Современные возможности и перспективы лечения детей с опухолями семейства саркомы Юинга

Программная терапия была проведена в полном объеме 121 (67,6%) пациентам, в том числе в подгруппе IIA -- 25 (89,3%) пациентам, IIB -- 96 (63,6%) пациентам.

На момент анализа (01.01.08) у 50 (27,9%) детей наблюдалось прогрессирование на фоне лечения, у 5(2,8%) -- прогрессирование из-за перерыва в лечении, у 2(1,1%) -- прогрессирование из-за отказа от лечения. Рецидив болезни после окончания лечения развился у 49(27,4%) детей. Один пациент (0,6%) выбыл из-под наблюдения. Один (0,6%) больной умер по причинам, не связанным с болезнью. Живы без признаков болезни 69 (38,5%) детей, развитие второй опухоли наблюдалось у 2 (1,1%) детей. Локальный рецидив отмечен у 9 (5,0%) пациентов, в т.ч. у 3 (10,7%) детей подгруппы IIA и у 6 (4%) детей подгруппы IIB. Частота метастазирования в исходе болезни у детей контрольной группы II составила 58,1% (n=104). Комбинированные метастазы наблюдались в 53 (29,6% и от всех метастазов -- 51%) случаях, метастазы в легкие -- в 26 (14,5% и 25%) случаях, метастазы в кости -- в 23 (12,8% и 22,1%) случаев, в головной мозг и в мягкие ткани -- по одному (0,6% и 1%) случаю.

Пятилетняя ОВ детей контрольной группы II (n=179) составила 41,5±3,7%, детей с локализованной стадией (n=154) -- 47±4%, детей с диссеминированной стадией (n=25) -- 4±3,9%.

Пятилетняя БРВ детей контрольной группы II (n=179) составила 39,6±3,6%, детей с локализованной стадией (n=154) -- 45,4±4%, с диссеминированной стадией (n=25) -- 4±3,9%.

Пятилетняя БСВ детей контрольной группы II (n=179) составила 39,2±3,6%, детей с локализованной стадией (n=154) -- 45±4%, с диссеминированной стадией (n=25) -- 4±3,9%.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIA

Прогрессирование на фоне лечения отмечалось у 2 (7,1%) детей, прогрессирование из-за отказа лечения -- у одного (3,6%) пациента, у 11 (39,3%) -- рецидив болезни после окончания лечения, один пациент (3,6%) умер от причин не связанных с болезнью, живы без признаков болезни 12 (42,9%) детей, у одного (3,6%) пациента отмечено развитие второй опухоли. Наблюдалось 3 (10,7%) локальных рецидива. Метастазы зафиксированы у 13 (46,4%) детей подгруппы IIA. Комбинированные метастазы наблюдались в 5 (17,9% и от всех метастатических -- 38,5%) случаях, в легкие -- в 4 (14,3% и 30,8%) случаях, в кости -- в 3 (10,7% и 23,1%) случаях, в одном (3,6% и 7,7%) случае наблюдался метастаз в мягкие ткани. У одного пациента в зоне облучения развилась вторая опухоль (параоссальная саркома).

Пятилетняя ОВ детей в подгруппе IIA составила 53,5±9,4%. Пятилетняя БРВ составила 49,7±9,5%. Пятилетняя БСВ составила 42,8±9,3%.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIB

У 48(31,8%) детей отмечено прогрессирование на фоне лечения, у 5 (3,3%) --прогрессирование из-за перерыва в лечении, у одного (0,7%) -- прогрессирование из-за отказа от лечения. Рецидив болезни наблюдался у 38 (25,2%) больных. Один больной выбыл из-под наблюдения, живы без признаков болезни 57 (37,7%) детей, у одного (0,7%) отмечено развитие второй опухоли. В подгруппе IIB наблюдалось 6 (4%) локальных рецидивов. У одного пациента развилась вторая опухоль -- острый миелолейкоз. Метастазирование в исходе болезни отмечено у 91 (60,3%) детей подгруппы. Комбинированные метастазы наблюдались у 48 (31,8% и от всех метастазов -- 52,7%) детей, метастазы в легкие -- у 22 (14,6% и 24,2%) детей, в кости -- у 20 (13,2% и 22%) детей, в головной мозг -- у одного (0,7% и 1,1%) детей.

Пятилетняя ОВ детей в подгруппе IIB составила 39,3±3,9%, детей с локализованными ОССЮ составила 45,6±4,4%, детей с диссеминированными ОССЮ в подгруппе IIB -- 4±3,9%. Пятилетняя БРВ детей в подгруппе IIB составила 37,7±3,9%, детей с локализованной стадией -- 44,5±4,4%, детей с диссеминированной стадией -- 4±3,9%. Пятилетняя БСВ детей в подгруппе IIB (n=151) составила 37,9±3,9%, детей с локализованной стадией (n=126) -- 44,7±4,4%, детей с диссеминированной стадией в подгруппе IIB (n=25) составила 4±3,9%.

Результаты лечения детей подгруппы IIIA

Индуктивную ПХТ начали получать 27 (93,1%) пациентов, непосредственная эффективность ПХТ составила 92,6%. Этап локального контроля проведен всем (n=29, 100%) детям. Лучевая терапия проведена 26 (89,6%) детям. В подгруппе IIIA наблюдалось 23 (88,5% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (n=13, 56,5%). Поздние лучевые реакции отмечены в 7 (26,9% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случаях, наиболее часто зафиксирован локальный остеопороз (n=5, 71,4%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 26 (89,7% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 89,6 % от подгруппы) пациентам. Наиболее часто были выполнены операции в объеме экзартикуляции ребра (n=5,19,2%), Произведены 3 (11,5%) операции с эндопротезированием дефектов костей. В подгруппе IIIА наблюдались следующие показатели функциональной оценки по MSTS: 90,0% для верхней конечности (при эндопротезировании плечевого сустава), 96,6% для нижней конечности (при эндопротезировании коленного сустава). Все операции были радикальными. Лечебный патоморфоз оценен в 24 (92,3%) случаях, IV степень отмечена в 17 (70,8%) случаях. Частота послеоперационных осложнений составила 11,6%. В запланированном объеме программная терапия была проведена 29 (100,0%) пациентам подгруппы IIIA.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIA

У 6 (20,7%) детей наблюдался рецидив болезни после окончания лечения, живы без признаков болезни 22 (75,9%) детей, развитие второй опухоли отмечено у одного (3,4%) пациента. Локальный рецидив отмечен у одного (3,4%) пациента. У 7 (24,1%) детей подгруппы IIIA наблюдались метастазы в исходе болезни, в легкие -- у 3 (10,3% и от всех метастазов -- 42,9%) детей, в мягкие ткани -- у 2 (6,9% и 28,6%) детей, комбинированные метастазы наблюдались у одного (3,4% и 14,3%) пациента и метастазы в кости -- также у одного (3,4% и 14,3%).

Пятилетняя ОВ детей составила 81,2±7,5%, 5-летняя БРВ --75,1±8,1%, 5-летняя БСВ -- 75,1±8,1%.

Результаты лечения детей в подгруппе IIIB

Индуктивную ПХТ начали получать 55 (96,5%) пациентов. Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 55 (96,5%). Непосредственная эффективность ПХТ составила 94,6%.

Этап локального контроля проведен 56 (98,2%) детям. ЛТ проведена 54 (94,7%) пациентам. комбинированный локальный контроль (операция+ЛТ) получил 51 (94,4%) пациент.

Наблюдалось 44 (81,5% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема (n=30, 68,2%) случаях. Наблюдалось 13 (24,1%)случаев поздних лучевых реакций, наиболее часто наблюдался пневмофиброз -- в 6 (46,1%) случаях.

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 53 пациентам (94,6% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 92,9 % от подгруппы). Наиболее часто выполнялись операции на ребрах (n=16, 30,1%). Эндопротезирование было выполнено в 19 (35,8%) случаях. Тотальные эндопротезы были установлены в 7 (36,8%) случаях, растущие -- в 3 (15,7%), в т.ч. в одном случае был установлен тотальный растущий эндопротез, в одном случае -- растущий эндопротез неинвазивной конструкции. Эндопротезирование бедренной кости было выполнено в 10 (52,6%) случаях, эндопротезирование плечевой кости выполнено в 5(26,3%) случаях, эндопротезирование большеберцовой кости выполнено в 4 (21%) случаях.

В группе IIIВ наблюдались следующие результаты функциональной оценки по MSTS: верхняя конечность -- 84,0%, нижняя -- 94,5%. Из 53 выполненных оперативных вмешательств 1 (1,8%) было не радикальным. Степень лечебного патоморфоза изучена у 51 (96,2%) детей, IV степень зафиксирована в 27 (52,9%) случаях.

При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 17 (32,1% от группы оперированных больных) послеоперационных осложнений, в том числе инфекционных -- 5 (9,4%). После эндопротезирования наблюдалось 2 (10,5%) инфекционных осложнения. Распределение больных в зависимости от завершенности программной терапии было следующим: 50 (87,7%) больных завершили консолидацию по плану, у 6(10,5%) консолидация не была завершена, у 1 (1,8%) -- не проводилась.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIB

Метастазирование на фоне лечения отмечено у одного (1,8%) больного с полным эффектом, прогрессирование из-за отказа от лечения -- у 2(3,5%) больных, рецидив болезни после окончания лечения отмечен у 7(12,3%) , один (1,8%) больной выбыл из-под наблюдения, один (1,8%) --умер на индукции, 3(5,3%) -- умерли на консолидации. Живы без признаков болезни 41 (71,9%) пациент, у одного (1,8%) пациента наблюдалось развитие второй опухоли (острого миелолейкоза). У 10 (17,5%) детей подгруппы IIIB наблюдалось метастазирование в исходе болезни. Метастазы в кости наблюдались в 4 (7% и от всех метастазов -- 40%) случаях, в легкие -- в 2 (3,5% и 20%), комбинированные метастазы -- в 2 (3,5% и 20%) случаях, метастазы в лимфоузлы -- в одном (1,8% и 10%) случае, в мягкие ткани -- в одном (1,8% и 10%) случае.

Пятилетняя ОВ детей составила 72,3±6,5%, 5-летняя БРВ --79,6±5,8%, 5-летняя БСВ -- 72,5±6%.

Результаты лечения больных подгруппы IIIC

Индуктивную ПХТ начали получать 72 (94,7%) пациента, 4 (5,3%) были оперированы на первом этапе. Остальные дети (n=69, 95,8 %) получили по 5 курсов индуктивной ПХТ в соответствии с планом лечения. Оценка непосредственной эффективности ПХТ была возможна у 72 (94,7%) пациентов, НЭ составила 95,8%.

Этап локального контроля проведен 71 (93,4%) ребенку. Облучению подверглись 69 (90,7% от всей подгруппы) детей. Таким образом, комбинированный локальный контроль проведен 30 (43,4%) детям. Наиболее часто облучению, как единственному методу локального контроля, подверглись больные с ОССЮ плоских костей таза (n=26, 34,4%) и ОССЮ позвонков (n=6, 7,8%). Наблюдалось 57 (82,6% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случая ранних лучевых осложнений, наиболее часто наблюдалась эритема -- в 22 (38,6%) случаях, энтерит отмечен в 18 (31,6%) случаях. Поздние лучевые реакции отмечены в 18 (26,1% от всех пациентов в подгруппе, получивших ЛТ) случаеях, наиболее часто наблюдался локальный остеопороз (n=8, 44,4%).

Оперативные вмешательства на этапе локального контроля были выполнены 32 (45,1% от количества пациентов, которым был выполнен этап локального контроля и 42,1 % от подгруппы) пациентам, наиболее часто были выполнены операции в объеме экзартикуляции или резекции ребер (n=10, 31,25%). Эндопротезирование было выполнено в 8 (25%) случаях. Тотальные эндопротезы были установлены в 4 (50%) случаях, растущие -- в 2 (25%), в т.ч. в одном случае был установлен тотальный растущий эндопротез, растущий неинвазивный эндопротез -- в одном случае. Было выполнено по 4 (50%) операции эндопротезирования плечевой и бедренной костей. В группе IIIС функциональная оценка по MSTS была следующей: верхняя конечность -- 85,0%, нижняя -- 79,1%. Три (9,4%) оперативных вмешательств были нерадикальными. Степень лечебного патоморфоза оценена у 28 (87,5%) больных, IV степень отмечена в 14 (50,1%) случаях. При анализе течения послеоперационного периода было выявлено 5 (15,6% от группы оперированных больных) послеоперационных осложнений.

В запланированном объеме программная терапия была проведена 66 (86,8%) пациентам. Пять пациентов не завершили программное лечение. Консолидация по плану (ВХТ) проведена 56 (73,7%) больным, консолидация по стандартному крылу проведена 10 (13,2%) больным, 5 (6,6%) больным консолидация не была завершена и 5(6,6%) -- не проведена.

Отдаленные результаты лечения детей подгруппы IIIС

Прогрессирование на фоне лечения отмечено у 4 (6,1%) детей, прогрессирование из-за перерыва в лечении -- у одного (1,5%) больного, рецидив болезни после окончания лечения отмечен у 14 (21,2%) детей, 5 (7,6%) -- умерли на индукции, смерть от поздних осложнений ВХТ отмечена у 7 (10,6%) детей, один (1,5%) умер по причинам, не связанным с болезнью, живы без признаков болезни 34 (51,5%) детей. Локальный рецидив отмечен у одного (1,5%) пациента. У 19 (28,8%) детей наблюдались метастатические поражения в исходе болезни. Комбинированные метастазы наблюдались у 11 (16,7% и от всех метастазов -- 57,9%) детей, метастазы в кости -- у 6 (9,1% и 31,6%) детей, в легкие -- у 2 (3% и 10,5%) детей. Десять больных получили консолидацию по стандартному крылу и были исключены из расчетов выживаемости.

Пятилетняя ОВ детей составила 51,3±6,2%, 5-летняя БРВ -- 63,1±6,9%, 5-летняя БСВ -- 50±6,3%.

Отдаленные результаты лечения детей основной группы III

У 5(3,1%) больных отмечалось прогрессирование на фоне лечения, прогрессирование из-за перерыва в лечении отмечено у одного (0,6%) больного, прогрессирование из-за отказа от лечения -- у 3(1,9%) больных, рецидив болезни после окончания лечения -- у 28 (17,3%) детей. Один (0,6%) пациент выбыл из-под наблюдения, 6(3,7%) -- умерли на индукции, 3(1,9%) -- умерли на консолидации, 7 (4,3%) -- умерли от поздних осложнений ВХТ, один (0,6%) -- умер от причин, не связанных с основным заболеванием. Живы без признаков болезни 105 (64,8%) детей, у 2(1,2%) отмечено развитие вторичной опухоли. Локальный рецидив отмечен у 2 (3,0% от всей группы) пациентов. У 38 (23,5%) детей наблюдались метастатические поражения в исходе болезни. Комбинированные метастазы отмечены в 15 (9,3% и от всех метастатических -- 39,5%) случаях, метастазы в кости -- в 11 (6,8% и 28,9%) случаях, в легкие -- в 8 (4,9% и 21,1%) случаях, в мягкие ткани -- в 3 (1,9% и 7,9%)) случаях, в одном (0,6% и 2,6%) случае отмечено поражение лимфоузлов.

Пятилетняя ОВ у детей основной группы (n=162) составила 65,6±3,9%, детей с локализованной стадией (n=120) составила 73,1±4,2%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила 44±8,3%.

Пятилетняя БРВ детей основной группы (n=162) составила 72,5±3,8%, детей с локализованной стадией (n=120) составила 76,4±4,1%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила 60±8,8%.

Пятилетняя БСВ детей основной группы (n=162) составила 64,2±3,8%, детей с локализованной стадией (n=120) составила 70,5±4,2%, детей с диссеминированной стадией (n=42) составила 46,3±7,9%.

Сравнительная оценка выживаемости детей с ОССЮ стандартного риска в контрольной группе II и в основной группе III представлена на графике.

Сравнение БРВ детей подгрупп IIA и IIIA (с ОССЮ стандартного риска) представлена на графике 1.

График 1. БРВ детей с ОССЮ стандартного риска в зависимости от программы лечения

p=0,0083

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей с ОССЮ стандартного риска в подгруппе IIA составила 49,7±9,5%, в подгруппе IIIA -- 75,1±8,1%. Разница достоверна (p=0,0083).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска в группах II и III представлена на графике 2.

График 2. БРВ детей высокого риска в зависимости от программы лечения

p=0,00001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 37,7±3,9%, в подгруппе IIIB/IIIC -- 71,7±4,4%. Разница достоверна (p=0,00001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, локализованной стадией в группах II и III представлена на графике 3.

График 3. БРВ детей с локализованными ОССЮ высокого риска в зависимости от программы лечения

p=0,00001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 44,5±4,4%, в подгруппе IIIB/IIIC -- 76,6±4,9%. Разница достоверна (p=0,00001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости пациентов с ОССЮ высокого риска, операбельной локализацией и локализованной стадией подгрупп IIB и IIIB представлена на графике 4.

График 4. БРВ детей с локализованными операбельными ОССЮ высокого риска в зависимости от программы лечения

p=0,0003

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 49,7±5%, в подгруппе IIIB -- 79,6±5,8%. Разница достоверна (p=0,0003).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, локализованной стадией, неоперабельной локализации в подгруппах IIB и IIIC представлена на графике 5.

График 5. БРВ детей с локализованными неоперабельными ОССЮ в зависимости от программы лечения

p=0,0001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 20±8%, в подгруппе IIIC -- 80±8,9%. Разница достоверна (p=0,0001).

Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости детей с ОССЮ высокого риска, диссеминированной стадией, в подгруппах IIB и IIIC представлена на графике 6.

График 6. БРВ детей с диссеминированными ОССЮ в зависимости от программы лечения

p=0,0001

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей в подгруппе IIB составила 4±3,9%, в подгруппе IIIC -- 54,7±10%. Разница достоверна (p=0,0001).

За исторический период с 1972 по 2006 гг. кардинально изменились подходы к лечению ОССЮ у детей, что особенно проявилось в расширении показаний к оперативным вмешательствам при данной патологии, и как следствие, значительному росту последних.

На рисунке 1 представлена частота оперативных вмешательств при ОССЮ у детей в зависимости от исследуемой группы.

Рисунок 1. Частота оперативных вмешательств в зависимости от группы, %

Как видно из рисунка, в контрольной группе I (1972-1988) частота хирургического лечения составила 10,3%, в контрольной группе II (1987-1997) -- 39,9% и в основной группе III (1996-2006) -- 71,2%. Таким образом, рост частоты хирургического лечения составил 60,9%.

Столь значительный прирост частоты оперативного лечения стал возможен благодаря проведению более эффективной предоперационной ПХТ, а также созданию и внедрению в клиническую практику эндопротезов. На рисунке 2 представлено сравнение частоты эндопротезирования и калечащих операций в зависимости от исследуемой группы.

Рисунок 2. Сравнение частоты эндопротезирования и калечащих операций в зависимости от исследуемой группы, %

Как видно из рисунка, в контрольной группе I операции в объеме эндопротезирования не выполнялись. Калечащие операции были выполнены у 15,8% больных. В контрольной группе II частота выполнения органосохраняющих и калечащих операций была одинакова (5,9%). Значительный прогресс достигнут только в основной группе III, в которой частота эндопротезирования составила 27%, а калечащие операции были выполнены только у 3,6% детей.

Нами был проведен анализ токсичности лечения больных основной группы. Фатальная токсичность за весь период наблюдения зарегистрирована в 8 случаях, что составляет 4,9% от всего количества пациентов III группы и 6,0% от всего количества пациентов из группы высокого риска (IIIB+IIIC). При проведении режима высокий риск+ВХТ/VAC-стандарт-индукция фатальная токсичность отмечена в 3 (3,9%) случаях от подгруппы IIIС.

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режима «стандарт», можно сделать вывод, что, на фоне гематологической токсичности II-III степени сроки восстановления показателей не превышали 21 дня, что позволяло проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Фатальная токсичность отсутствовала. Негематологческая токсичность представлена, в основном, 0 и I степенями гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности, не оказывающей влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что наиболее токсичной была схема VAC на этапе консолидации: тромбоцитопения (III-IV степень в 28,5% случаев) и гепатотоксичность (II степень в 7,1% случаев) при этом режиме была достоверно выше, чаще и дольше требовалось применение КСФ (2,5±1,29 суток в 28,6% случаев), а также использовано больше антибактериальных препаратов (42,8% случаев) и препаратов крови (1,29 доз).

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режимов «высокий риск+стандартная консолидация» (подгруппа IIIB) и «высокий риск+ВХТ» (подгруппа IIIC), можно сделать вывод, что при проведении вышеуказанных режимов преобладала гематологической токсичность III-IV степени, не смотря на присутствие которой сроки восстановления показателей крови не превышали 21 дня, что позволяет проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Следует отметить, что наиболее тяжелым был режим VAC на этапе индукции у больных IIIC группы (ВХТ), достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов), а так же в проявлениях геморрагического синдрома (33,6% курсов) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов), противовирусных (8,6% курсов), противогрибковых препаратов (15,7% курсов) и препаратов крови (4,64 дозы), а также более частого и долгого применения КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов). Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов), а токсические гепатиты чаще встречались на стандартной консолидации (2 случая). При проведении режима высокий риск+стандартная консолидация/VAC-стандарт-консолидация отмечен 1 случай фатальной кардиотоксичности. Нейротоксичность встречалась крайне редко, тяжелые формы представлены единичными случаями. Таким образом, наиболее грозными и трудно контролируемыми были инфекционные проявления гематологической токсичности, на фоне которых другие проявления как гематологической (тромбоцитопения, геморрагический синдром), так и негематологической токсичности (кардио и гепатотоксичность) приобретали фатальный характер. Применение адекватной сопроводительной терапии и тщательное мониторирование состояния пациентов, получающих интенсивную ПХТ позволяет избежать фатальной токсичности.

Нами проведен анализ ценности прогностических факторов, в качестве главного критерия использовался показатель БРВ (2- и 5-летняя и выживаемость при среднем сроке наблюдения) пациентов.

Оценка безрецидивной выживаемости произведена в зависимости от следующих факторов: пол, возраст, морфологический вариант опухоли, первичная локализация, объем внекостного компонента, патологический перелом, протяженность деструкции по длинным трубчатым костям, локализация опухоли в различных отделах длинной трубчатой кости, плеврит при поражении ребер, наличие операции в программе лечения, степень лечебного патоморфоза, локализация метастазов, стадия болезни. Анализ проведен в различных выборках пациентов: на всей исследуемой группе больных (n=534), на объединенных контрольной II и основной группах (n=341), на выборке разделенной в соответствии с исследуемыми группами (контрольные группы I и II и основная группа). Также проведен анализ вышеуказанных выборок с учетом разделения на стадии болезни.

Мы провели анализ результатов лечения и установили, что наиболее важным фактором прогноза была стадия болезни (р=0,00001).

На 5-летнюю выживаемость детей основной группы с локализованными ОССЮ достоверно (р<0,05) оказывали влияние следующие факторы: наличие операции в программе лечения (р=0,041), степень лечебного патоморфоза (р=0,012) и локализация первичной опухоли (р=0,046).

Необходимо отметить, что при анализе результатов лечения всей исследуемой группы больных с локализованными ОССЮ ребер (n=72) наличие плеврита достоверно оказывало влияние на 5-летнюю БРВ (р=0,045) однако данный фактор потерял прогностическую ценность при анализе по группам (т.е. с учетом различных программ лечения).

На 5-летнюю БРВ детей с диссеминированными ОССЮ достоверно влияют следующие факторы: наличие операции в программе лечения (р=0,016) и локализация метастазов (лучшая выживаемость наблюдается при изолированном поражении легких, р=0,031). Следует отметить, что при анализе результатов лечения всех детей с диссеминированными ОССЮ, включенных в исследование (n=104), а также при исключении детей с диссеминированными ОССЮ контрольной группы I (n=67) на БРВ оказывал влияние объем опухоли, однако, при анализе результатов лечения только детей основной группы данный фактор потерял прогностическую ценность.

На 5-летнюю БРВ всех детей с ОССЮ, включенных в исследование, также оказывали влияние такие факторы, как локализация опухоли при костных ОССЮ (фактор потерял прогностическое значение при анализе с учетом стадии болезни), локализация опухоли (скелет или внескелетная) -- прогностическую ценность данного фактора рассчитана только на всей исследуемой группе больных (n=534) , так как при анализе внутри групп и с учетом стадии болезни больных с внескелетной ОССЮ было недостаточно для проведения достоверных расчетов.

Также необходимо отметить влияние локализации опухоли в пораженной кости (диафиз или проксимальный отдел и т.д.) у больных контрольной группы I, однако, при анализе с учетом стадии болезни и интенсификации лечения данный фактор потерял свою прогностическую ценность.

Таким образом, применение новой риск-адаптированной программы лечения детей существенно повысило 5-летнюю БРВ при локализованных операбельных ОССЮ стандартного риска (с 49,7±9,5% до 75,1±8,1%), высокого риска (с 49,7±5% до 79,6±5,8%), неоперабельных ОССЮ (с 20±8% до 80±8,9%) и диссеминированных ОССЮ (с 4±3,9% до 54,7±10%), особенно при изолированном поражении легких (до 61,5±12,5%).

Анализ токсичности интенсивной ПХТ

Проанализировав токсичность альтернирующих курсов режимов «высокий риск+стандартная консолидация» и «высокий риск+ВХТ», можно сделать вывод, что при проведении вышеуказанных режимов преобладала гематологической токсичность III-IV степени, не смотря на присутствие которой сроки восстановления показателей крови не превышали 21 дня, что позволяет проводить данную схему лечения, не увеличивая интервалов между курсами. Следует отметить, что наиболее тяжелым был режим VAC на этапе индукции у больных IIIC группы (ВХТ), достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов), а так же в проявлениях геморрагического синдрома (33,6% курсов) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов), противовирусных (8,6% курсов), противогрибковых препаратов (15,7% курсов) и препаратов крови (4,64 дозы), а также более частого и долгого применения КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов). Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов), а токсические гепатиты чаще встречались на стандартной консолидации (2 случая). При проведении режима высокий риск+стандартная консолидация/VAC-стандарт-консолидация отмечен 1 случай фатальной кардиотоксичности. Нейротоксичность встречалась крайне редко, тяжелые формы представлены единичными случаями. Исходя из вышеизложенного, следует заметить, что наиболее грозными и трудно контролируемыми были инфекционные проявления гематологической токсичности, на фоне которых другие проявления как гематологической (тромбоцитопения, геморрагический синдром), так и негематологической токсичности (кардио и гепатотоксичность) приобретали фатальный характер.

Токсичность новой лечебной программы по нашему мнению, не является препятствием к проведению столь интенсивной ПХТ. Следует подчеркнуть, что фатальную токсичность можно существенно уменьшить путем строгого соблюдения тактики сопроводительной терапии и тщательного отбора пациентов для проведения интенсивной ПХТ. Частота вторых опухолей на момент анализа (1,2%) существенно меньше по сравнению с ростом выживаемости и не может служить причиной отказа от интенсификации ПХТ.

Метастазирование ОССЮ у детей

Успех в лечении детей, страдающих ОССЮ связан, прежде всего, с применением радикального комплексного риск-адаптированного подхода в терапии первичного очага, а так же интенсификацией режимов ПХТ. Изучение путей, сроков и закономерностей метастазирования представляет собой исключительно важную задачу педиатрической онкологии, позволяющую прогнозировать возможное появление метастазов и их локализацию по окончании специального лечения и в значительно отдаленные сроки.

На рисунке 3 представлена продолжительность ремиссии в зависимости от стадии:

Рисунок 3. Медиана продолжительности ремиссии (месяцы) в зависимости от стадии

Отмечается увеличение медианы продолжительности ремиссии у больных с локализованной стадией с 9,62 мес. в контрольной группе I до 22,2 мес. в контрольной группе II и 35,87 мес. в контрольной группе III, у больных с диссеминированной стадией - с 4,41 мес. до 5, 49 мес. и 13,78 мес. соответственно. Таким образом, с интенсификацией ПХТ в составе комплексного лечения достоверно снизилась частота метастазирования с 85,5% в контрольной группе I до 23,5% в основной группе III, а так же увеличилась медиана продолжительности ремиссии с 7,7 мес. в контрольной группе I до 28 мес. в основной группе III. К прогностическим факторам, достоверно влияющим на характер метастазирования, следует относить: морфологическую форму опухоли (p=0,003) и локализацию первичного очага (p=0,021). Такие факторы, как пол и возраст на характер метастазирования не влияют. В 90% случаев метастазирование при ОССЮ у детей происходит в срок от 6 мес. до 2 лет, следовательно, при оценке выживаемости детей, страдающих ОССЮ, основное значение имеет 2-летняя БРВ, что не противоречит общим постулатам педиатрической онкологии.

Выводы

Рациональной стратегией лечения детей с ОССЮ является многокомпонентная риск - адаптированная инновационная программа комплексного лечения, включающая: ПХТ с применением интенсивных альтернирующих курсов препаратами VAC и IE на этапе индукции, оперативное вмешательство (для операбельных опухолей), преимущественно органосохраняющего характера и лучевую терапию на этапе локального контроля, а так же этап консолидации либо альтернирующими курсами ПХТ, либо в объеме ВХТ с трансплантацией аутологичных ПСК. Вышеуказанная индуктивная химиотерапия представляется более эффективной (для стандарного риска - ПЭ+ЧЭ=92,6%, для высокого риска+стандартная консолидация - ПЭ+ЧЭ=94,6%, для высокого риска+ВХТ - ПЭ+ЧЭ=95,8%) по сравнению со стандартной терапией в контрольной группе (для стандарного риска - ПЭ+ЧЭ=69,1%, для высокого риска - ПЭ+ЧЭ=66,5%) и вполне переносимой при адекватной сопроводительной терапии.

Применение интенсивной программы ПХТ на этапе индукции позволяет свести к минимуму количество калечащих операций - 5,6%, а так же увеличить число оперативных вмешательств в объеме эндопротезирования - с 5,9% в контрольной группе II до 27,0% в основной группе III. Включение хирургического этапа в объеме радикального удаления опухоли в программу комплексного лечения достоверно повышает выживаемость больных ОССЮ с 22,9% у неоперированных больных до 61,3% у оперированных пациентов (p=0,00001).

Наиболее тяжело переносимым был режим VAC, по сравнению с режимом IE на этапе индукции у больных из группы высокого риска, достоверно отличаясь по глубине нейтропении (IV степень в 84,3% курсов vs 70,2%), тромбоцитопении (III-IV степень в 58,9% курсов vs 20,7%), а так же в проявлениях геморрагического синдрома (33,6% курсов vs 4,1) и по присутствию фатальной токсичности в инфекционных осложнениях (3 случая vs 1), что потребовало большего количества антибактериальных (76,8% курсов vs 37,2%), противовирусных (8,6% курсов vs 5,8%), противогрибковых препаратов (15,7% курсов vs 3,3%) и препаратов крови (4,64 дозы vs 2,26), а также более частого и долгого применения КСФ (5,6±4,39 суток в 16,7% курсов vs 3,8±2,6 в 4,9%).

Негематологческая токсичность, представленная гепатотоксичностью, нефротоксичностью, гастроинтестинальной токсичностью в большинстве случаев не превышала II степени, существенно не оказывая влияния на исход лечения. При сравнительной оценке выявлено, что гепатотоксичность больше была выражена при проведении режима IE на этапе индукции у пациентов группы IIIB (9,5% курсов).

Применение разработанной рациональной стратегии программного лечения достоверно увеличило 5-летнюю безрецидивную выживаемость пациентов с ОССЮ с 39,6±3,6% в контрольной группе II до 72,5±3,8% в основной группе III (p=0,0001).

Для больных с локализованной стадией из группы стандартного риска 5 - летняя БРВ составила 49,7±9,5% в контрольной группе II и 75,1±8,1% в основной группе III (p=0,0083); для локализованных операбельных ОССЮ высокого риска в контрольной группе II и в основной группе III - 49,7±5,0% и 79,6±5,8% соответственно (p=0,0003); 5 - летняя БРВ для локализованных неоперабельных ОССЮ высокого риска в контрольной группе II составила 20,0±8,0% и 80,0±8,9% в основной группе III (p=0,0001).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей с локализованными ОССЮ основной группы III при поражении бедренной кости составила 41,6±13,4%, при поражении ребер -- 71,4±10%, при поражении плоских костей таза -- 81,2±9,7%, при поражении всех плоских костей - 87,9±7,0%, всех ДТК - 69,7%±7,0 (p<0,046).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей основной группы III с лечебным патоморфозом I-II степени составила 56,7±11,7%, III степени -- 63,6±13,2%, IV степени -- 88,8±4,7% (p<0,012).

Для больных с диссеминированной стадией 5 - летняя БРВ составила 4,0±3,9% в контрольной группе II, 54,7±10,0% в основной группе III (p=0,0001), в том числе 5-летняя БРВ детей с поражением легких - 61,5±12,5%, а при комбинированных метастазах -- 41,6±15,6% (p<0,031).

К факторам прогноза, достоверно влияющим на БРВ (p<0,05) следует относить: стадию болезни (p=0,0001), объем опухоли(p=0,0087), локализацию первичного очага (p=0,046), наличие операции в программе лечения (p=0,041), степень лекарственного патоморфоза (p=0,012), локализацию метастазов (p=0,031), программу лечения (p=0,0001).

В 90% случаев метастазирование при ОССЮ у детей происходит в срок от 6 мес. до 2 лет. Комбинированное метастазирование после окончания лечения наблюдалось наиболее часто 48,8% (n=150), изолированные метастазы в легкие отмечены в 26,3% (n=81), метастазы в кости наблюдались в 22,4% (n=69). При PNET метастазирование чаще происходит в кости (10,1%), тогда как при саркоме Юинга - легкие (12,6%), комбинированные метастазы встречаются одинаково часто - 48,0% и 47,9% случаев. К факторам, достоверно влияющим на характер метастазирования, следует относить: морфологическую форму опухоли (p=0,003) и локализацию первичного очага (p=0,021).

Практические рекомендации

Для достижения высоких результатов лечения пациентов с ОССЮ необходимо использование программ комплексного лечения, включающих ПХТ с применением альтернирующих курсов препаратами винкристин+адриамицин+циклофосфан и ифосфамид+этопозид на этапе индукции, органосохраняющее оперативное вмешательство и лучевую терапию в СОД=36,0 - 55,2 Гр. на этапе локального контроля, а так же этап консолидации либо альтернирующими курсами с сокращением доз на 30%, либо в объеме ВХТ с трансплантацией аутологичных ПСК, собранных после II курса ПХТ, в зависимости от стадии заболевания, локализации опухоли и лекарственного патоморфоза.

Следует рекомендовать выполнение органосохраняющего оперативного лечения при использовании программы интенсивной ПХТ, позволяющей свести к минимуму проведение калечащих операций у детей, что имеет большое значение с деонтологических и социальных позиций, существенно повышая качество жизни пациентов.

Применение риск-адаптированной терапии позволяет повысить выживаемость детей с ОССЮ, а так же минимизировать осложнения за счет адекватного лекарственного воздействия на всех этапах лечения.

Применение интенсивных химиотерапевтических программ возможно только при обеспечении адекватной сопроводительной терапии (активной антибактериальной, противовирусной, противогрибковой и корригирующей терапии, трансфузиологическом пособии, трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови на этапе ВХТ) в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Аспекты современного лечения остеогенной саркомы и саркомы Юинга у детей. Дурнов Л.А., Пашков Ю.В., Иванова Н.М. //Вестник Онкологического Научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН.- 1998.- № 1.-Москва. - С. 18-22.

2. Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у больных с саркомой Юинга из группы высокого риска. Долгополов И.С., Стронгин Ю.С., Иванова Н.М., Петрович С.В., Птушкина Е.А., Равшанова Р.С.,Бояршинов В.К., Алейникова О.В., Менткевич Г.Л.//Детская онкология.- Москва, 2003.- № 3. - С. 26-32.

3. Злокачественные опухоли костей. Ю.В. Пашков, Н.М. Иванова / Лекции по детской онкологии.- Глава в монографии под редакцией Л.А. Дурнова, Д.З. Зикиряходжаева, Х.К. Рофиева, Ю.В. Пашкова.- 1997.-Москва-Душанбе.-С. 191-211.

4. Злокачественные опухоли костей у детей. Н.М. Иванова, А.З. Дзампаев /Злокачественные опухоли костей. Руководство под редакцией М.Д. Алиева.- 2008.-М.: Издательская группа РОНЦ. - С. 295-356.

5. Злокачественные опухоли у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М./ Химиотерапия опухолевых заболеваний Краткое руководство под редакцией Н.И. Переводчиковой.- 2000.- Москва. - С. 269-311.

6. Злокачественные опухоли у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М./Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой, 2-е издание, дополненное и переработанное.- Практическая медицина.- Москва, 2005. - С. 507-548.

7. Злокачественные опухоли у детей. Л.А. Дурнов, Н.М. Иванова / Противоопухолевая химиотерапия.- Глава в справочнике под ред. Н.И. Переводчиковой. - 1996.-Москва. - С. 146-173.

8. Злокачественные опухоли у детей. Л.А. Дурнов, Н.М. Иванова /Противоопухолевая терапия.- Справочник под редакцией проф. Н.И. Переводчиковой. - Издание второе, 1993.-Москва, "Медицина".-С. 156-165.

9. Инновационные подходы к лечению детей со злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата. Иванова Н.М, Алиев М.Д., Шварова А.В., Дзампаев А.З., Менткевич Г.Л.// Вестник Российской Академии Медицинских Наук.- 2007. - № 10, Издательство «Медицина», Москва. - С. 26-32.

10. Интервенционная радиология в онкологии. Гранов А.М., Давыдов М.И., Таразов П.Г., Долгушин Б.И., Иванова Н.М и др. (коллектив авторов)/Научно-практическое издание под редакцией академика А.М. Гранова и академика М.И. Давыдова.- Санкт-Петербург, 2007,ФОЛИАНТ.-С. 343.

11. Клиника, диагностика и лечение саркомы Юинга ребер у детей. Н.М. Иванова, Ю.В. Пашков, Н.В. Кочергина, И.В. Глеков, Н.А. Макрецов, //Вопросы онкологии.-1997.-№ 4, том 43.-Санкт-Петербург.-С. 417-419.

12. Клиника, диагностика и лечение саркомы Юинга стандартного риска у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Валентей Л.В., Поляков В.Г., Кошечкина Н.А., Матвеева И.Н., Глеков И.В., Нечушкина И.В., Бойченко Е.И./Методические рекомендации №15 Правительства Москвы Комитета Здравоохранения.- Москва 2002.- С. 1-20.

13. Костные саркомы у детей. Ю.В. Пашков, Н.М. Иванова, И.В. Глеков //Вопросы онкологии.- 1995.-№ 2, том 41.- Санкт-Петербург. - С. 75-78

14. Лечение опухолей семейства саркомы Юинга (обзор литературы). Иванова Н.М.// Детская онкология».- Москва, 2006. № 2-3.-С. 25-33.

15. Лечение саркомы Юинга у детей. Н.М. Иванова//Российский онкологический журнал.- 1998.- № 2.-Москва, издательство «Медицина».-С. 28-30.

16. Опухоли семейства саркомы Юинга Иванова Н.М./Онкология. Национальное руководство под редакцией В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. - Москва, 2008.- Издательская группа «Гэотар-Медиа». - С. 979-983.

17. Опыт лечения злокачественных опухолей ребер у детей. А.В. Игошин, А.З. Дзампаев, А.В. Шварова, И.В. Глеков, Ю.Н. Соловьев, Н.А. Кошечкина, Н.М. Иванова, М.Д. Алиев // Детская онкология - 2007, № 1 - Москва.- С. 25-34.

18. Органосохранные операции у детей с костными опухолями. Пашков Ю.В., Иванова Н.М., Дзампаев А.З., Петросян А.С., Каюмов Р.М./ Проблемы клинической онкологии.- Сборник статей под редакцией Д.З Зикиряходжаева.- Москва - Душанбе, 2002.-С. 52-55.

19. Органосохраняющее лечение - перспективное направление развития онкопедиатрии ХХ1 века. Дурнов Л.А., Шароев Т.А., Иванова Н.М., Поляков В.Г., Лебедев В.И., Пашков Ю.В., Бондарь И.В., Белкина Б.М., Бойченко Е.И //Современная онкология.- 2001.-№ 1, том 3. - С. 4-7.

20. Органосохраняющее лечение - приоритетное направление в комплексном лечении костных сарком у детей. Дурнов Л.А., Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Петросян А.С., Дзампаев А.З.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. (дополн. 1), - Москва, 2003.-№ 2.-С. 6-10.

21. Органосохраняющее лечение - приоритетное направление в педиатрической онкологии. Дурнов Л.А., Шароев Т.А., Поляков В.Г., Лебедев В.И., Пашков Ю.В.//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина.- Москва, 2001.-№ 3.-С. 61-66.

22. Органосохраняющие операции при костных саркомах у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Петросян А.С., Дзампаев А.З., Каюмов Р.М //Детская хирургия.- Москва, 2001.- №5.-издательство «Медицина». - С. 9-11.

23. Особенности современной комлексной диагностики и лечения саркомы Юинга ребер у детей. Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Кошечкина Н.А., Глеков И.В., Дзампаев А.З., Птушкина Е.А., Н.В. Кочергина./ Проблемы клинической онкологии (посвящается 50 - летию профессора Зикиряходжаева Д.З.).- Сборник статей под редакцией Трапезникова Н.Н., Зикиряходжаева Д.З.- 1999, Москва-Душанбе.- С. 139-140.

24. Предварительные результаты лечения солидных опухолей у детей с использованием нетрадиционного режима лучевой терапии. И.В. Глеков Н.А. Кошечкина, Н.М. Иванова // Вопросы онкологии.- 1997.- № 4, том 43.- Санкт-Петербург.-С. 443-444.

25. Разработка методов диагностики, показаний и противопоказаний для проведения органосохранного лечения злокачественных опухолей у детей. Лебедев В.И., Поляков В.Г., Пашков Ю.В., Шароев Т.А., Бондарь И.В., Нечушкина И.В., Валентей Л.В., Иванова Н.М., Бойченко Е.И., Чернова Н.В./Методические рекомендации №8 Правительства Москвы Комитета Здравоохранения.- Москва 2001.- С. 1-20.

26. Результаты проведения протокола ES-IPO-97 лечения детей с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга. Птушкина Е.А., Иванова Н.М., Долгополов И.С., Ижогин Д.Г., Петросян А.С., Глеков И.В., Дурнов Л.А., Менткевич Г.Л.// Вестник Российской академии Медицинских наук.- 2000.- № 7.-Москва, «Медицина». - С. 19-24.

27. Саркома Юинга. Иванова Н.М./РЛС+. Энциклопедия клинической онкологии. Главный редактор акад. РАН и РАМН, проф. М.И. Давыдов.- Москва, ООО «РЛС-2004».-С. 744-749.

28. Саркома Юинга. Иванова Н.М. Клинические лекции по детской онкологии/под редакцией Л.А. Дурнова, МИА, Москва, 2004.- С. 227-251.

29. Саркома Юинга. Н.М Иванова/Детская онкология.-Учебник для студентов медицинских вузов под редакцией Л.А. Дурнова, Г.В. Голдобенко.- Москва, 2002.- «Медицина».-С. 381-397.

30. Саркома Юинга. Н.М. Иванова./ Руководство по детской онкологии под редакцией академика РАМН Л.А. Дурнова.-Москва, 2003.-издательство «Миклош».-С. 410-420.

31. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей. Дурнов Л.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М., Нечушкина И.В., Бойченко Е.И., Шароев Т.А., Чернова Н.В., Лебедев В.И., Пашков Ю.В.//Вестник Российской Академии Медицинских Наук.- Москва, 2001.- №9.-Медицина.-С.84-89.

32. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей. Иванова Н.М.//Практикующий врач.-Москва, 2002.-№ 3.-С 43-47.

33. Современные медицинские технологии в онкопедиатрии: органосохраняющие лечение при злокачественных солидных опухолях. Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В., Шароев Т.А., Поляков В.Г., Иванова Н.М., Казанцев А.П.//Казанский медицинский журнал.- г. Казань, 2000.-№ 4, том LХХХI.-С 249-254.

34. Современные подходы к лечению прогностически неблагоприятных форм саркомы Юинга у детей. Иванова Н.М.//Российский онкологический журнал.-Москва2002.- №3.-издательство «Медицина».-С. 19-23.

35. Стратегия и тактика комплексной диагностики и лечения детей с опухолью Юинга высокой степени риска. Иванова Н.М., Птушкина Е.А., Долгополов И.С., Менткевич Г.Л., Петросян А.С., Равшанова Р.С., Дзампаев А.З., Соловьев Ю.Н., Кошечкина Н.А., Глеков И.В.//Детская онкология, приложение.- 2002. - С. 8-12.

36. Терапевтический патоморфоз опухоли Юинга. Н.А. Макрецов, А.Г. Перевощиков, В.Н. Богатырев, Б.Б. Тайлаков, Н.М. Иванова, Ю.Н. Соловьев//Архив патологии.-1997.-№ 4, том 59.- Москва. - С. 28-31.

37. «Any» doses of autologous PBSC can ameliorate hematological toxicity of sequential cyclic nonmyeloablative ICE/CCE chemotherapy (CT) in children with resistant solid tumors. M.Yankelevich, I. Dolgopolov, R. Ravshanova, L.Andreeva, N. Ivanova,G. Mentkevich //Med Ped Oncol.- 1999.- vol. 33, 3:208 [abstr.P-54].

38. Clinical trial results with HOLOXAN and mesna as performed at Russian Cancer in Moscow. Optimising the treatment based on clinical evidence in a big patient population. Mentkevich G.L., Dolgopolov I., Poliakov V., Durnov L., Siegel S.: Abstracts of the 36^th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) - Oslo, 16 September, 2004.- P. 14.

39. Current chemotherapy protocols in high-grade bone and soft tissue sarcomas. Machak G, Ivanova N. Bokhian B,Aliev M.: Abstracts of the 30 Meeting of the Scandinavian Sarcoma Group 25 Years^, Jubilee - St. Petersburg, May 4-7, 2004.- P. 12.

40. Imaging of intraparavertebral tumors in children. N.A. Koshechkina,O.A. Kirillova,L.D. Volkova, N.M. Ivanova, M.D. Aliev. -Proceedings of the 19^th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P. 46.

41. Malignant tumors of the ribs in children. Ivanova N., Igoshin A., Dzampaev A., Koshechkina N.,Soloviev Y.,Aliev M. -Proceedings of the 14^th International Simposium on Limb Salvage.- Septemder 11-14, 2007.- Hamburg, Germany.-P. 95.

42. O12 Ewing^, sarcoma family turmors of the chest wall in childhood. Ivanova N.M, Igoshin A.V., Dzampaev A.Z., Shvarova A.V., Glekov I.V., Soloviev Y.N., Aliev M.D -Proceedings of the XXI Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society, E.M.S.O.S. 2008.// Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja.- 2008.-Vol. 10, Supplement 1, ISSN 1509-3492.- Agencja Wydawnicza MEDSPORTPRESS. - P. 21.

43. P 18 Early experience of using of non-invasive expandable endoprosthesis in Russia. Dzampaev A.Z.,Shvarova A.V., Igoshin A.V., Ivanova N.M, Aliev M.D.-Proceedings of the XXI Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society, E.M.S.O.S. 2008.// Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja.- 2008.-Vol. 10, Supplement 1, ISSN 1509-3492.- Agencja Wydawnicza MEDSPORTPRESS. - P. 55-56.

44. Pediatric malignant tumors of the rib: results of multimodality. N.M. Ivanova, A.V. Igoshin, A.Z. Dzampaev, A.V. Shvarova, I.V. Glekov. -Proceedings of the 19^th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.-May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.-P. 33.

45. Preliminary results of high-risk Ewing's sarcoma (ES) study: single-institution experience E. Ptushkina, I. Dolgopolov, L. Andreeva, M. Yankelevich, D. Mheidze, A. Petrosian, R. Ravshanova, D. Ijoguin, V. Boyarshinov, V. Smirnov, L. Litvinova, S. Siegel, N. Ivanova, G. Mentkevich.//Med Ped Oncol, 1999.- vol. 33, 3:281 [abstr.35].

46. Role of spodylograhy in detection of changes in skeleton after treatment of intraparavertebral tumors. N.A. Koshechkina, O.A. Kirillova, L.D. Volkova, T.K. Panferova, N.M. Ivanova, M.D. Aliev -Proceedings of the 19^th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P. 45-46.

47. The first experience of using expandable endoprosthesis in Russia. Aliev M., Dzampaev A., Ivanova N. - Proceedings of the 14^th International Simposium on Limb Salvage.- Septemder 11-14, 2007.- Hamburg, Germany.-P. 162-163.

48. The first experience of using expandable endoprothesis in Russia. A.Z. Dzampaev, N.M. Ivanova M.D. Aliev,S.A. Saravanan -Proceedings of the 19^th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.-May 24-26, 2006.-Moscow, Russian Federation.- P. 13-14.

49. Time distribute on of absorbed doses in radiation therapy of malignant tumors in children. I.V. Glekov, G.V. Goldobenko, N.M. Ivanova, Yu.V. Pashkov, V.P. Belova//Turish Journal of Oncology.- ХI Ulusal Kanser Kongresi.- 1995.-Cilt. 10, Say l.2.-P. 30.

50. Treatment of patients with high-risk Ewing's sarcoma. A single-centre experience. Dolgopolov I., Ivanova N., Shvarova A., Boyarshinov V., Petrosian A., Igoshin A., Pimenov R., Yankelevich M., Siegel S., Mentkevich G.// Bone Marrow Transplantation.- Apr 2007.- Vol. 39, supp.1, S17 [abstr O173].

51. Treatment resalts for patients with Ewing's sarcoma family tumor. Single-institution study. E. Ptushkina, N. Ivanova, I. Dolgopolov, V. Boyarshinov, D. Ijoguin, R. Ravshanova, J. Pashkov, J. Glekov, G. Mentkevich //Med Ped Oncol.- 2000.- № 3.-vol. 35.-P. 309.- [abstr. 354].

52. Treatment results for patients with high-risk Ewing^, s sarcoma family tumors. Single-institute experience. Ptushkina E., Dolgopolov I., Ivanova N., Petrosian A., Andreeva L., Mheidze D., R. Ravshanova, S. Siegel, G. Mentkevich //Bone marrow tr.- March 2001.- vol.27, Suppl. 1, S334 [abstr. P-810].

53. Treatment results for patients with high-risk Ewing^, sarcoma family turmor (HR ES). N.M. Ivanova, A.V. Shvarova, A.Z. Dzampaev, I.S. Dolgopolov, I.V. Glekov., G.L. Mentkevich - Proceedings of the 19^th Annual Meeting of Europen Musculo-Skeletal Oncology Society.- May 24-26, 2006.- Moscow, Russian Federation.- P. 30-31.

Размещено на Allbest.ru