Ишемическая болезнь почек: клиническая картина, патогенез, тактика ведения

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.05. - внутренние болезни

14.00.48. - нефрология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ПАТОГЕНЕЗ, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

Фомин В.В.

Москва - 2008

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

д.м.н., академик РАМН, профессор Николай Алексеевич Мухин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

д.м.н., академик РАМН, профессор Анатолий Иванович Мартынов

д.м.н., профессор Игорь Анатольевич Борисов

д.м.н., профессор Александр Викторович Недоступ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится « » 2008 г. на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

(119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8., строение 2).

Автореферат разослан « » 2008 г.

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной Центральной Научной Медицинской Библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проезд, д. 49

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.05 д.м.н., профессор Елена Васильевна Волчкова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внедрение в клиническую практику высокоинформативных методов обследования способствовало детальному уточнению особенностей клинической картины и течения атеросклеротического поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, диагностируемого сегодня на ранних стадиях, потенциально стабилизируемых при своевременном применении терапевтических и инвазивных методов лечения (Оганов Р.Г., 1999; Чазов Е.И., 2002; Покровский А.В., 2003). Однако представления о закономерностях клинической эволюции атеросклеротического стеноза почечных артерий, обозначаемого также как ишемическая болезнь почек (ИБП) (Хирманов В.Н., 2001; Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003; Jacobson H.R., 1988), основывались преимущественно на опыте обследования небольших групп больных с помощью контрастной ангиографии (Dean R.H. и соавт., 1973) и результатах анализа данных аутопсий (Sawicki P.T. и соавт., 1991)..

Установлена существенная распространенность ИБП у пациентов с ишемической болезнью сердца (Бузиашвили Ю.И., 1994; Zhang Y. и соавт., 2006), цереброваскулярными заболеваниями (Kuroda S. и соавт., 2000) и синдромом перемежающейся хромоты (Ahmed A. и соавт., 2005). Дальнейшее изучение взаимосвязей ИБП с атеросклеротическим поражением других ветвей аорты, а также хронической сердечной недостаточностью представляет значительный интерес с точки зрения оптимизации диагностической и лечебной тактики.

Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, свойственный больным ИБП (Edwards M.S. и соавт., 2005), нередко превосходящий по прогностическому значению прогрессирующее ухудшение функции почек (Johansson M. и соавт. 1999), во многом определяется выраженностью нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа, курения, нередко сочетающихся между собой (Alcazar J.M. и соавт., 2001). Уточнение роли отдельных факторов риска, в том числе значения гипергомоцистеинемии, обосновываемого данными отдельных работ (Olivieri O. и соавт., 2001), при ИБП актуально, прежде всего, с позиций повышения эффективности терапевтических вмешательств, направленных как на предупреждение сердечно-сосудистыхосложнений, так и на торможение необратимого ухудшения почечной функции.

Одним из ключевых признаков ИБП является артериальная гипертония, часто неконтролируемая и способная приобретать черты злокачественной (Сумароков А.В., 1950;. Тареев Е.М, 1951, 1971; Iantorno M. и соавт., 2003). В формировании ее, наряду с механизмами, присущими другим формам реноваскулярной гипертонии (Арабидзе Г.Г. и соавт, 1976, 1978; Пальцев М.А. и соавт., 1982, 1986; De Bruyne B. и соавт., 2006), могут принимать непосредственное участие факторы, играющие роль в развитии эссенциальной артериальной гипертонии и ремоделировании стенок крупных сосудов, характеризующемся преимущественным повышением систолического АД (Мартынов А.И. и соавт., 2002; Aqel R.A. и соавт., 2003). Изучение клинических особенностей артериальной гипертонии при ИБП с выделением категорий риска согласно общепринятым рекомендациям (ESH, 2007; ВНОК, 2004) может способствовать повышению эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у этой категории пациентов, а также более своевременной диагностике атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Почечная недостаточность при ИБП, часто интерпретируемая не вполне адекватно в связи с исходно умеренной выраженностью, способна быстро нарастать, особенно при необоснованном и/или бесконтрольном применении лекарственных препаратов, прежде всего ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также диуретиков и НПВП (Textor S.C., 1994; van de Ven P.J. и соавт, 1998). Именно поэтому у больных ИБП необходима оценка течения хронической почечной недостаточности с учетом деталей «фармакологического» анамнеза - обоснованности антигипертензивной терапии, в том числе комбинированной (Тареева И.Е., Кутырина И.М., 1985; Г.П. Арутюнов и соавт., 2005; Чазова И.Е. и соавт., 2006), частоты применения статинов (Chade A.R. и соавт., 2006), а также последствий реваскуляризации почек (Ploin P.-F. и соавт., 2001), эффективность которой, в целом, по данным некоторых авторов (Airoldi F. и соавт., 2000), заметно ниже по сравнению с другими вариантами реноваскулярной артериальной гипертонии.

Более четкому выделению ранних признаков ИБП может способствовать изучение формирования поражения почек на экпериментальной модели стеноза почечной артерии с помощью сопоставления морфологических данных с мочевой экскрецией медиаторов фиброгенеза, в частности, моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа (MCP-1). Диагностическое значение этого показателя продемонстрировано при хроническом гломерулонефрите (Козловская Л.В. и соавт., 2002; Бобкова И.Н. и соавт., 2003; Wada T. и соавт. 2000), диабетической нефропатии (Morii T. и соавт., 2003) и почечной ишемии-реперфузии (Sung F.L. и соавт., 2002). Также нуждается в уточнении вклад ИБП в формирование феномена «мультиморбидной старческой почки», подразумевающего сочетание нескольких хронических прогрессирующих нефропатий (Борисов И.А. и соавт., 1988).

ИБП характеризуется, в первую очередь, высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений (Kalra P.A. и соавт., 2005), но, вместе с тем, занимает одну из лидирующих позиций в структуре причин терминальной почечной недостаточности (Fatica R.A. и соавт., 2001), распространенность которой неуклонно возрастает, особенно у пожилых (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2004; Тареева И.Е. и соавт., 2000; Ruggenenti P. и соавт., 2001). По-видимому, как и при других вариантах атеросклеротического процесса, воздействие на факторы риска в наибольшей степени способствует улучшению прогноза пациентов с ИБП, особенности клинической картины и течения которой в отечественной популяции пациентов нуждаются в детальном изучении.

Цель исследования

Цель исследования - установить характер и частоту клинических проявлений ишемической болезни почек с выделением особенностей ее течения и тактики ведения.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинические особенности артериальной гипертонии при ИБП с уточнением суточного ритма АД и риска осложнений.

2. Оценить частоту и выраженность сердечно-сосудистых факторов риска при ИБП.

3. Определить частоту и характер течения сердечно-сосудистых заболеваний, сочетающихся с ИБП.

4. Изучить течение хронической почечной недостаточности при ИБП с выделением факторов, способствующих ее нарастанию, и ранних признаков почечного поражения.

5. Описать морфологические изменения ткани почек в сопоставлении с динамикой АД и мочевой экскреции моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа на экспериментальной модели реноваскулярной артериальной гипертонии.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в отечественной клинической практике подробно изучены особенности клинической картины и течения ИБП. Установлено, что для ИБП характерны выраженная артеральная гипертония, почти у половины пациентов отличающаяся преимущественным повышением систолического АД. Показано, что самые низкие величины скорости клубочковой фильтрации при ИБП выявляются именно при изолированной систолической артериальной гипертонии. Продемонстрировано, что артериальная гипертония при ИБП относится к категории высокого или очень высокого риска осложнений и характеризуется соль-чувствительностью. Выявлено, что даже с помощью сочетания представителей 3-х и более классов антигипертензивных препаратов существенного снижения АД при ИБП добиться не удается; более чем у 15% пациентов формируется резистентная артериальная гипертония.

У пациентов, страдающих ИБП, констатирована высокая частота сочетания сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе гипергомоцистеинемии, нарастающей по мере усугубления нарушений фильтрационной функции почек. Выявлено, что ИБП практически всегда сочетается с другими клиническими вариантами атеросклеротического процесса, а доклиническим маркером его распространенности является поражение сонных артерий.

Показано, что проявления почечной недостаточности при ИБП нарастают, прежде всего, под действием необоснованно примененных лекарственных препаратов. Впервые продемонстрирована возможность развития ИБП на фоне других хронических болезней почек. На экспериментальной модели реноваскулярной гипертонии установлено, что развитие тубуло-интерстициального фиброза может предшествовать стойкому повышению системного АД, при этом экскреция MCP-1, отражающего процесс фиброгенеза в почечном тубуло-интерстиции, с мочой повышается уже при нормальном АД, а нарастание ее в дальнейшем свидетельствует о генерализации ишемического поражения почечной ткани.

Показано, что применение комбинации амлодипина с рилменидином при ИБП позволяет добиться достоверного снижения систолического и диастолического АД, не достигающего, тем не менее, нормальных значений, без нарастания гиперкреатинемии и гиперкалиемии. Продемонстрировано, что реваскуляризация почек сопровождается достоверным снижением АД и уменьшением потребности в антигипертензивных препаратах, а также стабилизацией креатининемии.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования свидетельтвуют о том, что выраженная, в том числе изолированная систолическая артериальная гипертония, особенно не уступающая комбинированной антигипертензивной терапии, требует обследования, направленного на выявление ИБП. ИБП следует предполагать во всех случаях появления или нарастания сывороточной концентрации креатинина и калия при применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также при наличии сочетания сердечно-сосудистых факторов риска и признаков распространенности атеросклеротического процесса. У больных хроническими нефропатиями снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение сывороточных уровней креатинина и калия, регистрируемые при отсутствии типичных признаков их активности, также могут указывать на присоединение ИБП.

Ведение больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий следует осуществлять согласно профилактическим стратегиям, принятым в группах высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Обязательна комбинированная антигипертензивная терапия с использованием длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов; также показаны статины и антитромбоцитарные препараты. При ИБП всегда необходиа отмена ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У всех пациентов, страдающих ИБП, следует обсуждать инвазивное лечение (прежде всего, стентирование почечных артерий).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на II cъезде Всероссийского научного общества нефрологов России (Москва, 2005), II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), пленуме Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Москва, 2008), заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов (Москва 2005, 2006). Апробация проведена на совместном заседании кафедры терапии и профболезней, кафедры нефрологии и гемодиализа и отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Объем и структура

Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых изложены материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации, содержит 38 таблиц и 22 рисунка. Список литературы включает 453 источника.

Внедрение

Результаты работы используются при обследовании больных ИБП в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, излагаются в лекционном курсе и практических занятиях на кафедре терапии и профболезней и кафедре нефрологии и гемодиализа ММА им. И.М. Сеченова.

Автор приносит глубокую благодарность научному консультанту, академику РАМН профессору Н.А. Мухину за помощь в выполнении работы и оформлении диссертации, особые слова благодарности и признательности - профессорам Л.В. Козловской, И.М. Кутыриной, Н.Л. Козловской, С.В. Моисееву, Е.М. Шилову, доцентам И.М. Балкарову, Т.Н. Красновой, М.В. Лебедевой, Е.Н. Поповой, ведущему научному сотруднику М.Ю. Швецову.

Автор выражает благодарность всем сотрудникам клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова за постоянную поддержку в выполнении настоящего исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Высокая и не уступающая комбинированной антигипертензивной терапии артериальная гипертония, часто отличающаяся преимущественным повышением систолического АД и характеризующаяся высоким риском осложнений, представляет собой основополагающий клинический признак ИБП.

2. Для ИБП типично сочетание сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа, ожирения, курения, а также гипергомоцистеинемии,

3. Пациентам с ИБП свойственны распространенность атеросклеротического процесса и осложненное течение его.

4. Ведущей причиной нарастания почечной недостаточности при ИБП, в том числе развившейся у пациентов, страдающих другими хроническими заболеваниями почек, являются лекарственные препараты, прежде всего, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

5. Формирование почечного поражения при реноваскулярной артериальной гипертонии характеризуется преимущественно тубуло-интерстициальным фиброзом, развивающимся уже при нормальном АД и отражаемым повышением мочевой экскреции моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа.

6. Консервативное лечение ИБП малоэффективно; целесообразно раннее стентирование почечных артерий, в сочетании с ведением пациента по правилам, принятым для групп с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (комбинированная антигипертензивная терапия с включением антагонистов кальция и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов, статины, антитромбоцитарные препараты).

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

В исследование включено 105 больных (63 мужчины и 42 женщины в возрасте от 34 до 84 лет (в среднем, 63,8+5,1 года)) ИБП, подтвержденной с помощью визуализирующих методов исследования - ультразвуковой допплерографии почечных артерий (61 больной), мультиспиральной компьютерной томографии, выполненной в режиме ангиоконтрастирования (34 больных), магнитро-резонасной ангиографии (7 больных) и селективной контрастной ангиографии (3 больных).

Всем пациентам проводили общеклиническое обследование: определяли индекс массы тела (масса (кг)/(рост (м))2); избыточную массу тела констатировали, если его значение составляло 25 - 30 кг/м2; ожирение - если этот показатель превышал 30 кг/м2. Абдоминальное ожирение диагностировали, если окружность талии превосходила 94 см у мужчин и 80 см у женщин.

Измерение АД проводили согласно общепринятым рекомендациям European Society of Hypertension (2003) и Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2004). Согласно величинам систолического и диастолического АД выделяли 3 степени артериальной гипертонии; отдельно отмечали наличие изолированной систолической артериальной гипертонии. Стратификацию риска проводили, исходя из рекомендаций Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2004), на основании степени артериальной гипертонии, наличия сопутствующих факторов риска и их количества (сахарный диабет 2 типа обусловливал включение пациента в группу высокого риска), поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Хроническую сердечную недостаточность диагностировали на основании жалоб пациента и признаков, выявляющихся при физическом обследовании, согласно определению и классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности. Степень снижения фильтрационной функции почек оценивали по общепринятой классификации National Kidney Foundation (Kidney - Dialysis Outcomes Quality Initiative) (США). Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле Cockroft-Gault. На основании результатов измерения АД, определения окружности талии, индекса массы тела, биохимических параметров, характеризующих обмен липопротеидов, и тощаковой гипергликемии специально выделяли больных с метаболическим синдромом, который диагностировали на основании критериев National Cholesterol Educational Program (Adult Treatment Panel III, 2001).

Автоматическое суточное мониторирование артериального давления (СМАД) выполняли с помощью портативных аппаратов TM-240 (“A&D Engineering”), BR-102 («Shiller) и МДП-НС-01. Полученные параметры сопоставляли с группой контроля, которую составили сопоставимые по возрасту пациенты, страдавшие изолированной систолической артериальной гипертонией, не страдавших хроническими почечными заболеваниями, и с сохранной фильтрационной функцией почек.

Ультразвуковую допплерографию сонных артерий проводили с целью выявления атеросклеротического поражения сонных артерий, которое констатировали при увеличении толщины комплекса интима-медия более 0,9 мм или при обнаружении явной атеросклеротической бляшки. Также для выявления атеросклеротического поражения сонных артерий использовали компьютерной томографию и магнитно-резонансную ангиографию.

Концентрация гомоцистеина в плазме крови исследовали иммуноферментным методом с использованием диагностикумов «Axis-Shield AS» и «Abbot». Образец крови, взятой для определения величины гомоцистеинемии немедленно центрифугировали для предотвращения секреции гомоцистеина эритроцитами; допускалось хранение его в замороженном виде при температуре -38 оС.

Пациентам, у которых в утренней порции с помощью сульфосалицилового метода обследования не обнаруживался белок, не страдавших сахарным диабетом 2 типа и ожирением, выполняли скрининг-тест на наличие микроальбуминурии с помощью тест-полосок Micral-test («ROСHE») для полуколичественного определения альбумина в моче.

С целью оценки вклада феномена соль-чувствительности в формирование артериальной гипертонии при ИБП проводили проба T. Kawasaki и соавт. (1978). Исходно у пациентов оценивали показатели АД (в том числе среднее АД, величину которого рассчитывали как диастолическое АД + 1/3 пульсового АД), выполняли биохимическое исследование крови и пробу Реберга с оценкой экскреции натрия. В дальнейшем в течение первых 7 дней недели рекомендовали низкосолевую диету (9 мэкв натрия в сутки); вторые 7 дней - высокосолевую диету (249 мэкв/сутки). В конце второй недели повторно оценивали показатели, характеризующие АД, проводили биохимическое исследование крови и пробу Реберга с определением экскреции натрия. Соль-чувствительность констатировали по росту среднего АД на 10% в последний день «высокосолевой» недели по сравнению с последним днем «низкосолевой».

У всех обследованных больных ИБП регистрировали прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов и ненаркотических анальгетиков, антибактериальных препаратов, использование рентген-констрастных средств во взаимосвязи с динамикой сывороточной концентрации креатинина и калия. Определяли число используемых антигипертензивных препаратов с оценкой частоты истинно резистентной (не уступающей комбинации из представителей трех классов антигипертензивных препаратов, включающей диуретик) артериальной гипертонии. Также регистрировали частоту назначения статинов, антитромбоцитарных препаратов.

Эффективность и безопасность комбинации амлодипина с рилменидином изучены у 23 (19 мужчин и 4 женщины, средний возраст 64,5 + 7,5 года) больных ИБП. Назначали амлодипин (Кардилопин, “EGIS”) в дозе 10 мг/сутки, если в течение 2-х последующих недель АД составляло >160/100 мм рт.ст., дозу увеличивали двукратно. Если спустя 4 недели АД по-прежнему превышало 160/100 мм рт.ст., присоединяли рилменидин (Альбарел “EGIS”) в дозе 1 мг/сутки. Через 2 недели дозу рилменилина при необходимости (АД >160/100 мм рт.ст.) увеличивали двукратно. Если после 8 недель лечения АД по прежнему существенно не снижалось, допускали присоединение фуросемида (20 - 80 мг/сутки) под контролем АД, величины диуреза, биохимических показателей крови. Общая продолжительность лечения составила 24 недели. Функцию почек оценивали каждые 4 недели. Помимо клинического обследования, исходно и в конце курса лечения всем больным исследовали показатели клинического и биохимического анализов крови. Исходно и при завершении исследования всем больным выполняли автоматическое суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью портативных аппаратов TM-240 (“A&D Engineering”), BR-102 («Shiller) и МДП-НС-01.

Динамику биохимических показателей крови, в том числе характеризующих функцию почек, и АД оценивали у пациентов, перенесших реваскуляризацию почек (26 пациентов - баллонную дилатацию со стентированием почечной артерии, 3 пациента - протезирование стенозированного участка почечной артерии, 1 пациент - эндатерэктомию из устья почечной артерии).

Экспериментальную часть исследования проводили на самцах крыс линии Wistar. H. Coldblatt «1 почка - 1 зажим» (“one kidney - one clip”). У наркотизированных нембуталом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс кровоток в почечной артерии левой почки ограничивали клипсой с внутренним диметром 0,2-0,25 мм. Правую почку удаляли. Через три месяца после операции у крыс под хлоралгидратным наркозом (200 мг/кг) прямым способом через катетер измеряли артериальное давление в брюшной аорте, левую почку удаляли. Для проведения морфологического анализа левую почку фиксировали 9% нейтральным формалином. Полутонкие срезы окрашивали по стандартной методике гематоксилином и эозином, при световой микроскопии оценивали выраженность гломерулосклероза и тубуло-интерстициального фиброза. В моче оперированных животных оценивали концентрацию моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 иммуноферментным (ELISA) методом, сопоставляя ее в дальнейшим с морфологическими изменениями ткани почек.

Статистическую обработку проводили с помощью программы STATISTICA 9,0. Для описания распределения показателя определяли среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки достоверности различий использовали параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические критерии - тесты Mann-Whitney и Wilckoxon. Достоверными считали различия при р<0,05. Значение всех показателей представлены в виде M + m.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Артериальная гипертония при ишемической болезни почек

Артериальная гипертония была констатирована у всех 105 обследованных пациентов, страдавших ИБП, в том числе II cтепени - у 31 (29,4%) и III степени - 74 (70,6%) из них. Длительность артериальной гипертонии составляла от 0,5 до 37 лет (в среднем, 15,6 + 7,2 года). Только у 2-х (1,9%) пациентов, стаж артериальной гипертонии у которых составлял, соответственно, 0,5 и 1,2 года (в среднем, 0,8 + 0,5 года), удалось констатировать формирование артериальной гипертонии de novo при документированной ранее нормотензии, очевидно, отражавшее формирование гемодинамически значимого атеросклеротического стеноза почечных артерий. У 37 (35,2%) больных было зарегистрировано нарастание артериальной гипертонии, в том числе у 29 (27,6%) утрата эффективности антигипертензивной терапии, ранее снижавшей АД, которые также могли косвенно указывать на развитие ИБП. У остальных 68 (64,8%) пациентов четко описать течение артериальной гипертонии в анамнезе не представлялось возможным в связи с нерегулярностью обследования и отсутствием адекватной антигипертензивной терапии на предыдущих этапах.

У 49 (46,7%) из 105 больных ИБП диагностирована изолированная систолическая артериальная гипертония. Как видно из таблицы 1, больные с изолированной систолической артериальной гипертонией оказались достоверно старше тех, у кого была выявлена систолодиастолическая артериальная гипертония, и характеризовались большей продолжительностью артериальной гипертонии, а также триглицеридемией, в то время как скорость клубочковой фильтрации у них оказалась достоверно ниже.

Ни у одного из обследованных пациентов к моменту диагностики ИБП не было достигнуто целевое АД, принятое для общей популяции (<140/90 мм рт. ст.). 23 (21,9 %) больных получали только один антигипертензивный препарат, 59 (56,2%) - комбинацию из двух антигипертензивных препаратов, 23 (21,9%) - комбинацию из представителей трех классов антигипертензивных препаратов.

Резистентная артериальная гипертония была отмечена у 17 (16,2%) из 105 больных ИБП. Возраст пациентов с резистентной артериальной гипертонией составлял от 57 до 73 лет (в среднем, 64,1+4,1 года), эта группа включала 15 мужчин и 2 женщины. У 9 из 17 больных констатирована хроническая болезнь почек 4 стадии (средняя скорость клубочковой фильтрации 21,3 + 5,8 мл/мин), у оставшихся 8 - хроническая болезнь почек 3 стадии (средняя скорость клубочковой фильтрации 41,4 + 6,2 мл/мин). 5 из 17 пациентов с резистентной артериальной гипертонией страдали сахарным диабетом 2 типа, 8 были курильщиками. У 4 из 17 больных резистентной артериальной гипертонией выявлен длительно существующий первичный гиперальдостеронизм.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных изолированной систолической артериальной гипертонией, страдавших ИБП

* p<0,01; **p<0,001

37 больным ишемической болезнью почек было выполнено автоматическое суточное мониторирование АД, у 29 (78,4%) из них констатированы прогностически неблагоприятные типы суточной кривой АД типы non-dipper или night-peaker. Показатели, описывающие суточный ритм АД у пациентов с ИБП приведены в таблице 2 в сопоставлении c больными эссенциальной изолированной систолической артериальной гипертонией, составившими контрольную группу.

Как видно из таблицы 2, у больных ИБП были отмечены достоверно большие среднедневные и средненочные величины систолического и диастолического АД. Кроме того, исходя из существенно более высоких ночных индексов времени, систолическое и диастолическое АД у пациентов с ИБП достоверно чаще по сравнению с больными изолированной систолической артериальной гипертонией оказывается повышенным ночью. Систолическое АД при ИБП снижалось ночью на достоверно меньшую, по сравнению с изолированной систолической артериальной гипертонией, величину.

Таблица 2. Параметры автоматического суточного мониторирования АД у больных ИБП

*p<0,05; p<0,01

Исходя из результатов электрокардиографии покоя, гипертрофия левого желудочка, диагностируемая на основании увеличения индекса Соколова-Lyon более 38 мм, была выявлена у 28 (26,7%) из 105 пациентов, страдавших ИБП. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка) были выявлены у 41 (39,0%) больных с ИБП. С помощью тест-полосок (Микраль-тест, Roche), используемых для полуколичественного анализа, у 17 из 25 обследованных больных ИБП, не имевших сахарного диабета 2 типа и ожирения, была обнаружена микроальбуминурия. У 8 из этих пациентов была диагностирована артериальная гипертония II степени, у 9 - артериальная гипертония III степени; изолированная систолическая артериальная гипертония была констатирована у 6 больных.

У всех обследованных больных ИБП артериальная гипертония сочеталась с двумя и более сердечно-сосудистыми факторами риска (таблица 3). Артериальная гипертония очень высокого риска констатирована у 84 (80%), высокого риска - у 17 (16,2%), умеренного риска - только у 4 (3,8%) пациентов.

10 больным ИБП (9 мужчин и 1 женщина, средний возраст 63,4+6,1 года) был проведен тест на определение соль-чувствительности по методу T. Kawasaki и соавт. (1978). Результаты ее (прирост среднего АД>10% в конце «высокосолевой» недели по сравнению с последним днем «низкосолевой»), представлены в таблице 3. Удалось констатировать достоверный прирост среднего АД в конце «высокосолевой» недели по сравнению с концом «низкосолевой» недели, составивший, в среднем, 10,6% и указывающий на роль феномена соль-чувствиельности в формировании артериальной гипертонии при ИБП.

Таблица 3. Динамика экскреции натрия с мочой и среднего АД у больных ИБП (n=10; тест на соль-чувствительность T. Kawasaki и соавт., 1978)

Выраженное повышение АД, отмеченное нами у всех больных ИБП, называют в ряду основных особенностей большинства вариантов артериальной гипертонии, развитие которых обусловлено стенозирующим поражением почечных артерий, в том числе атеросклеротического происхождения (A.P. Shapiro et al., 1969; P.F. Shanley, 1996). Очевидно, что при ишемической болезни почек, как и при других вариантах реноваскулярной гипертонии, максимальное АД может отражать наибольшую выраженность гипоперфузионного повреждения почечной ткани, приводящего также к наиболее заметному снижению скорости клубочковой фильтрации (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1976, 1978; М.А. Пальцев и соавт., 1987; L.D. Truong et al., 1992; J.H. Rundback et al., 2002). Тем не менее, нельзя также исключить, что при ИБП сохраняют значение закономерности прогрессирования почечного поражения, установленные в отношении эссенциальной и так называемых ренопаренхиматозных (например, артериальной гипертонии при хронической гломерулонефрите) формах артериальной гипертонии, свидетельствующие о том, что фильтрационная функция почек ухудшается тем выраженнее, чем выше АД, особенно систолическое (И.Е. Тареева и соавт., 1985, 2000; M.J. Klag et al., 1997; L.M. Ruilope et al., 2001).

Предположение о том, что при ишемической болезни почек, в отличие от других вариантов стенозирующего поражения почечных артерий, заметную роль играют механизмы, принимающие участие в становлении эссенциальной артериальной гипертонии, косвенно подтверждается тем, что у подавляющего большинства пациентов был констатирован очень продолжительный «стаж» артериальной гипертонии; лишь у 2-х удалось зарегистрировать дебют ее de novo в пожилом возрасте. Результаты изучения анамнеза у 105 обследованных пациентов свидетельствуют, таким образом, о том, что ИБП почти всегда формируется на «фоне» ранее существовавшей эссенциальной артериальной гипертонии, нарастающей и сопровождающейся ухудшением почечной функции при присоединении гемодинамически значимого атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Одним из основных отличий ИБП от других вариантов стенозирующего поражения почечных артерий (фибромускулярная дисплазия, аорто-артериит Такаясу) можно считать выявленную нами очень высокую частоту изолированной систолической артериальной гипертонии. Результаты ряда эпидемиологических исследований показали, что повышенное систолическое АД представляет собой один из наиболее весомых, опережающих по значению, в том числе, ожирение и гиперурикемию (S. Domrongkitchaiporn et al., 2005), факторов риска ухудшения функции почек в общей популяции (S.M. Voyaki et al., 2001; J.H. Young et al., 2002). С учетом установленной нами значительной частоты изолированной систолической артериальной гипертонии при ИБП можно утверждать, что именно у пациентов, демонстрирующих преимущественное повышение систолического АД, необходимо целенаправленное обследование, направленного на обнаружение ИБП. Высокое систолическое АД называют среди достоверных признаков наличия ИБП и другие авторы, например, D. Weber-Mzell et al. (2002), оценивавшие частоту атеросклеротического поражения почечных артерий у пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца, подтвержденной с помощью коронароангиографии.

Cледует подчеркнуть, что у больных ИБП, у которых наблюдался преимущественный подъем систолического АД, скорость клубочковой фильтрации оказалась достоверно ниже по сравнению с теми, у кого было отмечено повышение и систолического, и диастолического АД. Кроме того, в сопоставлении с больными с систолодиастолической артериальной гипертонией, пациенты с изолированной систолической артериальной гипертонией были достоверно старше, имели более продолжительный стаж артериальной гипертонии и максимальную сывороточную концентрацию триглицеридов в сыворотке крови.

Общепопуляционная норма целевого АД при ИБП с помощью антигипертензивной терапии оказалась практически недостижимой: ни у одного из 105 обследованных пациентов не было зарегистрировано АД <140/90 мм рт. ст. Артериальная гипертония при ИБП, как и при других вариантах реноваскулярной артериальной гипертонии, таким образом, зачастую оказывается неконтролируемой, что во многом обусловлено гипоперфузией - ишемией почечной ткани, индуцирующией гиперпродукцией медиаторов с мощным вазоконстрикторным потенциалом, в том числе компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1978; M. Brezis et al., 1995; S. Arima, 2003), а также последствиями наблюдающейся у этих пациентов избыточной активацией симпатической нервной системы (M. Johansson et al., 2000; J.A. Jooles et al., 2004). Наряду с названными механизмами, среди причин недостаточного снижения АД при ИБП, как и при эссенциальной артериальной гипертонии, определенную роль играет неадекватный выбор схемы антигипертензивной терапии. Так, около трети (34 (32,3%) из 105) обследованных нами пациентов с ИБП к моменту ее диагностики вообще не принимала антигипертензивных препаратов или получала их нерегулярно, а почти 25% больных был назначен только один антигипертензивный препарат, несмотря на то, что у всех больных была выявлена артериальная гипертония II - III степеней, при которой монотерапия заведомо неэффективна (И.Е. Чазова и соавт., 2006).

Тактика антигипертензивной терапии у пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий до того, как он был обнаружен, как правило, была неадекватной; нерациональный выбор антигипертензивных препаратов и режима их приема является одной из ведущих причин недостаточного снижения АД, сохраняющей первоочередное значение и в общей популяции лиц с повышенным АД, у которых почечные артерии интактны (И.В. Фомин и соавт., 2000; С.А. Шальнова, 2002; Ю.Н. Беленков и соавт., 2003). В связи с низкой (20,9%) частотой применения диуретиков при ишемической болезни почек не представлялось возможным оценить истинную частоту соответствующей общепринятому определению резистентной артериальной гипертонии, диагностируемой, согласно общепринятым рекомендациям (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2004; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003), при отсутствии снижения АД при использовании комбинации из представителей 3-х классов антигипертензивных препаратов, включающей диуретик. Тем не менее, результаты анализа группы из 17 (16,2%) больных, у которых была зарегистрирована соответствующая общепринятому определению резистентная артериальная гипертония, позволяют утверждать, что ее формированию при ИБП способствуют курение (8 больных) и сахарный диабет 2 типа (5 больных), а также своевременно не распрознанный первичный гиперальдостеронизм, констатированный у 4 пациентов. Можно предполагать, что в условиях наблюдающейся при первичном гиперальдостеронизме длительно существующей гиперпродукции альдостерона последний, реализуя свои геномные эффекты, вызывающие дезадаптивное ремоделирование миокарда и сосудистой стенки за счет индукции синтеза медиаторов фиброгенеза, в том числе тканевого пула ангиотензина II, и факторов тромбогенеза (в частности, ингибитора активатора плазминогена типа 1), может способствовать ускорению атерогенеза (H. Hakeyama et al., 1994; N.J. Brown et al., 2000; A.D. Struthers, 2003), в частности, формированию атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Результаты автоматического суточного мониторирования АД свидетельствуют о преобладании при ИБП прогностически неблагоприятных вариантов его суточного ритма, отличающихся недостаточным снижением или дальнейшим повышением АД ночью. Обращает на себя внимание крайне низкая степень ночного снижения АД, зарегистрированная у больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий (3,9 + 1,6% против 6,1 + 2,9%, p<0,05), в сопоставлении с пациентами изолированной систолической эссенциальной артериальной гипертонией с сохранной почечной функцией. Стойко высокие величины АД, отмеченные при атеросклеротической реноваскулярной гипертонии, сближают ее с традиционным (по Е.М. Тарееву, 1948) злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертонии, при котором отсутствие или недостаточное снижение АД в ночные часы иногда регистрировали раньше появления признаков быстропрогрессирующего вовлечения органов-мишеней. Первые больные ИБП были выделены в нашей стране в начале 1950-х годов из группы лиц, страдавших злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертонии, который был тогда чрезвычайно распространен (Е.М. Тареев, 1948; А.В. Сумароков, 1952). В настоящее время во многом благодаря существенно расширившимся возможностям антигипертензивной терапии, истинно злокачественная артериальная гипертония встречается крайне редко. Тем не менее, применение изложенных в соответствующих рекомендациях (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2005; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003) четких подходов к стратификации риска осложнений артериальной гипертонии указывает на то, что и при отсутствии типичных клинических маркеров злокачественности, прогноз больного артериальной гипертонией, в том числе постоянно получающего антигипертензивную терапию, может быть неблагоприятен в связи с очень высокими величинами АД, других сердечно-сосудистых факторов риска (в частности, сахарного диабета 2 типа), а также поражений органов-мишеней и осложнений, рассматриваемых как ассоциированные клинические состояния. В других работах, например, в исследовании M. Iantorno et al. (2003), подтверждена высокая частота недостаточного снижения АД ночью у больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий, что было сопряжено с достоверным по сравнению с пациентами, страдавшими эссенциальной артериальной гипертонией, увеличением индекса массы миокарда левого желудочка, частоты эпизодов миокардиальной ишемии и нарушений сердечного ритма.

Оценка наличия поражений органов-мишеней, общепринятых для эссенциальной артериальной гипертонии (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2005; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003), выявила, что почти у трети обследованных нами больных ишемической болезнью почек встречается гипертрофия левого желудочка. Кроме того, при отсутствии изменений мочи, в том числе определяемой рутинным сульфосалициловым методом протеинурии при атеросклеротической реноваскулярной гипертонии, не сочетающейся с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, с помощью специальных методов исследования может выявляться микроальбуминурия - локально-почечный макер генерализованной дисфункции эндотелия, отражающий, с одной стороны, вовлечение почек, с другой стороны - высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (В.С. Моисеев, 1997; Н.А. Мухин и соавт., 2003; A.X. Garg et al., 2002; P.E. De Jong et al., 2004; M.F. Yuyun et al., 2004; G. Remuzzi et al., 2005).

Предпринятая нами стратификация риска при ИБП позволяет утверждать, что подавляющее большинство ее относится к категории высокого или очень высокого риска осложнений, что связано как собственно с очень высокими величинами АД, так и с тем, что артериальная гипертония при атеросклеротическом стенозе почечных артерий всегда сочетается с несколькими факторами риска. Высокий и очень высокий риск осложнений при атеросклеротической артериальной гипертонии определяется также и высокой частотой сочетания с поражениями органов-мишеней (микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, атеросклеротическое поражение сонных артерий). Таким образом, даже не имея «классических» (Е.М. Тареев, 1948) клинических признаков злокачественности, атеросклеротическая реноваскулярная гипертония характеризуется, тем не менее, крайне неблагоприятным прогнозом, связанным как с собственно высоким АД, особенно систолическим, так и с сочетанием ее с сердечно-сосудистыми факторами риска и клинически очевидными осложнениями - проявлениями распространенного атеросклероза и хронической сердечной недостаточностью, а также доклиническими вариантами поражения органов-мишеней.

Сердечно-сосудистые факторы риска при ишемической болезни почек

Частота основных сердечно-сосудистых факторов риска у 105 пациентов, страдавших ишемической болезнью почек, представлена в таблице 4. Среди факторов риска, считающихся модифицируемыми, лидировала по частоте гипертриглицеридемия, обнаруженная почти у 75% больных, более чем у половины была констатирована гиперхолестеринемия, у 20% - снижение сывороточной концентрации ЛВП. У 40 (38,1%) из 105 пациентов, страдавших ИБП, был диагностирован метаболический синдром.

Таблица 4. Сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с ИБП (n=105)

*суммарное число не соответствует 100%, поскольку у подавляющего большинства больных факторы риска встречались в сочетаниях.

**в момент обследования и в анамнезе

***за целевую величину общего холестерина принимали общепринятую для пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями

****избыточную массу тела диагностировали при индексе массы тела >25 кг/м2, ожирение, если индекс массы тела превосходил 30 кг/м2.

У 32 (30,5%) из 105 больных ИБП, исследован плазменный уровень гомоцистеина, у 30 из них этот показатель превосходил общепопуляционную норму (15 мкмоль/л). Диапазон значений гомоцистеинемии составлял от 15,3 до 36,4 мкмоль/л (в среднем, 19,5 + 4,8 мкмоль/л). Сывороточный уровень гомоцистеина у больных со скоростью клубочковой фильтрации <40 мл/мин достоверно превосходил таковой в группе с большими величинами данного показателя (рисунок 1).

Рис. 1. Плазменный уровень гомоцистеина у больных ИБП в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации*

*в группу со скоростью клубочковой фильтрации <40 мл/мин вошло 17 из 30 больных, средний уровень гомоцистеинемии у них составил 21,6 + 3,4 мкмоль/л; в группе со скоростью клубочковой фильтрации было 13 пациентов, средняя величина гомоцистеинемии у них составила 17,3 + 4,8 мкмоль/л

**р<0,01

У всех 105 обследованных больных ИБП констатировано сочетание сердечно-сосудистых факторов риска (рисунок 2).

Рис 2. Частота сочетания сердечно-сосудистых факторов риска при ишемической болезни почек (n=105)

Особенности сердечно-сосудистых факторов риска при ИБП практически не изучались: единичные работы, описывающие их частоту, свидетельствуют о значительной распространенности у этой категории пациентов нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа и курения (J.M. Alcazar et al., 2001; D. Weber-Mzell et al., 2002). В отличие от данных, полученных другими авторами (J.M. Alcazar et al., 2001), у обследованных нами больных реже встречались сахарный диабет 2 типа и гиперхолестеринемия, но обращала на себя внимание высокая частота гипертриглицеридемии, появление и нарастание которой, по-видимому, частично определялись снижением клубочковой фильтрации (O. Badawy et al., 2003; B.H. Prinsen, 2003). Наряду с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, у 20% пациентов обнаруживалось также снижение сывороточного уровня ЛВП.

Более чем у 25% больных ИБП был выявлен длительно существующий сахарный диабет 2 типа. Известно, что частота ИБП при сахарном диабете 2 типа может достигать 10 - 15% (P.T. Sawicki et al., 1991; J. Valabhji et al., 2000; J.P. Coureges et al., 2000). Cледует подчеркнуть, что ИБП, как и другие проявления распространенного атеросклероза, могут развиваться намного быстрее, чем более специфичные осложнения сахарного диабета 2 типа, в частности, диабетическая нефропатия (А.В. Гордеев, 2002).

Курильщиками оказались 47,1% из обследованных нами 105 пациентов, страдающих ИБП. Наряду с прямой индукцией атерогенеза, курение также является фактором, непосредственно обусловливающим повреждение почечной ткани и приводящим, как показано при ряде хронических прогрессирующих нефропатий, в частности, волчаночном нефрите (M.M. Ward et al., 1992) и диабетической нефропатии (P.T. Sawicki et al., 1994), к ускорению необратимой утраты функции почек (B. Stengel et al., 2000) и усугублению артериальную гипертонию, прежде всего, за счет индукции экспрессии ряда медиаторов вазоконстрикции, например, эндотелина-1 (S. Goerre et al., 1995).

Ожирение, в том числе абдоминальное, несмотря на очевидную его роль в формировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний (S. Yanovski et al., 2001; S. Yusuf et al., 2005; S.-Y. Сhuang et al., 2006), часто не считают характерным для ИБП (P. Krijnen et al., 1998). Можно предполагать, что ИБП нередко оказывается недиагностированной именно при абдоминальном типе ожирения, особенно когда в качестве метода ее выявления используют ультразвуковую допплерографию почечных артерий, чувствительность которой в этой ситуации снижается (J. Riehl et al., 1997; J. Radermacher et al., 2003). По нашим данным, частота ожирения при ИБП превосходит 40%.

У всех обследованных пациентов с ИБП сердечно-сосудистые факторы риска встречались в ассоциациях: 27,6% из них имели 3 фактора риска, 40,9% - 4 фактора риска. У 38,1% больных был диагностирован отвечающий общепринятым диагностическим критериям (NCEP ATP III, 2001) метаболический синдром.

Гипергомоцистеинемию, формирующуюся особенно часто при хронической почечной недостаточности, рассматривают как сердечно-сосудистый фактор риска, более специфичный именно для нефрологических больных (Н.А. Мухин и соавт., 2003; A.J. Bostom et al., 1999; G. Sunder-Plassmann et al., 2000). Продемонстрировано, что гипергомоцистеинемия при ИБП встречается достоверно чаще, чем у сопоставимых по основным клиническим параметрам представителей контрольной группы с интактными почечными артериями (O. Oliviery et al., 2001). В нашем исследовании гипергомоцистеинемия была обнаружена у большинства больных ИБП, нараставшая по мере снижения скорости клубочковой фильтрации.

Проявления атеросклероза и сердечно-сосудистые осложнения при ишемической болезни почек

Проявления распространенного атеросклероза, частота которых представлена в таблице 5, были констатированы у всех 105 пациентов, страдавших ИБП.

Таблица 5. Частота проявлений атеросклеротического процесса при ИБП (n=105)

* приведена частота только клинически очевидных форм - транзиторных ишемических атак и мозговых инсультов

** подтвержденная при компьютерной томографии (4 больных), магнитно-резонансной томографии (2 больных), брюшной аортрографии (2 больных)

У 26 (24,8%) из 105 обследованных пациентов с ИБП констатировано сочетание клинически очевидных атеросклеротических поражений нескольких локализаций (таблица 6). Чаще всего встречалось сочетание ишемической болезни сердца, поражения церебральных артерий и синдрома перемежающейся хромоты. Поражение артерий верхних конечностей и аневризма брюшной аорты всегда сочеталась с проявлениями атеросклеротического поражения артерий другой локализации, прежде всего, коронарных и церебральных.