Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Особенности клинического течения, патогенеза, профилактики и лечения желчнокаменной болезни на фоне гиперхолестеринемии

14.00.05 - внутренние болезни

Власова Наталья Александровна

Уфа - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации".

Научные консультанты:
Доктор медицинских наук, профессор	Максимов Валерий Алексеевич
Доктор медицинских наук, профессор	Гильманов Александр Жанович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор	Чорбинская Светлана Алексеевна
Доктор медицинских наук, академик РАЕН,
профессор	Калинин Андрей Викторович
Доктор медицинских наук, профессор	Ильченко Анатолий Афанасьевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования РМАПО Росздрава

Защита состоится "____" ______________2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента РФ.

Адрес: 103009, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Учебно-научный медицинский центр" Управления делами Президента РФ. (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21).

Автореферат разослан "____" _____________2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук М.Д. Ардатская

Список сокращений

АИ - анаэробный индекс;

БС - билиарный сладж;

БН - билиарная недостаточность;

ВГЧ - взвесь гомогенных частиц

Г - гепатосан

ГХС - гиперхолестеринемия;

ИМТ - индекс массы тела;

ЖКБ - желчнокаменная болезнь;

ЗЖ - замазкообразная желчь

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты;

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности;

ОТ ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой;

СФЖП - сократительная функция желчного пузыря;

УДХК - урсодезоксихолевая кислота;

ФЛ - фосфолипиды;

ФХК - фосфолипидно-холестериновый коэффициент;

ХС - холестерин;

ХХК - холато-холестериновый коэффициент;

Э - энтеросан;

ЭГЦ - энтерогепатическая циркуляция желчных кислот;

ЭЖС - эхонегативная желчь со сгустками

ЭХДЗ - этапное хроматическое дуоденальное зондирование;

С₂ - уксусная кислота; С₃ - пропионовая кислота; С₄ - масляная кислота;

C₆ - капроновая кислота; IC₆ - изокапроновая кислота

Hmgcr - 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза

Введение

Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни сохраняет свою актуальность до настоящего времени как в теоретическом, так и в практическом отношении. Это заболевание охватывает наиболее работоспособную часть населения, имеет отчетливую тенденцию к распространению, возникновению в молодом и детском возрасте (Куpилович С.А. и др., 2000; Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Ткачева О.Н., 2007; Лазебник Л.Б., 2007, Kono S., et al, 1988, 1992;). Основные методы лечения ЖКБ - холецистэктомия и экстракорпоральная литотрипсия - в ряде случаев не предотвращают рецидивов камнеобразования, приводят к нарушению процессов пищеварения и не решают проблем, связанных с патогенетическими факторами ЖКБ, в частности, вызванных нарушениями метаболизма холестерина (Петухов В.А., Савельев В.В., 2004, Ильченко А.А., 2006).

В индустриально развитых странах и в России, в том числе, холестериновые камни составляют 70-90% от всех выявляемых желчных конкрементов (Acalovschi M., 1988; Ивашкин В.Т., 2002). Несмотря на большое число отечественных и зарубежных исследований, посвященных проблеме холестеринового холелитиаза, многие аспекты патогенеза, диагностики и профилактики остаются до конца неизученными (Максимов В.А., 1998, Шерлок Ш, Дули Дж., 2001).

Данные о влиянии гиперхолестеринемии и дислипидемии на процесс камнеобразования и о вкладе этих факторов риска в развитие холелитиаза противоречивы (Ahlberg J. et al., 1980; Mittal B. Mittal RD., 2002; Pundir CS et al., 2002). Недостаточно освещены вопросы, касающиеся клинических особенностей течения, профилактики и лечения желчнокаменной болезни у больных с атерогенными сдвигами крови. Повышение активности фермента эндогенного синтеза ХС в гепатоците ГМГ-КоА-редуктазы (Hmgcr) и снижение активности фермента окисления ХС в желчные кислоты (7б-холестерол-гидроксилазы), играющих важную роль в поддержании гиперхолестеринемических и дисхолических состояний при холелитиазе, определяют целесообразность проведения гипохолестеринемической терапии, направленной на первичную и вторичную профилактику камнеобразования (Петухов В.А., 2002, Онищенко А.В., 2006). Вопрос о клинической эффективности статинов и фибратов у данной категории больных остается открытым. Это связано с тем, что они могут способствовать повышению литогенности желчи и оказывать токсическое влияние на печень (Williams D. H., 1995, Russel D. W., 2000, Salonen J. T., 2003). Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий - стимуляция синтеза желчных кислот (то есть усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник). В этой связи актуален поиск гепатопротективных препаратов, действие которых направлено не на снижение синтеза холестерина, а на ускорение его катаболизма путем индукции фермента 7б-ХС-гидроксилазы (Izzat NN, Deshazer ME, Loose-Mitchell SL, 2000 г.)

Органопрепараты энтеросан и гепатосан хорошо зарекомендовали себя в гастроэнтерологической практике [Тарасов К. М., 2001, Гладских Л.В., Штукарева М.Ю., 2002; Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., 2002; Ардатская М.Д., 2003; Бунтин Д.В., 2003; Голофеевский В. Ю, 2006, Максимов В.А., 2006, Ильченко А.А., 2007]. Мы полагаем, что гепато - и энтеропротективные действия этих препаратов могут способствовать адекватной регуляции метаболизма холестерина в организме.

Изучение клинических, лабораторных и инструментальных особенностей ЖКБ, ассоциированной с гиперхолестеринемией, и эффективности препаратов гепатосан и энтеросан у данной категории больных может способствовать улучшению диагностики заболевания на физико-химической стадии, терапии больных и профилактике камнеобразования.

Цель работы: изучить особенности клинического течения и метаболизма холестерина у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии; оценить значение органопрепаратов для профилактики литогенеза.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями метаболизма холестерина.

2. Оценить состояние органов желчевыводящей системы и желчного пузыря, а также физические свойства желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии по данным ультразвукового исследования.

3. Исследовать биохимический состав желчи и определить степень билиарной недостаточности у больных ЖКБ с нормальным и высоким уровнем холестерина крови.

4. Оценить функциональное состояние кишечной микробиоты по содержанию короткоцепочечных жирных кислот в кале, а также значимость данных метаболитов в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью при гиперхолестеринемии.

5. Изучить влияние препаратов гепатосан и энтеросан на желчесекреторную, желчевыделительную системы и функциональное состояние кишечной микробиоты у больных с холелитиазом.

6. Определить влияние гепатосана и энтеросана на показатели липидного спектра сыворотки крови больных желчнокаменной болезнью

7. Провести сравнительный анализ эффективности органопрепаратов и производных урсодезоксихолевой кислоты на клиническую картину и функциональное состояние органов гепатобилиарной системы, состав и свойства желчи, липидный спектр сыворотки крови и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот на фоне гиперхолестеринемии у больных с желчнокаменной болезнью.

желчнокаменная болезнь метаболизм холестерин

8. Изучить в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии у животных

состояние систем синтеза холестерина путем исследования экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы;

интенсивность катаболизма холестерина путем определения активности 7--холестерол-гидроксилазы;

воздействие ряда лекарственных средств, включая органопрепараты, на скорость метаболизма холестерина.

9. Предложить план углубленного обследования больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии с целью выявления сопутствующих нарушений холестеринового обмена, подбора рациональной терапии и своевременной профилактики литогенеза.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование больных желчнокаменной болезнью c I и II стадией с учетом различного уровня холестерина сыворотки крови.

У больных ЖКБ, протекающей на фоне гиперхолестеринемии выявлены особенности клинического течения, выражающиеся в более раннем литогенезе, увеличении частоты камнеобразования у мужчин и увеличении числа мужчин со второй стадией заболевания, имеющих повышенный индекс массы тела.

У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией установлены большая распространенность жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, билиарного сладжа в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, повышение литогенности желчи и степени билиарной недостаточности по сравнению с больными без нарушений липидного профиля сыворотки крови.

Впервые показаны характерные изменения содержания и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью с различным уровнем сывороточного холестерина, имеющие диагностическое и прогностическое значение. На основании этого разработаны патогенетически обоснованные показания для проведения дифференцированной терапии заболевания.

Впервые доказано, что прием энтеросана и гепатосана приводит к улучшению состояния желчесекретирующей функции печени, моторики желчного пузыря и восстановлению кишечного микробиоценоза, а также сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами у больных желчнокаменной болезнью.

Впервые на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных уточнен механизм действия энтеросана и гепатосана, заключающийся в стимулирующем влиянии на активность фермента 7-альфа - холестерол гидроксилазы с максимальным эффектом гепатосана.

Практическая значимость работы

Уточнены клинические, лабораторные и инструментальные особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, которые следует учитывать в клинической практике с целью рационального подхода к обследованию, лечению и профилактике камнеобразования.

Доказана возможность исследования метаболитов кишечной флоры (в частности, КЖК) в кале и сыворотке крови для ранней диагностики, уточнения прогноза холелитиаза, ассоциированного с гиперхолестеринемией и оценки эффективности проводимого лечения и дифференцированного подбора терапии.

Показана целесообразность применения энтеросана и гепатосана для восстановления внешнесекреторной функции печени и химизма желчи, улучшения моторной функции желчного пузыря и нормализации кишечного микробиоценоза у больных желчнокаменной болезнью.

На основании выявленного гиполипидемического и гипохолестеринемического действия органопрепаратов расширены показания к их применению для коррекции нарушений метаболизма холестерина у больных ЖКБ.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные критерии диагностики и лечение больных ЖКБ с применением органопрепаратов внедрены в практику лечебных учреждений г. Уфы на базе Клиники БГМУ, РКБ №1 им. Куватова, ГКБ № 13 и ГКБ № 21 г. Уфы.

Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедре терапии ИПО БГМУ в рамках циклов усовершенствования врачей и используются в учебных программах на кафедре госпитальной терапии №1 на учебных занятиях, посвященных изучению ЖКБ, и. при чтении лекций студентам 5-6 курсов БГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей с гиперхолестеринемией, проявляются формированием конкрементов в более молодом возрасте у лиц обоего пола, увеличением частоты камнеобразования у мужчин и преобладанием лиц с повышенным индексом массы тела среди мужчин со II стадией заболевания.

2. По данным ультразвукового исследования у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией чаще встречаются холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, жировой гепатоз, сниженная сократительная способность желчного пузыря по сравнению с больными с нормальным липидным спектром крови.

3. Желчнокаменная болезнь у больных с гиперхолестеринемией отличается более высоким литогенным потенциалом желчи и глубокой степенью билиарной недостаточности.

4. Качественные и количественные сдвиги кишечной микрофлоры при холестериновом холелитиазе, более выраженные у пациентов с гиперхолестеринемией, проявляются преобладанием дисбиоза 2-ой и 3-ей степени и более выраженными характерными изменениями содержания и профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале и в сыворотке крови.

5. Применение гепатосана и энтеросана у пациентов с ЖКБ приводит к улучшению функционального состояния желчесекреторной и желчевыводящей систем в виде повышения сократительной функции желчного пузыря, снижения литогенности желчи, полного или частичного регресса сладжа и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшим нормализующим действием на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот обладает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превышающее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты. На основании изучения метаболитов в различных биологических субстратах разработаны дифференцированные показания для назначения энтеросана и гепатосана.

6. Применение гепатосана и энтеросана у больных ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией, сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, наиболее выраженными при приёме гепатосана, обладающего стимулирующим влиянием на активность микросомального фермента желчегенеза.

7. В комплексную терапию больных ЖКБ I и II стадии с целью профилактики литогенеза целесообразно включать гепатосан и энтеросан, эффективность которых сопоставима с препаратами желчных кислот, а по гипохолестеринемическому и гиполипидемическому эффектам превосходит их.

Материалы диссертации доложены и представлены на Международных симпозиумах Славяно-Балтийский научный форум "Санкт-Петербург - Гастро-2005, 2006", XXII-XIV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2005-2007, 49 конференции Американской Ассоциации клинической химии, Сан-Диего, 2007 г. По материалам диссертации сделано 6 докладов.

Апробация диссертации состоялась 10 сентября 2007 года на межкафедральном совещании БГМУ с представителями кафедр: терапии и общеврачебной практики ИПО, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, терапии ИПО, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, а также с представителями Института генетики УНЦ РАН.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 30 научных работ. Разработан 1 патент РФ на изобретение, 3 методические рекомендации.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит их введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 273 страницах, представлены в 29 таблицах, иллюстрированы 47 рисунками. Список литературы содержит 216 отечественных и 182 зарубежных источника.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В исследовании были включены 246 больных желчнокаменной болезнью, проходивших обследование и лечение в терапевтическом и поликлиническом отделениях Клиники БГМУ г. Уфы в период с 2002-2006 г.

Диагноз был верифицирован на основании результатов комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования с применением современных диагностических методов (ультразвуковых, рентгенологических, биохимических, вирусологических, микробиологических) в соответствии с классификацией, принятой в 2002 году на 3-ем съезде НОГР.

В зависимости от уровня сывороточного холестерина были сформированы 2 группы больных: группу А составили 156 больных ЖКБ с гиперхолестеринемией, группу В - 89 больных ЖКБ с нормальным уровнем холестерина. С учетом стадии заболевания (I-ой или II-ой) в группах А и В были выделены следующие подгруппы: АI, АII, ВI и ВII. Подгруппа АI включала 117 больных с I стадией и АII - 39 больных со II стадией ЖКБ с гиперхолестеринемией, ВI - 65 больных с I стадией и ВII - 24 больных со II стадией ЖКБ без гиперхолестеринемии.

Больные были обследованы дважды - до начала лечения и через 2 месяца после, по следующей программе: динамика клинических симптомов, эхографических изменений со стороны желчного пузыря, печени, показателей билиарной моторики (СФЖП), параметров желчи, липидного спектра сыворотки крови, содержания КЖК в сыворотке и кале и его бактериологического исследования. Больные получали органопрепараты энтеросан и гепатосан ("Медминипром", Россия) в течение 2-х месяцев.

В зависимости от варианта терапии больные были разделены на звенья:

· "Э" звено (77 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1-21 чел.) и 2-ой стадиями (А2-10 чел., В2-8 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15-20 минут до еды.

· "Г" звено (75 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1 - 20 чел.) и 2-ой стадиями (В1-10 чел., В2-7 чел.), получающие гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15-20 минут до еды и на ночь.

· "Э+Г" звено (68 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-35 чел., В1-19 чел.) и 2-ой стадиями (В1-9 чел., В2-5 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15-20 минут и гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15-20 минут и на ночь.

30 пациентов ЖКБ c I и II стадией продолжали прием органопрепаратов в течение 1 года. По окончании курса лечения они проходили контрольное обследование для оценки эффективности терапии и оценки отдаленных клинических результатов.

В качестве сравнения обследована и получала лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 2-х месяцев группа в составе 26 больных ЖКБ с I (А1-6 чел., В1-5 чел.) и II стадиями (А2-10 чел., В2-5 чел.), сопоставимая с группами А и В по полу и возрасту.

Контрольную группу, также сопоставимую по возрасту и полу, составили 28 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено патологии органов пищеварения, а также сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Группу А составили больные с анамнезом заболевания от 3-х до 8 лет (в среднем 5,3±2,5 лет) и средним возрастом 44,4±8,2 лет.

В группе В - средний возраст больных составил 46,4±8,6 лет и анамнез заболевания - в среднем 8,7±3.5 лет (от 4-х до 12 лет).

В программу обследования были включены:

1. Физикальное обследование. Для характеристики обследуемых групп по массе тела использовали индекс Кеттле, который исчислялся по формуле: ИМТ=Вес (кг) / Рост (м²) и предусматривал выделение следующих весовых категорий: ИМТ меньше 19 кг/м² свидетельствует о сниженном весе; от 19 кг/м² до 24,9 кг/м² - соответствует нормальному весу; от 25 кг/м² до 29,9 - кг/м² - повышенному весу; от 30 кг/м² до 39,9 кг/м²-ожирению.

2. Биохимическое исследование крови с определением общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и коэффициента атерогенности.

3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с оценкой акустической плотности печени, состояния стенки и размеров желчного пузыря, эхооднородности пузырной желчи (взвесь гиперэхогенных частиц-ВГЧ, эхонеоднородная желчь - ЭЖС, замазкообразная желчь - ЗЖ) и сократительной функции ЖП как фракции выброса в % от исходного объема ЖП (Vисходное-Vконечное) через 40 минут после приема стандартного желчегонного завтрака. Величина показателя фракции выброса менее 50% от исходного объема свидетельствовала о его гипокинезии.

4. Бактериологическое исследование кала для определения степени выраженности дисбиоза кишечника по классификации Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанской Ф.Л. (1977г.);

5. Этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ) по методике В.А. Максимова (1998) с биохимическим исследованием желчи, определением суммарного дебита желчи, ее компонентов.

6. Исследование содержания метаболитов толстокишечной микрофлоры - короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови методом газожидкостного хроматографического анализа (Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2004 г., Патент РФ на изобретение № 2220755)

Экспериментальное исследование состояло в определении влияния органопрепаратов энтеросана и гепатосана и растительного гепатотропного средства (карсила) на метаболизм ХС в печени путем оценки активности фермента 7-ХС-гидроксилазы по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом и уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР на модели пищевой гиперхолестеринемии у животных. В качестве биологических объектов для биохимических исследований по определению активности 7-ХС - гидроксилазы (по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом) использовались крысы, для генетических исследований (по оценке уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР) - мыши, для которых отработаны методики и наработана структура праймеров.

Экспериментальная модель гиперхолестеринемии воспроизводилась путем перорального введения 0,25% раствора холестерина в растительном масле (0,3 мг/кг ежедневно) в течение 16 дней с последующим приемом лекарственных препаратов в течение 21 дня для контроля их эффективности лечения.

Методы статистической обработки результатов собственных исследований

Использовался стандартный статистический пакет Microsoft Excel для вероятности 95%; рассчитывались средние величины, их стандартные отклонения и ошибки (М±m для р< 0,05); проводились линейный регрессионный и корреляционный анализы с расчетом коэффициента корреляции (r); рассчитывался множественный коэффициент детерминации R2, определялось значение (распределение Пирсона) и его статистическая значимость. В ходе исследования по всему массиву данных или в отдельных группах (подмассивах), а также различий между такими группировками использовались методы параметрической и непараметрической статистики (Плохинский, 1970; Buck, 1975; Терентьев, Ростова, 1977; Холлендер, Вульф, 1983 и др.).

Результаты собственных исследований и их обсуждение

1. Клинические особенности желчнокаменной болезни у больных с гиперхолестеринемией.

Проведено исследование клинических карт заболевания у 246 больных ЖКБ I и II стадии. Анализ клинической картины заболевания выявил особенности в течении желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии.

Известно, что у больных ЖКБ удельный вес камнеобразования возрастает с увеличением возраста, достигая максимума у лиц старше 51 года, с чем согласовывались данные пациентов группы В. У больных с гиперхолестеринемией происхоло "омоложение" камнеобразования и этот процесс реализовывался в более ранние сроки, начиная с 30 лет (36,9±5,8 лет против 54,6±6,6 лет, p<0,05).

Обращало на себя внимание изменение соотношения мужчин и женщин на разных стадиях заболевания в зависимости от липидного спектра крови. Так, при нормальном уровне холестерина (4,5-5,2 ммоль/л) оно составляло 1: 2,4 и 1: 2,6 на I и II стадиях ЖКБ соответственно, а при гиперхолестеринемии изменялось от 1: 2,8 (I стадия) до 1: 1,2 (II стадия) в сторону увеличения удельного веса мужчин, что может свидетельствовать об активности камнеобразования у данной категории больных. (рис.1).

Рис.1. Распределение больных групп А и В в зависимости от пола и стадии заболевания

Показатели индекса массы тела у женщин в группе А (28,6±0,8 кг/ м²) и В (26,5±1,1 кг/ м²), превышавшие его значение в контроле (22,2±1,3 кг/ м²; p<0,05), были сопоставимы между собой. Мужчины с гиперхолестеринемией, преимущественно на II стадии ЖКБ, имели достоверно больший избыточный вес по сравнению с лицами мужского пола без нее (28,9±1,5 кг/ м² против 21,2±1,9 кг/ м²; p<0,05). Отмечено изменение соотношения женщин и мужчин с повышенным ИМТ на стадии формирования конкрементов от 3,1: 1 в группе В до 1: 1,7. в группе А.

Таким образом, у мужчин при гиперхолестеринемии повышалась роль избыточной массы тела как зависимого фактора риска в течении ЖКБ, что подтверждается возрастанием выявленной нами прямой корреляционной зависимости между частотой развития холелитиаза и повышенного ИМТ у мужчин и женщин при наличии нарушений липидного спектра крови (r=0,51 и r=0,67 соответственно; p<0,05)

Анализ жалоб обнаружил ведущие симптомы билиарной и кишечной диспепсии у больных ЖКБ в обеих группах. По нашим данным, синдром билиарной диспепсии отмечался у большинства больных в группе А (64,2%), что достоверно чаще по сравнению с его наличием у больных В группы (41,2%). Гастроинтестинальные симптомы и склонность к запорам достоверно чаще встречались у больных в В группе (29,8% против 14,1% случаев в А группе; p<0,05), что соотносилось с преобладанием различной сопутствующей патологии у этих больных. Так, в группе А хронический панкреатит отмечали 47,6% больных по сравнению с 28,6% пациентами группы В, а заболевания гастродуоденальной зоны в виде эрозивного гастрита (18,3%) и язвенной болезни 12-перстной кишки (23,5%) чаще предшествовали камнеобразованию и сопровождали его у больных группы В по сравнении с группой А (9,4% и 9,1% Это могло свидетельствовать о большей взаимосвязи с нарушением холестеринового метаболизма вовлеченных в процесс камнеообразования органов-мишеней у больных в группе А и отражать причинно-следственную взаимосвязь холелитаза с патологией желудка и 12-ти перстной кишки в группе В.

2. Результаты ультразвукового исследования желчного пузыря и печени у больных желчнокаменной болезнью

Ультразвуковое исследование желчного пузыря у обследованных нами лиц выявляло наличие единичных (9,6% и 13,4% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) и множественных (15.3% и 14,6% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) конкрементов размерами до 1 см в полости желчного пузыря и три формы БС. У больных группы А преобладал билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи со сгустками, взвесь гомогенных частиц встречалась реже по сравнению с больными в группе В (рис 2). Эхонеоднородность и утолщение стенки желчного пузыря у больных ЖКБ в 2 раза чаще встречалось при гиперхолестеринемии, что свидетельствовало о преобладании у них холестероза желчного пузыря (44,8% против 22,2% случаев в В группе; <0,05).

Рис.2. Формы билиарного сладжа у обследованных больных групп AI (n=117) и BII (n=65)

Увеличение объема желчного пузыря у пациентов групп А (67,4±12,8 мл) и В (66,7±14,2 мл) по сравнению с контролем (34,9±6,8 мл; p<0,05)) достоверно между собой не различалось и свидетельствовало о его гипотонической дискинезии, встречавшейся в обеих клинических группах.

Анализ функциональной активности желчного пузыря выявлял достоверное (p<0,05) снижение СФЖП у больных АI группы (29,2±2.2%) по сравнению с ее параметрами у пациентов группы ВI (34,7 ±3,1%) при норме 51,2%±6,2%. У больных со II стадией ЖКБ в обеих группах отмечалось ухудшение моторно-эвакуаторной функции ЖП до 24,1±2,1% и 28,2±2,3% сответственно (p>0,05),, не имеющее между собой статистически значимых различий, что, по нашему мнению, могло быть связано с изменениями самой стенки желчного пузыря (что согласуется с данными Вихровой Т.В., 2003 г.).

Выявляемость жирового гепатоза по данным УЗИ (увеличение размеров печени с различной степенью гиперэхогенности паренхимы) была достоверно выше у больных с гиперхолестеринемией, начиная с I стадии ЖКБ (34,8% случаев) по сравнению с больными в группе В (16,5%), что могло свидетельствовать о более глубоком нарушении печеночного метаболизма при гиперхолестеринемии.

3. Липидный метаболизм у больных желчнокаменной болезнью

Результаты биохимического анализа крови исследуемых больных представлены в табл.1. Особенностью липидного спектра сыворотки крови больных группы А являлось достоверное повышение уровня общего ХС по сравнению с его значением у больных группы В и в контроле за счет увеличения доли ХС ЛПНП и снижения доли ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов имело тенденцию к повышению по сравнению с контролем, (p>0,05). Изменение указанных параметров обусловливало повышение коэффициента атерогенности у больных в группе А по сравнению с контролем.

Таблица 1

Биохимические показатели липидного метаболизма у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)

Группа	n	Холестерин	ХС ЛПВП	ХС ЛПНП	Триглицериды	КА
AI	117	6,08 ± 0,31*	1,16 ± 0,06*	4,25 ± 0,46*	1,47 ± 0,12	4,4 ± 0,21*
AII	39	6,39 ± 0,32*	1,00 ± 0,09*	4,66 ± 0,56*	1,61 ± 0,14	5,5 ± 0,39*
BI	65	4,15 ± 0,39	1,42 ± 0,11	2,22 ± 0,21	1,13 ± 0,10	1,9 ± 0,23
BII	25	4,50 ± 0,41	1,40 ± 0,10	2,50 ± 0,24	1,31 ± 0,11	2,2 ± 0,15
Контроль	28	4,80 ± 0,32	1,40 ± 0,07	2,81 ± 0,22	1,30 ± 0,11	2,4 ± 0,12

Примечание: ^* p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы

4. Результаты биохимического исследования желчи у больных желчнокаменной болезнью

Результаты биохимического исследования пузырной желчи как среды возможного камнеобразования представлены в табл.2.

Таблица 2

Биохимический состав пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, Мm)

Группа	n	Холевая кислота	Холестерин	ХХК	Фосфолипиды	ФХК
AI	117	13,30 ± 1,08*	11,61 ± 0,58*	1,15 ± 0,09*	2,26 ± 0,11*	0,19 ± 0,01*
АII	39	13,99 ± 0,84*	11,19 ± 0,67*	1,25 ± 0,08*	2,43 ± 0, 19*	0,22 ± 0,02*
BI	65	14,24 ± 0,85*	9,91 ± 0,59	1,44 ± 0,09*	2,70 ± 0,16*	0,27 ± 0,02*
ВII	25	14,25 ± 0,86*	10,93 ± 0,66*	1,30 ± 0,08*	2,49 ± 0,15*	0,23 ± 0,02*
Контроль	28	18,60 ± 1,41	8,42 ± 0,65	2,21 ± 0, 20	3,58 ± 0,25	0,43 ± 0,04

Примечание: ^* p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы

Из таблицы видно, что у больных АI группы отмечалось достоверное снижение содержания холевой кислоты и фосфолипидов и повышение уровня холестерина в пузырной и печеночной порциях желчи по отношению к контролю (p<0,05), что приводило к уменьшению ХХК в 1,8 раза и ФХК в 2 раза. Аналогичные изменения, выражавшиеся в печеночной гиперсекреции ХС при одновременном уменьшении холатов, фосфолипидов, ХХК и ФХК, были получены у больных этой группы на II стадии ЖКБ.

У больных группы В (табл.2, табл.3) были выявлены однонаправленные изменения состава пузырной и печеночной желчи в виде повышения уровня ХС, снижения уровня холевой кислоты, ХХК, ФЛ и ФХК. Статистически значимыми оказались изменения содержания холевой кислоты, ФЛ, расчетных индексов в обеих порциях, а ХС - только в порции С. При сравнении параметров желчи у больных А и В группы (рис.3) было установлено, что содержание ХС и ХХК в пузырной желчи на I стадии заболевания у больных А группы были достоверно выше концентрации этих показателей у больных группы ВI, а ФЛ и ФХК - ниже (p<0,05). В состава печеночной желчи на I стадии ЖКБ достоверные различия в группах наблюдались между содержанием холевой кислоты и уровнем ХХК у пациентов с гиперхолестеринемией по сравнению с больными без нарушений липидного состава сыворотки крови (рис.4).

Таблица 3

Биохимический состав печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, Мm)

Группа	n	Холевая кислота	Холестерин	ХХК	Фосфолипиды	ФХК
AI	117	2,40 ± 0,14*	3,13 ± 0,16*	0,77 ± 0,04*	0,34 ± 0,02*	0,11 ± 0,01*
АII	39	2,34 ± 0,14*	3,07 ± 0,18*	0,76 ± 0,05*	0,32 ± 0,02*	0,10 ± 0,01*
BI	65	2,89 ± 0,17*	3,08 ± 0,15*	0,94 ± 0,06*	0,33 ± 0,02*	0,11 ± 0,01*
ВII	25	2,58 ± 0,15*	3,25 ± 0, 19*	0,79 ± 0,05*	0,30 ± 0,02*	0,09 ± 0,01*
Контроль	28	3,66 ± 0,26	2,34 ± 0, 19	1,56 ± 0,13	0,43 ± 0,03	0,17 ± 0,01

Примечание: ^*p<0,05 - статистическая достоверность различий с дан ными контрольной группы

Все выше перечисленные биохимические признаки литогенного характера желчи выявлялись в пузырной и печеночной порциях у больных ЖКБ на II стадии в группах А и В, не имея статистически значимых различий между собой и между значением параметров желчи на физико-химической стадии заболевания (p>0,05).

Проведенный корреляционный анализ биохимических показателей желчи и липидного спектра сыворотки крови у больных с гиперхолестеринемией выявил зависимость средней силы между показателем ХС в печеночной порции и показателем ХС крови (r=0,51), с ХС ЛПВП (r=-0,45), с ХС ЛПНП (r=0,58) и обратную корреляционную связь слабой силы между показателями ФЛ и ХС пузырной желчи (r= - 0,35).

Рис.3. Сравнительная характеристика биохимических показателей пузырной желчи у больных группы A и B до лечения	Рис.4. Сравнительная характеристика биохимических показателей печёночной желчи у больных больных группы A и B до лечения

Таким образом, у больных при гиперхолестеринемии на I стадии ЖКБ секретируется более литогенная желчь с избытком ХС, дефицитом желчных кислот и ФЛ, необходимых для стабилизации ХС в желчи, по сравнению с желчью у больных с номальным липидным профилем сыворотки крови, что является основанием для своевременного лечения и профилактики литогенеза на I стадии заболевания.

Исследуемым больным проводилось определение степени билиарной недостаточности путем вычисления суммарного дебита холевой кислоты (табл.4). У больных группы В выявлялась БН легкой степени (0,94 ± 0,09 ммоль/л). При наличии гиперхолестеринемии отмечалось ухудшение внешнесекреторной функции печени, при котором БН средней степени в 2 раза чаще встречалась у больных А групп (22,4%) по сравнению с группой В (11,1%), что соотносилось с выявлением корреляционных связей средней степени между суммарным дебитом холевой кислоты и уровнем ХС крови и желчи (r= - 0,71 и r= - 0,68). Достоверных различий суммарного дебита холевой кислоты в зависимости от стадий заболевания у больных в обеих группах обнаружено не было.

Показатели суммарного дебита ХС, ХХК были достоверно выше у больных групп А и В по сравнению со значениями в контроле. Достоверное снижение суммарного дебита ФЛ и ФХК по сравнению с их значениями в контроле было отмечено в обеих группах (p<0,05), но между собой не отличалось достоверностью (p>0,05), (табл.4).

Бактериологическое исследование кала, проводимое для оценки влияния изменений кишечного микробиоценоза на нарушение ЭГЦЖК, выявляло преобладание дисбактериоза кишечника 2-3 степени тяжести на фоне гиперхолестеринемии (2 степень - 49%, 3 степень - 26% больных группы А, по сравнению с 35% и 10% больных в В группе), что сопровождалось более глубокими метаболическими изменениями в ее деятельности. Исходно изменения определялись в главной микрофлоре. Специфических изменений в составе микрофлоры для каждой группы выявлено не было.

Таблица 4

Суммарный дебит желчи и её компонентов, выделившихся в двенадцатиперстную кишку за 1 час после введения раздражителя, у больных с желчнокаменной болезнью (ммоль/л, Мm)

Группа	n	Холевая кислота	Холестерин	ХХК	Фосфолипиды	ФХК
AI	117	0,83 ± 0,04*	0,76 ± 0,04*	1,10 ± 0,10*	0,17 ± 0,01*	0,23 ± 0,02*
АII	39	0,86 ± 0,07*	0,73 ± 0,03*	1,18 ± 0,12*	0,16 ± 0,01*	0,22 ± 0,01*
BI	65	0,96 ± 0,05*#	0,69 ± 0,03	1,39 ± 0,16*#	0,16 ± 0,01*	0,24 ± 0,01*
BII	25	0,91 ± 0,09*	0,70 ± 0,02	1,30 ± 0,11*	0,15 ± 0,01*	0,21 ± 0,02*
Контроль	28	1,43 ± 0,07	0,63 ± 0,03	2,27 ± 0,16	0,24 ± 0,01	0,38 ± 0,02

Примечание: ^*p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; ^#p<0,05 - статистическая достоверность различий между группами A и B

5. Результаты изучения содержания КЖК в кале и сыворотке больных ЖКБ

Результаты исследования содержания КЖК в кале и сыворотке крови у больных ЖКБ в зависимости от стадии и нарушения метаболизма ХС представлены в таблицах 5, 6, из которых видно, что в кале больных ЖКБ отмечалась тенденция к повышению суммарного содержания КЖК (С₂-С₆), достоверное увеличение уровней пропионовой и масляной кислот, соотносившиеся с нарастанием стадии ЖКБ и выраженностью нарушений холестеринового метаболизма, что подтверждает высокая взаимосвязь между содержанием пропионовой и масляной кислот в кале и степенью выраженности БН (r=0,83 и r=0,71).

Эти изменения сопровождались "резко отрицательными" значениями анаэробных индексов, более выраженных у больных с гиперхолестеринемией, что могло свидетельствовать об углублении изменений микробиоценоза, принимавшего участие в 7-альфа дегидроксилировании желчных кислот, у данной категории больных.

В сыворотке крови больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечалось достоверное (p<0,05) снижение абсолютного содержания КЖК (С₂-С₆) по сравнению с тенденцией к его повышению у больных с нормальным липидным спектром крови (p>0,05), что могло свидетельствовать об усилении их потребления для синтеза липидов разных классов и подтверждаться установлением высокой корреляционной связи (обратная зависимость показателей) между абсолютным содержанием КЖК и уровнем холестерина в сыворотке больных ЖКБ. (r=0,93).

В профиле С₂-С₄ кислот у больных ЖКБ отмечалось снижение доли пропионовой и повышение уровня масляной кислот. Наиболее выраженные изменения выявлялись при ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией. Усугубление параметров происходило с нарастанием стадии заболевания. Этот факт можно предположительно объяснить усиленной утилизацией пропионата на возрастающий синтез ХС, повышение уровня масляной кислоты - снижением ее утилизации для синтеза ФЛ, что подтверждалось установленной высокой корреляционной связью между уровнем масляной кислоты и ФЛ желчи (r=0,82) и нарушением процессов окисления ХС, находящихся под контролем микросомального фермента печени 7-ХС-гидроксилазы, активность которого, как известно, страдает при литогенезе у больных ЖКБ.

Повышение суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот (p<0,05) в сыворотке крови было констатировано у больных А группы и установлена прямая линейная зависимость между содержанием данных кислот и уровнем триглицеридов в сыворотке крови. (r=0,83).

Таблица 5. Абсолютное содержание КЖК (С₂-С₆), относительное содержание С₂-С₄ кислот, изоС₆+С₆ в кале у больных желчнокаменной болезнью (М±m)

Группа	n	Абс/Отн	Сумма (С2-С6), мг/г	С2, ед	С3, ед	С4, ед	ИзоС6+С6, ед	АИ, ед
AI	117	Абс.	13,28 ± 1,71	7,18 ± 1,00	3,02 ± 0,83	2,88 ± 0,68	0, 199 ± 0,012*	-0,821 ± 0,012*
		Отн.	1	0,549 ± 0,006*	0,231 ± 0,005*,**	0,220 ± 0,002*,**	0,015 ± 0,004
AII	39	Абс.	13,99 ± 1,92	7,48 ± 1,02	3,36 ± 0,86	2,45 ± 0,59	0,139 ± 0,012	-0,776 ± 0,012*
		Отн.	1	0,563 ± 0,006*	0,253 ± 0,006*	0,184 ± 0,002*	0,010 ± 0,005
BI	65	Абс.	12,84 ± 1,81	6,97 ± 0,92	2,82 ± 0,73	2,70 ± 0,62	0,231 ± 0,011*	-0,782 ± 0,012*
		Отн.	1	0,561 ± 0,005	0,227 ± 0,005*,**	0,212 ± 0,002*,**	0,018 ± 0,004
BII	25	Абс.	13,78 ± 1,92	7,73 ± 1,01	3,29 ± 0,81	2,65 ± 0,59	0,261 ± 0,012*	-0,769 ± 0,012*
		Отн.	1	0,565 ± 0,005	0,241 ± 0,006*,**	0, 194 ± 0,002*,**	0,019 ± 0,005
Контроль	28	Абс.	10,51 ± 2,50	5,88 ± 1,22	1,79 ± 0,95	1,75 ± 0,85	0,136 0,015	-0,576 ± 0,012
		Отн.	1	0,634 ± 0,004	0,189 ± 0,001	0,176 ± 0,004	0,013 ± 0,005

Таблица 6. Абсолютное содержание КЖК (С₂-С₆), относительное содержание С₂-С₄ кислот, изоС₆+С₆ в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью (М±m)

Группа	n	Абс/Отн	Сумма (С2-С6), мг/г	С2, ед	С3, ед	С4, ед	ИзоС6+С6, ед
AI	117	Абс.	0,142 ± 0,009*,***	0,122 ± 0,007	0,007 ± 0,004	0,005 ± 0,002	0,006 ± 0,003
		Отн.	1	0,908 ± 0,008	0,055 ± 0,005*,**	0,037 ± 0,002*,**	0,042 ± 0,004*,***
AII	39	Абс.	0,138 ± 0,008*,***	0,118 ± 0,006	0,006 ± 0,003	0,006 ± 0,002	0,006 ± 0,003
		Отн.	1	0,910 ± 0,006	0,046 ± 0,005*,**	0,044 ± 0,002*,**	0,046 ± 0,004*,***
BI	65	Абс.	0, 205 ± 0,012	0,182 ± 0,009	0,012 ± 0,002	0,007 ± 0,002	0,006 ± 0,002
		Отн.	1	0,908 ± 0,006	0,059 ± 0,003*,**	0,033 ± 0,002*,**	0,027 ± 0,004
BII	25	Абс.	0,211 ± 0,012	0,187 ± 0,009	0,011 ± 0,002	0,008 ± 0,003	0,007 ± 0,004
		Отн.	1	0,909 ± 0,006	0,050 ± 0,003*,**	0,041 ± 0,002*,**	0,029 ± 0,004
Контроль	28	Абс.	0, 195 ± 0,011	0,164 0,009	0,013 0,004	0,005 0,001	0,005 0,002
		Отн.	1	0,902 ± 0,006	0,071 ± 0,004	0,027 ± 0,002	0,025 ± 0,004

Примечание: ^*p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; ^**p<0,05 - между стадиями ЖКБ; ^*** p<0,05 - между группами ЖКБ в зависимости от наличия нарушения обмена холестерина

Результаты лечения больных желчнокаменной болезнью органопрепаратами

1. Клиническая оценка эффективности энтеросана и гепатосана у больных желчнокаменной болезнью.

У больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном (81%) и гепатосаном (84%) отмечалось исчезновение или уменьшение болевого синдрома, признаков билиарной и кишечной диспепсии. Достоверных различий по срокам купирования диспепсических явлений выявлено не было, однако имелась тенденция к более быстрой и эффективной коррекции кишечной диспепсии энтеросаном (14-17 день), билиарной диспепсии-гепатосаном (16-20 день). При комбинированном приеме препаратов клинический эффект наступал в более ранние сроки (10-14 день). Эффективность урсофалька в большей степени была сопоставима с лечебным действием энеросана. Побочные эффекты в виде учащения стула или урежения стула в первые дни приема энтеросана наблюдалось у 7 (9%) и 6 больных (7,7%) соответственно, которые купировались к 10-12 дню лечения. Других побочных эффектов, связанных с приемом органопрепаратов, зарегистрировано не было. Побочное действие препаратов УДХК состояло в появлении жидкого стула в 11% случаев.

Таблица 7

Динамика билиарного сладжа у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения по данным УЗИ (%)

Препараты	ВГЧ (n=24)	ЭЖС (n=12)	ЗЖ (n=12)
	++	+	Ї	++	+	Ї	++	+	Ї
Э	83,3	8,3	8,3	33,3	41,7	25,0	25,0	41,7	33,3
Г	41,7	33,3	25,0	25,0	41,7	33,3	16,7	66,7	16.7
Э+Г	87,5	8,3	4,2	41.7	33,3	25,0	25,0	50,0	25,0
УДХК	33,3	25,0	41,7	16,7	33,3	41,7	-	75,0	25,0

Примечание: ++ - исчезновение сладжа; + - положительная эходинамика; Ї - отсутствие эхографического эффекта

Ультразвуковое исследование ЖП позволило констатировать положительную динамику его содержимого в виде полного или частичного регресса БС на фоне лечения органопрепатами и препаратами УДХК (табл.7).

Наиболее эффективной оказалась терапия энтеросаном и его комбинации с гепатосаном. Достоверных различий между результатами лечения выявлено не было. Так, полный регресс БС в форме ВГЧ наступал в 83,3% случаях на фоне приема энтеросана и в 87,5% - комбинации двух препаратов.

Эффективность гепатосана при этой форме БС была в 2 раза ниже (41%) по сравнению с энтеросаном и комплексом энтеросана и гепатосана. При БС в форме ЭЖС и ЗЖ она была сопоставимой с лечебным действием энтеросана. На наш взляд, этот факт может быть связан со стимулирующим влиянием компонентов энтеросана (желчные кислоты, сиаломуцины, гастро-интестинальные энзимы) на сократительную функцию ЖП. Две другие формы БС, особенно сладж в форме ЗЖ, преобладающие у больных с гиперхолестеринемией, были более резистентны к терапии. Полный регресс этих форм сладжа происходил реже по сравнению с ВГЧ.

Отличительной особенностью терапии гепатосаном являлась нормализация размеров печени у большинства больных (86%) с жировым гепатозом и снижение гиперэхогенности, что свидетельствовало об улучшении метаболических и холеретических процессов в органе.

Эффективность препаратов УДХК была выявлена у больных со всеми формами билиарного сладжа. По нашим данным, она была более сопоставима с эффективностью гепатосана и уступала энтеросану и комплексу энтеросана и гепатосана при лечении билиарного сладжа в виде ВГЧ в 2-2,5 раза, что, по нашиму мнению, могло быть связано с недостаточным сроком приема препарата.

Прием органопрепаратов оказал стимулирующее действие на моторно-эвакуаторную функцию ЖП. Повышение СФЖП на 19,8% (p<0,05) у больных группы АI (49%±2,8%) и на 17,2% у больных группы ВI (51,9%±4,6%) было достигнуто на фоне приема энтеросана. На фоне приема гепатосана отмечалось улучшение СФЖП на 8,9% у больных группы АI (38,9%±9,2%) и на 9,6% у больных группы ВI (44,3,9%±9,2%), которое было статистически незначимо по сравнению с исходом (p>0,05). Гепатосан способствовал нормализации размеров печени у больных с жировым гепатозом в 79% случаев. Наиболее выраженным эффектом отличался комбинированный прием двух препаратов, который приводил к улучшению эхографической картины содержимого ЖП и печени, нормализации СФЖП от 27,3% до 56,2% (p<0,05) у больных на I стадии ЖКБ. Прием препаратов УДХК не оказывал влияние на изменение размеров печени достоверно повышал моторную функцию ЖП на 17,8% у больных группы АI (47,0%±3,2%) и на 18,2% у больных группы ВI (52,9%±4,2%) и вызывал умеренное гиперферментеми (подъем АЛТ до 46 ед. и АСТ до 48 ед.) у больных в 14% случаев в отличие от гепатосана и энтеросана.

У больных с БС, принимавших органопрепараты в течение года, была выявлена однонаправленная положительная эхографическая динамика содержимого желчного пузыря и ни в одном случае не было зарегистрировано формирования конкрементов. У больных со II стадией ЖКБ (4 чел. - 33,3%) мы наблюдали уменьшение размеров конкрементов на 1-2 мм и улучшение эхографической картины печени; у 8 больных (66,7%) не было зафиксировано их роста.

2. Биохимические показатели желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном и гепатосаном

Биохимические параметры пузырной и печеночной желчи у всех обследованных больных на фоне проводимой терапии изменялись в сторону понижения ее литогенности (табл 8-11). Изучение ингредиентов пузырной желчи (табл.8,9) на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном, их комбинацией и УДХК выявляло достоверное увеличение концентрации холевой кислоты, снижение уровня ХС и, как следствие этого, увеличение ХХК. Увеличение концентрации ФЛ не носило достоверного характера на фоне приема энтеросана и УДХК, однако, на фоне снижения уровня ХС ФХК увеличивался и достигал контрольного уровня. Терапия гепатосаном и его сочетание с энтеросаном приводила к достоверному повышению концентрации ФЛ и ФХК.

Таблица 8

Биохимические показатели пузырной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI

Показатели	Энтеросан (n=38)	Гепатосан (n=38)	Э+Г (n=35)	УДХК (n=6)
ХК	13,44 ± 0,99	13,26 ± 1,02	13,10 ± 0,95	13,40 ± 1,12
	16,18 ± 0,90*	17,20 ± 1,52*	17,88 ± 1,71*	17,10 ± 1,21*
ХС	11,55 ± 0,61	11,51 ± 0,62	11,56 ± 0,73	11,82 ± 0,69
	9,65 ± 0,68*	8,54 ± 0,67*	8,41 ± 0,71*	8,60 ± 0,78*
ХХК	1,16 ± 0,10	1,15 ± 0,10	1,13 ± 0,10	1,13 ± 0,12
	1,68 ± 0,13*	2,01 ± 0,18*	2,13 ± 0,21*	1,99 ± 0,22*
ФЛ	2,19 ± 0, 20	2,26 ± 0,18	2,28 ± 0,21	2,29 ± 0,25
	2,56 ± 0, 20	2,98 ± 0,27*	3,08 ± 0,31*	2,54 ± 0,30
ФХК	0,19 ± 0,02	0,20 ± 0,01	0,20 ± 0,03	0,19 ± 0,02
	0,27 ± 0,03*	0,35 ± 0,04*	0,37 ± 0,05*	0,30 ± 0,04*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; ^*p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения

Концентрация основных компонентов печеночной желчи (табл.10,11) на фоне применения всех препаратов характеризовалась приростом уровня холевой кислоты, снижением холестерина и увеличением показателя ХХК. Отмечалось также увеличение содержания фосфолипидов и ФХК (достоверное - на фоне приема гепатосана и его комбинации с энтеросаном и недостоверное - на фоне приема энтеросана и УДХК). Таким образом, наиболее значимые позитивные изменения биохимических параметров пузырной и печеночной желчи имели место у больных, получавших гепатосан, максимальные - при комбинированной терапии. Лечебное действие энтеросана было сопоставимо с лечебным действием препаратов УДХК. Эффективность препаратов, снижающих литогенность желчи, не зависела от стадии ЖКБ и характера липидных нарушений крови.