Современные возможности и перспективы лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.14 - онкология

Современные возможности и перспективы лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга

Иванова Надежда Михайловна

Москва - 2008 г.

Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии (директор - академик РАМН, профессор М.Д. Алиев) ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

Научный консультант: академик РАМН, профессор М.Д. Алиев

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор М.Р. Личиницер

доктор медицинских наук В.В. Тепляков

доктор медицинских наук, профессор О.И. Щербенко

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

1. Общая характеристика работы

саркома юинг полихимиотерапия

Лечение саркомы Юинга у детей остается острейшей проблемой детской онкологии. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями костей в детском возрасте Саркома Юинга составляет до 25%.

С конца 1990-х гг. в мировой литературе стал общепринятым термин «опухоли семейства саркомы Юинга» (ОССЮ), объединяющий классическую саркому Юинга кости (КСЮ), внескелетную саркому Юинга (ВСЮ), периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль кости (pPNET) и злокачественную мелкоклеточную опухоль торакопульмональной зоны (опухоль Аскина).

Для ОССЮ характерно разнообразие клинической картины, затрудняющее своевременную постановку диагноза и чрезвычайная биологическая агрессивность, проявляющаяся в раннем, преимущественно гематогенном метастазировании и рецидивировании. Вышеуказанные факторы препятствуют повышению эффективности лечения детей с данной группой опухолей, что ставит перед учеными задачу поиска новых и совершенствования ныне существующих программ лечения.

В мировой клинической практике к настоящему времени накоплен богатый опыт лечению ОССЮ у детей. Было предложено и апробировано большое число терапевтических методов и их комбинаций. Несмотря на это, при использовании стандартных режимов полихимиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) при локализованной стадии ОССЮ не превышала 40-50%, а при диссеминированной -- 5-15%. Исследования, проведенные в 70-80-х гг. XX века, установили, что неудовлетворительные результаты были получены у пациентов с большим объемом опухоли (более 100 см³), поражением осевого скелета и/или с метастазами, выявляемыми к началу лечения. Доля таких детей среди всех пациентов с ОССЮ составляет более 50%, что требует совершенствования лечебной стратегии.

Отдельной проблемой остается достижение радикальности локального контроля наряду с улучшением качества жизни больных. В нерандомизированных исследованиях 80-90-х гг. отмечена тенденция к повышению выживаемости детей с ОССЮ при включении в программу лечения хирургического вмешательства. С 1970-х гг. изобретение и широкое клиническое применение эндопротезов коренным образом изменило взгляд на программу комплексного лечения, составной частью которой стали органосохраняющие оперативные вмешательства, позволяющие существенно улучшить качество жизни пациента без повышения частоты локальных рецидивов. Однако, более чем у 40% детей с локализацией первичной опухоли в костях таза, позвонках, костях черепа проведение оперативного вмешательства невозможно или крайне затруднительно. Именно этот довольно значительный контингент больных требует разработки более эффективной стратегии лечения. С начала 90-х гг. прошлого века в зарубежных клиниках стали применяться интенсифицированные программы лечения, в том числе с использованием новых комбинаций цитостатиков, таких как ифосфамид+вепезид и высокодозная полихимиотерапия с аутологичной (аллогенной) трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток. Однако, при использовании интенсифицированных лечебных программ, исследователи столкнулись с рядом проблем, а именно: повышенная частота осложнений ПХТ, в том числе летальных исходов и резистентность опухолей к проводимому лечению. Оптимальные режимы ПХТ адаптированные к группам риска до настоящего времени не установлены.

Таким образом, чрезвычайно актуальным представляется проведение детального изучения современных методов терапии с учетом прогностических факторов и оценкой профиля токсичности, что выдвигает необходимость обобщения большого клинического материала с анализом ближайших и отдаленных результатов различных методов лечения с целью выработки наиболее рациональных программ терапии детей, страдающих ОССЮ.

Выполнение данной работы стало возможным благодаря неоценимому вкладу в развитие детской онкологии в России академика РАМН, профессора, доктора медицинских наук, лауреата Государственной премии, Заслуженного деятеля науки РФ и выдающегося Учителя Л.А. Дурнова.

Цель работы

Улучшить результаты лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга внедрением инновационных технологий в многокомпонентную программную терапию.

Задачи работы

Разработать рациональную многокомпонентную программу лечения с использованием интенсивных режимов полихимиотерапии с учетом факторов риска у детей с опухолями семейства саркомы Юинга.

Проанализировать осложнения интенсивной ПХТ с применением альтернирующих курсов препаратами винкристин + адриамицин + циклофосфан и ифосфамид + этопозид.

Оценить роль хирургического лечения в комплексной программе терапии детей с опухолями семейства саркомы Юинга.

Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга.

Выявить прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения опухолей семейства саркомы Юинга у детей

Изучить особенности метастазирования ОССЮ

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании впервые на большом клиническом материале, представляющем собой обобщение многолетнего опыта НИИ ДОГ, охватывающего период с 1972 по 2006 годы всесторонне проанализированы особенности клинического течения ОССЮ у детей, изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения детей с ОССЮ, в том числе при использовании программной терапии, включающей интенсивную ПХТ и высокодозную ПХТ с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток. Проведен детальный анализ побочных эффектов и осложнений комбинированного лечения. Установлена роль хирургического метода в комплексном лечении ОССЮ у детей. Разработана высокоэффективная программа лечения детей с ОССЮ, адаптированная к группам риска. Разработаны режимы сопроводительной терапии. Установлены прогностические факторы, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Практическое значение работы

Разработанная стратегия программного лечения позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения детей с ОССЮ, а так же уменьшить частоту рецидивирования и метастазирования, что дает возможность рекомендовать его для практического применения в ведущих специализированных учреждениях.

Сравнительный анализ эффективности программ комплексного лечения и разработанные прогностические критерии позволят рекомендовать наиболее адекватную на современном этапе терапию с учетом степени прогностического риска.

Предложенные рекомендации по своевременному и адекватному применению органосохраняющего хирургического метода лечения позволяют повысить качество жизни пациентов и улучшить их социальную адаптацию.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Московских, Российских и международных научных конференциях и симпозиумах 1999-2007 гг.

Апробация диссертации проведена на совместной научной конференции отдела общей онкологии, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной химиотерапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, рентгенодиагностического отделения, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ, хирургического отделения № 1 (общей онкологии), отдела радиационной онкологии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО, кафедры детской онкологии РМАПО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 133 научных работы, в том числе главы в монографиях, учебниках, методических рекомендациях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 383 стр. машинописного текста и содержит введение, 5 глав, обсуждение, выводы и практические рекомендации.

Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, графиками. Указатель литературы содержит 21 работу отечественных и 343 -- зарубежных авторов.

2. Содержание работы

В настоящее исследование включено 534 ребенка в возрасте от 2 мес. до 18 лет с опухолями семейства саркомы Юинга, которые находились на лечении в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1972 по 2006 гг.

Соотношение по полу мальчики: девочки составило 1,05:1 (275 мальчиков и 260 девочек). Средний возраст пациентов составил 10,25±3,59 лет. Пик заболеваемости ОССЮ приходился на возрастные группы 11-13 (22,3%) и 13-15 лет (20,6%).

Изучение анамнеза показало, что дети поступали в специализированный стационар в среднем через 176,11±181,45 дней от появления первых проявлений болезни (интервал от 0 до 1186 дней). Установленный при первичном обращении к врачу предварительный диагноз совпал с окончательным диагнозом только в 58 (10,9%) случаев. При повторном обращении в неспециализированное учреждение, правильный диагноз был установлен у 150 (28,1%) детей. Диагноз, выставленный в специализированном ЛПУ по месту жительства, совпал с диагнозом НИИ ДОГ в 360 (67,4%) случаях.

Необходимо отметить, что цитологический диагноз, установленный по месту жительства, совпал с диагнозом НИИ ДОГ только в 40 (52,7%) случаях. Совпадение гистологических диагнозов, установленных по месту жительства и в НИИ ДОГ наблюдалось в 120 (59,7%) случаях.

Таким образом, можно отметить недостаточную эффективность диагностики ОССЮ по месту жительства. Неверная диагностика опухолевого процесса привела к тому, что 235 (44%) детям было назначено неадекватное лечение или лечение отсутствовало. Наиболее часто дети получали физиотерапию -- в 128 (54,5%) случаях, в том числе в сочетании с другими методами лечения в 21 (8,9%) случае. Также часто применялась антибактериальная терапия -- в 104 (44,2%) случаях, в том числе в 15 (6,3%) -- в сочетании с другими методами лечения. Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологическим исследованием материала полученного из опухоли различными способами. Трепанбиопсия и открытая биопсия применялись одинаково часто -- в 223 (41,8%) случаях. Аспирационная биопсия применялась в 52 (9,7%) случаях.

Цитологическое исследование было выполнено в 55 (10,3%) случаях, гистологическое исследование -- в 479 (89,7%). В 42 (7,9%) случаях с целью верификации диагноза применялось иммуногистохимическое исследование (внедренное в нашем центре с середины 90-х гг. прошлого века), позволяющее дифференцировать диагностически сложные мелкокруглоклеточные опухоли. С 2005 года для верификации диагноза применяются молекулярно-генетические исследования, позволяющие выявить характерные для опухолей семейства саркомы Юинга - PNET транслокации t(11;22) (q24;q12) с помощью метода флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).

В 41 (91,1%) случае исследование проводилось на определение транслокации t(11;22) (q24;12), в 4 (8,9%) -- 22 q12. Характерная транслокация обнаружена в 25 (55,6%) случаях, что позволило в 18 (40,0%) подтвердить предполагаемый диагноз, в 7 (15,6%) случаях верифицировать опухоль семейства саркомы Юинга - PNET.

Диагноз саркомы Юинга был установлен в 85,2% (n=455) случаев, а ПНЭО в 14,8% (n=79). Столь значительная разница объясняется тем, что диагноз ПНЭО стал использоваться с начала 90-х гг. прошлого века.

Локализованная стадия болезни была диагностирована у 430 (80,5%) детей. Наличие метастазов на момент первоначальной диагностики выявлено у 104 (19,5%) детей. Более часто наблюдались множественные метастазы (n=86,82,7%). На первом месте по частоте метастатического поражения были легкие (45,2%), на втором месте -- комбинированное поражение (25%), на третьем -- кости (23,1%). Изолированное поражение лимфоузлов наблюдалось в 5,8%, плевры -- в 1%.

Наиболее часто первичная опухоль поражала бедренную кость (n=95, 17,8%), на втором месте по частоте было ребро (n=91, 17%), на третьем -- кости таза (n=88, 16,5%). Необходимо отметить редкость поражения костей предплечья (n=12, 2,3%), костей стопы (n=9, 1,7%) и ключицы (n=10, 1,9%). Также редко наблюдалась внескелетная ОССЮ (n=20, 3,7%). Необходимо отметить одинаково частое поражение костей конечностей и осевого скелета -- по 257 (48,15%) случаев.

Средняя протяженность поражения длинных трубчатых костей по данным рентгенологического исследования составила 12,44±4,42см, в интервале от 1 до 28 см.

Поражение длинных трубчатых костей наблюдалось в 253 (47,3%) случаях. Наиболее часто наблюдалось поражение проксимального отдела трубчатой кости (n=96, 37,9%). Второе место по частоте занимали опухоли диафиза (n=63, 24,9%). Комбинированное поражение нескольких отделов кости (диафиз+дистальный, проксимальный+диафиз) наблюдалось в 52 (20,6%) случаях. Тотальное поражение всей кости наблюдалось в 14 (5,5%) случаях.

Поражение коротких трубчатых костей наблюдалось в 15 (2,8%) случаях. В 5 (0,9%) случаях поражались плюсневые кости, в 10 (1,9%) -- ключица. Поражение губчатых костей было представлено поражением ребер (длинные губчатые кости), позвонков, ладьевидной кости стопы и пяточной кости (короткие губчатые кости). Необходимо отметить, что грудина не поражалась ни в одном случае. При локализации опухоли в ребрах наиболее часто поражалось одно ребро -- в 75 (82,4%) случаях. Два ребра поражались в 9(9,9%) случаях, три -- в 7(7,7%). Наиболее часто наблюдалось тотальное поражение ребра (n=25, 27,5%). Поражение коротких губчатых костей отмечено в 22 (4,1%) случаях. Наиболее часто среди коротких губчатых костей поражались позвонки (n=17, 81%).

Наиболее часто поражался поясничный отдел позвоночника (n=7, 41,2%), наиболее редко -- шейный (n=1,5,9%).

Наиболее часто среди плоских костей наблюдалось поражение костей таза (n=88, 63,3%), наиболее редко -- черепа (n=19,13,7%).

Самая частая локализация при поражении костей таза -- подвздошная кость (n=51, 57,9%), наиболее редкая -- седалищная кость (n=4,4,5%). Поражение половины таза наблюдалось в 18 (20,5%) случаев.

Всем пациентам перед началом лечения проводилось измерение объема мягкотканого компонента опухоли. Мягкотканный компонент определялся в 489 (91,6%) случаев. Объем первичной опухоли оценивался по данным ультразвуковой томографии по формуле определения объема тел эллипсоидной формы V=а х в х с х 0,52, где А - размер опухоли по длиннику, В - переднее-поперечный размер опухоли, С - боковой размер опухоли. Средний объем опухоли составил 366±432,42 смі (интервал от 0 до 2300 смі). Наибольший средний объем внекостного компонента наблюдался при поражении костей таза (641,2 см³), на втором месте по среднему объему мягкотканного компонента было поражение ребер (534,78 см³), далее следовали бедренная кость (348,72 см³), внескелетная локализация (310,24 см³) и лопатка (309,36 см³). Необходимо отметить, что в большинстве локализаций средний объем опухоли превышал 100 см³. Только при поражении ключицы, пяточной кости, ладьевидной кости стопы и локтевой кости объем был в среднем менее 100 см³.

Клинические симптомы сводились к известной триаде местных симптомов: боль, опухоль, нарушение функции. Одним из клинических признаков опухолевого процесса было появление такого общего симптома, как повышение температуры.

У большинства (n=302, 56,6%) больных наблюдалась температура более 38є. Субфебрильная температура наблюдалась у 57 (10,7%) больных.

Жалобы на боль в области локализации опухолевого процесса предъявляли 498 (93,3%) пациентов. Наиболее часто болевым синдромом сопровождалось поражение плечевой кости (98%), костей таза (97,7%), большеберцовой кости (97,8%), лопатки (96,9%), бедренной кости (95,8%), ребра (94,5%).

При первичном обращении в НИИ ДОГ патологический перелом определялся в 78 (15,2%) случаях, угроза патологического перелома отмечалась в 15 (2,9%) случаях. Чаще всего подвергались патологическому перелому плечевая кость - 35,3%, позвонки - 29,4%, бедренная кость - 23,2% и плюсневая кость - 20,0%.

Определение выделяемых групп, подгрупп, категорий риска

Обязательными условиями включения в исследование были:

наличие впервые установленного морфологически подтвержденного диагноза;

возраст до 15 лет включительно;

отсутствие тяжелой органной дисфункции. У всех больных должна быть адекватная почечная функция с клиренсом креатинина не менее 70 мл/мин/1,73 м² и уровнем сывороточного креатинина не более 1,5N. Уровень билирубина не должен превышать 1,5N, а сывороточных трансаминаз 2,5N. Фракция укорочения по данным ЭХО-КГ не должна быть меньше 29%.

отсутствие химио- или лучевого лечения по поводу данной опухоли в анамнезе.

согласие родителей на лечение.

Критерии стандартного и высокого риска

Для включения больных с ОССЮ в категорию стандартного риска требовалось наличие всех нижеследующих признаков:

Отсутствие отдаленных метастазов

Объем первичного опухолевого очага менее 100 см³

Отсутствие патологического перелома в месте расположения опухоли

Отсутствие прорастания опухоли в магистральные сосуды

Максимальная протяженность поражения по длиннику трубчатой кости менее 8,0 см

Возможность выполнения радикальной операции после завершения индуктивной ПХТ

Для включения больных с ОССЮ в категорию высокого риска требовалось наличие хотя бы одного из следующих признаков:

Отдаленные метастазы

Невозможность проведения радикальной операции после завершения индуктивной ПХТ

Объем первичного опухолевого очага более 100 см³

Патологический перелом в месте первичного расположения опухоли

Опухоль прорастает магистральные сосуды

Максимальная протяженность поражения по длиннику трубчатой кости более 8,0 см.

Больные соответствовали критериям высокого риска в 85,8% случаях и стандартного риска в 14,2%.

В настоящем исследовании с целью более адекватного анализа все больные соответственно проведенной программе лечения были разделены на три группы, каждая из которых разделена на подгруппы. Данные о составе групп приведены в таблице 1

Таблица 1. Распределение больных на группы и подгруппы

Группа	Подгруппа	Период	Количество пациентов	%
Контрольная I	IA (стандартный риск)	1972-1985	17	3,2
	IB(высокий риск)	1972-1984	121	22,7
	IC (VAC+стандартный риск)	1984-1988	2	0,4
	ID(VAC+высокий риск)	1985-1988	53	9,9
Всего контрольная группа I	1972-1988	193	36,2
Контрольная II	IIA(VACP-стандартный риск)	1987-1996	28	5,2
	IIB(VACP-высокий риск)	1987-1997	151	28,3
Всего контрольная группа II	1987-1997	179	33,5
Основная	IIIA(стандартный риск)	1997-2006	29	5,4
	IIIB(высокий риск+стандартная консолидация)	1997-2006	57	10,7
	IIIC(высокий риск+ВХТ консолидация)	1996-2006	76	14,2
Всего основная группа	1996-2006	162	30,3
Всего	1972-2006	534	100,0

В контрольную группу I были включены больные, получившие лечение с применением различных комбинаций цитостатиков, лучевой терапии и у части больных -- оперативного вмешательства.

С целью более детального анализа пациенты, вошедшие в данную группу, были распределены на четыре подгруппы: подгруппа IA, в которую вошли больные стандартного риска, получавшие лечение различными комбинациями цитостатиков; IB, в которую включены дети высокого риска, получившие также лечение различными комбинациями цитостатиков; IC, в которую включены дети стандартного риска, получившие лечение комбинацией VAC; ID, в которую включены пациенты высокого риска, леченные комбинацией VAC.

В контрольную группу II включены дети, получившие лечение с применением индуктивной ПХТ комбинацией VACP, облучения и при операбельной локализации -- оперативного вмешательства. Для более детального анализа данная группа разделена на две подгруппы: IIA, в которую включены больные стандартного риска, получившие лечение комбинацией VACP; и IIB, в данную подгруппу вошли дети высокого риска, леченные с применением схемы VACP.

В основную группу III включены дети, получившие лечение с применением принципиально новых программ ПХТ, а также хирургических вмешательств и облучения.

В подгруппу IIIA (стандартный риск) включены больные, относящиеся к стандартному риску. В подгруппу IIIB -- пациенты с локализованными ОССЮ высокого риска и получившие лечение с применением интенсивной индуктивной ПХТ, операции, ЛТ и консолидации в объеме ПХТ по стандартному крылу. В подгруппу IIIC включены больные с диссеминированными и/или неоперабельными ОССЮ высокого риска, которым было показано проведение на этапе консолидации ВХТ. Результаты терапии были оценены на 1.01.2008.

Характеристика детей контрольной группы I

Средний возраст пациентов в исследуемой группе: 9,75 ± 3,81 лет (интервал 0-15 лет). Средний возраст пациентов в подгруппах был в интервале от 8,47 до 10,0 лет. Мальчиков было 103 (53,4%), девочек -- 90 (46,6%). В подгруппе IA мальчиков было 8(47%), в подгруппе IB -- 67(55,4%), в подгруппе IC -- 1(50%), в подгруппе ID -- 27(50,9%). У 163 (84,4%) детей диагноз установлен гистологически, у 30 (15.6%) -- цитологически. Во всех 193 случаях была диагностирована СЮ. В подгруппе IA диагноз был подтвержден гистологически в 94,1% случаев, в подгруппе IB -- в 80,2%, в подгруппе ID -- в 90,6%.

Неблагоприятные прогностические признаки наблюдались у 174 (90,2%) детей и они отнесены к категории высокого риска. Локализованная стадия определена у 156 (80,8%) детей, диссеминированная стадия - у 37 (19,2%) пациентов. В группах IB и ID частота больных с диссеминированной стадией составила соответственно 21,5% и 20,8%. Необходимо отметить, что из 156 больных с локализованной стадией 137 (87,8%) относились к категории высокого риска. Наиболее часто наблюдались метастазы в легкие (n=12, 32,5%). В подгруппе IB наиболее часто были выявлены комбинированные метастазы (n=8, 30,7%), в подгруппе ID -- метастазы в легкие (n=5,45,5%). Единичные метастазы наблюдались у 7 (18,9%) больных, а множественные -- у 30 (81,1%) больных. Частота множественных метастазов в подгруппе IB составила 76,9%, а в подгруппе ID -- 90,9%.

В подгруппе IA наиболее часто наблюдались дети с поражением большеберцовой кости (n=4, 23,5%), и бедренной кости (n=3, 17,6%), в подгруппе IB -- с поражением плечевой (n=31, 25,6%) кости, плоских костей таза (n=21,17,4%) и ребер (n=21, 17,4%), внескелетная ОССЮ наблюдалась в одном (0,8%) случае. В подгруппе IC наблюдалось по одному случаю поражения большеберцовой и малоберцовой костей. В подгруппе ID наиболее часто наблюдались дети с поражением плоских костей таза (n=11, 20,8%), ребер (n=9, 17%) и бедренной кости (n=9, 17%).

Средний объем внекостного компонента в подгруппах стандартного риска составил 63,1 и 60 смі; в подгруппах высокого риска соответственно 537,1 и 454,6 смі.

Схема лечения предусматривала проведение ПХТ и этапа локального контроля в объеме ЛТ±операция. Как правило, в подгруппах IA и IB ЛТ проводилась на первом этапе лечения одновременно с первым курсом ПХТ, а в подгруппах IC и ID -- после 4-х курсов индуктивной ПХТ. Режим химиотерапии не предусматривал различную дозовую интенсивность, в зависимости от группы риска, т.е. все дети в контрольной группе I получали лечение по единым схемам без деления на группы риска. ПХТ была разнородной, проводились следующие схемы:

В подгруппах IA, IB применялась комбинации VDCMtx (винкристин 1,5 мг/м² 1,8,15 дни в/в стр; дактиномицин 150 мг/м² 2,5,8,11,14 дни в/в стр; циклофосфамид 250 мг/м² 12,5,8,11,14 дни в/в кап; метотрексат 10 мг/м² 1,8,15 дни в/в стр); VAC-I (винкристин - 1,5 мг/м² 1,8,15 дни в/в стр; адриамицин - 20 мг/м² 1,8,15 дни в/в кап; циклофосфамид - 300 мг/м² 2,5,9,14 дни в/в кап). В подгруппах IA, IB планировалось проведение 10-12 таких курсов. Интервалы между курсами ПХТ составляли 4 недели. В подгруппах IC, ID применялась комбинация VAC-II (Винкристин 1,5 мг/м² в 1,8,15 дни; адриамицин - 50 мг/м² в 1-й день; циклофосфамид - 1200 мг/м² во 2-й день). В подгруппах IC, ID предусматривалось проведение индуктивной ПХТ -- 4 курса по вышеуказанной схеме, с дальнейшим проведением этапа локального контроля в виде 4 курсов VAC-II и 4 курсов VDCMtx. Суммарная доза антрациклинов (адриамицина) в программе не превышала 400 мг/мІ. Все дети в контрольной группе I получили как минимум 1 курс ПХТ.

Для проведения лучевой терапии применялись гамма-терапевтические аппараты «Рокус». Во время проведения ЛТ все пациенты в подгруппах IC, ID с целью потенцирования получили 4 курса системной ХТ по схеме: винкристин 1,5 мг\м² 1 день в/в стр; дактиномицин 10-15 мкг/кг 1-5 дни в\в стр. ПХТ проводилась на первой и последней неделе облучения, а также 2 курса проводились в течение следующего после ЛТ месяца.

Характеристика детей контрольной группы II

Средний возраст детей в группе составил 10,19±3,23 лет, в подгруппах -- соответственно 10,07 и 10,22 года.

Мальчиков было 102 (57%), девочек -- 77 (43%). В подгруппе IIA мальчиков было 60,7%, девочек -- 39,8%, в подгруппе IIB мальчиков было 56,3%, девочек -- 43,7%.

У 160 (89,3%) детей диагноз подтвержден гистологически. У 19 (10,6%) -- цитологически. В подгруппе IIA у всех больных диагноз был подтвержден гистологически. В подгруппе IIB гистологическое подтверждение диагноза было у 87,4% детей. У 154 (86%) больных установлен диагноз СЮ, у 25 (13,9%) -- ПНЭО. Диагноз СЮ установлен в подгруппе IIA в 24 (85,7%) случаях, в подгруппе IIB -- в 130 (86,1%). Диагноз ПНЭО установлен в подгруппе IIA в 4 (14,3%) случаях, в подгруппе IIB -- в 21(13,9%).

Неблагоприятные прогностические признаки наблюдались у 151 (84,4%) детей и они отнесены к категории высокого риска.

Локализованная стадия определена у 154 (86,0%) детей, диссеминированная стадия -- у 25 (14,0%) пациентов. В подгруппе IIA у всех 28 больных была локализованная стадия, в подгруппе IIB у 126 (83,4%) больных наблюдалась локализованная стадия, а у 25 (16,6%) -- диссеминированная. Единичные метастазы наблюдались у 3 (12%) больных, множественные -- у 22 (88%) детей. Наиболее часто метастазами поражались легкие -- в 16 (64%) случаев. Костные и комбинированные метастазы наблюдались соответственно в 5(20%) и в 4 (16%) случаев.

В подгруппе IIA не наблюдалось преобладания поражения какой-либо локализации, чаще встречалось поражение лопатки (n=5, 17,9%), в подгруппе IIB более часто наблюдались дети с поражением бедренной кости (n=29,19,2%), плоских костей таза (n=28,18,5%) и ребер (n=25,16,6%).

Средний объем внекостного компонента в подгруппе IIA составил 60,7 см³, в подгруппе IIB -- 447,4 см³.

Программа лечения предусматривала проведение индуктивной ПХТ, под которой в данном исследовании подразумевались курсы ПХТ, проведенные до этапа локального контроля, включающего ЛТ±операция. На этапе индукции применялась комбинация VACP: винкристин 1,5мг/м² 1 день в/в стр; адриамицин 50мг/м² 1 день в/в кап; циклофосфамид 1200 мг/м² 2 день в/в кап; цисплатин 100мг/м² 4 день в/в кап.

Было запланировано проведение 4 курсов ПХТ с интервалом в 3 недели, затем проведение этапа локального контроля, который включал ЛТ±оперативное вмешательство. Для облучения использовались как гамма-терапевтические установки «Рокус» так и линейные ускорители «Clinac», «Varian», «Siemens». Во время проведения ЛТ все пациенты с целью потенцирования получили 4 курса системной ХТ по схеме: винкристин 1,5 мг/м² 1 день в/в стр; дактиномицин 10-15 мкг/кг 1-5 дни в/в стр. ХТ проводилась на первой и последней неделе облучения, а также 2 курса проводились в течение следующего после ЛТ месяца.

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 68 пациентам, что составило 39,9 % от числа пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 38,1% от всей контрольной группы II. После хирургической резекции опухолевого очага определялся лечебный патоморфоз опухоли по Huvos.

Поддерживающая ХТ, проводимая после этапа локального контроля, включала следующие комбинации: I, III, V курсы по схеме винкристин 1,5 мг/м² 1 день в/в стр; адриамицин 50 мг/м² 1 день в/в кап; циклофосфамид 1200 мг/м² 2 день в/в кап; цисплатин 100 мг/м² 4 день в/в кап; II, IV, VI курсы по схеме ифосфамид 3,0 гр/м² 1,2,3 дни в/в кап; этопозид 150 мг/м² 1,2,3 дни в/в кап; VII, VIII курсы по схеме винкристин 1,5 мг/м² 1 день в/в стр; циклофосфамид 400 мг/м² 1,2,3 дни в/в кап; дактиномицин 450 мкг/м² 1,2,3 дни в/в кап; этопозид 120 мг/м² 1,2,3 дни в/в кап. Планировалось проведение 6-8 курсов консолидационной ХТ с интервалом 3-4 недели. Режим химиотерапии не предусматривал различную дозовую интенсивность, в зависимости от группы риска, т.е. все дети в контрольной группе II получали лечение по единым схемам.

Характеристика детей основной группы III

Программа обследования больных при постановке диагноза включала: анамнез заболевания и физикальное исследование; морфологическое (гистологическое и/или иммуногистохимическое, молекулярно-генетическое и/или цитологическое) исследование биоптата опухоли; рентгенографическое исследование пораженной области; рентгенографию органов грудной клетки в 2-х проекциях; РКТ первичного опухолевого очага (определение объема опухолевых масс); РКТ грудной клетки, черепа с в/в контрастированием; УЗВТ первичного очага; РИИ костной системы с технецием-99; РИИ мягких тканей с цитратом галлия-67; рентгенографию и РКТ областей, подозрительных на наличие метастазов; трепанбиопсию костного мозга не менее чем из 2-х точек с последующим цитологическим исследованием субстрата.

Для оценки состояния жизненно важных систем и функций организма до начала специального лечения проводились: определение группы крови, резус фактора, исследования на RW, ВИЧ-инфекции, маркеры гепатита В и С, общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, АСT, AЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na ⁺,K ⁺, Са ⁺,Cl^- в сыворотке крови; ЭКГ; ультразвуковое исследование органов брюшной полости; общий анализ мочи, определение клиренса креатинина, при необходимости анализ мочи по Зимницкому, анализ мочи по Нечипоренко.

Перед каждым последующим курсом химиотерапии обследование включало: общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, АСT, AЛТ, ЛДГ, ЩФ, Na ⁺,K ⁺, Са ⁺,Cl^- в сыворотке крови; клиренс по эндогенному креатинину перед 2, 4 курсами и началом этапа консолидации; общий анализ мочи; ЭКГ; обследование первичного опухолевого очага (УЗВТ, рентгенография); обследование всех метастатических очагов (УЗВТ, рентгенография); пункцию костного мозга до первого отрицательного результата; трепанбиопсию костного мозга после 2, 5 курса ПХТ и в конце специального лечения не менее чем из 2-х точек; компьютерную томографию первичного опухолевого очага после 2, 5 курса химиотерапии и после проведения высокодозной химиотерапии.

Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 10,91±3,62лет, в подгруппах -- 10,6-11,03 года. Мальчиков было 69 (42,6%), девочек -- 93 (57,4%). В подгруппе IIIA мальчиков было 48,3%, в подгруппе IIIB -- 45,6%, в подгруппе IIIC -- 38,2%. На момент первоначальной диагностики локализованная стадия определена у 120 (74,1%) детей, диссеминированная стадия - у 42 (25,9%) пациентов. Согласно критериям включения пациенты с диссеминированной стадией были включены только в группу IIIC. Единичные метастазы наблюдались в 8 (19%) случаев, множественные -- в 34 (81%). Наиболее часто наблюдалось метастатическое поражение легких (n=19, 45,2%), на втором месте по частоте были комбинированные метастазы (n=15, 35,7%), на третьем -- поражение костей (n=6, 14,3%).

В подгруппе IIIA наиболее часто наблюдались дети с поражением ребер (n=5, 17,2%), в подгруппе IIIB -- с поражением ребер (n=16, 28,1%) и бедренной кости (n=12, 21,1%), в подгруппе IIIC -- плоских костей таза (n=28, 36,8%), ребер (n=11, 14,5%), внескелетные ОССЮ(n=9, 11,8%) и позвонки (n=9, 11,8%). Средний объем внекостного компонента в подгруппе IIIA составил 49,3 смі, в подгруппе IIIB -- 222,2 смі, в подгруппе IIIC -- 288,7 смі.

В 156 (96,3%) случаях диагноз подтвержден гистологически, в т.ч. в 37 (23,7%) -- иммуногистохимически. Цитологическое подтверждение диагноза было выполнено 7,9% больных (только в подгруппе IIIC).

Тактика проведения этапа локального контроля была общей для подгрупп стандартного и высокого риска, поэтому рассмотрена вместе.

Для пациентов включенных в подгруппу IIIA «стандартный риск» лечение проводилось по программе лечения ОССЮ стандартного риска, включающей ПХТ, оперативное удаление опухоли и лучевую терапию.

Все пациенты стандартного риска должны были получить 10 курсов ХТ в альтернирующем режиме: I, III, V, VII, IX курсы по схеме VAC-стандартный риск (винкристин 1,5 мг/м² 1, 8, 15 дни в/в стр; доксорубицин 25 мг/м² 1, 2 день в/в кап; циклофосфамид 1400 мг/м² 1, 2 день в/в кап); II, IV, VI, VIII, X курсы по схеме IE-стандартный риск (ифосфамид 3,0 г/м² /день 1-3 дни в/в; этопозид 150 мг/м² /день 1-3 дни в/в кап). На этапе индукции все пациенты должны были получить 5 курсов полихимиотерапии. Интервал между курсами полихимиотерапии не должен был превышать 25 дней.

Пациенты высокого риска (подгруппы IIIB и IIIC) должны были получить индукцию в объеме 5 курсов ПХТ в альтернирующем режиме: I, III, V курсы по схеме VAC-высокий риск (винкристин 1,5 мг/м² 1, 8, 15 дни в/в стр.; доксорубицин 37,5 мг/м² 1, 2 день в/в кап; циклофосфамид 2,1 г/м² /день 1, 2 день); II и IV курсы по схеме IE-высокий риск (ифосфамид 2,4 г/м² /день 1-5 дни в/в кап.; вепезид 100 мг/м²/день1-5 дни в/в кап.).

Забор периферических стволовых клеток (ПСК) и эксфузия костного мозга производился минимум после 2-х курсов индуктивной ХТ при отсутствии поражения костного мозга по данным световой микроскопии. Если костный мозг оставался пораженным после 5 курса полихимиотерапии пациент исключался из протокола.

Пациенты с локализованной стадией заболевания, радикально оперированные были включены в подгруппу IIIB, на этапе консолидации таким больным проводились 5 альтернирующих курсов ПХТ: VI, VIII, X курсы по схеме IE-стандартный риск (ифосфамид 3,0 гр/м² 1-3 дни в/в кап.; этопозид 150 мг/м² 1-3 дни в/в кап.); VII, IX курсы по схеме VAC-стандартный риск (винкристин 1,5мг/м² 1, 8, 15 дни в/в стр.; доксорубицин 25 мг/м² 1, 2 день в/в кап.; циклофосфамид 1,4 гр/м² 1, 2 день в/в кап.). При выраженных лучевых поражениях перед проведением ВХТ проводился курс по схеме VС (циклофосфамид 2,1 г/м² /день в/в кап.; винкристин 1,5 мг/м² /день 1,8, 15 дни в/в стр.).

Важным моментом в данном исследовании является проведение ВХТ с пересадкой ПСК у больных в подгруппе IIIC. Для перехода от одной фазы терапии к следующей пациент должен был удовлетворять ряду дополнительных критериев. Перед первым циклом сепарации ПСК в костном мозге больного не должно было определяться клеток опухоли при световой микроскопии (если костный мозг изначально был поражен) и первичная опухоль должна была быть чувствительна к проводимой химиотерапии. Сохранение накопления радиоактивного технеция в местах первичной деструкции костей опухолью не считалось признаком неэффективности терапии. Перед проведением лучевой терапии и высокодозной химиотерапии у пациента должна была быть зарегистрирована полный или выраженный частичный эффект. Сразу после окончания лучевой терапии последующие фазы лечения должны были быть начаты в максимально короткий срок. ПСК должны были переливаться в любом случае, если ВХТ была начата.

Больным с метастатическими и/или неоперабельными ОССЮ (подгруппа IIIC) на этапе консолидации производилась ВХТ препаратами бусульфан, тиофосфамид и мелфалан или двумя другими режимами (бусульфан-этопозид-мелфалан или бусульфан-мелфалан) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Применялась комбинация бусульфан 4 мг/кг -7,-6,-5,-4 дни (курсовая доза 16 мг/кг; тиофосфамид 300 мг/м² -3,-2 (курсовая доза 600 мг/м²; мелфалан 70 мг/м² -3,-2 дни (курсовая доза 140 мг/м²). Трансплантация аутологичных стволовых клеток проводилась в 0 день. В ряде случаев вместо тиофосфамида применялся вепезид 1000 мг/м²/день -3,-2 (курсовая доза 2000 мг/м²).

Облучение производилось после 5 курса индукционной терапии у больных, леченных в программе высокого риска. Больные, получавшие лечение в программе стандартного риска облучались после проведения операции, т.е. после 3-5 курсов ПХТ. Объем облучаемой зоны включал всю кость с последующим сокращением до зоны распространения на момент постановки диагноза. Облучение проводилось в СОД 57 Гр при неоперабельных локализациях. При операбельных локализациях и необходимости применения эндопротезов производилось предоперационное облучение в СОД = 36 Гр, в случае если применения протезов не требовалось, как правило, проводилась послеоперационная ЛТ в дозе 45 Гр при условии выполнения радикальной операции.

При наличии легочных и/или плевральных метастазов производилось крупнопольное облучение легких в СОД 12 Гр после 2 курса ПХТ. При сохранении очагов в легких после 5 курса ПХТ производилось локальное дооблучение очагов в дозе 12 Гр. Все костные метастазы должны были облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Облучение костных метастазов производилось после 5 курса ПХТ. Облучение проводилось в СОД-30 Гр, параллельно облучению основного очага. При наличии изолированного метастаза в кости черепа проводилось его облучение в СОД 30,6 Гр. Метастазы в ЦНС, регионарные и другие метастазы облучались в дозе 30 Гр.

Хирургический этап лечения проводился после проведения 3-5 курса индуктивной терапии при проведении программы стандартного риска (при возможности операция выполнялась в более ранние сроки) и после 5 курса индуктивной ПХТ при проведении программы высокого риска. При выборе органосохраняющего лечения учитывались следующие факторы: 1)возможность возникновения местных рецидивов не должна превышать таковой при ампутации; 2) выживаемость не должна подвергаться риску из-за задержки в лечении; 3) результат реконструкции должен быть функциональным, с минимальной долговременной болезненностью и необходимостью дополнительного хирургического вмешательства; 4) должно учитываться психологическое воздействие и продолжительность реабилитации. Главными принципами органосохраняющих операций были: 1) широкая резекция пораженной кости единым блоком в мышечнофасциальном футляре; 2) удаление единым блоком всех мест предыдущих биопсий и других потенциально «загрязненных» тканей (принцип абластики); 3) если возможно наложение турникета проксимальнее поражения; 4) адекватная моторная реконструкция при помощи перемещения регионарных мышц; 5) адекватное мягкотканное покрытие; 6) обязательное интраоперационное выполнение микроскопического исследования краев резекции. Противопоказаниями для выполнения органосохраняющей операции были: 1) распространение злокачественных опухолей костей на магистральные сосудисто-нервные образования; 2) тяжелое общее состояние больного, вызванное основным заболеванием или другими соматическими заболеваниями, угрожающими жизни больного; 3) инфекция, риск операции в инфицированной области препятствует внедрению металлических штифтов или аллотрансплантатов; местная инфекция и отдаленные хронические очаги инфекции (не купирующиеся антибактериальной терапией); 4) обширное вовлечение мышц: должно оставаться достаточное количество мышц для восстановления функции конечности и невозможность формирования мышечного футляра вокруг импланта; 5) незрелость костной системы: ожидаемая разница длины нижних конечностей не должна быть более 6-8 см; реконструкция верхней конечности не зависит от возраста скелета; 6) рост опухоли на фоне ПХТ.

Характеристика методов анализа и статистической обработки

Эффективность проводимого лечения оценивалась по критериям, рекомендуемым ВОЗ для солидных опухолей. В исследовании оценивались общая (ОВ), безрецидивная (БРВ) и бессобытийная (БСВ) выживаемости. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы SPSS 11.0 для Windows. При сравнении параметрических величин достоверность результатов оценивалась по сравнительному парному Т-тесту, непараметрических - тесту ч². Разница считалась достоверной при p<0,05. Оценка ОВ, БСВ и БРВ проводилась с использованием метода Каплан-Майера, сравнительная оценка групп больных по БСВ и БРВ проводилась методом Log rank тест.

Лечение детей контрольной группы I

Все дети получили от 1 до 14 курсов ПХТ до наступления прогрессии, рецидива или окончания терапии, в т.ч. 11 (5,6%) пациентов -- после операции, выполненной на первом этапе. Нарушение интервала между курсами отмечалось у 32,1% пациентов. Наиболее часто причинами нарушений интервала были гепатит В (38,7%) и гематологическая токсичность (37,1%). В подгруппе IA было 23,5% случая нарушения интервалов, в подгруппе IB -- 24,8%, ID -- 52,8%. В подгруппе IB наиболее частыми причинами нарушения интервалов были гематологическая токсичность (36,7%) и гепатит В (33,3%). В подгруппе ID также наиболее частыми причинами были гепатит В (46,4%) и гематологическая токсичность (35,7%). Продолжительность увеличения интервала между курсами была различной, от 1 недели до 6 мес. У 75,8% больных с увеличением интервала продолжительность последнего была более 1 мес. Продолжительность нарушения интервала более 1 мес. отмечена у 76,7% (от всех больных с увеличением интервала) больных в подгруппе IB, у 75% больных подгруппе ID.

У 73,6% детей контрольной группы I отмечена прогрессия/рецидив на фоне проведения программной терапии, в том числе у 60,1% -- на первых шести курсах ПХТ. Рецидив/прогрессия развился на фоне лечения у 47,1% детей в подгруппе IA, у 84,3% -- в подгруппе IB, у 60,4%-- в подгруппе ID.

Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 41,8% пациентов. Непосредственная эффективность (ПЭ+ЧЭ) в подгруппе IB составила 28,5%, в подгруппе ID -- 58,4%.

Этап локального контроля проведен 95,3% детей, 86% детей в качестве метода локального контроля получили только ЛТ, 1% -- только операцию, 9,3% -- комбинированный локальный контроль.

Средняя СОД облучения в контрольной группе I составила 56,75 Гр, в подгруппах 54,7-58,5 Гр. Проведение лучевой терапии сопровождалось развитием ранних лучевых реакций у 96,7% пациентов. Наиболее часто наблюдались эритема (44,9%) и влажный эпидермит (36,9%). В подгруппе IA ранние осложнения ЛТ наблюдались в 94,1% случаях, были в основном представлены эритемой (50%) и влажным эпидермитом (37,5%). В подгруппе IB зафиксировано 96,4% случаев ранних лучевых осложнений. Наиболее часто наблюдались эритема (45,4%) и влажный эпидермит (38%). В подгруппе ID зафиксировано 98% случаев ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (40%) и влажный эпидермит (36%). Поздние лучевые реакции отмечены у 19,9 % больных, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (22,9%), фиброз легкого в (20%), индуративный отек (17,1%) и абсолютное укорочение конечности (17,1%). В подгруппе IA зафиксировано 52,9% случаев поздних лучевых поражений, наиболее часто отмечалось абсолютное укорочение конечности (33,3%) и локальный остеопороз (22,2%). В подгруппе IB поздние лучевые поражения наблюдались в 17% случаях, наиболее часто наблюдался фиброз легкого (31,6%). В подгруппе ID было зафиксировано 11,8% случаев поздних лучевых поражений, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (50%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 9,8% больных контрольной группы I. Наиболее часто (47,4%) выполнялась операция в объеме резекции ребра. В контрольной группе I 15,8% оперативных вмешательств были нерадикальными. Степень лекарственного патоморфоза была оценена только в 10,6% случаев.

Программная терапия была проведена в полном объеме 26,4% пациенту. На момент анализа (1.01.2008) у 133 (68,9%) детей зафиксировано прогрессирование болезни на фоне лечения, у 8 (4,1%) -- прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 31 (16,1%) -- выявлен рецидив болезни после окончания лечения. Живы без признаков болезни 20 (10,4%) детей. Выбыл из-под наблюдения один ребенок (0,5%). Локальные рецидивы отмечены у 7 (35% от всех детей достигших полного эффекта) пациентов. Частота метастазирования в исходе болезни в контрольной группе I составила 85,5% (n=165). Комбинированные метастазы наблюдались в 79 (40,9%, от всех метастатических -- 47,9%) случаях, метастазы в легкие -- в 47 (24,4% и 28,5%), в кости -- в 38 (19,7% и 23%), в лимфоузлы -- в одном (0,5% и 0,6%) случае.

В подгруппе IA у 8 (47,1%) детей наблюдалось прогрессирование болезни на фоне лечения, 9 (52,9%) пациентов живы без признаков болезни. Локальных рецидивов не было отмечено. Метастазы в исходе болезни наблюдались у 13 (76,5%) детей.

В подгруппе IB у 99 (81,8%) детей отмечено прогрессирование болезни на фоне лечения, у 2 (1,7%) -- прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 11 (9,1%) -- рецидив болезни после окончания лечения, один (0,8%) ребенок выбыл из-под наблюдения, 8 (6,6%) -- живы без признаков болезни. Наблюдалось 5 локальных рецидивов (4,1% от всей группы). Метастазирование в исходе болезни наблюдались у 109 (90,1%) детей подгруппы IB. В 50 (41,3% от всей подгруппы и от всех случаев метастазирования -- 45,9%) случаях наблюдались комбинированные метастазы, в 32 (26,4% и 29,4%) -- метастазы в легкие, в 26 (21,5% и 23,9%) -- в кости, в одном (0,8% и 0,9%) случае -- в лимфоузлы.

Пятилетняя ОВ детей подгруппы IB (n=121) составила 5,8±2,1%, 5-летняя БРВ -- 5,8±2,1%, 5-летняя БСВ -- 5,8±2,1%. Пятилетняя БРВ детей с локализованной стадией подгруппы IB (n=95) составила 7,5±2,7%, 5-летняя БСВ -- 7,4±2,7%.

У 26 (49,1%) больных подгруппы ID было зафиксировано прогрессирование на фоне лечения, у 6 (11,3%) -- прогрессирование из-за перерыва в лечении. Рецидив болезни после окончания лечения наблюдался у 13 (24,5%) больных, живы без признаков болезни 8 (15,1%) больных. Наблюдалось 2 (3,7%) локальных рецидива. Метастазирование на фоне или по окончании лечения наблюдалось у 42 (79,2%) детей. Чаще всего наблюдались комбинированные метастазы -- в 21 (39,6% и от всех метастатических рецидивов -- 50%) случае, в легкие -- в 11 (20,8% и 26,2%) случаях, в кости -- в 10 (18,9% и 23,8%).

Пятилетняя ОВ детей подгруппы ID (n=53) составила 15±4,9%, 5-летняя БРВ и БСВ также 15±4,9%. Пятилетняя ОВ детей с локализованными ОССЮ высокого риска (n=42) составила 19±6,0%, 5-летняя БРВ и БСВ -- также 19±6%.

Пятилетняя ОВ детей контрольной группы I (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя ОВ детей с локализованной стадией (n=156) -- 12,2±2,6%, 5-летняя ОВ детей с диссеминированной стадией (n=37) -- 0%. Пятилетняя БРВ (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя БРВ детей с локализованной стадией (n=156) -- 12,3±2,6%, 5-летняя БРВ детей с диссеминированной стадией (n=37) -- 0%. 5-летняя БСВ (n=193) составила 9,9±2,1%, 5-летняя БСВ детей с локализованной стадией (n=156) --12,2±2,6%, 5-летняя БСВ детей с диссеминированной стадией -- 0%. Пятилетние ОВ, БРВ и БСВ детей контрольной группы I (n=19) с ОССЮ стандартного риска были одинаковы и составили 21,0±9,3%. Общая 5-летняя выживаемость детей контрольной группы I с ОССЮ высокого риска (n=174) составила 8,6±2,1%, а 5-летние БРВ и БСВ -- 8,7±2,1%.

Лечение детей контрольной группы II

Нарушение интервала между курсами отмечалось у 29,1% пациентов, в том числе в подгруппе IIA - у 14,3%, IIB -- у 31,8% пациентов. Гепатит В был самой частой причиной нарушения интервала между курсами (63,5%). В подгруппе IIA наиболее частыми причинами увеличения интервала были гепатит В (50%) и семейные обстоятельства (50%). В подгруппе IIB в 64,6% случае причиной увеличения интервалов был гепатит В. У 82,7% детей группы длительность увеличения интервала между курсами превысила 1 мес, в подгруппе IIA у всех детей длительность увеличения интервала превысила 1 мес, в подгруппе IIB -- у 81,25%.

Индуктивную ПХТ начали получать 169 (94,5%) пациентов, 7 (3,9%) пациентам провести индуктивную ПХТ в полном объеме не удалось, в связи с прогрессированием на фоне лечения в 5 (2,8%) случаях и прогрессированием из-за удлинения интервалов ПХТ в 2 (1,1%) случаях. Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 169 (94,4%) пациентов. Непосредственная эффективность ПХТ в подгруппе IIA составила 69,1%, в подгруппе IIB -- 66,5%.

Этап локального контроля проведен 171 детям (95,5%), в т.ч. 103 (57,6%) детей в качестве метода локального контроля получили только ЛТ, 66 (37,0%) пациентам проведен комбинированный локальный контроль в объеме облучения и оперативного вмешательства.

Средняя СОД составила 54,99±5,80 Гр. В подгруппе IIA лучевая терапия проводилась в средней СОД 54,2 Гр., в подгруппе IIB -- 55,1 Гр. Проведение лучевой терапии сопровождалось развитием ранних лучевых реакций у 156 (92,3%) пациентов. Наиболее часто наблюдалась эритема (44,9%), влажный эпидермит (17,3%) и энтерит (12,8%). В подгруппе IIA зафиксировано 92,6% случаев ранних лучевых реакций, а в IIB -- 92,3% случая. В подгруппе IIA наиболее часто наблюдалась эритема (56%), в подгруппе IIB -- также эритема 42,7%.

Поздние лучевые реакции отмечены у 80 (47,3 %) больных. Наиболее часто наблюдались следующие виды поздних лучевых осложнений: локальный остеопороз (40%) и индуративный отек (16,3%). Вторая опухоль наблюдалась в 1 (1,3%) случае. В подгруппе IIA наблюдалось 55,6% случаев поздних осложнений ЛТ, в подгруппе IIB -- 45,8% случаев. В подгруппе IIA наиболее частым поздним осложнением лучевой терапии был остеопороз, наблюдавшийся в 53,3% случаев, подгруппе IIB -- также локальный остеопороз (36,9%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 68 (38,1%) больным контрольной группы II. Наиболее часто выполнялась операция в объеме экзартикуляции ребра (n=13, 19,1%), резекция (n=10, 14,7%) и экзартикуляция (n=7, 10,3%) малоберцовой кости. В 4 (5,9%) случаях выполнено эндопротезирование. В подгруппе IIA наиболее частым видом оперативного вмешательства была экзартикуляция малоберцовой кости (n=3, 21,4%), а в подгруппе IIB -- экзартикуляция ребра (n=12,22,2%), резекция малоберцовой кости (n=9,16,7%). В подгруппе IIA лекарственный патоморфоз IV степени выялен в 50,0% случаев, в подгруппе IIB -- в 42,2% случаев. При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 10 (14,7%) послеоперационных осложнений, в том числе в подгруппе IIA -- 1 (7,1%), в IIB -- 9 (16,7%). Частота инфекционных осложнений (n=3) составила 4,4%. Из 68 выполненных детям контрольной группы II оперативных вмешательств 11 (16,2%) были не радикальными (во всех случаях -- микроскопически остаточная опухоль).