Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Орлова Наталья Васильевна

ВОСПАЛЕНИЕ И ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

сосуды сердце воспалительный липидный

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Московский государственный медико-стоматологический университет

Ведущая организация: ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Защита состоится «_____»______________200 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, дом 1.

Автореферат разослан «____»_________________2007 г.

Ученый секретарь, диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на современные технологии диагностики и лечения, продолжают лидировать по распространенности, инвалидизации и смертности населения [Оганов Р.Г. 2003].

Приоритетной группой для проведения специфических профилактических мер по предупреждению сосудистых событий являются пациенты не только с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), но и имеющие высокий риск их развития [Люсов В.А.,1999]. Существующая в настоящее время система оценки риска ССЗ (Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORЕ)) включает такие факторы, как пол, возраст, курение, повышение систолического артериального давления, повышение уровня общего холестерина (или соотношения ХС/ХС ЛПВП). К повышению общего риска ССЗ приводят наличие семейной предрасположенности, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень триглицеридов, снижение толерантности к глюкозе, повышенный уровень С-реактивного белка и фибриногена, а так же ожирение (ОЖ) [Карпов Ю.А.2007].

Внимание к этим факторам, как повышающим риск ССЗ, основано, в первую очередь, на данных многоцентровых клинических исследований [PROGRESS, HOPE, EUROPA UKPDS], результаты которых либо указывают на повышение заболеваемости сердечно-сосудистой системы у лиц с наличием данных факторов риска, либо свидетельствуют о том, что продолжительный тщательный контроль над этими факторами приводит к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений [Арутюнов Г.П.1999].

При оценке влияния факторов риска на развитие сердечно-сосудистой патологии необходимо учитывать, что многие из них взаимосвязаны между собой и взаимно усиливают негативное влияние на поражение сосудов. Повышение артериального давления является одним из наиболее значимых факторов риска ССЗ. Доказано, что контроль над уровнем АД, может снизить риск инсульта на 40-50% [Чазова И.Е.,2007; Шальнова С.А.,2001].

В настоящее время под пристальным вниманием медиков находится метаболический синдром, включающий в себя большинство факторов риска ССЗ. В основе его развития находятся инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и абдоминальное ожирение [Кисляк О.А., Сторожаков Г.И., 2005; Шостак Н.А.,2002].

Согласно современной теории развития атеросклероза, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний приводят к эндотелиальной дисфункции и инициируют воспалительную реакцию [Шевченко О.П., Мишнев О.Д., 2005]. Субклиническое воспаление обусловлено последовательным каскадом взаиморегулируемых факторов, включающих клеточный, гуморальный иммунитет, первичные (интерферон, интерлейкины, факторы роста) и вторичные (белки острой фазы воспаления (БОФ), компоненты системы комплемента) медиаторы воспаления [Назаров П.Г., 2001].

Сахарный диабет 2 типа (СД) и синдром инсулинорезистентности так же приводят к развитию реакции воспаления через увеличение цитокинов (IL-6 и др.), поступающих из жировой ткани и гепатоцитов. В то же время существует теория, согласно которой увеличение цитокинов и БОФ являются противодействующим фактором гипергликемии и инсулинорезистентности.

Нарушения ренин - ангиотензиновой системы и окислительный стресс при артериальной гипертонии активируют факторы воспаления, что в свою очередь, замыкая порочный круг, усугубляет ее течение.

Многие факторы риска ССЗ (нарушения липидного метаболизма, нарушения углеводного обмена, функция тромбоцитов и др.) генетически обусловлены. Таким образом, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний тесно взаимосвязаны и могут иметь между собой взаимные воспалительную и генетическую основы. Можно предположить, что сердечно-сосудистые заболевания являются конечной точкой, общей для метаболических и воспалительных процессов.

Цель исследования:

Изучить патогенетическую роль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в развитии воспаления, формировании поражения коронарных сосудов и течении сердечно-сосудистой патологии.

Задачи исследования:

1. Оценить зависимость атеросклеротического поражения сосудов сердца от нарушений липидного обмена и проанализировать взаимосвязь воспалительных процессов с дислипидемией у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

2. Определить уровни белков острой фазы воспаления, относящихся к различным функциональным группам (СРБ, церулоплазмина, С3-компонента комплемента, б1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (TNF-, INF-, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) у больных ИБС и сопоставить полученные результаты с течением заболевания и степенью выраженности атеросклеротического поражения артерий сердца, используя данные коронарографии.

3. Оценить влияние факторов риска - СД 2 типа и ожирения на уровни белков острой фазы воспаления и цитокинов у больных ИБС, сопоставить полученные результаты с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца и объемом поражения коронарных артерий.

4. Определить зависимость уровней маркеров воспаления (СРБ, фибриногена, TNF-, INF-, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-в) у больных ССЗ от наличия артериальной гипертонии и сопоставить полученные данные с клиническими проявлениями и биохимическими маркерами.

5. Определить взаимосвязь воспалительных показателей у больных ССЗ с нарушениями углеводного и жирового обменов.

6. Определить динамику белков острой фазы воспаления (СРБ, церулоплазмина, С3-компонента комплемента, б1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) и цитокинов (TNF-, INF-, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TGF-в) у больных острым инфарктом миокарда и выявить взаимосвязь течения и исхода заболевания с воспалительными показателями.

7. Оценить зависимость выраженности воспалительных показателей у больных острым инфарктом миокарда от величины размеров некроза миокарда.

8. Оценить особенности динамики острофазовых белков и цитокинов у больных ОИМ при наличии СД 2 типа и ожирения, выявить влияние факторов риска на течение и исход заболевания.

9. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-б) у больных ИБС и оценить их связь с поражением коронарных артерий и течением заболевания.

10. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-б) у больных ССЗ с сопутствующими факторами риска - дислипидемией, артериальной гипертонией, СД 2 типа и ожирением. Изучить ассоциацию сопряжения разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ.

11. Провести анализ генетических полиморфизмов (гена APOE, гена APOA1, гена ACE, гена IRS1, гена IL-10, гена TNF-б) у больных ССЗ с выраженностью воспалительных реакций.

12. Провести анализ генетических полиморфизмов у больных ОИМ и оценить их связь с течением и исходом заболевания; с наличием сопутствующих факторов риска - сахарного диабета 2 типа и ожирения; с выраженностью воспалительных реакций.

Научная новизна

Впервые у больных с сердечно-сосудистой патологией проведен анализ содержания в плазме крови четырнадцати воспалительных маркеров, представителей острофазовых белков и цитокинов, каждый из которых является многофункциональным, задействован в различных звеньях воспаления и в комплексе наиболее полно отражают течение воспалительного процесса. Полученные результаты выявляют активную роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые сопоставлен широкий спектр воспалительных показателей у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с особенностями клинического течения и прогнозом. Выявленные изменения воспалительных показателей позволяют оценить роль факторов воспаления в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Впервые сопоставлены уровни цитокинов и белков острой фазы воспаления с данными коронарографии у больных ИБС и установлена зависимость поражения коронарных артерий от цитокиновой активности и показателей острофазового ответа. Результаты наших исследований подтверждают участие воспаления в атеросклеротическом поражении сосудов сердца, активность факторов воспаления в плазме крови больных коррелирует с атеросклеротическим поражением сосудов. При наличии признаков нестабильности атеросклеротической бляшки определяется высокая активность воспалительных показателей. Впервые выявлены маркеры, являющиеся косвенными признаками множественного поражения артерий и нестабильности атеросклеротической бляшки.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями сопоставлены клиническое течение и прогноз заболеваний с факторами риска и маркерами воспаления. Выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии артериальной гипертонии, сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения, обуславливающие негативное влияние факторов риска ССЗ на клинические последствия. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного и жирового обменов. Полученные результаты раскрывают механизмы воздействия факторов риска на развитие ССЗ через воспалительные процессы.

Впервые у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующими факторами риска изучены полиморфизмы шести генов, этиологически связанные с липидным и углеводным обменами, ренин - ангиотензиновой системой и воспалением. Проведена оценка степени взаимосвязи полиморфизмов каждого гена с развитием кардиоваскулярной патологии и ее течением. Проведен анализ сочетания разных полиморфных вариантов генов с факторами риска ССЗ и выявлено сопряжение генотипов гена АСЕ и воспалительного гена IL-10. Выявлена генетическая предрасположенность к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующими артериальной гипертонией, ожирением и сахарным диабетом 2 типа, обусловленная полиморфизмами воспалительных генов и гена АРОА1.

Практическая значимость

Выявление связи полиморфизмов генов аполипопротеинов , IL-10 и TNF- б с течением ишемической болезни сердца и факторами риска ССЗ, позволяет определять на ранних этапах больных с риском развития данной патологии и своевременно проводить профилактические мероприятия.

Выявленная взаимосвязь выраженности воспалительных показателей с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и признаками нестабильности атеросклеротической бляшки может быть использована для выявления пациентов с риском множественного поражения коронарных сосудов и острых коронарных событий с дальнейшей профилактикой осложнений, своевременного терапевтического и хирургического лечения.

Выявленные изменения воспалительных показателей у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут служить маркерами для определения пациентов с повышенным риском развития осложнений ССЗ и неблагоприятным прогнозом острых коронарных событий. Использование воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ССЗ с учетом риска неблагоприятного течения.

Взаимосвязь маркеров воспаления с течением и прогнозом ССЗ говорит о необходимости принимать во внимание при назначении сердечно-сосудистых препаратов возможность их воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Раннее развитие ССЗ с тяжелыми клиническими последствиями в группе больных с сахарным диабетом 2 типа и ожирением коррелировало с повышением активности воспалительных процессов у этих пациентов, что должно учитываться при составлении схем лечения этих больных.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Генетическая предрасположенность лежит в основе влияния факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления на развитие атеросклероза и его клинические последствия и обусловлена полиморфизмами генов, ответственных за обмен липопротеидов, ангиотензинпревращающего фермента, а так же воспалительных генов IL-10 и TNF-б.

2. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - сахарного диабета 2 типа, ожирения, артериальной гипертонии и дислипидемии на атеросклеротическое поражение сосудов, активность которой, определяемая по уровням острофазовых белков, компонентов системы комплемента, про- и противовоспалительных цитокинов, имеет свои особенности при каждом факторе риска.

3. Выраженность воспалительной реакции у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, оцениваемая по уровням маркеров воспаления, отражает степень атеросклеротического поражения коронарных артерий и обуславливает клинику, течение и прогноз заболеваний.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 62 научные работы, из них 17 статей в центральных рецензируемых журналах, 2 - в зарубежных изданиях, 1 - авторское изобретение.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 3 июля 2008 года на межкафедральной научно-практической конференции кафедр поликлинической терапии Московского факультета, госпитальной терапии Московского факультета, факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры клинической фармакологии РМАПО, ФГМУ Медицинский центр при Спецстрое России, отделений кардиологии и кардиореанимации 13 ГКБ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2006, 2007, 2008 гг), «Человек и лекарство» ( 2005, 2006, 2007, 2008 гг), I Национальном конгрессе терапевтов (2006), международной конференции «Здоровье и образование XXI в веке» ( 2006, 2007 гг), Всероссийском научном форуме «КАРДИОЛОГИЯ» (2006, 2008 гг), Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (2006), Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2007 г), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008 г), межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г), конгрессе International Congress Inflammation (Vena, Austria,1993).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования), содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 428 ссылки на 88 отечественных и 340 зарубежных источников. Работа изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 95 таблицами и 90 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии г. Москва, консультативно-диагностической поликлиники центра кардиоангиологии, кардиореанимации и отделения кардиологии 13 ГКБ; кардиореанимации 15 ГКБ, эндокринологического центра ГП№22 ЮЗАО, ФГМУ Медицинскиого центра при Спецстрое России, в контрольную группу включены добровольцы, наблюдавшиеся в Медицинском центре гражданской авиации.

Обследованы 521 пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В исследование были включены 424 пациента: 150 больных с верифицированным диагнозом ИБС, стабильная стенокардия; 188 больных острым инфарктом миокарда; 86 больных артериальной гипертонией. Контрольную группу составили 40 практически здоровых добровольцев, мужчины (40%) и женщины (60%), 34-52 лет, без сопутствующих ССЗ, с нормальным АД (3-6 мес.), без нарушений липидного обмена.

В исследование не включались лица моложе 20 лет, беременные, пациенты с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями, аутоиммунными, инфекционными, онкологическими заболеваниями; с заболеваниями, приводящими к вторичной артериальной гипертонии, эндокринными формами ожирения.

Характеристика групп пациентов с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия. Пациенты были разделены на 4 группы. Первая группа - больные с верифицированным диагнозом ИБС без наличия сопутствующих сахарного диабета 2 типа и ожирения (49); 2 группа - больные ИБС на фоне ожирения (32); 3 группа - больные ИБС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (35); 4 группа - больные ИБС с сопутствующими ожирением и сахарным диабетом 2 типа (34).

Характеристика пациентов с диагнозом артериальная гипертония: эссенциальная гипертония 1-2 степени, длительность заболевания до 15 лет, без наличия ишемической болезни сердца, все мужского пола, возраст: 27 - 58 лет. Больные с артериальной гипертонией были разделены на 2 группы: 1 группа - пациенты с СД 2 типа и нарушениями толерантности к углеводам (31), 2 группа - без нарушений углеводного обмена (55). Обе группы были сопоставимы по проводимой гипотензивной и гиполипидемической терапии.

Характеристика пациентов с инфарктом миокарда: в исследование включены больные с острым Q - образующим инфарктом миокарда. Пациенты были разделены на 3 группы: 1 - больные без сопутствующих сахарного диабета и ожирения (124), 2 - больные с сопутствующим ожирением (23) и 3 - больные с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа (41).

У больных ОИМ имели место следующие осложнения: отек легких, аневризма сердца, рецидив ИМ, эпистенокардитический перикардит, коллапс, рецидивирующие стенокардитические боли, клиническая смерть, ОНМК с отеком мозга. У больных с инфарктом миокарда, осложнившимся нарушениями ритма и проводимости, наблюдались частая желудочковая экстрасистолия, частая предсердная экстрасистолия, нарушения атриовентрикулярной проводимости II-III степени, пароксизм мерцательной аритмии. В госпитальном периоде умерли - 21 пациент. Смерть наступила от следующих причин: у 7 больных - острая левожелудочковая недостаточность, у 5 больных - кардиогенный шок, у 4 летальный исход был связан с разрывом миокарда, у 1 больного - фибрилляция желудочков, 1 больного - тромбоз мезентериальных сосудов, гангрена тонкой кишки, у 6 из этих больных инфаркт осложнился рецидивом, у 11 из погибших больных наблюдались нарушения ритма и проводимости. Диагноз инфаркта миокарда подтвержден на аутопсии.

Для определения динамики воспалительных показателей больные ОИМ обследовались на 1, 7, 14, 21, 28 сутки заболевания.

Материалы и методы исследования

Общее клиническое обследование больного: сбор анамнеза и жалоб. Контроль биохимических показателей крови (тропонин, КФК, МВ-КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин, общий холестерин, фракции в-липопротеидов (ЛПН, ЛПВП), триглицериды, гликированный гемоглобин, С-пептид, исследование гликемии натощак, глюкозотолерантный тест, электролитные показатели крови), определение инсулинорезистентности: пероральный тест толерантности к глюкозе с одновременным определением иммунореактивного инсулина и глюкозы в плазме крови натощак, через 30, 60, 90, 120 минут, так же рассчитывали индекс Caro, индексе HOMA, общий анализ крови и мочи; контроль АД, ЧСС, антропометрическое исследование[рост (м), масса тела (кг), измерение окружности талии (см), бедер (см), индекс массы тела (ИМТ в кг/м2)]. На медицинском анализаторе жировой массы TANITA BC-532 определяли процентное содержание общего и висцерального жира в организме. Проводилось офтальмологическое обследование, ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, шестиминутный тест ходьбы, суточное мониторирование АД.

Оценка годового прогноза ИМ проводилась при повторном обследовании больного через 12 месяцев после развития ИМ и учитывала: количество повторных госпитализаций, повторных ИМ, развитие и прогрессирование НК; в случае летального исхода - причина смерти больного уточнялась изучением медицинской документации и при опросе родственников.

Определение острофазовых белков (орозомукоида, церулоплазмина, б1-антитрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина и С₃ компонента комплемента) проводилась методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Г.Н.Габричевского - директор - д.м.н., профессор В.А.Алешкин). Метод основан на образовании радиальной иммунопреципитации в смеси агаровый гель - антисыворотка к определенному белку с испытуемой сывороткой. Содержание белка определяли по отношению к стандартной сыворотке с известной концентрацией белка. Использовали стандартные сыворотки Standart-Human-Serum «Behring», моноспецифические сыворотки к БОФ: орозомукоид, б1-антитрипсин, С₃ компонент комплемента, С-реактивный белок, полученные в институте микробиологии и эпидемиологии им.Габричевского; церулоплазмин (Human-Coeruloplasmin «Behring», так же использовались антисыворотки к орозомукоиду и б2-макроглобулину производства фирмы «Sigma» (США) и калибратор белков плазмы крови производства фирмы «Sentinel» (Италия), СРБ стандарт «Human» (Германия).

Исследование уровня СРБ в клинике проводилось иммунотурбодиметрическим методом с помощью тест-карт фирмы BioSistem (Испания), нижняя граница обнаружения - 0,25 мг/л.

Определение цитокинов (IL-4, IL-6, IL- 8, IL-10, IL-12, TGF-в, TNF-б, INF-г) проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа (лаборатория иммуногенетики РАМН - зав.лабораторией - д.м.н А.Л.Пухальский). Использовались наборы реактивов для иммуноферментного анализа цитокинов человека фирмы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург).

Определение полиморфизмов генов APOA -75 G/A, APOE PI-22M/22Q, ACE ID, IRS1 Gly972Arg, IL 10 - 627 A/C и TNF-б -308 TNF1/TNF2 (кафедра общей и медицинской генетики МБФ ГОУ ВПО РГМУ - зав.кафедрой - д.м.н, профессор В.Ф.Ситников). Определение полиморфных фрагментов ДНК исследуемых генов проводили с помощью электрофоретического метода. При выполнении указанной схемы проводили следующие процедуры: выделение ДНК из образцов крови пациентов; амплификацию фрагментов ДНК, содержащих нужные полиморфные варианты изучаемых генов; электрофоретический анализ продуктов амплификации.

Расчет зоны некроза миокарда проводился по данным мониторирования КФК. В основу методики расчета массы некроза по активности КФК положена работа А.В.Виноградова, Арутюнова Г.П, Серова Р.А. и соавторов, в которой масса некроза рассчитывалась по данным серийного определения МВ КФК в периферической крови.

Определение поражения коронарных артерий методом коронароангиографии. (Научно-практический Центр интервенционной кардиологии - директор - д.м.н., профессор Д.Г.Иоселиани). Коронарография проводилась в условиях рентген - операционной на ангиографической установке фирмы «Siemens» (Германия) по методике Judkins. Запись изображения производилась на жесткие диски установки «Hicor» фирмы «Siemens» (Германия). Анализ коронарограмм проводили в программе того же компьютера.

По данным коронарографии были рассчитаны индексы, характеризующие выраженность коронарных поражений (Sallivan D.R. и соавт., 1990; Bigi R. и соавт., 2003). Для наиболее полной оценки поражения коронарных артерий использовались 3 индекса, характеризующие количество коронарных артерий и их сегменты, пораженные атеросклерозом, а так же протяженность поражения эндотелия:

1. Сосудистый индекс (СИ). Учитывали количество коронарных артерий со стенозом более 50%. Пораженной артерии присваивался 1 балл. Стеноз ОС ЛКА расценивался, как 1 балл. Суммарная оценка от 0 до 3 баллов.

2. Индекс стенозирования (ИС). Суммировали степени максимального стеноза (от до 100%) 8 проксимальных сегментов наиболее крупных артерий: основной ствол ЛКА, ПМЖВ ЛКА, крупная диагональная ветвь ЛКА, 1 септальная ветвь ЛКА, ОВ ЛКА, левожелудочковая ветвь, ПКА, задняя нисходящая ветвь. В зависимости от % окклюзии, определялись коэффициенты от 0 до 4: 0% = 0; 1- 49% = 1; 50- 72 % = 2, 72 - 99% = 3, 100% = 4. Суммарное значение ИС составляло от 0 до 32.

3. Индекс распространенности (ИР). Учитывалась протяженность поражения

8 проксимальных сегментов коронарных артерий, которая умножалась на соответствующие коэффициенты: основной ствол и 1 септальная ветвь ЛКА -5; крупная диагональная ветвь ЛКА, левожелудочковая ветвь и задняя нисходящая ветвь - 10; ЛКА, ПМЖВ ЛКА, огибающая ветвь ЛКА и ПКА -20. В сумме ИР составлял от 0 до 100%.

Статистическая обработка

Полученные данные обработаны на персональном компьютере на базе Intel Celeron в программной среде Microsoft Excel с использованием встроенного «Пакета анализа», предназначенного для решения статистических задач. Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Для сравнения двух групп применяли критерий Стьюдента - частный случай дисперсионного анализа. Числовые данные приведены в виде средних со стандартным отклонением для показателей с распределением, близким к нормальному. Различия считались достоверными при р<0,05.

Для оценки достоверности различий количественных показателей использовались непараметрические критерии Манна - Уитни для сравнения двух выборок.

Зависимость между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Сила связей оценивалась по величине коэффициента корреляции Пирсона, критерия ранговой корреляции Спирмена: сильная - при r = 0,7 и более, средняя при r = 0,3 - 0,7, слабая - при r = 0,3 и менее. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляций.

В основе статистического анализа результатов генетических полиморфизмов был анализ ХІ-анализ четырехпольных таблиц распределения гено- и гаплотипов в норме и контроле. В качестве порога уровня значимости был выбран стандартный уровень Р=0,05 (5%). Критическим коэффициентом ХІ для данного Р служит значение 3,84. При превышении вычисленным значением критического уровня, гипотеза Н0 , предполагающая, что различия между эмпирическими и ожидаемыми частотами распределения (в данном случае полиморфных аллелей) являются не закономерными, а случайными, отбрасывается, в противном случае, принимается. В противных случаях использовали точный критерий Фишера.

Вычисляли отношение шансов ОR, характеризующее риск заболевания.

Абсолютные частоты полиморфных аллелей конкретного полиморфизма распределялись в четырехпольную таблицу (1) вида:

Таблица 1

Распределение полиморфных аллелей

аллели группы исследуемых	А	В
больные	а (б)	b(б)
контроль	а (к)	b (к)

Где А и В - полиморфные аллели, а (б), b (б), а (к), b (к) - абсолютные частоты встречаемости этих аллелей у больных и контрольных лиц соответственно. Тогда OR определяется уравнением:

OR= а (б) х b (к)

а (к) х b (б)

Ассоциацию полиморфного варианта с риском заболевания оценивали следующим образом: при ОR < 1 - нет риска; 1,1 - 1,5 - низкий риск; 1,5 - 2 - средний риск; 2 - 2, 5 -повышенный риск; > 2,5 -высокий риск.

Результаты исследований

Изучение воспалительных процессов при ИБС и влияние на эти показатели сопутствующих факторов риска.

Проведенный корреляционный анализ между различными методами оценки поражения коронарных артерий выявил сильную корреляционную связь: коэффициент корреляции OR между индексами СИ и ИС составил 0,895 , между СИ и ИР - 0,839, между ИС и ИР - 0,852, что позволило в дальнейшем проводить анализ выраженности показателей воспаления относительно СИ. Корреляция между индексами поражения коронарных артерий позволяет говорить о системных причинах развития атеросклеротического поражения коронарных сосудов, приводящих не к избирательной локализации атеросклеротических бляшек, а множественном характере поражения.

Нами была оценена зависимость поражения коронарных артерий от уровня биохимических показателей, отражающих липидный обмен. Наибольшие коэффициенты корреляции выявлены для ЛПНП (рис.1).

Рисунок 1. Корреляционный анализ СИ с показателями липидного спектра (р<0,05).

При изучении воспалительных показателей у больных ИБС в группах больных с нормальным уровнем холестерина крови и с гиперхолестеринемией, были выявлены достоверно более высокие уровни б1-АТ и С-РБ у больных с повышенным холестерином и более низкие уровни С3, ОР, INF-г и IL-8. Воспалительные показатели сильнее зависели от уровня ЛПНП, чем от холестерина. Сопоставление уровней БОФ с ЛПНП выявило достоверно более высокие уровни Нр, С3, ЦП, ОР, СРБ, INF-г, IL-6, IL-8 у больных с ЛПНП выше 3,0 моль/л (рис. 2, 3).

Рисунок 2. Уровни БОФ у больных ИБС с различным уровнем ЛПНП (* - р < 0,05)

Рисунок 3. Уровни цитокинов у больных ИБС с различным уровнем ЛПНП (* - р < 0,05)

При изучении уровней БОФ и цитокинов у больных ИБС и сопоставлении полученных данных со степенью поражения коронарных артерий были получены следующие результаты. Была выявлена зависимость выраженности воспалительных показателей от числа пораженных артерий и нестабильности атеросклеротических бляшек. Наибольшие показатели БОФ и провоспалительных цитокинов определялись у больных ИБС с поражением 3 и более коронарных артерий и у больных, имеющих признаки на коронарографии нестабильности бляшек (рис. 4, 5)

Рисунок 4. Уровни БОФ у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05 в сравнении с предыдущими группами с меньшим объемом поражения сосудов)

Патогенетическая роль СРБ на начальных этапах атеросклероза определяется, как наиболее значимая в схеме преобразования макрофагов в пенистые клетки, с последующим формированием липидного пятна. ОР отводят роль усиления роста фибробластов, которые в свою очередь синтезируют и секретируют белки межклеточного матрикса (коллаген, эластин), приводя к увеличению атеросклеротической бляшки. Повышение уровня б1-АТ у больных с признаками нестабильности бляшки, возможно, связано с его участием в свертывании крови и фибринолизе, т.к. именно на этом этапе, повреждения бляшки, запускается процесс формирования пристеночных тромбов.



Рисунок 5. Уровни провоспалительных цитокинов у больных ИБС в зависимости от поражения коронарных артерий (* - р < 0,05)

Активность провоспалительных цитокинов соответствует их роли стимуляторов и регуляторов воспалительных реакций, подтверждает их значение в повреждении сосудистого эндотелия и в образовании атеросклеротических бляшек. В ответ на токсическое раздражение окисленных липопротеидов, поврежденные клетки эндотелия начинают продуцировать IL-6, который в настоящее время обнаружен в составе атеросклеротической бляшки. Наиболее тесная корреляция индексов поражения коронарных сосудов и цитокинов выявлена для IL-8. В синтезе данного цитокина участвуют макрофаги и эндотелиальные клетки, в свою очередь IL-8 усиливает адгезию нейтрофилов к эндотелию, возможно именно данными свойствами обусловлена его корреляционная зависимость от поражения артерий сердца. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют об ингибирующем влиянии INF-г на выработку коллагена гладкомышечными клетками, что постепенно нарушает стабильность фиброзной покрышки. Интерферон воздействует на макрофаги, усиливая экспрессию ими молекул МНС класса II, продукцию цитокинов. При этом активированные макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих тканей, особенно сосудов.

Значения противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) имели обратную зависимость. По мере возрастания количества стенозированных коронарных артерий у пациента значения активности IL-4 и IL-10 уменьшались, однако различия не были статистически достоверными.

При анализе воспалительных показателей у больных с разными функциональными классами ИБС, рост показателя с увеличением функционального класса отмечен для Нр, С3 , ОР, СРБ, IL-8, INF-г.

Анализ взаимосвязи степени поражения коронарных артерий с наличием сопутствующих ОЖ и СД 2 типа выявил у больных с нарушениями углеводного и жирового обменов преимущественно множественное поражение коронарных артерий (табл. 2).

Таблица 2

Зависимость поражения коронарных сосудов от наличия у больного сопутствующих ожирения и сахарного диабета 2 типа (% больных)

Данные коронарографии факторы риска	поражение 1 сосуда (%)	поражение 2 сосудов (%)	поражение 3 и более сосудов (%)	Нестабиль- ная бляшка (%)
Без ОЖ и СД	52 %	28 %	20 %	0%
Ожирение	24 %	43 %	33 %	20%
СД 2 типа	19 %	33 %	48 %	60%
ОЖ и СД 2 типа	26 %	33 %	41%	20%

Основное патогенетическое воздействие ожирения и СД 2 типа на развитие атеросклероза связывают с нарушениями липидного обмена, нарушениями функции эндотелия и окислительной инактивации оксида азота. Учитывая полученные данные по преимущественно множественному поражению коронарных артерий на фоне СД 2 типа и ожирения, нами были проанализированы воспалительные показатели в данных группах пациентов. Наличие сопутствующего ожирения сопровождалось увеличением БОФ и провоспалительных цитокинов IL-8, INF-г в сыворотке крови больных ИБС. Более выраженное влияние на уровень БОФ и провоспалительные цитокины оказывал сопутствующий сахарный диабет 2 типа и максимальные значения БОФ наблюдались у больных ИБС с наличием двух факторов риска - ожирения и сахарного диабета 2 типа (табл. 3, 4).

Таблица 3

Уровень БОФ у больных ИБС с сопутствующими факторами риска

Факторы риска БОФ	ИБС	ИБС + ОЖ	ИБС + СД	ИБС + ОЖ + СД
Нр (мг/дл)	61 + 1,08	83,62 +2,7*	115,47 +1,17*	142,93 +0,32*
б1-АТ(мг/дл)	111,14+0,67	133,54+1,13*	139,87+0,87*	136 +0,1
С3(мг/дл)	118,86+0,24	126,08+1,26*	133,2 +0,18*	147,5 +0,2*
ЦП (мг/дл)	30,43 +0,51	31,62 +0,7	35,67 +1,26*	38,43 +2,09
ОР(мг/дл)	82,43 +0,54	85,54 +1,01	92,33 +0,97*	95,57 +0,72*
СРБ (мкг/мл)	63,86 +0,16	65,15 +0,9	70,8 +0,6*	73,07 +0,7*

* - р < 0,05 в сравнении с предыдущей группой

Полученные данные подтверждают выявленные другими авторами взаимосвязи между нарушениями углеводного обмена и БОФ. Ожирение посредством цитокинов, синтезируемых в сальнике адипоцитами и СД 2 типа через инсулинорезистентность способны усиливать продукцию БОФ печенью. В ответ на различные стимулирующие факторы, цитокины воздействуют на гепатоциты приводя к экспрессии острофазовых белков.

Таблица 4

Уровни цитокинов у пациентов ИБС в зависимости от факторов риска

фактор риска Показатель	ИБС без факторов риска	ИБС + ОЖ	ИБС + СД	ИБС + ОЖ + СД
INF-г пкг/мл	13,43 + 0,17	18,74 + 0,45*	47,06 + 2,09*	65,91 + 2,33*
IL-4 пкг/мл	1,8 + 2,13	1,55 + 0,98	1,43 + 0,59	1,05 + 0,33
IL-6 пкг/мл	2,84 + 1,09	4,03 + 1,09	7,83 + 2,13*	18,14 + 2,75*
IL-8 пкг/мл	51,04 + 1,04	64,63 + 1,86*	92,82 + 1,18*	145,49 + 0,95*
IL-10 пкг/мл	1,61 + 1,94	1,6 + 1,25	1,34 + 3,56	0,71 + 0,78

*- р< 0,05 в сравнении с контролем

Уровни противовоспалительных цитокинов имели противоположную тенденцию - минимальные показатели БОФ наблюдались у больных ИБС с двумя сопутствующими факторами риска (табл.3).

Изучение воспалительных показателей у больных артериальной гипертонией

У больных ИБС с сопутствующей АГ отмечались более высокие значения воспалительных показателей (табл. 5)

Таблица 5

Уровни БОФ у больных с ИБС при наличии сопутствующей АГ

БОФ группа	ГП (мг/дл)	б1-АТ (мг/дл)	С3 (мг/дл)	ЦП (мг/дл)	ОР (мг/дл)	СРБ (мкг/мл)
Без АГ	87,1 + 0,8	91,9 + 0,6	119,1 + 0,5	27,1 + 1,7	83,8 + 0,6	57,8 + 0,1
С АГ	107,4 + 0,3*	131,7 + 0,3*	128,4 + 0,1*	33,9 + 2,1*	84,3 + 0,3	67,9 + 0,5*

*- р< 0,05

Наличие у больных ИБС сопутствующей артериальной гипертонии приводило к повышению уровня IL-8 и снижению INF-г (таблица 6)

Таблица 6

Уровни цитокинов у больных ИБС с сопутствующей АГ

Цитокины группы	INF-г (пкг/мл)	IL-4 (пкг/мл)	IL-6 (пкг/мл)	IL-8 (пкг/мл)	IL-10 (пкг/мл)
Без АГ	54,2+1,97*	1,8+1,2	10,6+1,9	61,7 + 0,1	4,0 + 1,9
С АГ	33,9 + 3,5	1,4 + 2,3	6,7 + 5,3	89,5+1,6*	1,0 + 2,3

* - р < 0,05

Проведенный корреляционный анализ воспалительных показателей с показателями, отражающими жировой и углеводный обмены, у больных артериальной гипертонией выявили взаимосвязь цитокинов с объемом висцеральной жировой ткани, зависимость выраженности воспалительных показателей от уровня С-пептида, глюкозы, инсулина и индекса Caro, отражающего инсулинорезистентность. Так же была выявлена взаимосвязь САД с углеводным обменом и воспалением (рис. 6, 7, 8).

Рисунок 6. Индексы корреляции показателей воспаления с показателями жирового обмен (* - р < 0,05)

Рисунок 7. Индексы корреляции САД с показателями углеводного, жирового обменов и воспаления (* - р < 0,05)

Рисунок 8. Индексы корреляции показателей углеводного обмена с воспалительными показателями (* - р < 0,05)

Изучение воспалительных процессов при остром инфаркте миокарда и влияние на эти процессы сопутствующих факторов риска

С первых суток ОИМ отмечалось достоверное (p<0,05) повышение уровней БОФ: С3, ОР, б1-АТ, Нр, С-РБ с максимальными значениями к 7 дню инфаркта миокарда и нормализацией к 21-28 суткам, максимальный уровень ЦП отмечался к 14 суткам и нормализацией к 28 дню (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика острофазовых показателей у больных ОИМ

При ОИМ с первых суток наблюдается рост уровня цитокинов, достоверно значимые отличия (p<0,05) от уровня цитокинов у больных ИБС для IL-6, IL-12, IFN-г, с максимальными уровнями для IL-12 и INF-г на 7 сутки, для IL-6, TGF-в - на 14 сутки инфаркта миокарда. Для цитокинов IL-6, IL-12, INF-г снижение уровней происходило к 21 суткам инфаркта миокарда. Нормализации цитокинов IL-8, TGF-в к концу госпитального периода не наступало (рис.10). Для IL-10, IL-4 достоверно значимых различий выявлено не было.

Рис.10 Динамика цитокинов у больных ОИМ

Для изучения динамики воспалительных показателей при госпитальных осложнениях ОИМ нами учитывались следующие факторы - рецидивирующее течение инфаркта миокарда, недостаточность кровообращения, нарушения ритма и проводимости. При осложненном течении ОИМ отмечались более высокие значения уровней БОФ и замедление нормализации их значений. Наиболее выраженные изменения динамики БОФ выявлены у больных ОИМ с развившейся недостаточностью кровообращения (НК) (табл.7).

Таблица 7

Значения БОФ у больных ОИМ с сопутствующей НК

сутки БОФ	1 сутки	7 сутки	14 сутки	21 сутки	28 сутки
	без НК	НК	без НК	НК	без НК	НК	без НК	НК	без НК	НК
С3 мг/дл	85,4+11,6	145,1+9,5*	104,9+14,8	191,5+12,8*	90,5+12,4	162,5+10,2*	64,1+9,4	100,7+7,0*	49,9+6,0	72,5+5,9*
ОР мг/дл	78,6+3,8	86,6+2,6	114,2+8,6	135,0+5,7*	87,9+2,6	102,7+4,7*	74,9+3,1	90,4+5,3*	69,5+2,9	78,6+2,6*
б1-АТ мг/дл	192,1+11,6	220,03+13,4	222,7+9,3	278,2+13,0*	193,2+10,1	234,4+8,5*	204,2+14,4	233,8+10,7	199,9+11,9	230,0+12,1
ЦП мг/дл	65,6+7,6	88,5+35,1	135,7+11,9*	92,5+11,3	108,3+7,5	110,3+19,0	90,0+18,1	96,7+13,6	58,1+6,4	68,3+7,6
С-РБ мкг/мл	14,72+0,62	26,82+11,8	107,73+18,2	224,4+20,4*	22,23+3,9	42,9+4,9*	15,6+1,0	20,6+2,1	11,9+0,6	15,0+1,2

* - р<0,05

Уровень цитокинов при осложненном течении ОИМ имел сходную динамику с БОФ, наиболее выраженную для прововоспалительных цитокинов (табл.8)

Таблица 8

Значения цитокинов у больных с осложненным течением ОИМ

сутки цитокины	1 сутки	7 сутки	14 сутки	21 сутки
	неосл.	Осл.	Неосл.	Осл.	Неосл.	Осл.	Неосл.	Осл.
INF-г пг/мл	41,91 +2,39	49,86 +2,95*	38,42 +2,4	90,70 +3**	35,84 +2,93	76,83 +2,9**	20,5 +1,1	25,17 +1,62**
IL- 6 пг/мл	80,95 +4,48	109,71 +3,4**	145,99 +3,43	131,76 +3,44**	178,49 +2,25	118,54 +3,76**	2,5 +0,12	63,17 +1,71**
IL- 8 пг/мл	20,28 +2,42	40,25 +2,26**	19,11 +1,97	46,06 +1,97**	22,62 +3,87	57,62 +2,02**	20,84 +1,7	49,77 +0,45**
IL-12 пг/мл	76,96+1,09	111,73+1,74**	129,89+0,23	128,93+1,35	144,1+0,56	102,57+1,27**	_	_
IL- 4 пг/мл	2,0+1,9	5,50+5,41	4,41+1,11	7,77+4,9	3,18+0,44	9,04+5,07	1,07+0,12	1,96+0,22
IL- 10 пг/мл	1,09+1,79	11,82+5,56*	1,73+3,44	13,53+4,98*	0,50+4,43	6,05+3,14	9,56+5,65	3,4+1,27
TGF-в пг/мл	29,68+1,04	28,49+0,66	36,95+0,75	34,41+1,55*	34,42+0,48	60,98+0,5*	_	_

*-р<0,05, **-р<0,001

Показатели изучаемых воспалительных факторов у больных с летальным исходом имели обратную тенденцию. Отмечалась супрессия воспалительного ответа в 1 сутки ОИМ с достоверно значимыми значениями для б1-АТ, ЦП, INF-г, IL-6 (рис.11). Возможное объяснение прогностической значимости низких показателей б1-антитрипсина и церулоплазмина мы видим в нарушении репаративных процессов, т.к. известно, что БОФ, и б1-антитрипсин особенно, являются регуляторами протеолиза, и их дефицит может вести к нарушениям процессов замещения некротизированной ткани грануляционной.

Рисунок 11. Уровень воспалительных показателей у больных с летальным исходом ОИМ (* - р < 0,05)

При изучении взаимосвязи динамики БОФ в остром периоде ИМ и отдаленных последствий острого инфаркта миокарда нами учитывались следующие осложнения в течение года наблюдения - развитие нестабильной стенокардии, недостаточности кровообращения, нарушений ритма и проводимости, повторного инфаркта миокарда, летальный исход.

У больных с летальным исходом от сердечно-сосудистых заболеваний в течение года наблюдения в остром периоде ИМ определялся достоверно более высокий уровень ОР, IL-4, IL-8. У больных с развившейся недостаточностью кровообращения в течение года наблюдения после перенесенного ОИМ, в остром периоде отмечались достоверно более высокие уровни ОР на 14 сутки и б1- АТ на 7 сутки заболевания, с нестабильной стенокардией в течение года наблюдения - С3, СРБ и с повторным ИМ - INF-г, IL-4, IL- 6, IL-8, IL-10 - на 7 сутки заболевания.

У больных инфарктом миокарда зона некроза миокарда, определяемая по уровню КФК составила 311,35+ 24,64 г.экв.КФК. Зона некроза имела более высокие значения при осложненном течении ОИМ, с достоверными отличиями (p<0,05) при летальных исходах, у больных с нарушениями ритма и проводимости. Наиболее сильные корреляционные связи размера зоны некроза с уровнями БОФ определялись на 7 сутки заболевания (табл. 9), что свидетельствует о развернутом воспалительном ответе к этому периоду с вовлечением всех реактантов воспаления.

Таблица 9

Зависимость уровней БОФ от размера зоны некроза у больных ИМ в 7 сутки заболевания (индексы корреляции)

сутки БОФ	1	7	14	21	28
С3	0,567*	0,601*	0,59*	0,587*	0,617*
ОР	0,484	0,67*	0,324	0,13	0,261
б1-АТ	0,233	0,6*	0,479	0,251	0,373
СРБ	0,004	0,742*	0,527*	0,176	0,312

* - р < 0,05

При сравнении влияния ожирения и сахарного диабета на течение ОИМ среди больных с сахарным диабетом 2 типа в 1,5 раза возрастало количество больных с нарушением ритма и проводимости, в 3,5 раза чаще развивался кардиогенный шок, в 2 раза чаще - рецидивирующее течение и летальные исходы. Наличие сопутствующих ОЖ и СД 2 типа у больных инфарктом миокарда приводило к повышению уровней острофазных белков и замедлению их нормализации. Достоверно более высокая активность реактантов воспаления (р<0,05) отмечалась: в 1 сутки ОИМ c ОЖ - Нр, ОР, б1-АТ, INF-, IL -4, IL-6 ; на 7 сутки ОИМ с ОЖ- Нр, ЦП, СРБ, TGF-в, IL-4, IL-6; на 14 сутки ОИМ - Нр, СРБ, IL-12, IL-4, IL-6, INF-г. При ОИМ с сопутствующим СД 2 типа наблюдалось достоверно более выраженное повышение (р<0,05) БОФ, IL-8, IL-12, TGF-в, чем при ОЖ. На фоне факторов риска у больных ОИМ наблюдалось снижение IL-10 в госпитальном периоде. Пример: график динамики ЦП и IL-8 (рис. 12, 13).



Рисунок 12. Динамика IL-8 у больных ОИМ с факторами риска (* - р < 0,05)

Рисунок 13. Динамика ЦП у больных ОИМ с факторами риска (* - р < 0,05)

При анализе корреляционных взаимосвязей воспалительных показателей у больных ОИМ, выявляется сильная положительная связь (р<0,01) в 1 сутки IL-10 и IL-8, б1-АТ и СРБ; на 7 сутки IL-4 и IL-6, INF-г и IL-10, IL-8 и IL-10, а так же всех изучаемых нами БОФ между собой, на 14 сутки - б1-АТ и С3, б1-АТ и ОР, б1-АТ и СРБ, СРБ и С3, СРБ и IL-10 Корреляционные показатели выявляют синергичность взаимодействия БОФ и цитокинов начиная с 1 суток ОИМ и нарастание взаимосвязей к 7 суткам ОИМ, что отражает развернутость воспалительных механизмов к данному периоду ИМ.

Изучение ассоциации полиморфизмов генов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

При изучении полиморфизмов генов АРОА1, АРОЕ, АСЕ, IRS1, IL-10, TNF-б у больных ишемической болезнью сердца, выявлена ассоциация заболевания с генотипами А/А гена АРОА1, DD гена АСЕ, TNF2/ TNF2 гена TNF-б, протективный эффект генотипа С/C гена IL-10. Преобладание генотипа A/A гена АРОА1 прослеживалось у больных с сопутствующими ожирением, сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. Носительство генотипа DD гена АСЕ было ассоциировано с сопутствующей артериальной гипертонией и развитием инфаркта миокарда. Генотип TNF2/ TNF2 гена TNF-б был ассоциирован с сопутствующим ожирением и артериальной гипертонией у больных ИБС. Протективный эффект генотипа С/C гена IL-10 сохранялся у больных с артериальной гипертонией, в то же время носительство генотипа A/A гена IL-10 преобладало у больных с ожирением (табл.10).

Таблица 10

Зависимость полиморфизмов генов от наличия ИМ в анамнезе и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

OR в группах ген/ генотип	OR
	ИБС	ИБС без ИМ в анамнезе	ИБС с ИМ в анамнезе	ИБС+СД	ИБС+ОЖ	ИБС + АГ
АРО А1	G/A	1,11+0,45	0,82+ 0,55	1,5+ 0,56	0,29+0,86	1 + 0,77	1,06+ 0,46
	G/G	0,39+0,5	0,58+ 0,58	0,24 +0,7	0,39+0,86	0,46 +0,88	0,34+ 0,53
	A/A	4,11+0,7*	4,11 +0,79	4,11 +0,79	15,42+0,9*	4,11+1,0*	4,93+0,71*
АРОЕ	M/M	0,65+0,47	0,9+ 0,56	0,45+ 0,61	0,2+ 1,11	0,19+ 1,12	0,62+ 0,48
	M/Q	1,36+0,45	1,23 +0,55	1,5+ 0,55	1,88 +0,74	1,5 +0,78	1,42+ 0,47
	Q/Q	1,18+0,57	0,83+ 0,75	1,57+ 0,66	2,36+0,82	2,83+ 0,84	1,18 +0,59
АСЕ	I/I	0,14 +0,81	0,14 +1,09	0,14 +1,09	-	-	0,16+ 0,81
	I/D	0,8 +0,48	1 + 0,57	0,62 +0,61	0,93+ 0,78	0,62 +0,88	0,85+ 0,49
	D/D	3,1+ 0,47*	2,5 + 0,56	3,89 +0,6*	3,33+ 0,78	5+ 0,88	2,82+0,48*
IRS1	Arg/Gly	0,74+ 0,45	0,44 +0,57	1,23 +0,56	1,02+ 0,74	0,82+ 0,78	0,77+ 0,46
	Arg/Arg	1, 15+0,53	1,48+ 0,62	0,86+0,68	0,43+ 1,13	0,49 +1,13	1,19+ 0,54
	Gly/Gly	1,31+ 0,52	1,85+0,6	0,86+0,68	1,72+ 0,8	2,07 +0,82	1,19 +0,54
IL-10	A/C	3,1+0,46	3,89+0,6*	2,5+0,56	3,33 0,78	1 +0,8	2,82 +0,48
	A/A	2,25+ 0,66	1,59+0,82	3+0,74	4,5+ 0,88	3 +0,97*	2,25+ 0,68
	C/C	0,16+0,5*	0,16+0,7	0,16+0,7	-	0,54 +0,79	0,19+0,55*
TNF-б	TNF1/ TNF1	0,6 +0,51	0,52+0,65	0,69+0,62	1,04 +0,78	0,69+ 0,88	0,52+ 0,54
	TNF1/ TNF2	1,0 +0,45	0,32+0,58	1,37+0,57	1,48+0,78	0,74+ 0,78	1,25+ 0,47
	TNF2/ TNF2	4,75+ 0,83*	19+0,85*	2,11+1,04	-	6,33+ 1,09*	3,93 +0,85*

* - p< 0,05

При сопоставлении OR генотипов изучаемых генов с уровнями холестерина и ЛПНП выявлена взаимосвязь нарушений липидного обмена не только с полиморфизмами генов АРОА1, но и с воспалительным геном IL-10 (таблица 11).