Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями

Остеопенический синдром различной степени тяжести был выявлен у 12 (54,5%) из 22 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших противоопухолевое лечение,. У 10 женщин диагностировалась остеопения поясничного отдела позвоночника от начальной степени остеопении (Z=-1,2) до выраженной (Z=-2,4). У 6 женщин - остеопения шейки бедра, у 3 - трохантера, у одной - выраженная остеопения дистального отдела лучевой кости.

При анализе основных факторов, влияющих на снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с лимфомой Ходжкина выявлено, что возраст заболевания, возраст наступления беременности, длительность ремиссии заболевания не имели корреляции со снижением МПКТ (таблица 6).

Таблица 6. Характеристика пациентов в зависимости от уровня МПКТ (n=22)

Показатель	Остеопения n=12	Норма n=10
Возраст, годы	27,5±3,7	24,1±2,9
Возраст проведения ПХТ	21,5±4,1	18,4±5,1
Длительность ремиссии	5,05±2,5	5,75±3,1
Стадия ЛХ 1-2ст 3-4ст	5 (41,7%) 7 (58,3%)	7 (70%) 2 (20%)
Схема ПХТ - BEACOPP - CVPP (?6 курсов) - CVPP (<6 курсов) - ABVD - MOPP
	8 (66,7%)***	0
	4 (33,3%)***	0
	0	1 (10%)
	0	8 (80%)***
	0	1 (10%)
Защита яичников	7	2
Нормальный цикл	9	7
Дисфункция	3	2

*** - р_1-2 < 0,001.

Основными факторами, обуславливающими снижение плотности костной ткани явились вид и количество циклов ПХТ. Так, при применении схемы АВVD, а также менее 6 циклов CVPP остеопении не наблюдалось. Однако, если использовалась схема BEACOPP или CVPP более 6 циклов, то у каждой женщины наблюдалась остеопения различной степени выраженности. Вероятно, это обусловлено большими дозами преднизолона в схемах BEACOPP и CVPP, а также возможно содержанием алкилирующего препарата (циклофосфана) в этих схемах. Особенности МПКТ у женщин с лимфомой Ходжкина после родов в зависимости от схем противоопухолевого лечения представлены в таблице 7.

Статистически достоверно было снижение плотности костной ткани BMD (г/cм²), Т- и Z- критериев у женщин, получавших ПХТ по схемам BEACOPP и CVPP ?6 курсов в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с этим показателям у женщин пролеченных по другим схемам.

Всем женщинам с выявленной остеопенией назначался препарат Кальций-Д₃ (Никомед) длительностью 3-6 месяцев с последующим контрольным измерением МПКТ с помощью денситометрии. Все пациентки отметили клиническое улучшение (уменьшение тяжести в ногах, болей в мышцах голени). У 6 из 12 женщин с остеопенией при проведении контрольной денситометрии отмечено или уменьшение остеопении, или ее отсутствие.

Таблица 7. Основные показатели минеральной плотности костной ткани у женщин с ЛХ после родов

Показатели	BMD, г/см2	Т-критерий, СО	Z-критерий
Область исследования	1 n=12	2 n=10	1 n=12	2 n=10	1 n=12	2 n=10
L1-L4	1,015 0,07	1,245 0,09***	-1,38 0,36	0,51 0,79***	-1,54 0,36	0,31 0,76***
Шейка бедра	0,94 0,06	1,07 0,07**	-0,63 0,42	0,36 0,36**	-0,59 0,47	0,25 0,61**
Область Варда	0,813 0,07	0,947 0,07**	-0,87 0,42	0,2 0,55**	-0,93 0,49	0,05 0,5***
Трохантер	0,727 0,08	0,809 0,05*	-1,07 0,6	-0,01 0,56**	-1,02 0,6	-0,11 0,5**

1 - группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана более 8 г (ВЕАCОРР, CVPP 6 курсов);

2 - группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана 8 г или не содержащую циклофосфан (ABVD, MOPP, CVPP 6 курсов и др.);

* - р_1-2 < 0,05; ** - р_1-2 < 0,01; *** - р_1-2 < 0,001.

Беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями

По литературным данным ранее в большинстве случаев при сочетании хронических миелопролиферативных заболеваний и беременности выполняли ее прерывание, или наблюдались потери беременности более чем в 50% случаев [Цветаева Н.В. и соав., 2004; Crowley J.P. et al., 1987; Cinkotai K. et al., 1994; Barbui T. et al., 2004]. Исходы беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями представлены в таблице 8. Из 19 женщин с ХМПЗ 1 группы искусственное прерывание беременности произведено 2-м (10,5%), по одному случаю в каждой группе. В 1а подгруппе искусственный аборт был предложен в связи с приемом препарата гливек до 9 недели беременности женщине с хроническим миелолейкозом при отсутствии цитогенетической ремиссии (Phґ - хромосома в 100% клетках).

Таблица 8. Исходы данной беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=19).

	1а подгруппа (n=12)	1б подгруппа (n=7)
Искусственное прерывание беременности	1	1
Самопроизвольный выкидыш	-	2
Неразвивающаяся беременность	-	-
Своевременные роды	9	4
Преждевременные роды	2	-

Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин с ХМПЗ, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия [Harrison C., 2005]. Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза: эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя развитию микрососудистых стазов. С другой стороны, при ХМПЗ имеется повышенный риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации [Волкова М. А., 2001; Schafer, A.I., 1984; Leoni, P. et al., 1994]. Повышенный риск кровотечения характерен для очень высокого тромбоцитоза (более 1000-1500*10⁹/л) [Волкова М. А., 2001]. Поэтому, во время беременности у больных с ХМПЗ следует добиться баланса гемостаза, при нарушении которого, с одной стороны, может возникнуть кровотечение, а с другой - тромбофилические нарушения.

Следует отметить, что в проспективном исследовании в результате разработки четкой тактики ведения беременности, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров неблагоприятных исходов беременностей (выкидыши, отслойка плаценты, массивных кровотечений) не было. В отличие от 1б подгруппы, в которой без адекватной терапии у 2-х женщин наблюдались самопроизвольные выкидыши, а у одной женщины искусственный аборт осложнился массивным кровотечением.

У 3-х и одной женщины 1а и 1б подгрупп соответственно беременность протекала без осложнений. Структура осложнений у женщин с миело- и лимфопролиферативными заболеваниями значительно отличалась. Так, из осложнений беременности при ХМПЗ наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности: у 6 (54,5%) и 3 (75%) соответственно. При адекватной терапии частота угрозы прерывания беременности в проспективной подгруппе была значительно ниже. У одной женщины с двойней наблюдалась плацентарная недостаточность и ВЗРП у одного из плода, а у второй женщины беременность осложнилась развитием гестоза тяжелой степени и плацентарной недостаточностью.

Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависела от течения заболевания и исходов предшествующих беременностей, гематологического статуса женщины. В данном исследовании был разработан алгоритм обследования женщин с миелопролиферативными заболеваниями во время беременности:

- исследование показателей периферической крови и гемостаза проводили каждые 2-4 недели;

- ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось дважды в каждом триместре;

- допплерометрия с 24 недели, каждые 4 недели;

- кардиотокография с 34 недели (на 34, 36 и 38 неделях).

У 9 (81,8%) женщин 1а и 4 (100%) - 1б подгрупп роды произошли в срок. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 4(26,7%): 3 и одна женщина 1а и 1б подгруппах. Показания к операции кесарево сечение явились: двойня в сочетании тазовым предлежанием I плода, гестоз тяжелой степени и внутриутробное страдание плода в проспективной подгруппе; рубец на матке после кесарева сечения в ретроспективной подгруппе. Средняя кровопотеря после операции кесарева сечения составила 698,154,5 мл и 789,178,5 мл в 1а и 1б подгруппе соответственно.

Роды через естественные родовые пути произошли у большинства женщин: 9 (81,8%) и 3 (75%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Осложнениями в родах и во время кесарева сечения у женщин с ХМПЗ в 1а подгруппе были: острая гипоксия плода в одном случае и раннее послеродовое кровотечение в другом случае. В 1б подгруппе у одной женщины образовалась гематома широкой связки матки во время операции кесарева сечения, слабость родовой деятельности - у другой женщины.

Важным вопросом является возможность грудного вскармливания у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. В некоторых исследованиях было показано, что препараты ИФНб и гливек экскретируется с молоком, поэтому при необходимости циторедуктивной терапии грудное вскармливание противопоказано и возможно только в тех случаях, когда женщина не получает этих препаратов.

Гемостазиологические параметры и особенности их коррекции во время беременности у женщин с миелопролиферативными заболеваниями

Исследование основных параметров гемостаза (количество тромбоцитов, их функциональная активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания) в проспективном исследовании во время беременности проводилось каждые 2-4 недели. В таблице 9 представлены данные об основных нарушениях в тромбоцитарном, коагуляционном звеньях гемостаза в проспективной группе. Сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором тромбогенного риска. Этот риск может возрасти еще больше, если ХМПЗ сопряжено с другими более распространенными причинами невынашивания беременности с такими факторами тромбофилии, как наличие волчаночного антикоагулянта или антикардиолипиновых антител (антифосфолипидный синдром), гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом фермента трансформирующего гомоцистеин в метионин - метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина, дефицит протеинов С и S.

Поэтому при проспективном исследовании в дополнение к исследованию рутинной коагулограммы в каждом случае при ХМПЗ исключали наличие первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) тромбофилий (табл. 10).

Таблица 9. Параметры гемостаза во время беременности у женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативыми заболеваниями (n=12)

	I триместр (n=12)	II триместр (n=11)	III триместр (n=11)
Количество тромбоцитов
Норма	8	6	9
Гипертромбоцитоз	4	5	2
Тромбоцитопения	-	-	-
Агрегационная активность тромбоцитов
Повышенная	2	1	-
Норма	4	6	6
Сниженная	6	4	5
Плазменное звено гемостаза
Изокоагуляция	6	4	2
Гипокоагуляция	2	-	1
Гиперкоагуляция	4	7	8
Маркеры внутрисосудистого свертывания
РКМФ	3	6	10
Повышение ПДФ/Ф	2	2	2

Таблица 10. Дополнительные факторы тромбофилии у беременных женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=11)

Факторы тромбофилии	1а группа (n=12)
Волчаночный антикоагулянт	5
Антикардиолипиновые АТ	3
Мутация С677Т гена МТГФР	5
Мутация гена V фактора (Лейдена)	1
Мутация протромбина	-
Гипергомоцистеинемия	4
Повышение фактора Виллебранда %	3
Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (4G/5G)	1

Практически у каждой пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Так, ВА и гетерозиготная аномалия гена МТГФР определялись у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия у 33,3% женщин. Вторичный АФС диагностировался у 4 беременных женщин с ХМПЗ. Для коррекции гипергомоцистеинемии во время беременности мы использовали фолиевую кислоту и витамины группы В с положительным эффектом. Без проведения коррекции гематологических и гемостазиологических нарушений, которые непременно присутствуют при ХМПЗ, частота донашивания беременности в ретроспективной группе составила 57%. Также во время родов и в послеродовом периоде возможны как геморрагические, так и тромботические осложнения. Поэтому одной из задачей данного исследования была разработка алгоритма терапии во время беременности, а также во время родов.

Терапевтическая тактика определялась в связи с основными патогенетическими особенностями данной группы заболевания:

- гипертромбоцитоз;

- гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза (связанного чаще всего с повышенным количеством тромбоцитов);

- дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина).

- гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии.

Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности в данном исследования были направлены на снижение количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе (циторедуктивная терапия), а также коррекцию показателей гемостаза при выявлении дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез).

Следует отметить качественные отличия дисфункции тромбоцитов при различных ХМПЗ. Так, у 50% больных с ХМПЗ в данном исследовании была снижена агрегационная функция тромбоцитов во время беременности, несмотря на это прием дезагрегантов был патогенетически оправдан. Назначение дезагрегантов обосновано тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоскии и т.д [Баркаган З.С., и соав., 2000]. Поэтому после применения дезагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается.

Всестороннее изучение гемостазиологических параметров, определение патогенетических факторов, приводящих к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям, позволили выработать терапевтическую стратегию, которая определилась в 4-х основных направлениях:

1. Циторедуктивная терапия (снижение количества тромбоцитов). Для этой цели был выбран препарат рекомбинантного альфа-интерферона (ИФН-)

Выбор именно данной группы препаратов было обусловлен следующими механизмами действия:

-эффективно контролируют тромбоцитоз и редуцируют миелофиброз;

-предупреждают развитие тромбогеморрагических осложнений;

-не обладают лейкемогенным действием;

-не оказывают токсического действия на плод, поскольку не проникают через плацентарный барьер;

2. Антиагрегантная терапия. В качестве препарата выбора придавалось предпочтение ацетилсалициловой кислоте (тромбо-АСС), в дозе 100мг в сутки.

3. Антикоагулянтная терапия. В случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, наличия дополнительных факторов тромбофилии, дополнительно к двум первым пунктам назначался низкомолекулярный гепарин, под контролем гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрации РКМФ).

4. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях проводились экстракорпоральные методы воздействия на гематологические нарушения: или плазмаферез (при нарушении в плазменном звене гемостаза), или тромбоцитаферез (при повышенном уровне тромбоцитов). Плазмаферез проводился в объеме 300-400 мл через 1-2 дня от 2-х до 7 сеансов.

Вторым важным и достаточно сложным моментом в терапии ХМПЗ является особенность инфузионно-трансфузионной тактики во время родоразрешения. Во время родоразрешения у женщин с ХМПЗ имеется высокий риск развития кровотечения, а в послеродовом периоде - тромбоза. Всем женщинам, получавшим антикоагулянтную терапию во время беременности, ее отменяли за 24 часа, а антиагрегантную терапию - за 7-14 дней до предполагаемых родов. Регионарную анестезию проводили только в тех случаях, если прием антиагрегантов был закончен не менее чем за 14 дней, а антикоагулянтов - за один день до родоразрешения.

Особенности терапии в послеродовом периоде были следующие:

- все пациентки с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг;

- введение препаратов рекомбинантого ИФНб продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск.

- низкомолекулярный гепарин назначался при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или существовал высокий тромбогенный риск.

Всем пациентам проводилось исследование параметров гемостаза на 1-е, 3-е и 7-е сутки, а также рекомендовалось их исследование на 14-е сутки в гематологическом центре.

На основании данных фундаментального исследования P.V. Mauch, J.O. Armitage, V. Diehl, опубликованных в монографии «Hodgkin's disease» и собственных данных были разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности на разных этапах при различных видах гемобластозов.

1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией не является показанием для прерывания беременности.

2. При выявлении лимфомы Ходжкина во II или III триместрах возможно, если это необходимо проведение полихимиотерапии во время беременности. Схемы ПХТ не должны содержать алкилирующих препаратов, предпочтительной является схема АВVD.

3. При выявлении лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска (массивного поражения средостения и поражения ?4 областей лимфатических коллекторов)) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместрах беременности.

4. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с впервые выявленной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности показано прерывание беременности

5. Во II и III триместрах в случае развития тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение.

6. Наиболее сложным является вопрос о прерывании беременности или ее пролонгирования у женщин с острыми лейкозами и в терминальной стадии ХМПЗ, что связано со значительными изменениями в системе гемостаза. Поэтому этот вопрос необходимо решать совместно онко-гематологом и акушером, исходя из конкретных условий.

7. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении гемобластоза без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач онколог.

Оценка состояния новорожденных

Всего родилось: 124 живых ребенка (8 двоен) и один плод из двойни у матери с лимфомой Ходжкина умер интранатально в связи со множественными пороками развития ЦНС. Из 124 детей родилось 93 - матерями с лимфомой Ходжкина (50 новорожденных в 1а и 43 - в 1б подгруппах), 15 детей матерями с неходжкинской лимфомой (8 новорожденных в 1а и 7 - в 1б подгруппах) и 16 детей матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (12 новорожденных в 1а и 4 - в 1б подгруппах). Обращает внимание высокая частота многоплодной беременности у женщин с лимфомой Ходжкина, получавших химио- и лучевую терапию. Так, из 96 беременностей у женщин с лимфомой Ходжкина - многоплодных было 7 (7,3 %). Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составила 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции (по данным НЦ АГиП за этот же период частота многоплодной беременности составила 1,8%).

При оценке физического развития у детей 1а и 1б подгрупп следует отметить, что новорожденные у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями статистически достоверно имели меньше массу и длину по сравнению с этими показателями у детей в группе женщин с лимфомами. Из 16 детей с миелопролиферативными заболеваниями двое были маловесные (менее 2500г). Вероятно, это связано с особенностями кровотока в системе мать-плацента-плод вследствие нарушений параметров системы гемостаза у матерей с миелопролиферативными заболеваниями (тромбоцитемия, ВА, гипергомоцистеинемия, наличие дополнительных тромбогенных факторов).

В 1а подгруппе в легкой асфиксии родилось 13 (18,6%) детей, в том числе 8 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, 1 ребенок у матери с неходжкинской лимфомой и 4 - с ХМПЗ. В 1б подгруппе в состоянии легкой асфиксии родились 15(27,8%) детей, в том числе 11 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, один - с неходжкинской лимфомой, а в асфиксии средней степени тяжести двое детей у матерей с неходжкинской лимфомой и один ребенок у матери с ХМПЗ. У остальных детей 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов.

Частота преждевременных родов в 1 группе составила 12,8% случаев: у 7 (8%) из 87 женщин с лимфомой Ходжкина, у 6 (40%) из 15 женщин с неходжкинской лимфомой и у 2(13,3%) из 15 женщин с ХМПЗ. В активной стадии заболевания по медицинским показаниями были преждевременно родоразрешены 6 (33,3%) из 18 женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина и 4 женщины с неходжкинской лимфомой на 30-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения.

В основном тяжесть состояния недоношенных детей было обусловлено незрелостью бронхо-легочной системы и развитием идиопатического респираторного дистресс-синдрома (РДС). РДС развился у всех новорожденных, родившихся при сроке беременности менее 32 недель беременности и у 3 (30%) из 10 детей, рожденных на 32-36 неделях беременности. В проспективном исследовании терапии сурфактантами проводилась у 3-х недоношенных новорожденных. Длительность искусственной вентиляции легких составила от 3-х дней до 15 суток (в ретроспективной группе). Также недоношенным новорожденным проводилось: применение гемостатических средств, коррекция сердечно-сосудистых и обменных нарушений, КОС и газов крови.

Все новорожденные 1 группы (за исключением 1 мертворожденного плода с множественными пороками ЦНС из двойни), поступили в различные неонатальные отделения НЦ АГиП. Всего из всех новорожденных у матерей с гемобластозами в физиологическое отделение новорожденных поступило 102 (82,3 %) детей, в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных - 22 (17,7%) новорожденный. Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами представлена в таблице 11.

Детям с внутриутробным инфицированием, с отягощенным перинатальным фоном (наличие инфекционных заболеваний матери во время беременности) с первых дней жизни проводилась антибиотикотерапия, иммуноглобулинотерапия согласно общепринятой методике. Все дети выписаны в удовлетворительном состоянии.

Следует также отметить, что 16 женщин получали во время беременности противоопухолевую терапию, которая могла бы повлиять на физическое развитие детей, а, возможно, обладала и тератогенным действием (полихимиотерапия по схеме АВVD, рекомбинантный ИФ-б, гидроксимочевина, гливек). Полихимиотерапия применялась только во II или III триместрах и выбиралась схема АВVD, в которой не содержаться алкилирующие препараты. Препарат гливек, по данным ряда авторов, обладает тератогенным действием на плод. Одна женщина с хроническим миелолейкозом получала гливек до 8 недели беременности, который в последствии был отменен. При сравнении физического развития заболеваемости этих новорожденных с детьми, рожденными матерями, не получавших специфических противоопухолевых препаратов, различий не выявлено. Ни у одного из этих 15 новорожденных не диагностированы пороки развития.

Таблица 11. Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами (n=124)

Заболевания	1а подгруппа (n=70)	1б подгруппа (n=54)
Здоровы	43 (61,4%)	35 (64,8%)
Асфиксия при рождении	10 (14,3%)	13 (24%)***
ЗВУР	4 (5,7%)	6 (11,1%)**
РДС	5 (7,1%)	4 (7,4%)
Внутриутробная инфекция: - Малые формы (катаральный омфалита, конъюнктивит, врожденный везикулез) - Врожденная пневмония - Пневмония на фоне БГМ - Врожденный везикулез	4 (5,7%) 2 (2,9%) 5 (7,1) 2 (2,9%)	1 (1,9%) - 4 (7,4%) 2 (3,7%)
Геморрагический синдром - кожно-геморрагический синдром - субэпендимальное кровоизлияние - Кефалогематома - Субарахноидальное кровоизлияние - ВЖК 1 степени	1 (1,4%) - - - -	3 (5,6%) 1 (1,9%) 2 (3,7%) 1(1,9%) 1(1,9%)
Конъюгационная желтуха	18 (25,7%)	14(25,9%)
Синдром гипервозбудимости	14 (20%)	11(20,4%)
Мышечная дистония	2 (2,9%)	1 (1,9%)
Морфофункциональная незрелость	1 (1,4%)	4 (7,4%)
Врожденные пороки развития	1 (1,4%)	2 (3,7%)

**-р_1а-1б<0,01; ***- р_1а-1б<0,001;

Анализ физического развития детей в нашем исследовании, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных матерями, заболевших гемобластозом во время беременности или перенесших данное заболевание и рожавших в полной ремиссии, не выявил достоверного увеличения их частоты от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции. Основная патология новорожденных у матерей с гемобластозами была обусловлена необходимостью преждевременного родоразрешения при активности онкологического заболевания и связана с недоношенностью детей.

Из дополнительных методов исследования также проводилось ультразвуковое исследование структур головного мозга, внутренних органов, а также по показаниями рентгенография легких. При ультразвуковом исследовании структур головного мозга в проспективной группе у 4 новорожденных выявлены мелкие кисты сосудистого сплетения головного мозга, у 2-х минерализационная васкулопатия, что можно расценивать как признаки перенесенной внутриутробной инфекции.

В периоде новорожденности наблюдается огромная антигенная нагрузка на иммунные и неиммунные защитные механизмы в связи с нарушениями стерильности внутриутробного существования плода, резким изменением условий жизни. Несмотря на высокую частоту вирусно-бактериальной инфекции во время беременности у женщин с короткой ремиссией заболевания, явления иммунодефицита у беременных, перенесших лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы и получавших полихимиотерапию и лучевую терапию, их новорожденные дети обладали хорошими адаптационными возможностями и частота перенесенной инфекции была не выше, чем в общей популяции.

Оценка эффективности различных методов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина при проведении полихимиотерапии

Вторым этапом данной работы было изучение эффективности различных схем защиты яичников у небеременных женщин с лимфомой Ходжкина от повреждающего воздействия химиотерапии. Проведение химиотерапии у пациенток с лимфомой Ходжкина без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции яичников, развитие аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, сердечно-сосудистым заболеваниям, атеросклерозу и остеопорозу [Игнашина, Е.В., и соав., 1999; Blumenfeld, Z., 2002; Behringer, K., et al., 2005]. В нашей стране большой вклад в изучение способов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина внесли Игнашина Е.В (1999); Демина Е.А и Пылова И.В. (2007). Лечение по программе ВЕАСОРР с защитой яичников получили 76 женщин в возрасте от 15 до 36 лет. C 2000 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с целью защиты функции яичников использовались комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно регулон, сначала в циклическом, а с 2002г. в непрерывном режиме во время проведения химиотерапии у 52 (68,4%) больных (2а подгруппа). Остальным 24 (31,6%) женщинам (2б подгруппа) назначались аГнРГ (золадекс 6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Более 50% больным золадекс вводился на 3-5 день менструального цикла, и до начала химиотерапии проходило около 2 недель. Однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом полихимиотерапии по жизненным показаниям.

Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. Распределение женщин по возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и распространение опухоли) не отличались в этих подгруппах.

При назначении а-ГнРГ у 62,5% женщин отмечались вегето-сосудистые проявления - приливы, потливость, слабость, головные боли, проходящие сразу после отмены препарата. После окончания полихимиотерапии у женщин, получавших а-ГнРГ, наблюдалась транзиторная аменорея у всех женщин, менструальный цикл восстанавливался у них в среднем через 3-4 месяца. В группе женщин, получавших КОК, в большинстве случаев в первые 2 месяца отмечалась менструация или менструальноподобная реакция. Характер менструального цикла оценивался в группах через 6 месяцев и был не нарушен у 43 (56,6%) женщин, из них 23 (44,2%) пациентки получали комбинированные оральные контрацептивы и 20 (83,3%) - золадекс (таблица 12). Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001). Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи констатировано у 23 (30,3%) женщин, из них 19 пациенток получали комбинированные оральные контрацептивы и 4 - золадекс. У 10 (19,2%) пациенток, получавших комбинированные оральные контрацептивы, наступила аменорея. В группе женщин, получавших золадекс, через 6 месяцев после противоопухолевого лечения аменореи не было отмечено ни у одной больной.

Таблица 12. Особенности менструальной функции после окончания ПХТ у женщин с лимфомой Ходжкина

Функция яичников	КОК (n=52)	а-ГнРГ (n=24)	Всего (n=76)
сохранена	23 (44,2%)	20 (83,3%)***	43 (56,6%)
олигоменорея	19 (36,6%)	4 (16,7%)***	23 (30,2%)
аменорея	10(19,2%)	0	10 (13,2%)

Примечание. *** - Значимость различий (р<0,001) при сравнении показателей у женщин, получавших КОК и а-ГнРГ.

Выявлена высокая степень корреляции частоты наступления аменореи в зависимости от возраста больных лимфомой Ходжкина. В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР в возрасте до 25 лет, аменорея наступила статистически значимо реже (у 3 (8,1%) из 37 больных) по сравнению с группой больных старше 25 лет (у 7 (17,9%) из 39 больной, р=0,001). На рис. 6 показана зависимость частоты развития аменореи от возраста женщин.

Рис. 6. Частота наступления аменореи в зависимости от возраста женщин при проведении противоопухолевого лечения.

Частота наступления аменореи после противоопухолевого лечения составила: 4,3% в возрасте до 20 лет; 13,3% - 20-24 года; 14,3% - 25-29 лет; 20% - 30-35 лет и 50% в возрасте старше 35 лет.

Для оценки повреждающего воздействия ПХТ на яичники и оценки эффективности различных препаратов (КОК и а-ГнРГ) в качестве защиты яичников проводилось гормональное исследование состояния репродуктивной системы до и через 6 месяцев после проведения ПХТ и ЛТ (таблица 13). Проведение гормонального скрининга и ультразвукового исследования матки и яичников проведено у 24 женщин 2а подгруппы и у 24 женщин 2б подгруппы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста, без нарушений менструального цикла.

Таблица 13. Результаты гормонального исследования у женщин с лимфомой Ходжкина до и после проведения ПХТ

Гормоны	До лечения	После лечения	Контроль
	КОК (n=24)	а-ГнРГ (n=24)	КОК (n=24)	а-ГнРГ (n=20)	(n=37)
	1	2	3	4	5
ФСГ (МЕ/л)	3,2±0,9	4,4±1,2	39,2±26,1** ^^^	11,2±9,5	3,9±1,9
ЛГ (МЕ/л)	5,6±2,9	8,7±3,2	26,5±17,9* ^^	13,6±9,9	5,8±3,4
Е2 (пмоль/л)	352,6±102,8	402,3±113,7	399,9±121,3	416,1±108,7	454,2±133,3
Прогестерон (2-я фаза)	24,2±9,3	32,3±8,9	11,7±9,1** ^^^	28,9±7,5	36,1±15,6

*- Р_3-4<0,05; ** - P_3-4 <0,01; *** - P_3-4<0,001;

^ - P_3-5<0,05; ^^ - P_3-5 <0,01; ^^^ - P_3-5<0,001.

До проведения химиотерапии показатели состояния репродуктивной системы у женщин 2 группы не отличались от контроля. Выявлено достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после ПХТ в группе пациенток, получавших защиту яичников КОК по сравнению, как с контролем, так и женщин, получавших а-ГнРГ. Данные гормональные исследования также подтверждают более положительный эффект в плане защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК.

Ультразвуковое исследование яичников проводилось после проведения противоопухолевого лечения в среднем через 2,1 и 1,9 лет во 2а и 2б подгруппах. Особенности объема яичников, а также фолликулярного аппарата зависели от метода защиты яичников (таблица 14).

Так, снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата значительно чаще наблюдались у женщин, которым проводилась защита яичников комбинированными оральными контрацептивами. У 6 (25%) из 24 женщин, получавших КОК после проведенного лечения, яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 женщин количество антральных фолликулов, определявшихся в яичниках, было менее 5.

Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволило сохранить менструальную функцию у большего числа больных, особенно при защите а-ГнРГ. Программа лечения 6-8 курсами ВЕАСОРР, включающая суммарные курсовые дозы циклофосфана в 8 грамм, высоко токсична для ткани яичников, причем, чем старше пациентка, тем меньше яичниковый резерв фолликулов у них и тем более выражен цитотоксический эффект. Поэтому при проведении лечения по программам, включающим суммарную курсовую дозу циклофосфана более 8 грамм, необходима защита яичников, особенно у женщин старше 25 лет. Проведенные клинические, гормональные и ультразвуковые исследования показали большую эффективность в плане защиты яичников препаратов аГнРГ, в отличие от КОК, что особенно важно для возрастной группы старше 25 лет. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин после 25 лет при проведении терапии по схеме ВЕАСОРР предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. По данным Z. Blumenfeld et al., 2002, при применении декапептила 3,75 мг во время проведения ПХТ только у 5% женщин развилась гипергонадотропная аменорея, без лечения агонистами ГнРГ - у 55% женщин развился синдром преждевременного истощения яичников

Таблица 14. Ультразвуковые параметры яичников у женщин с лимфомой Ходжкина до и после ПХТ.

Показатель	КОК (n=24)	а-ГнРГ (n=24)	КОК (n=24)	а-ГнРГ (n=24)	Контрольная группа (n=20)
	До лечения	После лечения
Визуализация яичников -с обеих сторон -только справа -только слева -не визуализируются	24 - - -	24 - - -	18 2 3 1	23 1 - -	20 (100%) - - -
Объем правого яичника (см3)	5,4±0,8	5,6±0,2	4,2±1,4	5,2±0,9	6,2±0,3
Объем левого яичника (см3)	5,8±0,5	5,9±0,3	4,9±1,2	5,5±0,5	6,3±0,2
До 5 антральных фолликулов	0	0	5	0	0
Более 5 антральных фолликулов	24	24	19	24	20

Имеются также и другие альтернативные методы сохранения репродуктивной функции у молодых женщин, получавших ПХТ. Основными из них являются ЭКО и криоконсервация эмбриона или криоконсервация ткани яичника [Oktay K. et al., 2000; Blumenfeld Z. et al., 2001; Callejo J., et al., 2001]. Женщинам старше 30 лет и желающим иметь ребенка следует также использовать дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.). В данном исследовании у одной женщины произведена криоконсервация ткани яичника перед началом химиотерапии. Забор ткани яичника производился лапароскопическим доступом: бралось по 2 образца ткани яичников размером 1х1 см из каждого яичника, с последующей их криоконсервацией. Другой женщине с лимфомой Ходжкина, состоящей в браке, проведена криоконсервация эмбрионов перед началом противоопухолевого лечения. Данный метод является наиболее эффективным из всех существующих методов вспомогательных репродуктивных технологий. Однако, учитывая необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения и наличие супруга на момент заболевания у некоторых больных лимфомой Ходжкина, ограничивает использование данного метода в полном объеме. В 2000 году Donnez J. с соавт. сделали доклад о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина. В результате этого произошло рождение здорового ребенка.

Несмотря на современные методы защиты яичников на фоне химиотерапии у части пациенток наступает преждевременное истощение яичников и детородная функция может быть не реализована [Игнашина Е.В. и соав, 1999; Familiari G. et al., 1993; Howel S.J. et al., 1999; Longhi A. et al., 2003]. В данном исследовании 10 женщин 2а группы обратились с жалобами на бесплодие, отсутствие менструаций, приливы и др. На основании клинико-лаборатоных исследований диагностировался синдром преждевременного истощения яичников. У них отмечались вегетативно-сосудистые проявления - приливы, потливость, слабость, головные боли. Диагностическими критериями синдрома преждевременного истощения яичников у данных женщин репродуктивного возраста, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию, были: вторичная аменорея длительностью от 2-х до 5 лет, повышение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) более 40 МЕ/л при сниженном уровне Е₂ (исследование проводилось не менее 2х раз), уменьшение размеров матки и объема яичников с отсутствием фолликулярного аппарата по данным ультразвукового исследования.

В данном исследовании у 2-х женщин с синдромом преждевременного истощения яичников при проведении заместительной гормонотерапии фемостоном в течение 3-6 месяцев наступила беременность. У одной пациентки произведена донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО и ПЭ, которая остается единственным надежным методом наступления беременности у данной когорты женщин.

Отдаленные результаты здоровья женщин, перенесших гемобластоз.

Одной из задач данной работы было определение влияния беременности и родов на течение некоторых видов гемобластозов. Всего в данное исследование включено 83 женщины. Из них 68 (81,9%) респондентов с лимфомой Ходжкина (у 11 (16,2%) была активная лимфома Ходжкина во время анализируемой беременности), 5 женщин с неходжкинской лимфомой и 10 женщин с ХМПЗ. Проведен анализ течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности и сроков ее возникновения. Контрольную группу (данные РОНЦ им. Н.Н. Блохина) составили 264 пациентки с лимфомой Ходжкина, у которых не было беременности и родов, как при диагностике заболевания, так и после лечения заболевания за весь период последующего наблюдения. Во время проведения противоопухолевого лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия, комбинированное химио-лучевое лечение) все женщины с лимфомой Ходжкина были репродуктивного возраста (от 14 до 38 лет). Распределение женщин, больных лимфомой Ходжкина по срокам наблюдения, возрасту, гистологическим вариантам, стадиям и типу лечения по группам не различалось.

Эффективность лечения оценивалась в соответствии с последними рекомендациями EORTC. Эффективно леченными считались только больные, достигшие полной ремиссии. Исследовали критерии “общая выживаемость” и “безрецидивная выживаемость”. Общая выживаемость (OS - overal survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного. Безрецидивная выживаемость (DFS - disease free survival) только для больных, достигших полной ремиссии - от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного.

Как видно из рис. 7 и 8, различий в общей и безрецидивной выживаемости между двумя группами женщин выявлено не было. Эти данные подтверждаются и некоторыми зарубежными и отечественными авторами. Таким образом, наступление беременности на любом этапе течения лимфомы Ходжкина при адекватном лечении не ухудшает течения заболевания и не ухудшает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Рис. 7. Общая выживаемость (ОS) в группе женщин, больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (n=332, р=0,35).

1. Беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне активной фазы лимфомы Ходжкина (n=68);

2. Беременности не было (n=264).

Рецидивы у женщин в 1 группе наступали в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности - у 8,8% и 19% женщин соответственно (р=0,41). Поэтому мнение о том, что беременность влияет на частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина, у экспертов не имеет большой популярности, что продемонстрировано в литературном обзоре [Пылова И.В., 2007; Swerdlow A.J. et al., 1996; Mauch Р.V., et al., 1999] и подтвердилось в нашем исследовании.

Малая выборка женщин с неходжкинскими лимфомами и хроническими миелопролиферативными заболеваниями не позволила точно ответить на этот вопрос. Хотя в зарубежной и отечественной литературе имеются данные об отсутствии влияния беременности на течение и этих видов гемобластозов [Kawamura S., et al., 1996; Brell J., et al., 2000].

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость (DFS) в группе женщин, больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (n=332, р=0,41).

1. Беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне активной фазы лимфомы Ходжкина (n=68);

2. Беременности не было (n=264).

Среди осложнений противоопухолевого лечения наиболее часто встречались дисфункция щитовидной железы, кардио-сосудистая патология, пульмониты, дисфункция половых желез, вторые злокачественные опухоли. При катамнестическом исследовании выявлено, что среди осложнений на 1-м месте превалировала сердечно-сосудистая патология (30,8%): гипертоническая болезнь (19,3%), ишемическая болезнь сердца (9,6%) из них у 5 женщин стенокардия, у одной женщины - аортальный порок сердца, которая умерла во время операции. На втором месте стояли заболевания костно-суставной системы - 24% (остеопороз, артроз, остеохондроз). Третье место занимали осложнения, связанные с дисфункцией половых желез - 19,7% (ранняя менопауза и другие нарушения менструального цикла).

Анализ особенностей различных онкогематологических заболеваний, прогноза жизни, особенностей течения беременности, влияния беременности на течение гемобластоза, возможности проведения специального противоопухолевого лечения во время беременности, проведенный на основании собственных и литературных данных, позволил выделить 3 группы риска для пролонгирования беременности при сочетании ее с онкогематологическим заболеванием.

1. Низкая степень риска:

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с длительной ремиссией (5 и более лет)

2. Средняя степень:

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с короткой ремиссией (менее 5 лет);

- лимфома Ходжкина, выявленная во время беременности;

- хронические милиопролиферативные заболевания.

3. Высокая степень

- неходжкинская лимфома в активной фазе;

- рецидивы лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы;

- терминальная стадия хронических миелопролиферативных заболеваний;

- лимфома Ходжкина в активной фазе, отнесенная к неблагоприятной прогностической группе.

Полученные данные об отсутствии влияния беременности на течение ряда онкогематологических заболеваний, рождение здорового потомства, накопленный опыт по ведению беременности и родов у этих женщин позволяют расширить показания для разрешения беременности и использования различных методов вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с гемобластозами.

ВЫВОДЫ

1. Все пациентки с гемобластозами должны быть расценены акушерами как группа высокого риска, в связи с чем ведение беременности и родоразрешение должны проводиться в высококвалифицированном стационаре. Вопрос о возможном пролонгировании беременности и противоопухолевом лечении решается только совместно с онкологом.

2. Женщинам с гемобластозами в стадии клинико-лабораторной ремиссии - беременность не противопоказана. Оптимальным условием наступления беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) следует считать сохранение полной ремиссии длительностью не менее 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения. При хронических миелопролиферативных заболеваниях наиболее благоприятным временем наступления беременности является цитогенетическая и клинико-лабораторная ремиссии.

3. Для лечения лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) во время беременности допустимо использование схем полихимиотерапии, не содержащих алкилирующие препараты (схема АВVD). Для лечения миелопролиферативных заболеваний во время беременности в качестве циторедуктивной терапии возможно использование препаратов б-ИФН.

4. Выраженность изменений иммунной системы и интерферонообразования у беременных женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами связана с активностью процесса и длительностью ремиссии гемобластоза. В активной фазе и при короткой ремиссии лимфопролиферативного заболевания в условиях иммунодефицита и дефектности системы интерферона ведущим осложнением является высокая частота герпес-вирусных инфекций (38,6%).

5. Особенностью функционирования системы гемостаза у беременных с миелопролиферативными заболеваниями, является гипертромбоцитоз, наличие дополнительных факторов тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина), что приводит к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям. Разработанная терапевтическая тактика (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапии, плазмаферез) позволила избежать репродуктивных потерь у всех женщин проспективной группы.

6. Наличие беременности и родов как на фоне заболевания лимфомой Ходжкина, так и после окончания лечения не повышало частоту рецидивов и не влияло на общую выживаемость женщин по сравнению с женщинами с лимфомой Ходжкина, не имевших беременностей.

7. Состояние детей, рожденных матерями с гемобластозами (в т.ч. и получавших противоопухолевое лечение во время беременности) в НЦ АГиП за период 1986-2007гг не отличалось от здоровья детей в общей популяции.

8. Выявлено статистически значимое снижение плотности костной ткани BMD (г/cм²), Т- и Z- критериев у женщин, получавших ПХТ по схемам BEACOPP и CVPP ?6 курсов, в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с аналогичными показателями у женщин, получавших ПХТ без преднизолона.

9. Больным лимфой Ходжкина необходима защита яичников, при проведении химиотерапии по программам, токсичным для ткани яичников. В качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин старше 25 лет при проведении терапии, повреждающей яичники предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ, что подтверждается уровнями ФСГ и эстрадиола, объемом яичников и сохранением овариального резерва после лечения.

10. Женщинам с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка можно рекомендовать методы новых репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссий не является показанием для прерывания беременности.

2. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, а также всем женщинам с впервые выявленными неходжкинскими лимфомами или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности, показано прерывание беременности.

3. Оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина с благоприятным или промежуточным прогнозом, достигших стойкой ремиссии, следует считать 3 года после окончания лечения. У больных с неблагоприятным прогнозом лимфомы Ходжкина, а также у женщин с неходжкинскими лимфомами, находящихся в стойкой ремиссии, для восстановления функциональных систем необходимо не менее 5 лет.

4. Лечение лимфомы Ходжкина может проводиться во II и III триместрах беременности по схеме ABVD. Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения для восстановления ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии.

5. При обострении генитального герпеса или при обнаружении вируса простого герпеса в слизистой шейки матки у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначается ацикловир в дозировке 1г (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней.

6. У женщин с лимфой Ходжкина, получавших лечении по схеме BEACOPP или CVPP более 6 циклов, имеется высокий риск развития остеопении или остеопороза, поэтому после родов необходимо исследование минеральной плотности костной ткани и назначение добавок кальция (2-2,5 г/сутки) и витаминов группы Д на протяжении 3-6 месяцев.

7. Всем беременным с хроническими миелопролиферативными заболеваниями должны быть назначены антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 75 - 100мг), при тромбоцитозе более 600х10⁹л - рекомбинантный ИФН- в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 - 300х10⁹л; при наличии дополнительных факторов тромбофилии назначаются антикоагулянты, плазмаферез.

8. Во время родоразрешения всем женщинам с активной фазой или рецидивом гемобластоза рекомендуется производить забор гемопоэтических стволовых клеток.

9. Алгоритм защиты яичников во время химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис. 9)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Течение беременности и роды у женщин, перенесших лимфому Ходжкина в детском и пубертатном возрасте / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, Н.А. Сусалева, Г.Э. Озолин, Е.И. Моисеенко, Г.Е. Заева // Мать и дитя: матер. V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С. 273.

2. Евтеева, Н.В. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с лимфомой Ходжкина / Н.В. Евтеева, Р.Г. Шмаков // Мать и дитя: матер. V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С. 522-523.

3. Комова, Т.Д. Лимфома Ходжкина и беременность / Т.Д. Комова, Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина // Проблемы беременности. - 2003. - № 7. - С. 3-6.

4. Сухих, Г.Т. Оценка иммунологического статуса у беременных с лимфомой Ходжкина / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, Р.Г. Шмаков // Матер. 36-го ежегодного конгресса междунар. общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 240-241.

5. Демина, Е.А. Использование комбинированных пероральных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Е.А. Демина, Е.Е. Перилова, Р.Г. Шмаков // Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. М.И. Давыдова. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С. 1352-1345.

6. Шмаков, Р.Г. Особенности течения беременности и родов у женщин с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, И.В. Пылова // Мать и дитя: матер. VII Рос. науч. форума. - М., 2005. - С. 302-303.