Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, и генерализованного остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ВЗАИМОСВЯЗЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ, И ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Скрипникова Ирина Анатольевна

14.00.06 - Кардиология

14.00.39 - Ревматология

Москва - 2008

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Росмедтехнологии (Москва)

Научный консультант:

Академик РАМН Оганов Рафаэль Гегамович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Алексеева Людмила Ивановна

Доктор медицинских наук,

профессор Александров Александр Александрович

Доктор медицинских наук,

профессор Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита диссертации состоится «___»_____________2008 в _____часов

на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» по адресу: 101990, г.Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки ФГУ ГНИЦ ПМ (101199, г.Москва, Петроверигский пер., 10)

Автореферат разослан «____»______________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АС - атеросклероз

ГГЛ - гипергликемия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГХС - гиперхолестеринеми

ГТГ - гипетриглицеридемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДРА - двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

ДИ - доверительный интервал

ЕМ - естественная менопауза

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - индекс Кетле

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - избыточная масса тела

КМ - костная масса

КТППК1 - карбокситерминальный пропептид проколлагена 1 типа

КЩФ - костноспецифическая щелочная фосфатаза

МИ - мозговой инсульт

МК - миннесотский код

МП - менопауза

МПК - минеральная плотность кости

МС - метаболический синдром

МТ - масса тела

ОБ - окружность бедер

ОК - остеокальцин

ОТ - окружность талии

ОЩФ - общая щелочная фосфатаза

ПМ - продолжительность менопаузы

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СМЭР - селективные модуляторы

эстрогенных рецепторов

СН - стенокардия напряжения

СО - стандартное отклонение

ССЗ-АС - сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом

ССС - сердечно-сосудистая система

СTх в - C-терминальный телопептид

ТГ - триглицериды

ФА - физическая активность

ФР - факторы риска

ХМ - хирургическая менопауза

ХНИЗ - хронические неинфекционные заболевания

ОХС - общий холестерин

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ATP III - Adult Treatment Panel III

NCEP - National Cholesterol Education program

OR - относительный риск

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Атеросклероз и остеопороз относятся к ХНИЗ, характеризующимся вначале бессимптомным течением и развитием в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти. Осложнениями АС являются ИБС и тромбоз, а последствиями ОП - переломы костей.

ССЗ-АС являются основной причиной ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве индустриально развитых стран (Оганов Р.Г., 2004, Чазов Е.И., 2005, Celermajer D.S., 2006). Риск преждевременной смерти от ССЗ-АС у женщин старше 50 лет составляет 31%., а от переломов шейки бедра у женщин того же возраста - 2,8%, что в четыре раза выше, чем от рака эндометрия, и такой же, как от рака молочной железы (Cummings S, et al, 1989). Смертность в течение 1 года после перелома проксимального отдела бедра в различных городах России колеблется от 30,8% до 35,1%, причем из выживших 78 % спустя год после перелома и 65,5% спустя 2 года нуждаются в постоянном уходе (Меньшикова Л.В. и соавт., 2002).

Причины развития АС и ОП до конца не изучены, однако, выявлены ФР этих заболеваний, которые являются основой концепции их профилактики. В последние годы появились сообщения о взаимосвязи ОП и ССЗ-АС. По данным эпидемиологических исследований снижение МПК на 1 СО от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин > 50 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40-43% в течение последующих двух лет и особенно смерти от МИ (Browner W.,1991, Browner W.,1993,Van der Recke A.P.,1996). У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПК (Banks L.M.,1994,Vogt M.T.,1997). Найдена зависимость между снижением МПК и увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой КТ (Barengolts E.L.,1998). Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, эктопической кальцификации и АС у одних и тех же пациентов объясняются не только независимым накоплением этих патологических состояний в пожилом возрасте, а имеют общую патогенетическую основу.

Помимо дефицита эстрогенов и основных предикторов АС и ОП (ХС ЛНП, ТГ и МПК) существует ряд модифицируемых ФР ССЗ-АС, сходных с таковыми при ОП: особенности питания, МТ, малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем. Конкуренция этих факторов за развитие того или иного заболевания становится более очевидной у женщин в постменопаузе. Поэтому своевременное выявление ФР и воздействие на них может способствовать предотвращению как ОП, так и ССЗ, или сдержать дальнейшее развитие этих заболеваний. В настоящее время появилась возможность многофакторной профилактики этих заболеваний одними и теми же лекарственными препаратами, например, ЗГТ, СМЭР, возможно, статинами и бисфосфонатами.

Таким образом, между ОП и АС, развивающимися у женщин в постменопаузальном периоде, обнаружено много связующих звеньев, требующих подтверждения и систематизации. Знания о распространенности сочетанной патологии, совместных ФР позволят одновременно формировать группы повышенного риска ССЗ-АС и ОП и проводить профилактику обоих заболеваний одними и теми же немедикаментозными средствами и лекарственными препаратами.

Вышеизложенная информация и определила цель данного исследования.

Цель исследования - изучить взаимосвязи ССЗ-АС с генерализованным ОП у женщин постменопаузального периода для выявления комплекса общих ФР, определяющих развитие этих заболеваний на основании одномоментного и проспективного когортного исследований.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику ФР ССЗ-АС у женщин в репродуктивном периоде с последующим переходом в постменопаузальный период жизни.

2. Изучить влияние социальных и поведенческих ФР, наследственности (наличие переломов у ближайших родственников) на развитие ОП.

3. Изучить сочетанную распространенность ОП и ССЗ-АС у одних и тех же женщин в постменопаузальном периоде.

4. Выявить комплексы ФР, определяющие изолированное или сочетанное развитие ОП и ССЗ-АС и на их основе прогнозировать развитие этих заболеваний с выделением групп повышенного риска.

5. Оценить особенности снижения костной массы у женщин с ЕМ и ХМ.

6. Исследовать связь биохимических маркеров костной резорбции и костеобразования с МПК и липидным профилем у женщин с ОП в постменопаузе.

7. Оценить влияние терапии половыми стероидными гормонами у женщин с ХМ на показатели гормонального и минерального обмена, липидного профиля и МПК.

8. Изучить эффективность патогенетической терапии у женщин с ЕМ по влиянию на показатели минерального обмена и МПК.

Научная новизна. Впервые на репрезентативной выборке показано, что сочетанная патология (ССЗ-АС и ОП) развивается у 8% женщин постменопаузального периода. Прослежена динамика традиционных ФР ССЗ-АС: АГ, ГХС, ГТГ, ГГЛ, ИМТ, МС, недостаточная ФА, употребление алкоголя у женщин при переходе из репродуктивного в постменопаузальный период жизни и отмечен рост их уровней. Выявлены взаимосвязи между биологическими, социальными и поведенческими ФР ССЗ-АС и ОП.

Впервые определен комплекс ФР, определяющих сочетанное развитие ССЗ-АС и ОП: высокий ИА, ГТГ, повышенная ЧСС, изменения на ЭКГ, соответствующие категориям МК 134 и 73, низкий рост после 25 лет, наличие переломов костей в семейном анамнезе, повышенные уровни глюкозы натощак, общего кальция и ОЩФ, продолжительность менопаузы, нарушения менструального цикла (олигоменорея), раннее начало менопаузы. Определены панели ФР для прогноза изолированного или сочетанного течения этих заболеваний.

Статистическое моделирование риска развития ССЗ-АС, ОП и сочетанной патологии у женщин постменопаузального периода на основе данных проспективного исследования ( в репродуктивном периоде и постменопаузе), позволило выявить ФР влияющие на их изолированный и сочетанный прогноз построить функции риска этих заболеваний.

Выявлены выраженные метаболические изменения (липидного профиля и МПК) как у женщин с ЕМ так и с ХМ. При анализе особенностей снижения КМ у женщин с разными типами менопаузы показано частое и раннее вовлечение в процесс шейки бедра и всего проксимального отдела бедра у женщин с ХМ, хотя степень снижения костной массы во всех измеренных участках скелета была больше у женщин с ЕМ.

Практическая значимость. В ходе исследования получены объективные данные о взаимосвязи ССЗ-АС и ОП у женщин в постменопаузальном периоде, выделен комплекс ФР, определяющий их сочетанное развитие, разработаны прогностические уравнения, позволяющие определять абсолютный риск развития этих заболеваний у каждой пациентки.

Результаты внедрения в практику здравоохранения итогов исследования позволяют выделять группы риска не только с ССЗ-АС и ОП, но и с сочетанной патологией. Предложенные подходы формирования групп высокого риска ССЗ-АС и ОП на основании простых и доступных показателей позволят рационально использовать ресурсы первичного звена здравоохранения, в связи с невысокой доступностью рентгеновской денситометрии.

Выявленные особенности потери КМ у женщин с ЕМ и ХМ позволят оптимизировать профилактику и терапию ОП. Показана эффективность применения половых стероидных гормонов вместе с кальцием и витамином D3 для профилактики ОП у женщин с ХМ и антирезорбтивных препаратов - для лечения ОП у женщин с ЕМ.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела метаболических нарушений ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий», региональном Центре профилактики остеопороза г. Ярославля.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» 27 ноября 2007г. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работы. Основываясь на собственных и литературных данных, издано пособие для врачей по современным подходам к диагностике и профилактике остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с естественной и хирургической менопаузой, написан раздел в клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу, в руководстве по медицинской профилактике в рамках национального проекта «Здоровье».

Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» (Москва 1997), на III Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), на I и II Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005). На международной конференции « Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2003), на II съезде ревматологов (Тула,1997), на совещании по бисфосфонатам (Давос, Швейцария, 2000), на конференциях для практикующих врачей г. Екатеринбурга (2006), г. Санкт-Петербурга (2007) и г. Пензы (2007), на ежегодном европейском конгрессе по ревматологии, EULAR (Париж, Франция, 11-14 июня 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 232 страницах текста, включает в себя 38 таблиц, 31 рисунок. Список литературы состоит из 305 наименований, в том числе 36 отечественных и 269 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Работа состоит из двух частей: I часть - проспективное когортное и одномоментное исследование взаимосвязи ССЗ-АС и ОП (n = 195),

II часть - одномоментное исследование особенностей развития ОП у женщин с ХМ и ЕМ и коррекция потерь КМ с помощью этиологической и патогенетической терапии (n = 193).

В первой части исследования для изучения взаимосвязи ФР ССЗ-АС и ОП обследованы женщины из случайной 15% поквартирной выборки населения Черемушкинского района, прошедшие в 1985-86гг. обследование по интегральной программе профилактики основных ХНИЗ (1 этап). Выборка в 1985-86гг. включала 1452 женщины в возрасте 35-64 лет. На вызов откликнулось 67% женщин. В настоящем исследовании из этой выборки были отобраны 300 женщин в возрасте > 50 лет, которые к моменту исследования должны были достичь постменопаузального периода (Рисунок.1).

Эти женщины были повторно приглашены с 65% откликом (n=195) для опроса и осмотра с помощью информационного письма. В письме не было четкой ориентации на какую-либо патологию, и пациентки приглашались на повторное обследование для контроля за состоянием их здоровья и дополнительной диагностики ОП и других заболеваний костей и суставов. Такой подход обеспечивал возможность изучения взаимосвязи ФР ССЗ-АС и ОП в условиях случайной выборки и позволял выделить комплексы ФР, определяющих одновременное развитие этих патологий.



Рис.1 Схема исследования

сердечный заболевание атеросклероз постменопаузальный

Таким образом, было проведено динамическое наблюдение стандартизованных показателей состояния ССС у женщин в репродуктивном и постменопаузальном периодах жизни. Параметры, оценивающие костный метаболизм и кальций-фосфорный обмен, были изучены в одномоментном исследовании на втором этапе. Исследование проводили с помощью индивидуального стандартного опросника, включающего те же данные, что и в 1985-86гг:

§ Паспортные и социальные данные;

§ Карта медицинского обследования: антропометрические данные (вес, рост); регистрация АД и ЧСС, данные семейного и индивидуального анамнеза, включающие наличие АГ, СН, ИМ, МИ, СД; регистрация ЭКГ и кодирование ее с помощью МК, вопросник о статусе курения и потребления алкоголя, ФА, гинекологический статус, определение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛВП, глюкозы натощак.

По сравнению с прежним опросником, новый был дополнен сведениями о состоянии костной системы и кальций фосфорного обмена пациенток, вопросником на уровень стресса и включал антропометрические данные (рост в 25 лет, минимальный вес > 25 лет, ОТ и ОБ); наличие переломов и трещин костей в анамнезе; наличие диагноза остеопороза в анамнезе; сведения о наследственности (переломы позвонков, шейки бедра и лучевой кости у родителей сестер и братьев > 50 лет); наличие эпизодов иммобилизации в анамнезе; вопросник по питанию (потребление кальция); вопросник по боли в спине; измерение МПК в позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости; определение показателей кальций-фосфорного обмена (кальций общий, кальций ионизированный, креатинин, неорганический фосфор) и костного метаболизма (ОЩФ, ОК, КТППК1, СTх в) в сыворотке крови.

Для оценки комплекса ФР, влияющих на развитие ССЗ-АС, ОП и сочетанной патологии на 1 этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 177 человек (91%), у которых не было выявлено ССЗ-АС, т.е. условно «здоровые». Во вторую группу вошли 18 (9%) человек с ССЗ-АС. На 2 этапе в группе условно «здоровые» осталось 114% (58%), у 18 человек появились кардиоваскулярные проявления и они присоединились к группе с ССЗ-АС. В итоге группа с ССЗ-АС составила 34 человека (17%). Поскольку на 2 этапе проводилась оценка состояния костной ткани, были сформированные еще две группы: у 32 человек (16%) был диагностирован ОП без каких-либо кардиоваскулярных заболеваний - 3 группа, у 15 человек (8%) наблюдалось развитие сочетанной патологии (ССЗ + ОП) - 4 группа (Рисунок 2).

К ССЗ-АС отнесены СН, ИБС, отличная от стенокардии, ИМ, МИ. Для выявления СН использовался классический алгоритм диагностики - опросник Rose. За ИБС, отличную от СН, принимались изменения на ЭКГ (снижение ST ? 0,5 мм и более и/или отрицательный зубец Т > 1,0 мм при отсутствии гипертрофии миокарда). ИМ диагностировали на основании изменений на ЭКГ, медицинских заключений, данных ангиографии, МИ - на основании медицинских заключений. Диагноз МС устанавливался на основании критериев NCEP - ATP III.

Рис. 2 Динамика заболеваемости ССЗ при проспективном обследовании и связь ее с ОП на 2 этапе исследования.

Принятые критерии факторов риска:

Критерием ИМТ считали ИК - 25-29,9 кг/м2, критерием абдоминального ожирения считали ИК - 30-39,9 кг/м2, при ОТ/ОБ > 0,80.

За АГ принимали значения АД больше или равно 140/90 мм рт.ст. или меньшие значения при условии постоянно приема антигипертензивной терапии.

ЧСС оценивали как нормальную до 72 уд в мин., умеренно нормальную - 73-81 уд в мин., высокую > 82 уд в мин.

За регулярно курящих принимали лиц, выкуривающих хотя бы 1 сигарету в день или бросивших курить менее 1 года назад. Умеренно курящими женщинами считали тех, которые выкуривали 1-6 сигарет и много курящими > 6 сигарет в сутки.

Статус потребления алкоголя определяли по частоте приема алкогольных напитков: никогда не употребляли, мало употребляли < 2 раз в месяц, умеренно - от 2 раз в неделю до 2 раз в месяц, часто - от ежедневного приема до 3-4 раз в неделю.

ФА рассматривали как недостаточную, если женщина > половины рабочего дня сидит и двигается < 10 часов в неделю.

Уровень стресса оценивали в баллах и считали высоким при наличии среднего балла 1-2, средним - 2,01-3 балла, низким - 3,01-4 балла.

Все обследования проводили в ФГУ ГНИЦ ПМ, в отделе метаболических нарушений.

Во второй части исследования с целью изучения особенностей развития ОП у женщин ХМ и ЕМ включено 193 женщины (92 - с ХМ, 101 - с ЕМ). Характеристика антропометрических и общеклинических данных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациенток с хирургической и естественной менопаузой.

Показатель	Группы
	Естественная менопауза (1) (n=101) M ± m	Хирургическая менопауза (n=92) M ± m
Возраст	57,8 ± 7,7	47,8 ± 8,7**
Масса тела, кг	69 ± 12,2	71 ± 13,7
Рост, см	160,9 ± 6,0	163,2 ± 4,8*
ИК, кг /м2	26,5 ± 4,4	26,6 ± 5,1
Возраст начала МП	48,1± 4,7	41,7 ± 7,6**
Длительность МП	9,7 ± 7,2	5,4 ± 5,2**

Примечание: статистическая достоверность различий между группами (по Стьюденту): * р<0,01; ** р<0,001.

Всем женщинам с ХМ была выполнена двухсторонняя овариэктомия с или без гистерэктомии. Оперативные вмешательства были проведены по поводу опухолей или опухолевидных образований яичников и доброкачественных образований матки в МОНИИАГе не более 10 лет назад. Причинами оперативного вмешательства явились: распространенный эндометриоз у 32% женщин, множественная миома матки у 12,5%, ретенционные образования в яичниках - у 11,5%, гнойные тубо-овариальные образования с явлениями пельвиоперитонита у 22%, кисты яичников у 9%, сочетания множественной миомы и кист яичников у 13% женщин. Критерии включения для этой группы были; наличие оперативного вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний яичников и матки с длительностью эстрогендефицитного состояния не менее 1 года, подписание информированного согласия на исследование. Пациентки с ЕМ направлялись в ГНИЦ из поликлиник и других лечебных учреждений с наличием факторов риска ОП, клинических переломов костей, с данными ультрасонометрии или ДРА для подтверждения диагноза и назначения терапии. Поэтому в этой группе доля больных с ОП составила - 56%. Столь высокая частота ОП в группе женщин с ЕМ побудила проанализировать вторую группу сравнения (из 1 части исследования), где частота ОП и остеопении была сходна с популяционной (частота ОП - 24%, остеопении - 45%).

При обследовании больных изучали анамнез, проводили общеклинические, гинекологические, биохимические и специальные методы обследования: ДРА, УЗИ органов малого таза, маммография.

Критериями исключения из исследования являлись следующие: все соматические болезни, которые вызывают вторичный ОП, онкологические заболевания, применение препаратов, влияющих на костный обмен, использование ЗГТ половыми стероидными гормонами.

После проведенного обследования и исключения противопоказаний 37 женщинам с ХМ и остеопенией была проведена этиотропная терапия стероидными половыми гормонами. Пациентки были рандомизированы по виду препарата: Эстрофем получали 17 человек, Трисеквенс - 9 и Клиогест - 11. Вместе с ЗГТ пациенткам назначали карбонат кальция (1000 мг. элементарного кальция) и 400 ед. витамина D3. Группу сравнения (ГС) составили 15 женщин, получающих только препараты кальция в той же дозе, что и основная группа. Во вторую ГС вошли 22 женщины, которые не получали никакой терапии.

В группе женщин с ЕМ, имеющих ОП была проведена патогенетическая терапия Алендронатом (Фосамакс®) в дозе 10 мг/сут. для ежедневного приема

(n = 21) и в дозе 70мг. для приема 1 раз в неделю (n = 24) в сочетании с 1000 мг. кальция и 400 МЕ витамина D3. В ГС 23 женщины с ЕМ получали карбонат кальция (1000 мг. элементарного кальция) и 400 ед. витамина D3. Группы были сопоставимы по возрасту, весу, росту, продолжительности менопаузы, исходным показателям МПК. Терапия в основных группах и ГС продолжалась в течение 12 месяцев. Клиническое и лабораторное обследование проводилось на скрининге, а затем через 6 и 12 месяцев. Перед назначением терапии у женщин были получены информированные согласия.

Все пациентки обследовались в ФГУ ГНИЦ ПМ, в отделе метаболических нарушений, в утренние часы, натощак, после 12 часового голодания.

Рост измеряли стадиометром с точностью до 0,5 см., МТ - на рычажных и электронных весах с точностью до 0,1 кг. Для оценки массы тела использовали ИК, рассчитывающийся как соотношение МТ (в кг) к росту (в м2).

АД измеряли дважды на правой руке в положении сидя после 5 минутного отдыха. В анализ включали среднее из двух измерений. ЧСС подсчитывали по пульсу на лучевой артерии правой руки в течении 30 секунд.

ЭКГ регистрировали у всех больных на приборе «Shiller AT-1» (Германия) в 12 стандартных отведениях в положении лежа на спине и оценивали по МК. Ишемические изменения миокарда на ЭКГ были ранжированы на «определенные» и «вероятные». К изменениям при определенной ишемии относились коды с 1-1-1 по 1-2-7, 4-1, 4-2 (при отсутствии ГЛЖ), 5-1, 5-2, 6-1, 7-1, 8-3; к «вероятной» - 1-2-8,1-3, 4-1, 4-2, 5-1, 5-2 (при наличии ГЛЖ), 4-3, 4-4, 5-3 ( при любых характеристиках класса «3»), 6-2, 6-3, 6-4, 7-2, 7-3, 7-6, 8-1, 8-2.

Количественное определение МПК проводили на остеоденситометре QDR 1000W фирмы HOLOGIC (США) методом ДРА в 1999-2000 гг. и с 2001 г. на новой модели DELPHI W той же фирмы (США). Результаты измерения МПК были сопоставимы, так как программное обеспечение этих приборов имеет одинаковые референсные базы данных. МПК измеряли в трех областях скелета: позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости. При этом фиксировались абсолютные значения МПК в г/см2 и Т-показатели в СО во всех указанных выше областях. ОП диагностировали согласно критериям ВОЗ по Т-показателю, т.е. в СО от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величина СО > -1 расценивалась как норма, от -1 до -2,5 СО как остеопения, < -2,5 - ОП [WHO Study Group Assessment, 1994]. При постановке диагноза принимались во внимание анамнестические данные и сопутствующие заболевания, способные влиять на показатели МПК.

Определение содержания в сыворотке крови гормонов: ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, 17-б-гидроксипрогеcтерона андростендиона, ДГЭAС, ТТГ, Т3, Т4 на момент обследования, в различные после операции сроки - от 1 года до нескольких лет, без лечения и на фоне ЗГТ осуществлялось радиоиммунологическим и иммуноферментным методами с использованием наборов «CIS bio international», «Amersham» (Англия) в радиоиммунологической лаборатории МОНИИАГа (зав. лаборатории - проф. Ларичева И.П.)

Концентрацию ОХС и ТГ определяли ферментными методами на автоанализаторе «Airone 200» (Cronix, Англия), ХС ЛВП определяли так же, как ОХС, после преципитации ЛНП и ЛОНП фосфовольфраматом Na в присутствии ионов Mg2+. Использовались наборы реактивов фирмы Human, Германия. Коэффициент атерогенности А.Н. Климова вычисляли по формуле: КА=(ОХСЛВП)/ЛВП. Исследования были выполнены в лаборатории липопротеидемий отдела метаболических нарушений (рук.-ль - проф. Н.В.Перова).

Минеральный и костный обмен оценивали на основании анализа концентрации в сыворотке крови общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, креатинина, ОЩФ. Все исследования проводились в клинической лаборатории ФГУ ГНИЦ ПМ.

Маркеры костного метаболизма: ОК, КЩФ и КТППК1 определяли методами иммуноферментного анализа с использование моноклональных антител с помощью наборов «Alkphase-B, «Novokflcin-B», «Prolagen - C» фирмы «Мetra Biosystems» (США). Результаты регистрировали на отечественном фотометре «ПИКОН», а математическую обработку проводили на персональном компьютере. CTх в определяли на иммунохемолюминисцентном анализаторе «Elecsys 2020» с использованием набора фирмы «Roche». Исследования проводились в биохимической лаборатории Института транспланталогии и искусственных органов (зав. лаборатории -проф. Ермакова И.П.)

Статистическая обработка результатов настоящего исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Unstitute Inc., USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая различные параметрические и непараметрические критерии проверки гипотез, расчеты показателей относительного риска, пошаговые линейные и логистические регрессионные модели, а так же другие многомерные статистические методы. Для «количественных» показателей, измеренных по интервальной шкале рассчитывали среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (SD) и ошибку среднего (m). Для «качественных» показателей, изменяемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие», и для «порядковых» показателей, измеряемых по ранговой шкале, определяли частоту выявления показателя в процентах или частоту регистрации разных ранговых оценок показателя соответственно. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий частоты показателей в двух сравниваемых группах оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. Достоверность связи между показателями, измеренными по номинальной или ранговой шкале, оценивали с помощью таблиц сопряженности с расчетом нескольких модификаций критерия ч2 - Пирсона, коэффициентов сопряженности Крамера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Часть I. Проспективное когортное и одномоментное исследование взаимосвязи ССЗ-АС и ОП

Возраст женщин на момент первого обследования в 1985-1986 гг. составил 35-54 года (средний возраст 41 0,38). Соответственно, на 2 этапе обследования в 1999-2000гг. возраст пациенток был в диапазоне 45-67 лет (средний возраст 56 0,34). Средний интервал между 1 и 2 визитами - 14,1 0,1 лет.

При проспективном исследовании, охватившем переход женщин из репродуктивного в постменопаузальный период жизни, отмечено увеличение частоты основных ФР ССЗ-АС (АГ, ГХС, ГГЛ, ИМТ, МС, потребление алкоголя), за исключением недостаточной ФА и курения. Динамика частоты ФР среди когорты лиц, обследованных дважды представлена на рисунке 3.



Рис. 3 Динамика частоты основных ФР ССЗ-АС за 15 летний период (* - р<0,001 - статистическая достоверность различий между показателями по Стьюденту).

Между ФР ССЗ-АС отмечены следующие ассоциации, которые на 2 этапе исследования были более выражены: корреляционная связь АГ с ГХС (r = 0,16, p = 0,01), с КА (r = 0,2, p = 0,003), с ГГЛ (r = 0,21, p = 0,002), с ИМТ (r = 0,22, p = 0,001), с употреблением жирной пищи (r = 0,26, p = 0,0002), с потреблением алкоголя (r = - 0,13, p = 0,05), с уровнем ФА (r = - 0,16, p = 0,02).ИмЕиЕЕЕЕИТЬЬЬТииЕ-66%*

На 2 этапе в ходе одномоментного исследования ОП был выявлен у 24%, остеопения - у 45% женщин. Средний возраст у пациенток с остеопенией и ОП был несколько больше, чем у пациентов c нормальной КМ: 57 ± 0,5 vs 55 ± 0,7 лет соответственно (р<0,1). Рост пациенток в 25 лет в этих группах достоверно не различался: 160 ± 0,5 и 162 ± 0,8 см. соответственно (р<0,1). Средний вес в 25 лет (возраст достижения пика костной массы) был достоверно ниже в группе с низкой костной массой, чем в группе без костных нарушений: 57,4 ± 0,7 vs 60,8 ± 1,3 кг. соответственно (р<0,05). Соотношение веса и МПК сохранялось на 1 и 2 визитах.

Средние значения МПК в обследованных участках скелета при разном состоянии костной ткани отражены в таблице 2. В целом более низкие значения МПК встречались в поясничном отделе позвоночника и зачастую определяли диагноз ОП.

В результате анкетирования данной когорты на 2 этапе исследования переломы, произошедшие при минимальной травме в постменопаузе, были обнаружены у 28 % женщин. Средний возраст на момент появления 1-го перелома составил 47,5 ± 1,4 года. Переломы бедра отсутствовали, клинические переломы позвонков имели место только у 1 женщины, а переломы предплечья и других локализаций (ребра, лодыжки, плечевая кость и мелкие кости кистей и стоп) встречались почти с одинаковой частотой: в 45% и 53% случаев, соответственно.

Таблица 2

Средние значения МПК в подгруппах женщин с разным состоянием костной ткани

Регионы скелета	Норма (n=60)	Остеопения (n=89)	Остеопороз (n=46)
L1-L4	Абс. г/см2 Т-крит, SD	1,085 ± 0,01 0,37 ± 0,1	0,915 ± 0,01 -1,2 0 ± 0,09	0,748 ± 0,001 -2,6 ± 0,17
Шейка бедра	Абс. г/см2 Т-крит, SD	0,874 ± 0,02 -0,07 ± 0,1	0,742 ± 0,008 -1,3 ± 0,07	0,632 ± 0,008 -2,4 ± 0,08
Проксимальный отдел бедра	Абс. г/см2 Т-крит, SD	1,02 ± 0,01 0,44 ± 0,1	0,886 ± 0,009 -0,6 ± 0,07	0,763 ± 0,01 -1,6 ± 0,09
Дист.отдел предплечья	Абс. г/см2 Т-крит, SD	0,598 ± 0,01 0,4 ± 0,1	0,550 ± 0,007 -0,6 ± 0,1	0,491 ± 0,009 -1,7 ± 0,16

Переломы костей в анамнезе достоверно чаще выявлялись у пациенток с ОП, по сравнению с группой остеопении - 37% vs 29% (p<0,05) и с группой с нормальными показателями МПК - 37% vs 16% (p<0,01). В группе с остеопенией также чаще происходили переломы, чем в группе с нормальными значениями МПК - 29% vs 16% (p<0,05). Возраст начала менопаузы оказывал влияние на частоту переломов. У пациенток с ранней менопаузой было зарегистрировано 32% от всех выявленных переломов, в группе со своевременно наступившей менопаузой - 65% переломов и 3% переломов - у женщин с поздней менопаузой.

При анализе фактора наследственности или наличия переломов у ближайших родственников оказалось, что у пациенток с остеопенией и ОП переломы у матери в анамнезе случались достоверно чаще, чем в группе с нормальной КМ (р<0,001). Переломы у отца и брата также чаще встречались в группах женщин с нарушениями костного обмена, но не достигали достоверности. Частота переломов у пациенток и их родственников отражена на рисунке 4.

Рис. 4 Переломы костей в анамнезе у пациенток и их ближайших родственников

Наличие переломов у самих пациенток и их матерей ассоциировалось с низкой МПК пациенток в разных регионах скелета (Таблица 3).

Таблица 3

Корреляционные связи между МПК и переломами у пациенток и их матерей

Регион измерения МПК Абс. г/см2	Переломы у пациентки r (p)	Переломы у матери r (p)
L1-L4 Шейка бедра Трохантер Зона Варда Проксим. отдел бедра Дист. отдел предплечья	-0,24 (0,0007) -0,13 (0,007) -0,19 (0,007) -0,18 (0,009) -0,17 (0,01) -0,27 (0,0001)	-0,23 (0,001) -0,23 (0,001) -0,24 (0,0006) -0,25 (0,0006) -0,26 (0,0003) -0,30 (0,0001)

Определение лабораторных показателей, характеризующих минеральный обмен и костный метаболизм у обследованных женщин, выявило отклонения ряда показателей от нормальных значений. Показатели кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормы, но, тем не менее, содержание общего кальция в крови было достоверно выше у пациенток с ОП (p<0,05). Уровень ОЩФ также был выше у женщин с ОП (p<0,05), чем с нормальной КМ, хотя средние значения ОЩФ не выходили за пределы референсных значений.

Изучение маркеров костного метаболизма у пациенток с ОП (n=40) показало, что их средние значения находились в пределах нормы. При более детальном анализе у 10 пациенток были выявлены отклонения: повышение ОК - у 48%, КТППК1 - у 25% и КЩФ - у 5%, СTх в - у 28%. Снижение ОК отмечено у 20%, КЩФ - у 10%. Снижения КТППК1 и СТх в не было отмечено ни в одном случае. Таким образом, среди женщин в постменопаузе с ОП преобладали лица с нормальным и повышенным костным обменом. Степень повышения ОК коррелировала с уровнем снижения МПК в области L 1-L 4 (r = -0,60, p = 0,0001), межтрохантерной области (r = -0,41, р = 0,007), проксимального отдела бедра (r = -0,37, p = 0,01), Корреляционная связь выявлена между КЩФ и МПК в области L1-L4 (r = -0,39, p = 0,01) и дистального отдела предплечья (r = -0,34, p = 0,03). Корреляционные связи между МПК и уровнями КТППК1 и СTх в, а также между биохимическими показателями костного обмена и липопротеидами отсутствовали.

На рисунке 5 представлено влияние социальных факторов на формирование ФР ССЗ-АС и ОП. Была показана доминирующая роль образования и занятости на работе, в то время как семейный статус не оказывал влияния на исследуемые ФР: так более высокая частота АГ и МС была отмечена у неработающих (р<0,05) и малообразованных женщин (р<0,05), частота ГТГ и низкой МПК была выше у неработающих женщин (р<0,01 и р<0,05 соответственно).

К репродуктивным данным, влияющим на формирование АГ, ГХС и снижение КМ относятся: позднее начало менструаций, нарушения менструального цикла, большое количество беременностей, раннее наступление менопаузы. АГ (r = -0,50, p = 0,002), ГХС (r = -0,21, p = 0,002), и снижение МПК в области L1-L4 (r = -0,50, p = 0,002), ассоциируются с нерегулярным менструальным циклом, ГХС - с поздней менархе (r = 0,16, p = 0,02), а низкая МПК - с ранним наступлением менопаузы (в области L1-L4 - r = 0,23, p = 0,001, в области проксимального отдела бедра - r = 0,15, p = 0,03). Развитие МС коррелировало с возрастом менархе (r = 0,26, p = 0,0002), количеством беременностей (r = 0,17, p = 0,01) и искусственных прерываний беременности (r = 0,21, p = 0,002).

В результате исследования отмечена достоверная связь уровня стресса с ФР ССЗ-АС. В группе с повышенным уровнем стресса частота АГ, ИМ и МИ были достоверно выше, чем в группе с низким уровнем стресса (p<0,01). На костную массу уровень стресса не оказывал влияния.

ИМТ ассоциировалась с АГ (r = 0,25, p = 0,0005), повышенным содержанием ОХС (r = 0,20, p = 0,003), ХС ЛНП (r = 0,22, p = 0,003), глюкозы (r = 0,17, p<0,01), с пониженным уровнем ХС ЛВП (r = 0,27, p = 0,0005), однако связи ИМТ непосредственно с наличием ССЗ-АС, не выявлено. ИК < 20 кг/м2 , измеренный в 25 летнем возрасте, у женщин в постменопаузальном периоде ассоциировался с низкой КМ. Однако, у 66% женщин с ОП выявлен высокий и очень высокий ИК, что, по-видимому, связано с большим объемом жировой массы, а не весовой нагрузкой.

Примечания: Статистическая достоверность между группами (по Стьюденту): * - р<0,05, ** - p<0,01; ОП-я - остеопения.

Рис. 5 Распределение биологических факторов риска в зависимости от социальных факторов

Недостаточная ФА встречалась с одинаковой частотой у условно «здоровых» женщин, с ССЗ-АС и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с ОП (p<0,05).

Частота потребления алкоголя в малых дозах не различалась в группе условно «здоровых» и в отдельных группах с ССЗ-АС и ОП, однако была достоверно ниже в группе с сочетанной патологией, чем в группе условно «здоровые» (p<0,05). При частоте употребления малых доз алкоголя чаще 2 раз в месяц АГ и ИМ выявлялись реже (p<0,05).

При анализе влияния курения на развитие изолированной или сочетанной патологии показано, что частота курения в группе женщин с ССЗ-АС была достоверно выше, чем в группе условно «здоровых» (р<0,05), а в группе пациенток с ОП не отличалась от группы «здоровых». Фактор курения становился значимым для развития ОП при регулярном выкуривании 10 и более сигарет в день (OR = 4,62). Курение является более чувствительным ФР к ССЗ-АС, чем к ОП.

Анкетирование данной когорты позволило установить, что женщины с ОП, выявленном в постменопаузе, в разные периоды жизни меньше употребляли молочные продукты, чем в группе с нормальной МПК (Таблица 4).

Таблица 4

Потребление молока в разные периоды жизни женщин с разным состоянием КМ

Диагноз	ОП (n=46) n (%)	ОП-я (n=89) n (%)	Норма (n=60) n (%)
До 25 лет	1раз в нед. и и реже	33 (72)**	42 (47)	27 (38)
	1 раз в день и чаще	13 (28)**	47 (53)	37 (63)
25-50 лет	1раз в нед. и и реже	38 (83)*	50 (56)	31 (52)
	1 раз в день и чаще	8 (17)**	39 (44)	29 (48)
50 лет и старше	1раз в нед. и и реже	35 (76)	56 (63)	32 (53)
	1 раз в день и и чаще	11 (24)**	33 (37)	28 (47)

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01 - статистическая достоверность изменений между группами «ОП» и «норма» (по Стьюденту).

Пациентки с ОП в период жизни < 25 лет (время формирования пика КМ) употребляли ежедневно молочные продукты в 2,3 раза реже, в период 25-50 лет (репродуктивный период) - в 2,8 раза реже; > 50 лет (постменопаузальный период) - в 2 раза, чем женщины с нормальной МПК. Риск ОП при недостаточном потреблении кальция увеличивался до 2,5 раз (ОR = 4,4).

При анализе влияния пищи, обогащенной кальцием, отмечена достоверная положительная связь ее с МПК в различных регионах скелета (Таблица 5).

Таблица 5

Корреляционные связи между уровнем потреблением молока и МПК

Возраст употребления молока	Коэффициент корреляции
	L1-L4 r (p)	Шейка бедра r (p)	Прокс. отдел бедра, r (p)	Дист. отдел предплечья, r (p)
До 25 лет	0,16(0,01)	0,14(0,04)	0,17(0,01)	0,13(0,04)
25-50 лет	0,12(0,09)	0,16 (0,02)	0,17(0,01)	0,1 (0,22)
50 лет и старше	0,13(0,08)	0,18(0,01)	0,15(0,03)	0,16(0,02)

Связь потребления молочных продуктов с ССЗ-АС и их ФР отсутствовала.

При анализе влияния пищи с повышенным содержанием жира на состояние костной ткани была отмечена корреляционная связь между МПК разных отделов скелета и потреблением жирной пищи: в области L1-L4 (r = 0,40; p = 0,0001), в шейке бедра (r = 0,40; p = 0,0001), в проксимальном отделе бедра (r = 0,46; p = 0,0001), в дистальном отделе предплечья (r = 0,30; p = 0,0001). Учитывая, что повышенное потребление жирных продуктов определенно ассоциировалось с высоким ИК, корреляционная связь между МПК и повышенным потреблением жира, по - видимому, объяснялась влиянием МТ.

При исследовании взаимосвязи между биологическими ФР была показана достоверная обратная зависимость между ОХС и МПК шейки бедра на 1 этапе (r = - 0,32, p = 0,01) и между ОХС и МПК большого вертела на 2 этапе (r = - 0,27,p = 0,002). На обоих этапах исследования уровень ТГ был достоверно выше у женщин с остеопенией и ОП (р<0,05) по сравнению с пациентками, у которых МПK оставалась в нормальных пределах. Соответственно уровень ХС ЛОНП достоверно был повышен у пациентов с остеопенией и ОП (р<0,05) как на 1 так и на 2 этапах исследования. Уровни ХС ЛВП не различались у пациенток с нормальной и низкой КМ (ОП и остеопенией) на 1 и на 2 этапах исследования. Однако при разделении пациентов на две группы с ХС ЛВП > 1ммоль/л и < 1ммоль/л была получена следующая закономерность: МПК была достоверно меньше в группе с высокими показателями ХС ЛВП, чем в группе с низким ХС ЛВП; отмечалась достоверная отрицательная корреляционная связь между ХС ЛВП и МПК шейки бедра (r = 0,15; р = 0,01), проксимального отдела бедра (r = 0,14; р = 0,04) (Рисунок 6).

Рис. 6 Зависимость МПК от уровня липопротеидов

При анализе показателей МПК в зависимости от наличия или отсутствия АГ, у больных с АГ отмечались более высокие показатели МПК, достигающие достоверности в шейке бедра (p<0,05) (Рисунок 7).



Рис. 7 Показатели МПК в зависимости от наличия АГ

Определение комплексов ФР, которые можно использовать для прогнозирования развития изучаемых заболеваний проводилось с помощью многомерных моделей, построенных для пациентов из группы условно «здоровые», у которых на 1 этапе не было выявлено ССЗ-АС. Это позволяло методически строго рассчитать прогноз развития заболеваний, поскольку исходно (на 1 этапе) эти заболевания отсутствовали у всех женщин, включенных в настоящий анализ. Для каждого прогнозируемого заболевания или комбинации заболеваний были построены три регрессионные модели: первая определяла прогноз развития ОП и/или ССЗ-АС ко 2 этапу (постменопаузальному периоду) по данным только 1-го визита (репродуктивный период), что позволяло рассматривать выявленные значимые показатели как ФР развития соответствующего заболевания; вторая модель позволяла прогнозировать развитие ОП и/или ССЗ-АС по данным 2 этапа, т.е. полученных в постменопаузальном периоде; третья модель определяла вероятность выявления остеопороза и/или ССЗ на 2 этапе по показателям обоих этапов. Логистический многомерный пошаговый регрессионный анализ позволил выделить показатели, которые оказывают независимое воздействие на развитие ССЗ-АС и ОП. Все модели построены при условии, что значимыми ФР заболевания признавались те, которые оказывали на развитие этого заболевания существенное влияние при 95% ДИ (p<0,05). Функция индивидуального риска развития заболеваний у женщин данного возрастного периода c применением множественной регрессионной модели может быть вычислена по формулам с использованием следующих параметров:

- уровень общего кальция в сыворотке, минимальный вес в возрасте 25 лет, КСЛ, КСТ, количество беременностей, длительность менопаузы, ЧСС, уровень ОЩФ в сыворотке, уровень глюкозы натощак - абсолютные значения;

- ^САД - > 140 мм рт.ст. (1), < 140 мм рт.ст. (0);

- статус курения - курит (1), не курит (0)

- наличие переломов в анамнезе, ГХС, нарушения менструального цикла, категории MК 134, МК 23, МК 81, МК 73 - есть (1), нет (0);

- уровень ФА в период 15-25 лет: (0) - никогда не занималась спортом, (1) - занятия спортом < одного часа в неделю, (2) - занятия спортом 1-2 часа в неделю, (3) - >двух часов в неделю;

- уровень ХС ЛВП: (1) - ? 39 мг/дл, (0) - > 39 мг/дл;

- потребление молочных продуктов после 50 лет: (0) - не употребляет, (1) - < одного ст. в день, (2) - каждый день, (3) - 1-2 ст. в день, (3) - > трех ст. в день;

- количество потребляемой жирной пищи: (1) - нормальное, (2) - небольшое, (3) - умеренное, (4) - большое, (5) - очень большое количество

- ИК: (1) - низкий (< 21 кг/м2), (2) - средний (21-24,9 кг/м2), (3) - высокий (25-29 кг/м2), (4) - очень высокий ( > 29 кг/м2).

ФР, выявленные на первом, втором и обоих этапах для прогноза ССЗ-АС, представлены в таблице 6.

Таблица 6

ФР ССЗ-АС, полученные в результате многомерного регрессионного анализа

Факторы/ антифакторы риска	Прогноз развития ССЗ-АС по 1 этапу	Прогноз развития ССЗ-АС по 2 этапу	Прогноз развития ССЗ-АС по 1 и 2 этапам
	в	р	в	р	в	р
Константа б	+ 0,1493	0,0001	-0,5340	0,098	0,0577	0,2370
^ САД (1)	+ 0,1688	0,0492	-	-	-	-
МК134 (1)	+ 0,8506	0,0246	-	-	-	-
ПМ	-	-	+ 0,0112	0,0274	-	-
Кальций общий (2)	-	-	+ 0,2513	0,0552	-	-
Курение (2)	-	-	+ 0,1061	0,0083	+ 0,1169	0,0034
МК 23 (2)	-	-	- 0,2729	0,0365	-	-
ГХС (1)	-	-	-	-	+ 0,1027	0,0560
МК 81 (1)	-	-	-	-	+ 0,4805	0,0043

Примечания: (1) - показатель, выявленный на первом этапе, (2) - показатель, выявленный на втором этапе, в - коэффициент регрессии, р - достоверность.

По данным многомерного анализа на риск развития ССЗ-АС у женщин репродуктивного периода оказывали достоверное влияние только САД и изменения на ЭКГ покоя типа МК 134 (длительность Q в III > 0,03, но < 0,04 в III и aVL; амплитуда Q в aVF > 1 мм.). Функция индивидуального риска развития ССЗ-АС у женщин данного возрастного периода, вычисленная с помощью множественной регрессионной модели с включением только достоверно значимых параметров, может быть вычислена по следующей формуле:

R1 = 0,1493 + 0,1688 ЧА + 0,8506 Ч В,

где А - ^САД , В - категория MК 134, которые являются независимыми ФР ССЗ, обусловленных АС у женщин репродуктивного периода.

Во втором разделе таблицы 6 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС у женщин постменопаузального периода и прогностическое уравнение будет выглядеть следующим образом:

R2 = - 0,5340 + 0,0112 Ч А + 0,2513 Ч B+ 0,1061 Ч C - 0,2729 ЧD,

где A - длительность менопаузы, B - уровень общего кальция в сыворотке, C - наличие курения, D - категория МК 23 (отклонение оси вправо от 90 до 119°). При этом длительность менопаузы, уровень общего кальция в сыворотке и наличие курения являются независимыми ФР, а МК 23 - фактором антириска развития ССЗ-AC у женщин в постменопаузе.

В третьем разделе таблицы 6 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС у женщин по результатам двух обследований в репродуктивном и постменопаузальном периодах и прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

R3 = 0,0577 + 0,1169 Ч А(2) + 0,1027 Ч B(1) + 0,4805 Ч C (1),

где А(2) - наличие курения на 2 этапе, B(1) - ГХС на 1 этапе , C (1), - категория МК 81 (предсердные, узловые или желудочковые экстрасистолы > 10% от зарегистрированных сердечных циклов) на 1 этапе. Наличие курения, ГХС и МК 81 - независимые ФР ССЗ, обусловленных АС у женщин по результатам двух исследований.

ФР, выявленные на 1,2 и обоих этапах для прогноза ОП, представлены в таблице 7. Из первого столбца таблицы 7 следует, что риск развития ОП у женщин репродуктивного периода может быть вычислен по формуле:

R4 = 1,2774 - 0,0086 Ч A - 0,0775 Ч B - 0,0853 ЧC - 0,0686 ЧD - 0,0205 Ч E ,

где A - минимальный вес в возрасте 25 лет, B - ФА в возрасте 25 лет, С- КСЛ, D - регулярность менструаций, E - количество беременностей. Все показатели являются независимыми факторами антириска ОП у женщин репродуктивного периода.

Во втором разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ОП у женщин постменопаузального периода. Прогностическое уравнение будет выглядеть следующим образом:

R5 = 0,3532 + 0,0187 ЧA+ 0,0021 Ч B + 0,1438 ЧC + 0,4950 Ч D - 0,1173 ЧE - 0,1658 ЧG - 0,1172 ЧF + 0,2868 ЧH,

где А - ПМ, B - уровень ОЩФ, C - наличие переломов у матери, D - наличие переломов у отца, E - потребление молочных продуктов после 50 лет, G - количество потребляемой жирной пищи, F - ^ДАД, H - ГТГ. При этом ФР ОП у постменопаузальных женщин являлись длительность менопаузы, уровень ОЩФ, наличие переломов костей у матери и отца и ГТГ, а факторами антириска ОП - уровень потребления молочных продуктов в возрасте после 50 лет и жирной пищи, повышенное ДАД.

Таблица 7

Факторы риска ОП, полученные в результате многомерного регрессионного анализа

Факторы/ антифакторы риска	Прогноз развития ОП по 1 этапу	Прогноз развития ОП по 2 этапу	Прогноз развития ОП по 1 и 2 этапам
	в	р	в	р	в	р
Константа б	1,2774	0,0001	0,3532	0,0435	0,6328	0,0001
Мин.вес в 25 лет	0,0086	0,0151	-	-
ФА в 25 лет	0,0775	0,0052	-	-	-0,0699	0,0083
КСТ	0,0853	0,0333	-	-	-	-
Регулярность менструаций	0,0686	0,0407	-	-	-	-
Количество беременностей	0,0205	0,0569	-	-	-	-
ПМ	-	-	0,0187	0,0002	0,0258	0,0001
Уровень ОЩФ	-	-	0,0021	0,0021	-	-
Переломы у матери	-	-	0,1438	0,0164	-	-
Переломы у отца	-	-	0,4950	0,0004	-	-
Потребление молока > 50 лет	-	-	-0,1173	0,0034	-	-
Потребление жирной пищи	-	-	-0,1658	0,0001	-	-
^ ДАД	-	-	-0,1172	0,0489	-	-
ГТГ	-	-	0,2868	0,0002
КСЛ	-	-	-	-	-0,0996	0,0206
Низкий уровень ХС ЛВП(1)	-	-	-	-	0,2387	0,0594
ИК(2)	-	-	-	-	-0,0992	0,0137

Примечания: (1) - показатель первом этапе; (2) - показатель на втором этапе; в - коэффициент регрессии; р - достоверность.

В третьем разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ОП у женщин по результатам двух этапов: в репродуктивном и постменопаузальном периодах. Прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

R6 = 0,6328 - 0,0699 ЧА + 0,0258 Ч B - 0,0996 ЧC + 0,2387 Ч D(1) - 0,0992 Ч E(2),

где A - уровень ФА в 25 лет, В - ПМ, С - КСЛ, D - низкий уровень ХС ЛВП на 1 этапе, E - ИК на 2 этапе. Все показатели являются независимыми ФР ОП.

ФР, выявленные на первом, втором и обоих этапах для прогноза сочетанной патологии (ССЗ-АС и ОП), представлены в таблице 8. В первом столбце таблицы 8 представлены показатели, определяющие риск развития сочетанной патологии ССЗ -АС и ОП, прогноз развития которых у женщин в репродуктивном периоде может быть вычислен по формуле:

R7 = - 0.0576 + 0,1008 Чх A + 0,1110 Чх B + 0,8457 Ч D,

где A - ЧСС, B - уровень глюкозы натощак, C - категория МК 134. Они являются независимыми ФР сочетанной патологии.

Таблица 8

Факторы риска ССЗ-АС и ОП, полученные в результате многомерного регрессионного анализа

Факторы/ антифакторы риска	Прогноз развития ССЗ-АС +ОП по 1 этапу	Прогноз развития ССЗ-АС + ОП по 2 этапу	Прогноз развития ССЗ-АС +ОП по 1 и 2 этапам
	в	р	в	р	в	р
Константа - б	-0,0576	0,3685	0,0724	0,6028	0,1336	0,4322
ЧСС (1)	0,1008	0,0282	-	-	0,0858	0,0660
Уровень глюкозы натощак	0.1110	0.0395	-	-	-	-
МК 134	0,8457	0,0043	-	-	-	-
ОЩФ (2)	-	-	0,0010	0,0575	0,0015	0,0144
Потребление молока после 50 лет	-	-	-0,1251	0,0006	-0,0969	0,0078
Переломы у отца	-	-	0,4003	0,0006	-	-
Потребление жира	-	-	-	-	0,0724	0,0268
МК 73 (2)	-	-	-	-	0,2802	0,0390
ПМ	-	-	0,0154	0,0015	-	-

Примечания: (1) - показатель на первом этапе; (2) - показатель на втором этапе; в - коэффициент регрессии; р - достоверность.

Во втором разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС и ОП у женщин постменопаузального периода. Прогностическое уравнение представлено ниже:

R8 = 0,0724 + 0,0010 Ч A -0,1251 Ч B + 0,4003 Ч C + 0,0314 ЧD,

где A - уровень ОЩФ, B - потребление молочных продуктов в возрасте после 50 лет, С - переломов костей у отца, D - ПМ, которые являются независимыми ФР.

В третьем разделе таблицы 7 представлены показатели, определяющие развитие ССЗ-АС и ОП у женщин по результатам двух этапов в репродуктивном и постменопаузальном периодах. Прогностическое уравнение при проспективном наблюдении будет следующим:

R9 = 0,1336 - 0,0858 Ч A(1) + 0,0015 Ч B(2) - 0,0969 Ч C - 0,0724 Ч D + 0,2802 Ч E(2)

где A - ЧСС, B - уровень ОЩФ, C - потребление молочных продуктов после 50 лет, D - количество потребляемой жирной пищи, E - категория МК 73.