.

Специфическое противоопухолевое лечение получали все женщины, перенесшие неходжкинскую лимфому до беременности, включающую полихимиотерапию от 4 до 10 курсов, а также 7 женщинам - лучевая терапия, а трем женщинам - оперативное удаление опухоли. Рецидивов опухоли до настоящей беременности не отмечено ни у одной женщины.

Полихимиотерапия и лучевая терапия, как известно, могут вызывать повреждение яичников и с последующим нарушением менструальной функции. Состояние менструальной и репродуктивной функции у женщин 1-й и 2-й групп до заболевания гемобластозом не отличалось от популяционных значений, что позволило оценить влияние противоопухолевого лечения на их функциональное состояние.

О нарушениях менструальной функции после химиотерапии можно говорить только у женщин после менархе, т.к. при проведении ПХТ до менархе ни у одной женщины не отмечено нарушений менструальной функции (рис. 3.).

Рис. 3. Зависимость нарушения функции яичников после ПХТ от возраста

При анализе менструальной функции в исследуемой группе женщин выявлено, что чем старше возраст женщины при проведении ПХТ, тем выше частота нарушений менструального цикла. Нарушения менструального цикла у женщин с лимфомой Ходжкина после ПХТ в нашем исследовании составили 31,2% и 33,3% случаев в возрастной категории 18-25 лет, и значительно выше у 54,5% и 71,4% женщин старше 25 лет соответственно в 1а и 1б подгруппах. Частота и тяжесть нарушения менструального цикла зависели от следующих факторов: возраста женщин, стадии заболевания и, соответственно, применяемых схем ПХТ. Высокая частота этих нарушений делает актуальной проблему защиты яичников у женщин, получавших ПХТ в возрасте старше 18 лет. В 1а подгруппе противоопухолевое лечение получали до беременности 42 женщин с лимфомой Ходжкина и 6 - с неходжкинской лимфомой, в 1б подгруппе - 39 и 6 пациентов соответственно.

Второй подгруппой анализируемых заболеваний были хронические миелопролиферативные заболевания. Следует отметить наибольшую частоту встречаемости хронического миелолейкоза и эссенциальной тромбоцитемии при проспективном исследовании (рис.1.). Возраст женщин при диагностике ХМПЗ как в про- так и ретроспективной подгруппе колебался в широком диапазоне от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,4±4,9 и 27,4±5,9 года в 1а и 1б подгруппах соответственно.

При установлении диагноза ХМПЗ у 4 из 8 женщин проспективной подгруппы пальпировалась селезенка на 1-2 см ниже реберной дуги; по данным УЗИ ее размеры превышали норму (50см²) в 1,2-1,5 раза у 6 пациенток. Выраженная спленомегалия (+15 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ - 160 см²) и увеличение печени (+4см) были только у одной больной с сублейкимическим миелозом в период развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари).

В основном миелопролиферативные заболевания диагностировались до беременности. Во время беременности диагностирована эссенциальная тромбоцитемия у двух женщин 1а подгруппы, по одной женщине в 1а и 1б подгруппах - хронический миелолейкоз. Продолжительность от момента диагностики до наступления беременности в 9 из 12 случаев составила 24-72 месяца в 1а подгруппе, в 1б подгруппе 24-48 месяцев. Соответственно лечение женщин с ХМПЗ до беременности проводилось 9 и 6 женщинам проспективной и ретроспективной подгрупп. Всем женщинам проспективной подгруппы с хроническим миелолейкозом до беременности назначался иматиниб (гливек) - ингибитор протеинтирозинкиназы, который отменялся при наступлении беременности, так как имеются данные о возможном его тератогенном воздействии. Одна женщина с хроническим миелолейкозом ретроспективной подгруппы получала гидреа. При диагностике ХМПЗ до беременности 3 женщинам проспективной подгруппы назначались современные препараты рекомбинантного ИФН- (роферон, интрон А, реаферон) по 9-21млн МЕ в неделю подкожно в течение 14-30 мес, ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС) по 100 мг, а также тиклопидин (тиклид) или клопидогрель (плавикс), или дипиридамол (курантил). Двум больным 1а подгруппы проводили лечение гидроксимочевиной (гидреа) более чем за год до беременности. В ретроспективной подгруппе при диагностике ХМПЗ назначались препараты гидроксимочевины и антиагреганты по показаниям.

В связи с тем, что ХМПЗ характеризуются миелопролиферацией, проявляющейся гипертромбоцитозом, течение беременности очень часто осложняется в связи с тромбозами сосудов плаценты. Это проявилось частым прерыванием предыдущих беременностей у 5(55,6%) и 3 (50%) женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, что связано с отсутствием адекватной циторедуктивной и антиагрегантной терапии. Так, у одной женщины 1б подгруппы наблюдалось 7 самопроизвольных выкидышей. У одной пациентки 1а подгруппы первая беременность была прервана искусственным абортом, завершившимся профузным маточным кровотечением, что послужило причиной гематологического обследования и установления диагноза эссенциальной тромбоцитемии.

Вторым этапом данной работы явилось изучение возможности защиты функции яичников от повреждающего воздействия полихимиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис.1). Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. При анализе особенностей менструальной функции у женщин 2 группы с лимфомой Ходжкина до противоопухолевого лечения выявлено, что средней возраст менархе в группе женщин, получавших КОК или аГнРГ, не отличался и составлял 12,70,5 и 13,10,6 лет соответственно. Анализ не позволил выделить каких-либо других особенностей менструальной функции у женщин исследуемых групп. Так, регулярный менструальный цикл от 27 до 37 дней (в среднем 26,91,3 дня) был у 45 (86,5%) и 17(85%) женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ. Меноррагия до лечения наблюдалась у 3-х женщины, получавших КОК и у 1- аГнРГ. Нарушения менструальной функции до противоопухолевого лечения были у 4 и 1 женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ.

Во 2 группе у 58(76,3%) женщин до заболевания лимфомой Ходжкина беременностей не было. У 2-х женщин заболевание возникло во время беременности, которая закончилась преждевременным родоразрешением на 34 неделе в одном случае, и прерыванием беременности по медицинским показаниям во втором случае. У одной женщин после противоопухолевого лечения были одни своевременные роды. Небольшое количество родов после лечения обусловлено малыми сроками наблюдения: максимум 7 лет во 2а и 4 года - во 2б подгруппах. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось во 2а и 2б подгруппах (рис.4).

Рис. 4. Распределение больных лимфомой Ходжкина (2 группа) по стадиям и гистологическому варианту

Таким образом, в данной группе были в основном молодые женщины репродуктивного возраста, у 76,3% из них не было детей и был высокий риск повреждения яичников высокими дозами алкилирующих препаратов при лечении лимфомы Ходжкина, что определяло необходимость защиты яичников. Различий в возрасте, стадии заболевания, гистологическом варианте опухоли и программе лечения у женщин, получавших КОК или аГнРГ с целью защиты яичников, не было.

Для изучения особенностей течения беременности в 1а (проспективной) подгруппе использовались следующие методы:

- Исследование состояния иммунной системы, которое включало оценку ее клеточного звена с помощью фенотипического изучения мононуклеарных клеток крови и гуморального звена с помощью определения концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови. Фенотипический анализ клеточных популяций лейкоцитов периферической крови проводили методом проточной цитометрии на цитофлуориметре “FACScan” фирмы “Becton Dickinson”.Концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов (A, M, G) определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием диагностических наборов и аппарата TDx фирмы «Abbott» (США) (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Исследование параметров гемостаза. На автоматическом анализаторе Behring coagulation timer определялись следующие параметры системы гемостаза: концентрация фибриногена, активированное время рекальцификации, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс. (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП (руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Определение мутаций генов метилентетрогидрофолатредуктазы, аномалии Лейдена V фактора и протромбина, сопряженных с тромбофилией, проводили в лаборатории молекулярной гематологии ГНЦ РАМН (зав.- проф. Судариков А.Б.) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в оригинальной модификации.

- Ультразвуковое, допплерометрическое исследование во время беременности проводилось на аппарате « B&K 3535» (Дания). Мониторное наблюдение за состоянием плода осуществлялось с использованием антенатальной кардиотокографии, начиная с 34 недель беременности с интервалом в 1-2 недели (по показаниям), при помощи кардиотокографа 8030А фирмы Hewlett Packard и МТ-801 фирмы Toitu (Япония) (лаборатория функциональной диагностики ФГУ НЦ АГиП, руководитель - профессор В.Н.Демидов).

- Микроскопия вагинальных мазков, бактериологические методы, выявление вирусных инфекций методом ПЦР (лаборатория микробиологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - профессор Анкирская А.С.).

- Сразу после рождения оценивалось состояние детей по шкале Апгар, определялись массо-ростовые показатели. В раннем неонатальном периоде изучалось течение адаптационного периода, частота заболеваемости. При оценке показателей физического развития новорожденных пользовались популяционными нормативами, разработанными Г.М.Дементьевой, Е.В.Короткой, 1981; К.М.Сотниковой и соавт., 1985. Критериями задержки развития плода являлось снижение массо-ростовых показателей ниже 10 перцентили для соответствующего гестационного возраста.

- Для оценки состояния костной ткани измеряли ее минеральную плотность методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела левого бедра на рентгеновском костном денситометре «Lunar» (США).

- Диагностика онкологического заболевания во время беременности осуществлялась с помощью следующих методов: трепанобиоптат костного мозга, спонтанное колониеобразования эритроидных клеток - предшественников при культивировании клеток крови и/или костного мозга в метилцеллюлозе (ГУ Гематологический научный центр РАМН, лаб культивирования костного мозга, зав. - проф. Н.И.Дризе); пункция и последующая биопсия лимфатического узла, в сложных случаях с иммунофенотипированием; рентгенография легких - обязательно в прямой и боковой проекциях (во время беременности использовался специальный свинцовый фартук для защиты плода); ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН).

Для сравнительной оценки различных методов защиты яичников у пациентов 2 группы применялись следующие методы:

- Определялся уровень ФСГ, ЛГ, Е₂, прогестерона, на 5-6 день менструального цикла до и через 6 месяцев после проведения противоопухолевого лечения (ПХТ и ЛТ). Концентрацию гормонов определяли методом иммуноферментного или радиоиммунного анализа с помощью соответствующих тест-систем.

- Ультразвуковое исследование выполнялось до проведения противоопухолевого лечения и через 6 - 12 месяцев после окончания лечения.

- Статистические методы. Полученные числовые результаты обрабатывали методом вариационной статистики. Определяли среднюю величину М, среднеквадратичное отклонение G, ошибку средней m. Определение достоверности различий проводилось с использованием критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере с использованием стандартных программ Windows2000: Microsoft Excel в разделе программы «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и программы МАТLAB 6,0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфопролиферативными гемобластозами.

Особенности течения беременности оценено у 112 женщин с лимфопролиферативными заболеваниями, из них 50 и 46 женщин с лимфомой Ходжкина, 9 и 7 - с неходжкинскими лимфомами в 1а и 1б подгруппах соответственно. Лимфопролиферативные заболевания во время беременности диагностированы у 12 и 8 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, у остальных женщин беременность наступила в стадии ремиссии основного заболевания. Из всех женщин, перенесших лимфопролиферативное заболевание до беременности, длительная ремиссия (более 5 лет) наблюдалась у 19 (32,2%) и 24 (45,3%) женщин, короткая ремиссия была у 28 (47,5%) и 21 (39,6%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно.

Активное течение лимфопролиферативных заболеваний во время беременности выявлено у 13 и 9 женщин в 1а и 1б подгруппах соответсвенно: у 20 женщин заболевание впервые выявлено и у двух возник поздний рецидив во время данной беременности. В 1б подгруппе из 8 беременных женщин с активным течением лимфомы Ходжкина у 4 женщин беременность была прервана. Остальные 5 женщин 1б подгруппы от прерывания беременности категорически отказались (1 - с рецидивом лимфомы Ходжкина на 28 неделе беременности и 3 женщины с впервые выявленной лимфомой Ходжкина на 17, 20 и 27 неделях и неходжкинской лимфомы на 25 неделе).

Исходы анализируемой беременности у женщин 1а и 1б подгрупп представлены в таблице 1. В пору запрета на сохранение беременности у женщин с гемобластозами, была высока частота абортов по медицинским показаниям. Так, в ретроспективном исследовании не только всем пациенткам с активной стадией лимфом, но и большинству женщинам даже при длительной ремиссии заболевания предлагали прерывание беременности по медицинским показаниям. Необходимо отметить, что кроме 4-х женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина еще двум женщинам 1б подгруппы с полной клинико-лабораторной ремиссией произведен искусственный аборт по настоянию лечащего врача. При проспективном же исследовании тактика ведения беременности была кардинально изменена: из 13 женщин с активным течением гемобластоза только в 2-х случаях при активном течении лимфомы Ходжкина с массивным средостением и неходжкинской лимфомы с дыхательной недостаточностью II-III степени, выявленных в I и II триместрах, было выполнено прерывание беременности.

Таблица 1. Исходы данной беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=112)

	1а подгруппа (n=59)	1б подгруппа (n=53)	Всего (n=112)
Прерывание беременности в I и II триместрах	2 (3,4%)	6 (11,3%)	8 (7,1%)
Самопроизвольный выкидыш	1 (1,7% )	--	1 (0,9%)
Неразвивающаяся беременность	1 (1,7%)	--	1 (0,9%)
Преждевременные роды	8 (13,6%)	5 (9,5%)	13 (11,6%)
Своевременные роды	47 (79,7%)	42 (79,2%)	89 (79,5%)

Специфическое противоопухолевое лечение во время данной беременности проводили у 4 и 2 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно. В процессе проспективного исследования подбирались такие схемы терапии, которые отвечали следующим требованиям: во-первых, использовались схемы, не содержащие в своем составе алкилирующие препараты, а во-вторых, не проникающие через плаценту. Таким требованиям отвечает схема ABVD. После родов проводилось лечение в соответствии с программами терапии принятыми в РОНЦ. При активном течении заболевания во время беременности родоразрешены преждевременно 3 женщины 1а подгруппы на 34-36 неделях беременности и одна женщина 1б подгруппы на 35 неделе беременности в связи с необходимостью начала лечения лимфомы Ходжкина. У остальных женщин роды были своевременными.

Вследствие запрета на беременность у онкологических больных в 1б подгруппе у всех женщин беременность наступала самостоятельно. В 1а подгруппе у трех женщин с бесплодием и диагностированным преждевременным истощением яичников беременность наступила на фоне заместительной гормонотерапии фемостоном. У одной из них были 2 неудачные попытки ЭКО и ПЭ. У одной женщины проспективной подгруппы с преждевременным истощением яичников беременность наступила после ЭКО донорской яйцеклеткой.

В дальнейшем течение беременности, согласно таблице 1, было проанализировано у 55 (93,2%) и 47 (88,7%) женщин 1а и 1б подгрупп. У каждой третьей женщин в каждой группе беременность протекала без осложнений (таблица 2).

Таблица 2. Частота и характер осложнений беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=102).

Характер осложнений	1а подгруппа (n=55)	1б подгруппа (n=47)	Всего (n=102)
	Абс.	%	абс.	%	абс.	%
Без осложнений	18	32,7	18	38,3	36	35,3
Ранний токсикоз	11	20	12	25,5	23	22,5
Угроза прерывания беременности	15	27,3	16	34	31	30,4
Плацентарная недостаточность	3	5,5	6	12,8	9	8,8
ВЗРП	1	1,8	2	4,3	3	2,9
Анемия	8	14,5	11	23,4	19	18,6
ОРВИ	6	10,9	4	8,5	10	9,8
Обострение хр. пиелонефрита	3	5,5	6	12,8	9	8,8
Генитальный герпес	6	10,9	5	10,6	11	10,8
Герпес другой локализации	5	9	4	8,5	9	8,8
Пневмония	1	1,8	-	-	1	1
Отеки беременных	6	10,9	8	17	14	13,7
Гестоз	2	3,6	4	8,5	6	5,9

Из осложнений наиболее часто наблюдалась вирусно-бактериальная инфекция: у 11 (19,9%) и 9 (18,1%) беременных - обострение герпетической инфекции, у 3 (5,5%) и 6 (12,8%) - гестационный пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита 1а и 1б подгрупп соответственно. У 6 и 4 женщин 1а и 1б подгрупп во время беременности были признаки ОРВИ, а у 2 женщин в каждой группе наблюдался цистит. Следует отметить, что у 8 из 20 женщин 1 группы наблюдалось рецидивирование герпетической инфекции от 2 до 7 раз за беременность, преимущественно у женщин с длительностью ремиссии заболевания менее 3-х лет. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как следствием самого заболевания, которое вызывает иммунодефицит за счет снижения количества CD4⁺ Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, ЛТ, кортикостероиды) [Вотякова О.М., 1997]. Наиболее частой локализацией герпетических высыпаний были гениталии у 11 женщин, у 3 женщин на пояснице и бедрах и у 6 на губах. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекцией были и до беременности. Это подтверждалось наличием противогерпетического иммунитета, проявляющегося наличием антител к ВПГ при серологической диагностике. Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 8 (14,5%) и 11(23,4%) женщин 1а и 1б подгрупп. У 15 (27,3%) и 16 (34%) женщин 1а и 1б подгрупп наблюдалась угроза прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Однако частота данных осложнений не превышала популяционные данные [Ребедюк С.И., 2002; Сидельникова В.М., 2005].

Чтобы проследить связь осложнений беременности с активностью заболевания и длительностью ремиссии, беременные с лимфомами были разделены на две категории. К первой отнесены 36 женщин и 23 женщины 1а и 1б подгрупп с лимфомами в активной фазе или короткой ремиссией заболевания (менее 5 лет). Вторую категорию составили беременные с длительной ремиссией заболевания (более 5 лет): 19 и 24 женщины 1а и 1б подгрупп.

Выявлены общие закономерности течения беременности у женщин 1 группы. На первый план выступает частота реактивации вирусной инфекции у беременных с коротким реабилитационным периодом (рис. 5).

Рис. 5. Характер осложнений беременности у женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии заболевания

Более чем у каждой третьей женщины, перенесшей лимфопролиферативное заболевание, с коротким реабилитационным периодом наблюдалась герпетическая инфекция различной локализации. Частота анемии беременных также диагностировалась в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания. Частота угрозы прерывания при короткой ремиссии лимфопролиферативных заболеваниях была в несколько раз ниже, чем при длительной. При отсутствии гестоза у беременных с короткой ремиссией, данное осложнение беременности отмечалось лишь у женщин с длительной ремиссией. Наиболее показательно отражает суть поляризации различных осложнений беременности при короткой и длительной ремиссии у женщин с лимфомами рисунок 5.

У 10 женщин 1 группы на 34-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения гемобластоза произведено преждевременное оперативное родоразрешение. Также родоразрешены преждевременно (31-36 неделях) еще по 2 женщины в каждой подгруппе: в связи с преждевременным излитием околоплодных вод у 3-х женщин и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в одном случае. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 19 (34,5%) и 19 (40,4%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Показания к операции кесарево сечение представлены в таблице 3. Высокий процент кесарева сечения связан с необходимостью начала лечения гемобластоза у 7 и 3 женщин в 1а и 1б подгрупп.

Роды через естественные родовые пути произошли у 36 (68,1%) и 28 (62,5%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Статистических различий в осложнениях в родах между группами не выявлено. Основными осложнениями в родах в 1 группе были: первичная и вторичная слабость родовой деятельности у 7 (8%) женщин, острая гипоксия плода у 3 (3,4%) женщин, раннее послеродовое кровотечение у одной женщины, дефект плацентарной ткани у 3 (3,4%) женщин.

Следует отметить, что до 2003 года у 32 (68,1%) из 47 женщин 1б подгруппы в послеродовом периоде подавлялась лактация. В дальнейшем уже в проспективном исследовании наша тактика изменилась и лактация подавлялась только у женщин с активной стадией заболевания и в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.

Особенностью тактики ведения беременности у женщин с неходжкинской лимфомой в отличие от лимфомы Ходжкина является то, что длительность пролонгирования беременности при активной фазе без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что неходжкинская лимфома является более злокачественным заболеванием чем лимфома Ходжкина и необходимо экстренное начало противоопухолевого лечения. Во-вторых, если для лечения лимфомы Ходжкина существуют схемы ПХТ, которые включают препараты, не проникающие через плаценту, то для лечения неходжкинской лимфомы используются более агрессивные схемы, которые не могут использоваться во время беременности. Все это обуславливает большую частоту прерывания беременности по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.

Таблица 3. Показания к операции кесарева сечения (n=38)

Показания	1а подгруппа n=19	1б подгруппа n=19
	абс.	%	абс.	%
Плановые показания (связанные с гемобластозом)
Активная стадия гемобластоза	7	36,8	3	15,8
Осложнения, вызванные или заболеванием, или последствиями лечения	3	15,8	3	15,8
Плановые показания (акушерские)
Рубец на матке после кесарева сечения	1	5,3	1	5,3
Анатомические особенности костного таза	-	-	5	26,3
Возраст первородящей > 30 лет в сочетании с акушерской или экстрагенитальной патологией	1	5,3	-	-
Крупный плод, бесплодие	1	5,3	-	-
Тазовое предлежание	1	5,3	-	-
Двойня (сочетание с тазовым предлежанием или поперечным положением первого плода, ОАА)	2	10,6	2	10,6
Экстренные показания
Острая гипоксия плода	1	5,3	1	5,3
Преждевременное излитие околоплодных вод и отсутствие эффекта от родовозбуждения	2	10,6	1	5,3
Слабость родовой деятельности	-	-	3	15,8

Особенности функционирования системы иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями

Чтобы исключить дополнительные факторы, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета, при разделении на группы были проанализированы возраст, вид гемобластоза (лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома), стадия заболевания, вид лечения.

Как в группе женщин с активной стадией или с ремиссией заболевания до 5 лет, так и в группе беременных женщин с длительной ремиссией было по 20 беременных женщин с лимфомой Ходжкина и по 2 женщины с неходжкинской лимфомой. У 2-х женщин заболевание лимфома Ходжкина диагностировалось во время беременности, у 2-х пациенток на сроке 18 и 28 недель беременности возник рецидив заболевания. У остальных беременность наступила в различные сроки, но не позже 5 лет после окончания противоопухолевого лечения. У 6 женщин длительность ремиссии составляла менее 1 года, а средняя продолжительность ремиссии составила 23,7 месяцев. В группе беременных с длительной ремиссией было 22 беременных, ремиссия у которых длилась более 5 лет, а у 6 женщин длительность ее превысила 10 лет, и в среднем по группе длительность ремиссии составила 95,7 месяцев. Ни по возрасту, ни по структуре и тяжести перенесенного заболевания группы не отличались.

Проведение иммунологического исследования у 44 беременных женщин 1а группы с лимфопролиферативными заболеваниями выявило существенные изменения в показателях клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности заболевания и длительности ремиссии (таблица 4) по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.

Причем, наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов, CD3⁺(Т-лимфоциты) и CD4⁺ (Т-хелперы) и повышение СD 8 (Т-киллеры) и СD 16 (NК-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией, так и с контролем.

Таблица 4. Иммунологические особенности женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии

Показатели	короткая ремиссия (n=22)	длительная ремиссия (n=22)	Контроль
	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.
Лейкоциты (х109/л)	6,69±1,1	9,15±1,5**	4,5-9,5
Лимфоциты	17,5±3,1	1,14±0,2	22,6±2,9*	2,03±0,5***	18-39	1,6-2,4
СD 3 (Т-лимфоциты)	54,7±10,1	0,62±0,1	61,8±8,2	1,22±0,3***	67,5±2,1^^	1,3±0,09^^^
CD 4 (Т-хелперы)	26,3±4,9	0,3±0,1	32,8±5,1*	0,66±0,2***	42,8±1,04^^^	0,8±0,05^^^
СD 8 (Т-киллеры)	33,5±4,1	0,34±0,03	26,6±5,1**	0,49±0,1	23,6±0,8^^^	0,49±0,03
CD4/CD8		0,9±0,1		1,32±0,4*		1,87±0,1^^^
СD 19 (В-лимфоциты)	12,4±4,7	0,15±0,1	9,73±3,4	0,2±0,1	12,07±0,7	0,3±0,02^^^++
СD 16 (NК-клетки)	25,3±3,9	0,25±0,06	17,1±3,1**	0,3±0,1	14,31±1,1^^^	0,29±0,02

*-р_1-2<0,05; **-р_1-2<0,01; ***- р_1-2<0,001;

^-р_1-3<0,05; ^^-р_1-3<0,01; ^^^- р_1-3<0,001;

⁺-р_1-2<0,05; ⁺⁺-р_1-2<0,01;⁺⁺⁺- р_1-2<0,001;

Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4⁺), и повышение Т-киллерных лимфоцитов (СD8⁺) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4⁺/CD8⁺). Содержание CD19⁺ лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, A, M в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин.

Выявлены также и изменения показателей интерферонового статуса, которые представлены в таблице 5, по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.

Установлено статистически достоверное повышение уровня сывороточного ИФН (6,5 Е/мл) в группе женщин с длительной ремиссией по сравнению с этим показателем в группе женщин с короткой ремиссией или активной фазой лимфомы Ходжкина. В обеих этих группах это сочеталось со статистически значимым уменьшением ИРЛ на индуктор б-ИФН и г-ИФН по сравнению с контролем. Так, если при норме у беременных б-интерферониндуцирующая активность равнялась 73,6±8,95 Е/мл, то у женщин с короткой ремиссией подавление продукции б-ИФН достигало титров, равных 9,6±2,1Е/мл, а у женщин с длительной ремиссией - 11,5±5,5Е/мл. Наблюдается значительное снижение и титров г-ИФН до 9,2±4,3Е/мл и 12,4±5,2Е/мл соответственно в группах женщин с короткой и длительной ремиссиями, при норме у беременных от 16 Е/мл. Оценивая показатели интерферонового статуса, можно с высокой долей достоверности говорить о приобретенной дефектности системы ИФН, связанной как с онкологическим заболеванием, так и проведением противоопухолевой терапии.

Таблица 5. Изменения интерферонового статуса у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями в зависимости от длительности ремиссии

Показатели	Титры ИФН в Е/мл
	Короткая ремиссия (n=22)	длительная ремиссия (n=22)	Контроль
В сыворотке крови	2,9±1,53	6,5±1,4***	4,4±0,28
Интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ)
спонтанная	2	2	4,2±0,03^^^
Вирус-индуцированная (ИФН-б)	9,6±2,1	11,5±5,5	73,6±8,95^^^
Митоген-индуцированная ФГА (ИФН-г)	9,2±4,3	12,4±5,2	24±3,5^^^

***- р_1-2<0,001;

^^^- р_1,2-3<0,001.

Обсуждая два конкретных варианта интерферонового статуса у женщин с ЛПЗ, мы воспользовались описанием видов и типов ИФН, данным Ф.И. Ершовым и О.И. Киселевым в 2005 году. Первый тип изменения интерферонового статуса в группе с длительной ремиссией связан с повышением сывороточного ИФН, в сочетании с подавлением б- и г-звеньев интерферона по сравнению с контролем. Более выраженное подавление интерферонгенеза (II тип) выявлено у женщин с короткой ремиссией и связано с резким подавлением способности иммуноцитов формировать б- и г-ИФН при фоновых нормальных значениях сывороточного ИФН. То-есть, резкое снижение интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов с пониженной иммунореактивностью у женщин с лимфомами можно связать с активностью или коротким сроком ремиссии заболевания.

Учитывая специфику вирусных инфекций (стертые, латентные и другие формы) связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорожденных, перед родами проводили тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК герпесвирусов. Несмотря на высокую эффективность, отсутствие побочных осложнений у матери и новорожденных, безопасность применения ацикловира, по данным литературы, является до настоящего времени предметом обсуждения [Malkin J.E., et al., 1999; Schleiss M.R., 2003]. При наличии глубоких иммунологических сдвигов у женщин с онкогематологическими заболеваниями, риске сенсибилизации беременных женщин чужеродным белком при иммуноглобулинотерапии более адекватным представляется применение ацикловира по отработанным схемам. При обострении генитального герпеса или при обнаружении ВПГ в слизистой шейки матки незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначался ацикловир в дозировке 1г (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней. При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводилось через естественные родовые пути.

Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями

В данной работе проводилось изучение минеральной плотности костной ткани после родов у женщин с лимфомой Ходжкина, получивших противоопухолевую терапию до беременности. Исследование проводилось у 22 родильниц. Интерес был связан с тем, что практически у всех пациентов с гемобластозами отмечаются нарушения кальциевого обмена, что в дальнейшем может приводить к формированию вторичного остеопороза, с последующими патологическими переломами костей [Ремизов О.В., 2000; Ивонина И.И. и соав., 2003; Boot, A.M., et al., 1999]. Потеря костной ткани обусловлена в основном приемом больших доз глюкокортикоидных препаратов, а также возможно вследствие проведения цитостатической и лучевой терапии. К тому же, во время беременности в результате увеличения веса, потери кальция на развитие плода не обеспечивается резерв, защищающий от неизбежной потери костной ткани