Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных раком молочной железы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАЗЛИЧНЫМИ ВИДАМИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Жогина Жанна Александровна

Томск - 2008

Список сокращений

АЛТ - адъювантная лучевая терапия

АХТ - адъювантная химиотерапия

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

МР РМЖ - местно-распространенный рак молочной железы

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

ОМЖ - область молочной железы

ОСО - органосохраняющая операция

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ФЭД - фотон-эквивалентная доза

ЭТ - электронная терапия

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. По данным Давыдова М.И., Аксель Е.М. (2005) за период с 1996 по 2004 гг. увеличилась доля больных с I-II стадиями опухолевого процесса (61,6 %) и снизилась одногодичная летальность до 11,5 %. При этом, несмотря на достигнутые успехи по выявлению ранних стадий рака молочной железы, больные местно-распространенными формами заболевания составляют от 25,4 до 40 % всех впервые выявленных пациенток.

В настоящее время для лечения рака молочной железы применяется весь комплекс лечебных мероприятий, включающий использование хирургического, лекарственного (химио-, гормонотерапия) и лучевого методов. Лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в комплексном лечении ранних и местно-распространенных форм первичного рака молочной железы, а также рецидивов и метастазов опухоли. Как показывает накопленный опыт, возможности лучевой терапии далеко не исчерпаны, идет непрерывный поиск новых, высокоэффективных методов облучения.

Целесообразность проведения адъювантной лучевой терапии в комплексном лечении больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ после органосохраняющих операций не вызывает сомнений, что подтверждается результатами ряда рандомизированных исследований - наблюдается снижение частоты локального рецидивирования с 27,2 % до 8,8 % при 10-летнем сроке наблюдения (Канаев С.В., 2005; Летягин В.П., 2006; Fisher B., 2004, 2006). По мнению А. Fortin et al. (1999), сроки возникновения рецидивов РМЖ после «консервативного» лечения составляют от 1 года до 20 и более лет (средний безрецидивный период - 32 месяца) и имеют два пика - через 2 года и 5 лет.

При существующих методиках лучевой терапии не исключена вероятность ухудшения косметического эффекта, а у ряда больных деформация органа за счет фиброзных изменений ткани и уменьшение объема молочной железы (Семиглазов В.Ф., 2002; Магали Я., 2003). Поэтому продолжаются дискуссии по объему тканей, подлежащих облучению, величине дозы на оставшуюся молочную железу, необходимости облучения зон регионарного лимфооттока (Кудрявцев Д.В., 2001; Recht A., 2000; Marinova L., 2001; Horiguchi J. et al., 2002; Shi S.K. et al., 2003).

Весьма важным остается вопрос о необходимости дополнительной лучевой нагрузки на ложе опухоли. По мнению Perez C.A., Taylor M.E. (1997), Lombardi C.P., Rossi S. (1998), Vrieling C. (2002) подведение добавочной дозы 10-16 Гр на ложе опухоли обеспечивает локальный контроль и улучшает показатели пятилетней безрецидивной выживаемости.

На выбор объема необходимых лечебных мероприятий большое влияние оказывают прогностические факторы, коррелирующие с выживаемостью и позволяющие определить группу пациентов с высокой степенью риска развития местного рецидива. Известно прогностическое значение таких параметров, как размер опухоли, ее гистологический вариант, степень злокачественности, наличие метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количество, возраст больных (Волченко Н.Н., 2004; Нечушкин М.И., 2006; Fisher B. et al., 2000; Cbollet P. et al., 2002; Eirmann W. et al., 2003).

Традиционно вышеуказанные порогностические факторы учитываются при назначении нео- и адъювантной химиотерапии и антиэстрогенной терапии (Семиглазов В.Ф., 2005; Early Breast Cancer Trialists^, Collaborative Group, 2005; Baselga J. et al., 2006; Rodenhuis S. et al., 2006). В отношении же определения показаний к выбору объема лучевой терапии научные исследования практически отсутствуют.

С 2000 года в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в органосохраняющем лечении больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ адъювантная гамма-электронная терапия назначается с учетом прогностических факторов риска развития местного рецидива опухоли. На сегодняшний день накоплен большой клинический материал, который позволяет объективно оценить обоснованность применяемого дифференцированного подхода к планированию послеоперационной лучевой терапии, а также его влияние на отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы T_1-2N_0-1M_0.

Если в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы лучевая терапия назначается, преимущественно, в адъювантном режиме, то у больных с местно-распространенными формами РМЖ различные виды ионизирующего излучения применяются как в послеоперационном, так и в предоперационном периоде (Хмелевский Е.В., Паньшин Г.А., 1999; Ryu J.K., 2002; Morgan D. A. et al. 2002; Voordeckers M. et al., 2003).

При использовании редкоионизирущего излучения в предоперационном режиме крупными фракциями частота местных рецидивов рака молочной железы составляет 9-10 %. Это связано с относительной резистентностью РМЖ к фотонному излучению вследствие больших размеров опухоли, гетерогенности опухолевых клеток, наличия гипоксических и аноксических зон в опухоли, где клетки пребывают в состоянии покоя (Курпешев О.К. с соавт., 2003; Bourhis-Martin E. et al., 2003; Kry S.F. et al., 2005; Jiang H. et al., 2005; Halperin E.C., 2006; Mesoloras G. et al., 2006).

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия считается использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов. Не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, быстрые нейтроны более эффективны при лечении радиорезистентных опухолей, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия (Мусабаева Л.И., 1991; Мардынский Ю.С. с соавт., 2000; Гулидов И.А. с соавт., 2001; Важенин А.В. с соавт. 2003; Wambersie A. et al., 1994; Sigurdson A. J. et al., 2002; Noеl G. et al., 2003).

В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 при местно-распространенных формах рака молочной железы применяется с 1984 года. Разработан способ предоперационной нейтронной терапии в комплексе с системными методами воздействия и операцией для лечения больных МР РМЖ (патент РФ № 2186591).

В настоящее время целесообразным представляется изучение отдаленных результатов комплексного лечения больных МР РМЖ с использованием нейтронно-фотонной терапии, оценка выраженности и степени лучевых повреждений нормальных тканей, сравнительный анализ эффективности плотноионизирующего излучения с традиционными видами предоперационной фотонной терапии, а также определение показаний к проведению нейтронной терапии с учетом прогностических факторов.

Другой не менее значимой и важной проблемой является лечение местных рецидивов рака молочной железы, возникающих после радикальных операций, поскольку они развиваются на фоне измененных тканей после проведенного хирургического и/ или лучевого лечения первичного опухолевого процесса и отличаются большой вариабельностью по чувствительности к проводимой химиолучевой терапии (Хмелевский Е.В., 2000; Летягин В.П., 2005).

Лучевая терапия является методом выбора в лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ. Применение редкоионизирующих видов лучевой терапии может привести к полной регрессии опухолевых очагов, но не исключает появления повторных рецидивов опухоли. Так, по мнению Тырсиной Е.Г. (2002), рецидивы, появляющиеся после полного курса лучевой терапии, обладают радиорезистентностью и характеризуются меньшей чувствительностью опухоли к повторному воздействию ионизирующего излучения. С этих позиций использование нейтронной терапии у больных с местно-распространенными рецидивами рака молочной железы является весьма перспективным и ранее не применялось.

На сегодняшний день неизученными остаются отдаленные результаты лечения с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией больных с местными рецидивами РМЖ. Не проводился сравнительный анализ полученных данных с результатами традиционных видов лучевой терапии. Кроме того, не определена частота и выраженность лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных первичными МР РМЖ и местными рецидивами рака молочной железы.

Одним из главных критериев, определяющих состояние пациентов, эффективность лечения, является качество жизни. В литературе имеется достаточно большое количество работ, посвященных изучению качества жизни больных раком молочной железы, перенесших комплексное лечение с использованием различных схем и режимов системной химиотерапии, оперативного вмешательства и лучевой терапии (Борисов К.Е., 2004; Shimozuma K., 2000, Helgeson V.S. et al., 2001; Janni W. et al., 2001). В отношении лучевой терапии подобные исследования малочисленны, особенно после применения плотноионизирующего излучения - быстрых нейтронов. С этих позиций оценка качества жизни больных раком молочной железы на этапах лечения, получавших комплексное лечение с применением нейтронной терапии и других видов лучевой терапии, для создания объективной картины о состоянии здоровья данного контингента больных является весьма актуальной.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что роль лучевой терапии в комплексном лечении больных ранними и местно-распространенными формами рака молочной железы, а также рецидивов опухоли весьма существенна. Однако, ряд вопросов, касающихся выбора объема и вида ионизирующего излучения до настоящего времени не нашли своего решения. Все они стояли в центре внимания настоящего исследования и определили его актуальность.

Цель исследования улучшение результатов комплексного лечения больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли путем оптимизации подходов к выбору лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения.

Задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения с использованием дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии у больных раком молочной железы T_1-2N_0-1M₀;

2. Оценить частоту и степень выраженности лучевых реакций и повреждений нормальных тканей после органосохраняющего лечения с различными видами адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀;

3. Изучить эффективность комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака молочной железы T_2-4N_0-2M₀ с предоперационным курсом нейтронной терапии;

4. Провести сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных МР РМЖ T_2-4N_0-2M₀ с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ и различных режимов фракционирования дозы дистанционной гамма-терапии;

5. Оценить пятилетние результаты комплексного лечения больных местными рецидивами РМЖ с использованием нейтронной и нейтронно-фотонной терапии по разработанному способу в сравнении с фотонной терапией;

6. Изучить частоту и характер отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей при местно-распространенных формах РМЖ после комплексного лечения с предоперационным курсом нейтронной терапии и местных рецидивах опухоли после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии;

7. Оценить качество жизни больных раком молочной железы после комплексного лечения с использованием различных видов ионизирующего излучения;

8. Разработать показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы различных стадий и местных рецидивов опухоли.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы T_1-2N_0-1M₀, у которых применялась адъювантная гамма - электронная терапия с учетом факторов, определяющих риск развития местного рецидива опухоли. Показано, что снижение дозы дистанционной гамма-терапии на область оставшейся молочной железы не ухудшает пятилетних результатов органосохраняющего лечения больных ранними формами рака молочной железы и при этом позволяет снизить лучевую нагрузку на организм больной.

Впервые установлено, что использование предоперационного курса нейтронной терапии в СОД-7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр) на область молочной железы в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы T_2-4N_0-2M₀ в 7-12 раз снижает частоту местных рецидивов опухоли и достоверно увеличивает продолжительность безрецидивного периода в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы. Применение предоперационной нейтронной терапии не сопровождается развитием выраженных общих и местных лучевых реакций кожи и подкожной клетчатки, не вызывает отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей за восьмилетний период наблюдения, а также не ухудшает качество жизни больных в сравнении с традиционными режимами фотонной терапии.

Разработан новый способ нейтронно-фотонной терапии в лечении местных рецидивов рака молочной железы (Патент на изобретения РФ № 2286818 от 10.11.06), при реализации которого показана высокая его эффективность. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в сочетании с системной полихимиотерапией является методом выбора для больных местными рецидивами РМЖ, поскольку позволяет увеличить число полных и частичных регрессий рецидивной опухоли, достоверно увеличить продолжительность безрецидивного периода и улучшить общую выживаемость данного контингента больных. При этом впервые установлено, что частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани) в основном соответствуют I-II степени выраженности по шкале RTOG/EORTS (1995 г.).

Практическая значимость

В результате проведенного исследования определены показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли с учетом прогностических факторов, определяющих риск развития местного рецидива опухоли. Дифференцированный подход с учетом факторов низкого и высокого риска развития рецидива опухоли к назначению адъювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами РМЖ позволяет сохранить адекватный местно-регионарный контроль и снизить лучевую нагрузку на организм больной, не ухудшая косметического эффекта.

Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы T_2-4N_0-2M₀ увеличивает продолжительность выживаемости без признаков рецидива опухоли и опосредованно улучшает показатели безметастатической и общей выживаемости, не увеличивая количество общих и местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения.

Разработки по использованию дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии в комплексном лечении больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ и предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных МР РМЖ T_2-4N_0-2M₀ включены в сборник «Научные разработки НИИ РАМН - практическому здравоохранению» (выпуск 2, Москва, 2004, с. 64-65, 67) Академии Медицинских Наук России и рекомендованы к применению в учреждениях онкологического профиля. Для врачей онкологических диспансеров создано практическое пособие «Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы T_1-2N_0-1M₀» (2002 г.).

Разработанные способы лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в практику клинических отделений: общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН, а также Томского областного онкологического диспансера.

Результаты проведенных научных исследований могут быть использованы в качестве учебных пособий для студентов кафедры онкологии ГУ НИИ онкологии и кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии СГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дифференцированный подход к назначению адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии с учетом основных прогностических критериев, определяющих степень риска развития местного рецидива у больных ранними формами рака молочной железы после выполнения органосохраняющих операций, способствует уменьшению числа местных рецидивов опухоли и улучшению показателей общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости, а также снижает лучевую нагрузку на организм больной при сохранении высокого качества жизни пациенток.

2. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы T_2-4N_0-2M₀ достоверно снижает частоту местных рецидивов опухоли и увеличивает показатели восьмилетней выживаемости без признаков рецидива опухоли, при умеренном количестве лучевых повреждений нормальных тканей в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы.

3. Использование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в лечении первичных местно-распространенных рецидивов рака молочной железы и рецидивов после ранее проведенной фотонной терапии способствует достоверному увеличению частоты местного излечения и повышает продолжительность безрецидивного периода.

4. Планирование объема лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения на основании клинико-морфологических факторов прогноза повышает ее эффективность в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли, не ухудшая качества жизни пациенток.

Апробация диссертации

Основные положения проведенных исследований, доложены и обсуждены на заседаниях областного научно-практического общества онкологов, Томск, (2001-2007); III Всероссийской конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва (2001); I Всесоюзной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии», Москва (2001); научно - практической конференции «Актуальные проблемы рака молочной железы», Междуреченск (2003); Российском научном форуме с международным участием «Радиология - 2003», Москва (2003); научно-технической конференции «Лазеры на парах металлов и их применение», посвященной 15-летию лаборатории лазерной физики и кристаллофизики Томского государственного университета, Томск, (2003); V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, (2004); V научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, (2004); научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, (2005); II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», Москва, (2005); VI Всероссийском съезде онкологов. Ростов-на-Дону, (2005); I конгрессе онкологов республики Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии», Ташкент. (2005); II научно-практической конференции онкологов Уральского федерального округа «Лечение рака в ХХI веке», Челябинск, (2006); научно-практической конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск, (2006); III Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» Санкт-Петербург, (2006); научно-практической конференции с международным участием «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», Египет, (2007); IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, (2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе», Барнаул, (2007).

Публикации по теме диссертации опубликовано 67 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 11 журнальных статей, 9 из которых в рекомендованных ВАК изданиях, 56 тезисных работ в материалах региональных, Всероссийских и зарубежных съездов и конференций. Материалы исследования использованы при написании монографии - «Современные методы лучевой терапии рака молочной железы» (2003). Имеется 1 патент РФ на изобретение.

Внедрение результатов исследования

Разработанные способы лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в клиническую практику: отделений общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск); отделения радиологии и общей онкологии Томского областного онкологического диспансера.

2. Материал и методы исследования

В настоящее исследование включено 623 больные раком молочной железы, получавшие комплексное лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1985 по 2006 годы.

В зависимости от распространенности, характера опухолевого процесса все пациентки были разделены на три группы. В I группу вошло 277 больных с ранними формами рака молочной железы T_1-2N_0-1M₀, во II группу - 258 пациенток с местно-распространенными формами РМЖ T_2-4N_0-2M₀ и в III группу - 88 больных с местными рецидивами рака молочной железы (рис. 1)

I группа - больные РМЖ T_1-2N_0-1M₀, получавшие органосохраняющее лечение с адъювантной лучевой терапией (n=277).

Срок наблюдения за пациентками составил от 1 года до 7 лет, средний период наблюдения - 5±1,3 лет. Возраст больных варьировал от 25 до 76 лет, средний возраст - 47,5±2,8 лет.

Комплексное лечение 277 больных операбельными формами РМЖ включало проведение: 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии по схемам CMF/CAF (стандартными дозами), органосохраняющей операции, адъювантной химиотерапии по вышеуказанным схемам. Антиэстрогенная терапия (тамоксифен, фемара) назначалась по показаниям.

Рис.1 Дизайн лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли в зависимости от вида и методики лучевой терапии

В зависимости от применяемой методики адъювантной лучевой терапии (АЛТ) больные распределялись на две группы:

Iа Исследуемая группа (n=159). Адъювантная лучевая терапия включала проведение электронной терапии на послеоперационный рубец (СОД - 15-18 изоГр) и дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы (СОД- 40 Гр). Курсовая доза в области ложа удаленной опухоли составила 55-58 изоГр. Дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока проводилась только по показаниям у 86 из 159 пациенток в стандартном режиме до СОД- 40-44 Гр.

Ib Контрольная группа (n=118). Адъювантная лучевая терапия включала проведение дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы (СОД- 50-55 Гр) и на зоны регионарного лимфооттока (СОД- 40-44 Гр).

Изучаемые группы были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

Методики лучевой терапии.

Методика электронной и смешанной гамма-электронной терапии.

Лучевая терапия быстрыми электронами проводилась только на область послеоперационного рубца на малогабаритных бетатронах с энергией 7-10 МэВ, 80 % изодоза располагалась на глубине 1,8-2,0 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения: 6х6 см, 6х8 см, 6х10 см. Режим фракционирования: РОД - 3-4 Гр, 3 фракции в неделю.

Адъювантная лучевая терапия в исследуемой группе проводилось с учетом клинико-морфологических факторов, определяющих степень риска местных рецидивов РМЖ. Факторы высокого риска развития рецидива: размер опухолевого очага более 2 см, локализация новообразования во внутренних квадрантах молочной железы, мультицентричный рост опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (рN1), инфильтрирующие формы рака (инвазивный протоковый, инвазивный дольковый и их комбинации), степень злокачественности II-III, отрицательный рецепторный статус и т.д. Наличие хотя бы двух из перечисленных критериев являлось основанием для проведения адъювантной лучевой терапии в полном объеме на область оставшейся молочной железы и зоны регионарного лимфооттока.

У семи больных РМЖ T₁N₀M₀ в связи с наличием опухолевого очага ? 1 см в диаметре и отсутствием факторов высокого риска местного рецидива был проведен самостоятельный курс электронной терапии на область послеоперационного рубца СОД - 40-45 Гр по изоэффекту.

При смешанной гамма-электронной терапии у 152 больных исследуемой группы СОД быстрых электронов на область послеоперационного рубца составляла 15-18 Гр по изоэффекту. Дополнительно на аппарате «Рокус-М» проводили дистанционную гамма-терапию на оставшуюся молочную железу в стандартном режиме фракционирования дозы до СОД - 40 Гр. Курсовая доза смешанной гамма-электронной терапии в области ложа удаленной опухоли - 55-58 Гр по изоэффекту.

У 86 больных с наличием факторов высокого риска местного рецидива дополнительно проводилась ДГТ на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме СОД-40-44 Гр.

Продолжительность курса адъювантной смешанной гамма-электронной терапии составила 25 - 35 дней.

В контрольной группе все пациентки получали ДГТ на область оставшейся молочной железы и зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме фракционирования дозы, СОД - 50-55 Гр и 40-44 Гр, соответственно. Продолжительность курса дистанционной гамма-терапии - 35 - 45 дней.

II группа - больные с местно-распространенными формами рака молочной железы T_2-4N_0-2M₀, получавшие комплексное лечение с выполнением радикальной мастэктомии, проведением системной химиотерапии и лучевой терапии (n=258)_.

Срок наблюдения за пациентками составил от 1 года до 10 лет, средний период наблюдения - 8±1,6 лет. Возраст больных варьировал от 28 до 74 лет, средний возраст составил 50,1±6,4 лет.

Программа комплексного лечения 258 больных МР РМЖ включала: 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по различным схемам (CMF; CAF, FAC), радикальную мастэктомию, лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения в пред- и послеоперационных режимах, адъювантную химиотерапию по вышеуказанным схемам и антиэстрогенную терапию (по показаниям).

В зависимости от вида и режима лучевой терапии были сформированы четыре группы больных местно-распространенным раком молочной железы:

IIa Исследуемая группа представлена 97 пациентками, которые получали комплексное лечение с использованием предоперационного курса быстрыми нейтронами 6,3 МэВ: РОД-2,4 Гр, 3 сеанса (интервал 48-72 часа), СОД- 7,2 Гр (ФЭД- 38-40 Гр).

Методика нейтронной терапии.

Нейтронная терапия на циклотроне У-120 проводилась на область пораженной молочной железы. Размеры полей облучения в зависимости от величины молочной железы варьировали от 6x8 см до 10x12 см. Применяли два встречных или тангенциальных поля облучения. Расстояние источник - поверхность (РИП) составляло 110 см.

Дозиметрическое планирование нейтронной терапии РМЖ проводилось с помощью компьютерной программы, созданной на основе данных, полученных при изучении закономерностей распределения дозы нейтронов в тканеэквивалентной среде, зависимости ОБЭ нейтронов от дозы и усовершенствовании модели ВДФ (Лисин В.А., 1986, 1988).

Через 5-10 дней после окончания нейтронной терапии выполнялось оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением большой или обеих грудных мышц.

Курс послеоперационной ДГТ в стандартном режиме СОД-40-44 Гр на зоны регионарного лимфооттока получили 77 из 97 пациенток.

В группы сравнения вошли 78 больных МР РМЖ, которым проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия на область молочной железы.

IIb Группа сравнения (n=40) предоперационный курс дистанционной гамма-терапии в режиме крупного фракционирования дозы: РОД - 4-5 Гр, 5-6 фракций, СОД - 20-25 Гр (ФЭД- 35-40 Гр по изоэффекту). На 5-7-й день после окончания облучения выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии. В послеоперационном периоде всем больным назначалась дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме СОД-40-44 Гр.

IIс Группа сравнения состояла из 38 больных МР РМЖ, которым назначался курс предоперационной дистанционной гамма-терапии на молочную железу и зоны регионарного лимфооттока по стандартной методике: РОД-2,0 Гр, 5 раз в неделю, СОД-40-44 Гр. Далее через 20-25 дней после окончания лучевого воздействия выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии.

IId Контрольная группа (исторический контроль) - 83 больных, которым не проводили предоперационного курса лучевой терапии. В послеоперационном периоде проводилась ДГТ в стандартном режиме фракционирования дозы на зоны регионарного лимфооттока СОД-40-44 Гр. Область послеоперационного рубца не облучалась.

Изучаемые группы были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

III группа - больные с местными рецидивами РМЖ, получавшие различные виды химиолучевой терапии (n=88.)

Срок наблюдения за больными с местными рецидивами РМЖ составил от 1 года до 10 лет, в среднем - 5±2,6 лет. Возраст пациенток варьировал от 34 до 70 лет, средний возраст составил 52,5 ± 1,0 года.

По поводу первичной опухоли всем 88 больным РМЖ T_2-4N_0-2M₀ было проведено комплексное лечение, включавшее нео- и адъювантную полихимиотерапию по схемам CMF, CAF, FAC, радикальную мастэктомию, гормонотерапию (по показаниям). В восьми случаях (9,1 %) из 88 больных проведена предоперационная гамма-терапия на область молочной железы в режиме крупного фракционирования дозы: РОД - 4-5 Гр, 4-6 сеансов, СОД - 32-40 Гр по изоэффекту и в одном случае (1 %) из 88 больных - предоперационная ДГТ на область молочной железы в режиме стандартного фракционирования: РОД - 2 Гр, 22 сеанса, СОД - 44 Гр.

Средний срок появления местных рецидивов составил - 2,53,0 года, у большинства пациенток отмечался местно-распространенный характер процесса.

Всем 88 пациенткам после верификации диагноза местного рецидива РМЖ проводилось комплексное лечение с использованием полихимиотерапии по схемам CMF или CAF и различных видов лучевой терапии, по показаниям назначалась гормонотерапия (тамоксифен, фемара)

В зависимости от применяемой методики лучевой терапии все пациентки были разделены на две группы.

В IIIa исследуемую группу вошло 47 (53,4 %) больных с местно-распространенным рецидивом рака молочной железы.

Лучевую терапию проводили по разработанному способу (Патент РФ № 2286818 от 10.11.06 г.).

На I этапе назначали 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ, с интервалом 48-72 часа (2 раза в неделю), на область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см от опухолевых очагов, РОД на очаг - 1,6-2,0 Гр (ОБЭ-2,91-2,79), на кожу - 2,0-2,2 Гр, до СОД на очаг - 6,6±1,5 Гр, на кожу - 8,3±1,3 Гр.

На II этапе в зависимости от распространенности местного рецидива проводили гамма - или электронную терапию в стандартном режиме непосредственно на область рецидивной опухоли. При опухолевой инфильтрации глубоких слоев подлежащих тканей или поражении костных структур (ребер) ДГТ назначали в режиме: РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту. При наличии поражения только кожи и подкожной клетчатки и при отсутствии опухолевой инфильтрации подлежащих тканей проводили электронную терапию в режиме: РОД - 3,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл. ед. ВДФ).

Длительность всего курса нейтронно-фотонной терапии не превышала 20-25 дней.

Большее число больных с местными рецидивами РМЖ (n=40) получили смешанную нейтронно-фотонную терапию. У 7 пациенток на область рецидива опухоли была проведена только нейтронная терапия, ввиду полной регрессии опухолевых очагов. При этом у двух больных в режиме: РОД-1,4; СОД- 48-62 Гр по изоэффекту и у пяти пациенток - в режиме: РОД - 1,6-2,0 Гр, СОД-27,5-32 Гр по изоэффекту

В IIIb контрольной группе наблюдалась 41 (46,6 %) больная с местными рецидивами РМЖ, которым в плане комплексного лечения проводился радикальный курс электронной терапии на зону опухолевого поражения. Электронная терапия осуществлялась на малогабаритном бетатроне ПМБ - 7-10 МэВ в режиме: РОД - 3 Гр, 5 фракций в неделю. Суммарная очаговая доза электронной терапии составила 48 Гр, что соответствовало 60-65 Гр по изоэффекту.

Изучаемые группы больных были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

Из 47 пациенток IIIa группы у 39 (83 %) наблюдались первичные местные рецидивы РМЖ, а в 8 (17 %) случаях диагностировались повторные рецидивы опухоли после ранее проведенного комбинированного лечения. В шести из восьми наблюдений повторный рецидив опухоли был отмечен после ранее проведенной электронной терапии по радикальному курсу (СОД - 60-65 изоГр) и в двух - после иссечения первичного рецидива и послеоперационной электронной терапии.

В контрольной группе у 25 (61 %) из 41 больной имелся первичный местный рецидив в области послеоперационного рубца и мягких тканей передней грудной стенки, а в 16 (39 %) случаях отмечались повторные рецидивы, как вне зоны облучения, так и на месте ранее существующих очагов.

Лечение местных лучевых реакций кожи и повреждений нормальных тканей у больных первичным РМЖ и с рецидивами опухоли, осуществляли с помощью лазера на парах меди с одновременным воздействием двух длин волн 510,6 нм и 578,2 нм, длительностью импульса 20 нс с частотой следования 10-15 кГц (Патент РФ № 2086273). Доза излучения лазера на окружающие ткани составляла 3-4 Дж/см², терапию проводили ежедневно, общий курс лечения - 8-10 сеансов. Так же использовалась отечественная мазь «Тизоль».

Критерии оценки эффективности комплексного лечения больных изучаемых групп.

Основными критериями оценки эффективности комплексного лечения с использованием различных видов и режимов лучевой терапии у больных первичным РМЖ и с местными рецидивами опухоли являлись:

· переносимость больными предлагаемых программ комплексного лечения;

· степень регрессии опухолевых очагов (по данным инструментального обследования и морфологического исследования операционного материала);

· частота и сроки появления первичных и повторных рецидивов, метастазов и летальных исходов;

· показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости в различные периоды наблюдения (моментный метод Kaplan-Meier с применением Log-Rank-теста, статистически значимыми считались различия при p0,05);

· частота, характер и сроки появления местных лучевых реакций и поздних лучевых повреждений окружающих нормальных тканей (кожа, легкие) (шкала RTOG/EORTS, 1995 г.).

Изучение качества жизни больных РМЖ проводилось в рамках Международного сотрудничества с Европейской организацией исследования и лечения рака. Для выполнения цели исследования были использованы наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях опросник EORTC QLQ-C30 (version 3.0) и специфический опросник для молочной железы EORTC QLQ-BR23.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6.0, путем вычисления критерия t Съюдента и показателя соответствия Пирсона.

3. Результаты исследований и их обсуждение

Органосохраняющее лечение больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ с применением адъювантной лучевой терапии и системной полихимиотерапии

Рецидивы опухоли были диагностированы в исследуемой группе у 11 (6,9±2,0 %) из 159 больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ за пятилетний период наблюдения. В группе контроля этот показатель был несколько выше и составил 11±2,9 % (13 случаев из 118 наблюдений) (p>0,05). Анализ сроков появления рецидивов РМЖ, показал, что их наибольшее количество было выявлено в первые два года наблюдения и через пять лет после органосохраняющего лечения (табл. 1).

Показатели безрецидивной выживаемости за пятилетний период наблюдения у больных РМЖ T₁N₀M₀ в исследуемой группе были наиболее высокими и составили 96,8±3,2 % против 93,3±4,6 % в контрольной группе (p>0,05) (рис. 2). Пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных РМЖ T₂N₀M₀ исследуемой группы также имела положительную тенденцию увеличения (92,7±3,6 %) в сравнении с контролем (84,5±6,6 %) (p>0,05) (рис. 3). Наиболее низкие показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в изучаемых группах были отмечены у больных РМЖ с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (N₁): в исследуемой группе - 88,7±4,5 %, в контрольной группе - 82,0±7,1 % (р>0,05) (рис. 4).

Таблица 1 Частота и сроки появления местных рецидивов опухоли у больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания и методики адъювантной лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы	Количество местных рецидивов, абс. число (%)
	РМЖ T1N0M0	РМЖ T2N0M0	РМЖ T1-2N1M0
	Исследуемая группа (n=32)	Контрольная группа (n=31)	Исследуемая группа (n=65)	Контрольная группа (n=42)	Исследуемая группа (n=62)	Контрольная группа (n=45)
1	-	1 (3,2 %)	-	1 (2,4 %)	2 (3,2 %)	1 (2,2 %)
2	1 (3,1 %)	1 (3,2 %)	1 (1,6 %)	1 (2,4 %)	1 (1,6 %)	2 (4,4 %)
3	-	-	2 (3,1 %)	1 (2,4 %)	1 (1,6 %)	1 (2,2 %)
4	-	-	-	-	1 (1,6 %)	1 (2,2 %)
5	-	-	1 (1,6 %)	2 (4,8 %)	1 (1,6 %)	1 (2,2 %)
Всего	1 (3,1 %)	2 (6,4 %)	4 (6,2 %)	5 (12 %)	6 (9,7 %)	6 (13,3 %)

Рис. 2 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T₁N₀M₀ в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

В процессе динамического наблюдения у 13 (8,2±4,7 %) из 159 больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ исследуемой группы и у 15 (12,7±9,4 %) из 118 пациенток контрольной группы были диагностированы отдаленные метастазы опухоли (p=0,08). Признаков генерализации опухолевого процесса не было выявлено лишь у 32 больных РМЖ T₁N₀M₀ исследуемой группы, при этом пятилетняя безметастатическая выживаемость составила 100 % против 96,8±3,2 % в группе контроля (р>0,05). Частота появления метастазов у больных РМЖ T₂N₀M₀ составила 7,7 % в исследуемой и 14,3 % в контрольной группе (р>0,05). Поэтому пятилетние показатели были несколько выше в исследуемой группе - 90,7±4,1 % против 82,4±6,6 % в контроле (р>0,05).

Рис. 3 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T₂N₀M₀ в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

Рис. 4 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T_1-2N₁M₀ в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

Количество метастазов у больных РМЖ T_1-2N₁M₀ в сравниваемых группах было практически одинаковым по восемь случаев в каждой группе, что составило 12,9 % в исследуемой и 20 % - в группе контроля (р>0,05). За период пятилетнего динамического наблюдения показатели безметастатической выживаемости составили 83,5±5,5 % и 76,3±7,2 %, соответственно (р>0,05).

Аналогичная картина наблюдалась по частоте появления летальных исходов и показателям пятилетней общей выживаемости (табл. 2). Больные РМЖ T₁N₀M₀ исследуемой группы не имели случаев летального исхода, общая пятилетняя выживаемость составила 100 % против 96,8±3,2 % - в группе контроля (р>0,05). Из 65 больных РМЖ T₂N₀M₀ было выявлено два случая (3,1 %) смерти, в группе контроля - 4 (9,5 %) наблюдения из 42 пациенток. Показатели пятилетней общей выживаемости в исследуемой группе составили 96,2±2,7 %, а в группе контроля - 87,4±5,9 % (рис. 5) (p>0,05).

Наибольшее число летальных исходов отмечалось у пациенток с поражением регионарных лимфатических узлов: 5 (8 %) из 62 больных в группе исследования, 7 (15,5 %) из 45 пациенток - в группе контроля (p>0,05). Общая выживаемость больных РМЖ T_1-2N₁M₀ за пять лет динамического наблюдения имела тенденцию к снижению в обеих группах и составила 89,7±4,5 % и 82,1±6,2 %, соответственно (p>0,05) (рис. 6).

Таблица 2 Частота и сроки появления летальных исходов у больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания и методики адъювантной лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы	Количество летальных исходов, абс. число (%)
	РМЖ T1N0M0	РМЖ T2N0M0	РМЖ T1-2N1M0
	Исследуемая группа (n=32)	Контрольная группа (n=31)	Исследуемая группа (n=65)	Контрольная группа (n=42)	Исследуемая группа (n=62)	Контрольная группа (n=45)
1	-	-	-	-	1 (1,6 %)	2 (4,4 %)
2	-	-	1 (1,5 %)	-	-	1 (2,2 %)
3	-	-	-	1 (2,4 %)	1 (1,6 %)	3 (6,7 %)
4	-	-	-	1 (2,4 %)	1 (1,6 %)	1 (2,2 %)
5	-	1 (3,2 %)	1 (1,5 %)	2 (4,8 %)	2 (3,2 %)	-
Всего	-	1 (3,2 %)	2 (3 %)	4 (9,5 %)	5 (8 %)	7 (15,5 %)

Рис. 5 Общая выживаемость больных РМЖ T₂N₀M₀ в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

Рис. 6 Общая выживаемость больных РМЖ T_1-2N₁M₀ в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

С целью более объективного представления полученных результатов исследования мы оценили частоту встречаемости местных рецидивов и показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в зависимости от их локализации (табл. 3).

Таблица 3Частота местных рецидивов у больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ в зависимости от их локализации

Локализация местного рецидива	Исследуемая группа (n=159)	Контрольная группа (n=118)	Достоверность (p)
Общее число рецидивов	11/159 (6,9 %)	13 (11 %)	p>0,05
Рецидив в после-операционном рубце	3/11 (27,3 %)	6/13 (46,1 %)	p>0,05
Рецидив в другом квадранте молочной железы	5/11 (54,5 %)	5/13 (38,5 %)	p>0,05
Рецидив в регионарных лимфоузлах	1/11 (9,1 %)	1/13 (7,7 %)	p>0,05
Местно-регионарный рецидив	1/11 (9,1 %)	1/13 (7,7 %)	p>0,05

С одинаковой частотой в изучаемых группах диагностировались местно-регионарные рецидивы и рецидивы в регионарных лимфатических узлах (9,1 % и 7,7 %, соответственно). Поскольку в группе исследования все больные РМЖ T_1-2N_0-1M₀ получали на область послеоперационного рубца электронную терапию, то рецидивы в облученной зоне встречались реже и составили 27,3 %, по сравнению с группой контроля - 46,1 %. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в исследуемой группе были несколько выше (97,3±1,3 %), по сравнению с контрольной группой (92,1±2,7 %) (р>0,05, рис. 7). Несмотря на отсутствие статистической значимости различий, этот факт свидетельствует о том, что дополнительное использование курса электронной терапии на область послеоперационного рубца, куда входит ложе удаленной опухоли, снижает риск рецидива в этой зоне.

Большинство рецидивных опухолевых очагов (54,5 %) у больных в группе исследования локализовались в других квадрантах молочной железы, вне зоны хирургического вмешательства и, соответственно, не входивших в область воздействия электронной терапии. В данном случае было бы более правильно говорить о скрытом мультицетричном типе роста РМЖ, поскольку после выполнения мастэктомии данный факт имел морфологическое подтверждение. В контрольной группе количество рецидивов в другом квадранте молочной железы составило 38,5 %, значимых различий между этими значениями получено не было (p>0,05).

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в группе исследования и контроля с локализацией рецидива в другом квадранте молочной железы были практически равными и составили 93,6±2,2 % и 92,9±3,1 %, соответственно (р>0,05) (рис. 8).

Рис. 7 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ при локализации местного рецидива в области послеоперационного рубца

Рис. 8 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ при локализации местного рецидива опухоли в других квадрантах молочной железы

Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей после органосохраняющего лечения с адъювантной лучевой терапией у больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀

Проявление общих реакций, таких как слабость, тошнота, лейкопения I-II степени по критерию RTOG/EORTC (1995) были выявлены у 67 (56,8 %) из 118 больных контрольной группы и у 78 (49,1 %) из 159 больных исследуемой группы, получавших курс послеоперационной гамма-электронной терапии (р=0,1870). Высокая частота общих реакций во многом была обусловлена предшествующей адъювантной химиотерапией.

Эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась у 71 (44,6±3,9 %) из 159 больных исследуемой группы и у 68 (57,6±4,3 %) из 118 пациенток контрольной группы (p<0,05) (табл. 4). При использовании смешанной гамма-электронной терапии частота местных лучевых реакций II и III степени выраженности была значимо ниже (27±3,5 % и 5,7±1,8 %), по сравнению с контрольной группой, где проводился стандартный курс ДГТ (39±4,5 % и 16,1±3,4 %) (р<0,05).

Таблица 4 Частота ранних и поздних местных лучевых осложнений по шкале RTOG/EORTC у больных РМЖ T1-2N0-1M0 в зависимости от объема адъювантной лучевой терапии

Вид лучевых осложнений	Исследуемая группа (n=159)	Контрольная группа (n=118)	Достоверность Р
Ранние
Эритема (I)	71 (44,6±3,9 %)	68 (57,6±4,3 %)	*Р=0,0219
Сухой дерматит (II)	43 (27±3,5 %)	46 (39±4,5 %)	*Р=0,0244
Влажный дерматит (III)	9 (5,7±1,8 %)	19 (16,1±3,4 %)	*Р=0,0041
Эзофагит (I)	12 (7,5±2,1 %)	14 (11,9±3,0 %)	Р=0,1563
Трахеит (I)	4 (2,5±1,2 %)	5 (4,2±3,4 %)	Р=0,3206
Поздние Атрофия и пигментация кожи; фиброз, уменьшение количества подкожной жировой клетчатки (I )	23 (14,5±2,8 %)	31 (26,3±4,1 %)	*Р=0,011

*Р - статистическая значимость

Поздние лучевые изменения тканей в виде атрофии, пигментации кожи, фиброза преимущественно в зоне послеоперационного рубца, уменьшение количества подкожной жировой клетчатки наблюдались в 23 (14,5±2,8 %) случаях в исследуемой группе и в 31 (26,3±4,1 %) - в контроле (р<0,05).

Косметический эффект считался «хорошим», а в некоторых случаях даже «отличным», когда отсутствовала выраженная деформация, не было существенных различий по форме контуров молочной железы, по расположению соска, а также в тех случаях, когда не было выявлено телеангиоэктазии или постлучевого фиброза в молочной железе (рис. 8).

Таким образом, применяемый дифференцированный подход при планировании адъювантной лучевой терапии с учетом факторов риска развития местного рецидива опухоли в органосохраняющем лечении больных ранними формами РМЖ позволяет снизить лучевую нагрузку на организм пациентки, обеспечить положительную тенденцию увеличения показателей безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости, а также способствует сохранению высокого качества жизни, вследствие «хорошего» косметического эффекта.

Рис. 8 Оценка косметического эффекта у больных РМЖ T_1-2N_0-1M₀ после органосохраняющего лечения

Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы

В настоящем исследовании изучались восьмилетние результаты наблюдения за больными МР РМЖ T_2-4N_0-2M₀. Наименьшее количество случаев местного прогрессирования заболевания отмечено в группе пациенток, которым в предоперационном периоде, наряду с системной химиотерапией проводилось облучение быстрыми нейтронами. Из 97 больных МР РМЖ только у двух (2±1,4 %) через два и шесть лет после окончания комплексного лечения были диагностированы рецидивы РМЖ. В группах сравнения количество местных рецидивов было в 7-12 раз выше и составило у больных, получавших фотонное облучение крупными фракциями, 15±5,6 %, а после ДГТ в стандартном режиме - 23,7±6,9 %. Различия статистически значимы (р=0,008 и р=0,0002, соответственно) (табл. 5). В группе контроля, у больных без проведения предоперационной лучевой терапии, количество рецидивов опухоли было максимальным - 26 (31,3±5,1 %) из 83 пациенток (р<0,01).

Таблица 5 Частота и сроки появления рецидивов опухоли у больных МР РМЖ в зависимости от методики лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы	Количество местных рецидивов, абс. число (%)
	Исследуемая группа (n=97)	Группы сравнения	Контрольная группа (n=83)
		II b - крупные фракции (n=40)	II c - стандартный режим фракционирования (n=38)
1	-	1 (2,5 %)	2 (5,3 %)	6 (7,2 %)
2	1 (1 %)	3 (7,5 %)	2 (5,3 %)	7 (8,4 %)
3	-	1 (2,5 %)	2 (5,3 %)	4 (4,8 %)
4	-	-	2 (5,3 %)	2 (2,4 %)
5	-	1 (2,5 %)	-	5 (6,0 %)
6	1 (1 %)	-	1 (2,6 %)	1 (1,2 %)
7	-	-	-	1 (1,2 %)
8	-	-	-	-
Всего	2 (2±1,4 %)*	6 (15±5,6 %)*	9 (23,7±6,9 %)*	26(31,3±5,1 %)*

* - статистическая значимость (p<0,05)

Таким образом, полученные нами данные наглядно свидетельствуют о том, что проведение нейтронной терапии в предоперационном периоде у больных МР РМЖ позволило существенно уменьшить количество местных рецидивов, по сравнению с использованием фотонной терапии крупными и стандартными фракциями и теми наблюдениями, когда предоперационный курс облучения не проводился.

Наиболее высокая выживаемость без признаков рецидива опухоли на уровне восьми лет наблюдения была отмечена у больных, получавших лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ - ее показатели составили 96,0±3,0 %. В группах сравнения эти значения были существенно ниже и составили 74,4±10,7 % и 69,8±8,9 %, соответственно (рис. 9) (p<0,05). Выживаемость без признаков рецидива опухоли в группе контроля была значимо меньше, по сравнению с исследуемой группой, где проводилась предоперационная нейтронная терапия - 57,9±7,4 % (p<0,05) (рис. 10).

Рис. 9 Выживаемость без признаков рецидива опухоли больных МР РМЖ в зависимости от вида предоперационной лучевой терапии

При анализе частоты и сроков возникновения отдаленных метастазов было выявлено, что наиболее часто они наблюдались среди пациенток группы контроля (50,6±5,5 %) по сравнению с исследуемой группой (27,8±4,5 %) (p=0,001) (табл. 6). У больных МР РМЖ с предоперационной фотонной терапией крупными фракциями или в стандартном режиме эти показатели составили 45±7,9 % и 42,1±8,0 %. При сравнении с исследуемой группой выявленные различия имели статистическую значимость (р=0,04).