Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии (этиология, патогенез, интенсивная терапия)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сепсис в торакоабдоминальной онкохирургии (этиология, патогенез, интенсивная терапия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристикам работы

Актуальность проблемы

Госпитальная инфекция несколько десятилетий остается одной из актуальных проблем современной медицины. Особенно остро она стоит в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) хирургического профиля. Риск инфицирования пациента (Vincent J.L, 1995) увеличивается в 5 раз после недельного пребывания в ОРИТ и в 90 раз, когда этот срок составляет 2 недели. Число септических больных в США превышает 700 тысяч в год (Sprung C.L, 2001), в России подобная статистика отсутствует. Развитие сепсиса связано с пневмонией, раневой инфекцией, перитонитом, панкреатитом и т.д. Летальность колеблется от 6 до 82%, (Matot I, 2001).

Внедрение новых медицинских технологий позволило улучшить результаты лечения при целом ряде критических состояний. Это улучшение сопровождается изменением течения патологического процесса. Снижение смертности в остром периоде сочетается с ростом инфекционных осложнений на дальнейших этапах лечения. Опыт лечения больных, перенесших массивную интраоперационную кровопотерю (ОРИТ РОНЦ), позволил снизить летальность по причине геморрагического шока и синдрома ДВС с 9% (1995-1997 гг.) до 0,4-1% (2003-2005 гг.). Однако поздняя послеоперационная летальность по причине септического шока или тяжелого сепсиса у этой категории больных не снижается: 4,5% (1995-1997 гг.) и 5,7% (2003-2005 гг.) (Ломидзе С.В, 2007).

Особенности послеоперационного периода у оперированных пациентов со злокачественными новообразованиями торакоабдоминальной зоны: 1) расширенные и комбинированные оперативные вмешательства, с резекцией нескольких органов, требующие проведения ИВЛ, установки назогастральных, назоинтестинальных зондов, дренирования грудной и брюшной полостей, катетеризации центральных вен и мочевых путей; 2) необходимость применения комбинированной антибактериальной терапии; 3) коагулопатия, ведущая к нарушениям микроциркуляции; 4) снижение функциональных резервов органов и систем, связанное с наличием онкологического заболевания и возрастом больного. Состояние иммунной системы онкологических больных можно отнести к разряду вторичного (приобретенного) иммунодефицита, возникающего в результате действия повреждающего фактора: онкологического заболевания, хирургического вмешательства, пожилого возраста, нарушения обмена веществ, сопутствующей инфекции, лучевой и химиотерапии (Хаитов Р.М, 2000). Описан иммунный статус онкологических больных (Кадагидзе З.Г, 2000).

В настоящее время принята терминология, включающая в себя унифицированные диагностические признаки сепсиса (ACCP/SCCM, 1991). В ее основе лежит понятие синдрома системной воспалительной реакции - ССВР (SIRS). ССВР является неспецифическим ответом организма на любое повреждающее воздействие (стресс, травму, гипоксию), в том числе и на инфекцию. Возбудителями сепсиса чаще всего являются бактерии. Септическую патологию можно охарактеризовать как взаимодействие множества про- и противовоспалительных цитокинов, модулирующих состояние эндотелия, а далее - образование вторичных медиаторов, таких как тромбоксан, простагландины, брадикинин и др. (Abraham E, 2001).

Публикаций о состоянии иммунитета у оперированных онкологических больных немного. Патогенетически обоснованная терапия, с воздействием на все звенья септического процесса у подобных больных планируется впервые в данном исследовании. Проведенные нами ранее исследования подтвердили связь медиаторов воспаления с развитием гнойно-септических осложнений. Вышеперечисленные факты обусловливают актуальность данной темы.

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения и снижение летальности больных при развитии сепсиса в торакоабдоминальной онкохирургии.

Задачи исследования.

У пациентов, оперированных по поводу злокачественных новообразований торакоабдоминальной локализации, изучить:

1) частоту развития сепсиса;

2) этиологическую структуру сепсиса;

3) особенности диагностики и снятия диагноза сепсис;

4) патогенез сепсиса;

5) состав и особенности полиорганной недостаточности, развивающейся при тяжелом сепсисе и септическом шоке;

6) состав и эффективность различных методов интенсивной терапии тяжелого сепсиса и септического шока;

7) факторы прогноза летальности.

Научная новизна.

Впервые в отечественной литературе на репрезентативном материале у оперированных больных клиники торакоабдоминальной онкологии:

изучена частота развития, источники и этиологическая структура сепсиса;

определены возможности диагностических критериев для постановки и снятия диагноза «сепсис»;

оценена взаимосвязь иммунного статуса с развитием сепсиса;

выявлены патогенетические особенности тяжелого сепсиса и септического шока;

изучены особенности течения полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке;

оценена эффективность современных методов интенсивной терапии в лечении тяжелого сепсиса и септического шока;

выделены факторы прогноза летальности этой категории пациентов.

Практическая значимость.

Впервые в отечественной литературе выработаны критерии диагностики сепсиса у больных в онкохирургии. Предложен алгоритм диагностики сепсиса и критерии, позволяющие своевременно отменить этот диагноз при выздоровлении. Определен состав мониторинга септических больных. Оценена диагностическая значимость измерения концентрации прокальцитонина при сепсисе в онкохирургии. Определена тактика оценки тяжести состояния септических больных, в баллах по диагностическим шкалам. На основании анализа данных исследования выработана оптимальная тактика лечения больных сепсисом, включающая в себя гемодинамическую, респираторную, нутритивную поддержку, антибактериальную и иммунозаместительную терапию, профилактику стресс-язв ЖКТ и тромбоза глубоких вен. Показана эффективность «ранней целенаправленной терапии» и кортикостероидов, сформулированы показания к назначению 20% раствора альбумина при сепсисе. Определен состав лечебных методов, позволяющих снизить летальность при сепсисе. Доказана необходимость проведения плановой профилактики сепсиса.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения реанимации и интенсивной терапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Апробация диссертации

состоялась 15 февраля 2008 года на совместной научной конференции отдела анестезиологии и реаниматологии, отделения реанимации и интенсивной терапии №5, отдела торакоабдоминальной онкологии, отделения анестезиологии и реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Публикации.

По теме работы опубликовано 24 научных работы.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 307 страницах машинописного текста в стиле монографии. Она состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, 6 глав собственных исследований, посвященных этиологии и эпидемиологии, диагностике, патогенезу, клинике, интенсивной терапии, результатам лечения сепсиса, главы заключения и обсуждения полученных результатов, приложения и списка литературы. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 7 рисунками. В списке литературы приведены 290 источников, 40 - отечественных авторов, 250 - зарубежных.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Проведен проспективный и ретроспективный анализ послеоперационного периода 1860 больных отдела торакоабдоминальной онкологии, находившихся в ОРИТ с 1998 по 2005 годы. В исследование включены 144 больных с диагнозом: «тяжелый сепсис» или «септический шок»; в возрасте от 22 до 82 лет, средний возраст - 62,1±3,2 года. I стадия онкологического процесса выявлена у 6,25%, II - у 27,1%, III - у 49,3%, IV - у 17,35%. Большинство больных составили: мужчины (59,7%), возрастной диапазон от 60 до 70 лет (40,9%), III стадией рака (49,3%), с сопутствующей патологией (86,8%), оперированные радикально (90%), по поводу рака пищевода и желудка (75%), торакоабдоминальным доступом (55%). В зависимости от локализации опухоли больным выполнены различные по объему оперативные вмешательства. Более половины больных оперированы из комбинированного торакоабдоминального доступа. 23,6% септических осложнений развилось после операций проведенных по поводу распадающейся опухоли, таблица 1.

сепсис терапия шок онкохирургия

Таблица 1. Виды оперативных вмешательств, осложнившихся развитием сепсиса

Оперативное вмешательство	Больных, абс	Больных, %
Типа Льюиса	52	36,1
Типа Гэрлока	7	4,9
Типа Льюиса + Пневмонэктомия	1	0,7
Чресплевральная гастрэктомия	21	14,6
Гастрэктомия	24	16,7
Наложение обходных анастомозов	10	6,9
Пневмонэктомия	10	6,9
Пневмонэктомия, резекция трахеи	5	3,5
Лобэктомия	7	4,9
Протезирование трахеи	1	0,7
Удаление опухоли средостения	6	4,1
Всего	144	100
Из них с распадом в зоне опухоли	34	23,6

Сочетанную патологию имели 86,8% больных. 63,2% пациентов страдали ХНЗЛ; 54,2% - ишемической болезнью сердца; 46,5% - гипертонической болезнью; у 23,4% выявлен распад и воспаление в зоне опухоли; у 16,7% - сахарный диабет; у 16% - патология почек; у 14,6% - патология печени; 12,5% незадолго до операции получали химио- или лучевую терапию.

Всем больным ежедневно выполняли:

1) гемодинамический мониторинг: АД, ЧСС, SpO2, ЦВД, ДЗЛК, ДЛА, ОПСС, СИ при помощи аппаратов мониторного наблюдения Propaq 102 или 106 (Protocol system inc), SC 9000 или SC 6000 (Siemens), NICO;

2) клинический анализ крови: гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, формула крови на аппаратах Hemalog 8/90 и Technicon Hx1 System;

3) клинический анализ мочи: плотность, рН, наличие белка, сахара;

4) анализ коагулограммы: протромбиновый индекс, фибриноген, продукты деградации фибрина на коагулометре CL 4 (Behnk Electronic);

5) биохимический анализ крови: глюкоза, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, амилаза на автоматических анализаторах Hitachi 717E и Hitachi 911E (Boehringer Mannheim);

6) анализ газового состава крови и кислотно-щелочного состояния: РаО2, РаСО2, лактат, рН, ВЕ, НСО3 на газоанализаторе ABL-625 (Radiometer);

7) анализ коллоидно-осмотического состояния плазмы крови: КОД и осмолярность на коллоидном осмометре Wescor 4420;

8) определение концентрации прокальцитонина в сыворотке крови на люминометре Lumat LB 9507 (Berthold Technologies);

Ежедневно в ОРИТ проводили клиническую оценку состояния больных: наличие органной дисфункции (по R. Bone и A. Baue), тяжесть состояния по шкале SOFA, диагностику ССВР и сепсиса (по АССР/SССМ), диагностику пневмонии (по СРIS), ОПЛ/ОРДС (по LIS). При поступлении в ОРИТ и через 48 часов проводили оценку тяжести состояния по APACHE II. Каждые 3 - 5 суток проводили бактериологический анализ мокроты, мочи, крови, отделяемого из дренажей с помощью автоматического и полуавтоматического микробиологического анализаторов ATB-expression и Vitek-2, а также рентгенологические исследования грудной клетки.

Проведен мониторинг основных медиаторов воспаления: TNF, IL-1, 2, 4, 6, 8, IFN-б (методом иммуноферментного анализа) и концентрации иммуноглобулинов: A, G, M (методом радиальной иммунодиффузии по Манчини). Экспрессия HLA-DR на моноцитах оценена методом проточной цитофлуориметрии на аппарате Epics XL-MCL (Beckman Coulter). Исследована функциональная активность нейтрофилов: фагоцитарный индекс и фагоцитарное число, адгезионная способность, активность миелопероксидазы, для этого использована кровь 70 доноров и 78 больных с неосложненным течением послеоперационного периода. Для сравнительного анализа количества лимфоцитов, экспрессии HLA-DR, концентрации цитокинов и иммуноглобулина использована кровь 30 торакоабдоминальных пациентов с неосложненным течением послеоперационного периода; для оценки эффективности G-CSF - кровь 75 торакоабдоминальных больных: 35 - группа контроля, 40 - группа G-CSF; для анализа концентрации прокальцитонина - кровь 98 торакоабдоминальных больных, в послеоперационном периоде которых не отмечено развития сепсиса.

Для статистической обработки данные о пациентах были формализованы с помощью разработанного кодификатора и внесены в базу данных на основе таблиц Excel (Microsoft, США). Чувствительность метода рассчитывалась как отношение числа истинноположительных к сумме истинноположительных и ложноотрицательных ответов, специфичность - как отношение числа истинноотрицательных к сумме истинноотрицательных и ложноотрицательных ответов. Статистический анализ результатов проводили при использовании блока программ Statistica 6,0 (Statsoft, США). Для выявления прогностически значимых для летальности факторов использовали факторный регрессионный анализ. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Для сравнения качественных параметров применялся точный критерий Фишера и чІ с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при р<0,05.

Частота развития и этиология сепсиса.

Клиническим материалом для данного исследования явились 1860 пациентов отдела торакоабдоминальной онкологии, находившиеся на лечении в ОРИТ с 1998 по 2005 годы. Частота развития сепсиса составила 7,7% - 144 больных. В 4,6% случаев это был тяжелый сепсис (86 больных), в 3,1% случаев - септический шок (58 больных), таблица 2.

Таблица 2. Частота развития сепсиса

1998-2005 гг.	Количество больных	%
Всего больных	1860	100
Септических больных, всего	144	7,7
Тяжелый сепсис	86	4,6
Септический шок	58	3,1

Частота развития сепсиса у наиболее тяжелой группы онкохирургических больных (пациенты клиники торакоабдоминальной онкологии) не превышает 8%, что сравнимо с данными ведущих Российских и мировых клиник. Частота развития тяжелого сепсиса (4,6%) и септического шока (3,1%) сопоставимы, что не подтверждает данные ряда публикаций, говорящих о преобладании больных септическим шоком. Наметилась тенденция к снижению частоты развития сепсиса, летальность - 2-4%, рисунок 1.



Рисунок 1. Частота развития и летальность при сепсисе.

Наиболее распространенными источниками сепсиса остаются перитонит (32%) и пневмония (28,5%). Абдоминальный сепсис составляет 43,1%. В 11,1% случаев к развитию сепсиса приводит эмпиема, в 9,7% - медиастинит, в 5,5% - ангиогенная инфекция. Пневмония и мочевая инфекция чаще приводят к развитию тяжелого сепсиса; панкреатит - к развитию септического шока. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Источники сепсиса, %

Источник сепсиса	Сепсис, всего	Тяжелый сепсис	Септический шок
Перитонит	32	56,5	43,5
Пневмония	28,5	68,3*	31,7*
Панкреатит	11,1	43,8*	56,2*
Эмпиема	11,1	62,5	37,5
Медиастинит	9,7	57,1	42,9
Ангиогенная инфекц.	5,5	50	50
Мочевая инфекция	2,1	100*	0*
Всего	100	59,7	40,3

* - р < 0,05

Для хирургического сепсиса в онкологии характерно преобладание Гр-отрицательной флоры, зачастую мультирезистентной. Мультирезистентные штаммы Гр-отрицательной флоры при тяжелом сепсисе выделены почти в 2 раза чаще (59%), чем при септическом шоке (32,5%). Возбудитель сепсиса идентифицирован в 89,6%. При тяжелом сепсисе чаще (96,5%), чем при септическом шоке (79,3%). 61,4% случаев сепсиса вызван Гр-отрицательной флорой, 33,7% - Гр-положительной, 4,9% - грибковой. Основными Гр-положительными возбудителями являются: MRSA и Enterococcus; Гр-отрицательными: Ps aeruginosa, Klebsiella и Acinetobacter. Эти же возбудители часто входят в состав смешанной флоры, таблица 4.

Таблица 4. Этиология тяжелого сепсиса и септического шока

Возбудитель	Тяжелый сепсис	Септический шок	Сепсис, всего
Гр-положит, всего	33,7%	26,1%	30,6%
MR-CNS	6%	4,3%	5,5%
MRSA	13,3%	8,7%	11,1%
Enterococcus spp	14,5%	13%	14,1%
Гр-отрицат, всего	61,4%	69,6%	64,6%
Ps. Aeruginosa	27,7%	32,6%	29,6%
Е. Coli	9,6%	8,7%	9,3%
Klebs. Pneumoniae	10,8%	13%	11,7%
Acinetobacter	8,4%	10,9%	9,3%
St. Maltophilia	4,8%	4,3%	4,7%
Грибы - candida	4,9%	4,3%	4,9%
Идентифицировано возбудителей	83 - 96,5%*	46 - 79,3%*	129 - 89,6%

* - р < 0,05

Диагностика сепсиса

Основой диагностики сепсиса у оперированных онкологических больных являются универсальные диагностические критерии ACCP/SCCM. Для повышения специфичности, диагностический алгоритм сепсиса в данном исследовании усовершенствован. Введены следующие положения.

1. Пошаговый механизм диагностики: 1) установление факта существования инфекции > 2) наличие признаков генерализации инфекции, в виде 3 или 4 критериев системной воспалительной реакции (ССВР) > 3) подтверждение генерализации инфекции, в виде развития полиорганной недостаточности или шока. Только выполнение всех этих условий дает право поставить диагноз «сепсис». Под диагнозом «сепсис» необходимо понимать: «тяжелый сепсис» - сочетание инфекции, 3-4 критериев ССВР и СПОН; «септический шок» - сочетание инфекции, 3-4 критериев ССВР и шока в составе СПОН.

2. Достаточным количеством критериев ССВР необходимо считать не 2, как принято, а 3 и более критериев. У больных, перенесших обширные хирургические вмешательства, типичные для торакоабдоминальной онкологии, ССВР имеет выраженный характер. Из четырех критериев ССВР (тахикардия, одышка, лейкоцитарная реакция, температурная реакция), первые два в большой степени связаны с особенностями оперативного вмешательства и, поэтому, обладают низкой специфичностью. Развитию тахикардии и одышки способствуют послеоперационная боль, гиповолемия, анемия, психо-эмоциональный компонент и т.д. Развитие температурной и, особенно, лейкоцитарной реакции в большей степени связано с реакцией организма на инфекцию. Эти критерии ССВР более специфичны. Поэтому, для объективной диагностики ССВР у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства, необходимо использовать не два, как в рекомендациях ACCP/SCCM, а три или четыре из имеющихся критериев.

3. И, наконец, последнее и самое важное. Для подтверждения генерализации воспалительного процесса, являющейся главным отличием сепсиса от локальной инфекции, необходимо наличие СПОН. Именно СПОН или шок, служат отличием сепсиса от менее тяжелых инфекций, таких как пневмония, пиелонефрит или перитонит, вызывающих нарушение функции только того органа, в котором локализуется инфекционный процесс.

Три критерия ССВР выявлены у 54% больных (тяжелый сепсис - 66%, септический шок - 36%); четыре критерия ССВР - у 46% (тяжелый сепсис - 34%, септический шок - 64%). Септический шок в два раза чаще сопровождается полной картиной ССВР. Изменения лейкоцитарной формулы зарегистрированы у 100% больных, одышка - у 86,8%, тахикардия - у 82,6%, гипер- или гипотермия - у 76,4%, таблица 5.

Таблица 5. Частота проявления симптомов ССВР, %

Критерий ССВР	Тяжелый сепсис	Септический шок	Сепсис, всего
Источник инфекции	100	100	100
Температурная реакция	73,3*	81*	76,4
Гипертермия	68,6	72,4	70,1
Гипотермия	4,7	8,6	6,25
Лейкоцитарная реакция	100	100	100
Лейкоцитоз	74,4	74,1	74,3
Лейкопения	8,2	8,6	8,3
п/я сдвиг	17,4	17,2	17,4
Тахикардия	80,2*	86,2*	82,6
Одышка/ИВЛ	80,2*	96,6*	86,8

* - р < 0,05

Определение концентрации прокальцитонина важно, как для дифференциальной диагностики сепсиса, так и в качестве показателя, контролирующего эффективность проводимой терапии (элиминация возбудителя инфекции, адекватность антибактериальной терапии). У пациентов без признаков инфекции концентрация прокальцитонина составила 1,9 ± 0,4 нг/мл; инфекционный процесс без проявлений ССВР - 2,2 ± 0,4 нг/мл; при развитии ССВР - 2,6 ± 0,6 нг/мл (SIRS 2) и 4,9 ± 1,1 нг/мл (SIRS 3). Концентрация прокальцитонина при тяжелом сепсисе - 12,5 ± 3,5 нг/мл, при септическом шоке - 33,6 ± 19,1 нг/мл. Среднее значение уровня прокальцитонина при сепсисе - 17,9 ± 6,3 нг/мл. Различия между тяжелым сепсисом и септическим шоком недостоверны; достоверна разница между концентрацией прокальцитонина, наблюдаемой при сепсисе и при ССВР. При анализе вида возбудителя инфекции и концентрации прокальцитонина корреляции между ними не выявлено. Диагностически значимой при сепсисе является концентрация прокальцитонина более 12,5 нг/мл. Чувствительность прокальцитонинового теста - 87% специфичность - 94%, таблица 6.

Таблица 6. Концентрация прокальцитонина в зависимости от тяжести состояния

Параметр	П/о без осложнений	Инфекция без ССВР	ССВР	Тяжелый сепсис	Септический шок
SOFA, балл	0,6 ± 0,2	2,7 ± 0,5	3,2 ± 0,3	7,3 ± 0,7	8,6 ± 0,9
PCT, нг/мл	1,9 ± 0,4	2,2 ± 0,4	3,7 ± 0,6	12,5±3,5	33,6 ± 19,1

В повседневной клинической практике не меньшие трудности вызывает вопрос о снятии диагноза «тяжелый сепсис» и «септический шок». Каких-либо рекомендаций или критериев для этого не существует. В данном исследовании введен следующий алгоритм. Для того чтобы снять диагноз «сепсис» требуется исчезновение признаков: 1) инфекции; 2) ССВР (SIRS 3-4); 3) СПОН. При отсутствии двух из трех этих признаков необходимо снять диагноз «сепсис». Применение этого алгоритма сопровождалось следующими результатами. У 43,5% пациентов, при продолжающемся инфекционном процессе, отсутствовали признаки СПОН, а число критериев ССВР уменьшилось до двух. У 32,7% больных сохранялась клиника СПОН, но инфекционный процесс был купирован, а число критериев ССВР снизилось до двух. У 23,8% больных отсутствовали проявления СПОН, количество критериев ССВР колебалось от двух до трех, а проявления инфекционного процесса уменьшились (перитонит, медиастинит).

Ретроспективный анализ диагностики, проведенный с использованием усовершенствованных в данной работе диагностических критериев, позволил выявить 26 случаев гипердиагностики сепсиса, что составило 1,4% (при общей частоте развития сепсиса - 7,7%). Диагноз «сепсис» у этих пациентов был снят. Причины гипердиагностики сепсиса: 1) трактование местного инфекционного процесса, как генерализованного - 21 больной. В 12 случаях это была пневмония, в 4 - эмпиема плевры, в 3 - медиастинит, в 2 - перитонит; 2) проявления ССВР, вызванного обширной хирургической тканевой травмой, не сопровождались развитием инфекции (прокальцитонин < 5 нг/мл), однако, расценивались как сепсис у 5 больных.

Патогенез сепсиса

В данном исследовании оценены: уровень иммуноглобулинов G, M, A; функциональная активность нейтрофилов; концентрация цитокинов; количество лимфоцитов; экспрессия HLA-DR на моноцитах при сепсисе.

На основании полученных данных представляется возможным сделать выводы: 1) в основе развития сепсиса лежит тяжелый комбинированный вторичный иммунодефицит; 2) в патогенезе тяжелого сепсиса и септического шока существуют определенные различия; 3) терапия, направленная на коррекцию иммунодефицита при сепсисе необходима.

После обширных оперативных вмешательств, характерных для торакоабдоминальной онкологии, даже при неосложненном течении, развивается комбинированный иммунодефицит: 1) снижение адгезии и ранних стадий фагоцитоза нейтрофилов; 2) уменьшение концентрации Ig A; 3) снижение абсолютного количества лимфоцитов; 4) подавление экспрессии HLA-DR на моноцитах; 5) цитокиновый дисбаланс - увеличиваются концентрации TNF (в 2,5-3 раза), IL-1 (в 2-4 раза), IL-6 (в 3-10 раз); не изменяются - IL-2, IL-4 и IFN-б. Трактовка изменений цитокинов неоднозначна, ввиду большого разброса их значений.

Развитие сепсиса происходит на фоне углубления иммунодефицита:

1) для нейтрофилов характерны повышение агрегационной способности, снижение активности миелопероксидазы, уменьшение активности ранних этапов фагоцитоза. Таким образом, проявляется функциональная неполноценность неспецифического иммунитета, таблица 7.

Таблица 7. Функциональное состояние нейтрофилов

Группа больных	Агрегация (СКА)	Активность МPXI, у. е.	ФИ 5 мин, %	ФЧ 5 мин, %
Без осложнений n=20	97,1 ± 3,9*	3,6 ± 2,8*	18,2 ± 2,2*	5,8 ± 0,1*
Сепсис n=33	134,1±6,1*	-7,1 ± 1,2*	4,9 ± 2,1*	1,8 ± 0,2*

* - р < 0,05

2) снижение концентрации иммуноглобулинов G, M, A. К 7-10 суткам от развития сепсиса, у выживших пациентов происходит восстановление концентраций всех иммуноглобулинов, у умерших они остаются низкими. Уменьшаются возможности киллинга бактерий, нейтрализации компонентов комплемента - снижаются возможности противомикробной защиты организма и увеличиваются проявления ССВР;

3) лимфопения и снижение экспрессии HLA-DR выражены в значительной степени - регуляторные и эффекторные функции иммунитета нарушены;

4) цитокиновый дисбаланс усиливается. В сравнении с неосложненным течением послеоперационного периода: развитие тяжелого сепсиса происходит на фоне снижения значений TNF и IL-1 (в 8-10 раз) и повышения концентрации IL-4 (в 1,2-1,5 раза); развитие септического шока сопровождается повышением концентраций TNF (в 2-2,5 раза), IL-1 (в 1,2-1,3 раза), IL-6 (в 5-6 раз) и снижением - IL-4 (в 3-4 раза), таблица 8.

Таблица 8. Иммунный статус при сепсисе

Показатель	до операции, n=30	п/о без осложнений, n=30	тяжелый сепсис, n=30	септический шок, n=30	сепсис, всего, n=60
Ig G, г/л	9,14±1,64	7,02±1,51*	3,73±0,41*	3,82±0,58*	3,76±0,47*
Ig M, г/л	1,37±0,6	1,32±0,37*	0,54±0,11*	0,51±0,12*	0,53±0,11*
Ig A, г/л	2,29±0,37*	1,41±0,23*	0,91±0,11*	0,92±0,09*	0,91±0,10*
Лимфоциты, х 109/л	0,914± 0,277*	0,781± 0,211*	0,748± 0,217	0,752± 0,187	0,751± 0,204
HLA-DR, %	27,37±1,1*	15,48±1,67*	12,13±0,88	12,73±1,04	12,51±0,95

* - р < 0,05

В патогенезе тяжелого сепсиса и септического шока существуют как общие моменты, так и различия. Общее: снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, лимфопения, снижение концентраций иммуноглобулинов G, M, A, уменьшение экспрессии HLA-DR. Существенные различия отмечены при анализе уровня цитокинов, которым принадлежит ведущая роль в происхождении ССВР, СПОН и сосудистой недостаточности при сепсисе. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у оперированных онкологических больных тяжелый сепсис развивается на фоне снижения концентраций провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1) и повышения противовоспалительных (IL-4); септический шок сопровождается повышением активности провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6) и снижением активности противовоспалительных (IL-4), таблица 9.

Таблица 9. Уровень цитокинов при тяжелом сепсисе и септическом шоке

Диагноз	TNF	IL-1	IL-2	IL-4	IL-6	IFN-б
Тяжелый сепсис	vv 8-10	vv 8-10	N	^ 1,2-1,5	N	N
Септический шок	^ 2-2,5	^ 1,2-1,3	N	vv 3-4	^^ 5-6	N

Наблюдающийся уровень цитокинов демонстрирует совершенно разные механизмы, лежащие в основе развития тяжелого сепсиса или септического шока. Клиника СПОН, характерная для тяжелого сепсиса, обусловлена избыточной активностью противовоспалительных реакций. Септический шок - это избыточная активность провоспалительных реакций.

Развивающийся в послеоперационном периоде комбинированный вторичный иммунодефицит требует проведения иммунозаместительной или иммунокорригирующей терапии. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), один из провоспалительных цитокинов, умеренно повышает концентрации TNF и IL-1, увеличивает фагоцитарную активность нейтрофилов и их количество. Назначение G-CSF в послеоперационном периоде снижает частоту развития сепсиса. Использование внутривенного иммуноглобулина приводит к повышению сывороточной концентрации Ig G, M, A. Увеличивается фагоцитарная активность нейтрофилов и концентрация TNF. Назначение иммуноглобулина снижает летальность при сепсисе.

Заключая сказанное о патогенезе сепсиса, необходимо подчеркнуть:

1) вторичный иммунодефицит, развивающийся после обширных оперативных вмешательств в онкологии, носит выраженный характер и свидетельствует о крайней напряженности процессов адаптации организма в ответ на хирургическую тканевую травму. Срыв подобной адаптации делает развитие сепсиса объективно неизбежным;

2) клинические различия между тяжелым сепсисом (преобладают проявления СПОН) и септическим шоком (преобладает клиника сосудистой недостаточности), обусловлены особенностями цитокинового баланса. Тяжелый сепсис - преобладание противовоспалительной активности, септический шок - преобладание провоспалительной активности.

Клиническая картина сепсиса.

Клиническая картина сепсиса - это совокупность проявлений очага инфекции (источника сепсиса), ССВР и органной недостаточности. У всех септических больных выявлены признаки полиорганной недостаточности, оцененной по критериям R. Bone и A. Baue. Эти критерии универсальны, оценка органной дисфункции осуществляется на основании данных мониторинга, проводимого в ОРИТ.

Нарушения функций двух органов зарегистрированы у 60% пациентов, трех - у 28%, четырех - у 8%, пяти и более - у 4%. В составе тяжелого сепсиса и септического шока отмечено равенство по количеству пораженных органов. Наиболее распространены: метаболические нарушения (100% случаев), сердечно-сосудистая недостаточность (66%) и ОПЛ/ОРДС (61,9%). Частота развития почечной, печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности, коагулопатии и дисфункции ЦНС - 40-50%, таблица 10.

Таблица 10. Частота развития органных нарушений при сепсисе, %

Органная дисфункция	Сепсис, всего	Тяжелый сепсис	Септический шок
СПОН	100	100	100
Метаболическая	100	100	100
Сердечно-сосудистая	66	43*	100*
ОПЛ/ОРДС	61,9	65,1*	56,9*
Почечная	49,3	55,8*	39,6*
Коагулопатия	47,2	48,9	44,8
Печеночная	42,4	40,7	44,8
ЦНС	40,3	33,7*	48,2*

* - р < 0,05

В течение первых суток происходит формирование метаболических нарушений, сердечно-сосудистой недостаточности и ОПЛ/ОПДС. Позже, во вторые-четвертые сутки, проявляются нарушения функций других органов и систем: почечной, печеночной, гемостаза и ЦНС.

Метаболическая дисфункция - наиболее ранний признак сепсиса (100% больных). Она проявлялась в виде повышения концентрации лактата до 4-7 ммоль/л (96%); развитии декомпенсированного ацидоза, с рН 7,10-7,25 (86%) и ВЕ - 8-12 мЭкв/л (82%). Метаболические нарушения при септическом шоке более выражены, чем при тяжелом сепсисе.

Дисфункция сердечно-сосудистой системы проявилась у 66% пациентов; у всех больных септическим шоком (100%) и у 43% - тяжелым сепсисом. Гипотензия развивалась в первые часы при септическом шоке (АДср - 45-53 мм рт. ст.); при тяжелом сепсисе - в течение 10-30 часов (АДср - 57-65 мм рт. ст.). Длительность периода гипотензии колебалась от 0,5 до 6 суток. При тяжелом сепсисе гипотензия проявлялась эпизодически (2-6 часов в течение суток) и длилась 1-3 суток. При септическом шоке гипотензия была одним из основных симптомов, наблюдавшихся в течение всего периода заболевания. Нарушения функции сердечно-сосудистой системы проявлялись также в развитии аритмий и ишемии миокарда. Частота их развития при септическом шоке почти в 2 раза больше, чем при тяжелом сепсисе: мерцание / трепетание предсердий - 60% и 33%, экстрасистолия - 53% и 24%, ишемия миокарда - 34% и 16%.

ОПЛ/ОРДС характеризовался снижением дыхательного коэффициента до 100-180 и появлением двусторонних инфильтратов в легких, по данным рентгенографии. Это распространенная органная дисфункция (61% больных), характерная как для тяжелого сепсиса (65%), так и для септического шока (57%). При тяжелом сепсисе ОПЛ/ОРДС развивался чаще. Его развитие сделало необходимым проведение ИВЛ у 87% больных. Общая частота проведения ИВЛ при сепсисе составила 53,5%. Формирование ОПЛ/ОРДС происходило через 5-15 часов от развития сепсиса, его длительность - 3-9 суток, тяжесть по шкале LIS - 2-3 балла.

Почечная недостаточность развилась у 49% больных; при тяжелом сепсисе она проявлялась чаще (56%), чем при септическом шоке (40%). Сроки развития почечной недостаточности: 10-18 часов - для септического шока и 25-35 часов - для тяжелого сепсиса. Продолжительность почечной недостаточности - от 3 до 7 суток. Она проявлялась в виде повышения уровня креатинина до 250-400 мкмоль/л (во всех случаях) и олигоурии - от 10 до 30 мл/час (68%). Гемодиализ по поводу ОПН выполнен у 9% больных.

Коагулопатия развилась у 47% больных, через 25-30 часов от начала септического процесса и длилась 3-5 суток. Проявления коагулопатии выражались в снижении концентрации фибриногена - до 100-160 мг/дл (78%), количества тромбоцитов - до 80-130 тыс/мл (68%), ПТИ - до 20-50 (56%). Умеренное повышение концентрации Д-димеров (2,5-3,5) выявлено у 42,5% больных с коагулопатией. При тяжелом сепсисе чаще (9,3%), чем при септическом шоке (1,7%) развился ДВС-синдром. Тромбоэмболия легочной артерии диагностирована у 2,3% больных тяжелым сепсисом. Сводные данные представлены в таблице 11.

Таблица 11. Клинические проявления органной дисфункции при сепсисе

показатель	сепсис, всего	тяжелый сепсис	септический шок
лактат, ммоль/л рН ВЕ, мЭкв/л	4,9 ± 1,7 7,20 ± 0,15 - 8,9 ± 3,0	4,6 ± 1,5 7,23 ± 0,14 - 8,7 ± 3,2	5,9 ± 2,1 7,18 ± 0,18 - 9,4 ± 2,7
АДср, мм рт. ст. аритмия, % ишемия миокарда, %	54,5 ± 4,4 44,4 23,6	61,6 ± 4,5* 33,7* 16,3*	49,2 ± 4,1* 60,3* 34,5*
РаО2/FiO2 шкала LIS, балл ИВЛ, %	152,2 ± 51,4 2,2 ± 0,4 86,5	159,1 ± 57,6 2,2 ± 0,4 85,7	144,6 ± 45,1 2,0 ± 0,4 87,9
креатинин, мкмоль/л диурез, мл/час диализ, %	294 ± 38,2 20,8 ± 6,1 9,0	279 ± 32,2 25,5 ± 6,8 10,5	318 ± 44,5 15,2 ± 6,4 6,9
фибриноген, мг/дл тромбоциты, тыс/мл ДВС, %	141,2 ± 23,5 109,1 ± 15,6 6,25	144,3 ± 18,9 112,8 ± 20,2 9,3*	132,2 ± 29,5 103,2 ± 14,7 1,7*
билирубин, мкмоль/л АСТ, Ед/л ЩФ, Ед/л	52,7 ± 10,5 279,6 ± 127,7 725,4 ± 169,3	57,1 ± 11,6 247,8 ± 121,7 702,2 ± 178,8	49,4 ± 8,8 311,9 ± 134,2 749,6 ± 154,1
Glasgow, балл	10,6±1,5	11,1±1,5	9,8±1,7

* - р < 0,05

Печеночная недостаточность развилась у 42% больных к концу первых суток от возникновения сепсиса, длилась 3-7 суток. Она заключалась в повышении уровня трансаминаз, в 100% случаев (АЛТ до 250-450 Ед/л; АСТ до 120-400 Ед/л); щелочной фосфатазы до 600-800 Ед/л и билирубина до 40-75 мкмоль/л - в 50%. Проявления печеночной недостаточности при тяжелом сепсисе и септическом шоке сходны.

Дисфункция ЦНС развилась у 40% больных, длилась 2,5-5 суток. При септическом шоке она проявлялась чаще и раньше (48% больных, через 8-14 часов от развития сепсиса), чем при тяжелом сепсисе (34% больных, через 24-30 часов). Тяжесть энцефалопатии, по Glasgow, составила 8-13 баллов.

И при тяжелом сепсисе и при септическом шоке наиболее длительными являются метаболические нарушения и ОПЛ/ОРДС - 5-10 суток. Печеночная дисфункция длится 4-6 суток, коагулопатия и нарушения ЦНС - 3-5 суток. Почечная дисфункция при тяжелом сепсисе длится дольше (7 суток), а сердечно-сосудистая недостаточность - короче (2 суток), чем при септическом шоке (около 4 суток). Продолжительность органной дисфункции при сепсисе составляет от 1 до 10 суток.

Интенсивная терапия сепсиса.

Интенсивная терапия сепсиса включала в себя 28 различных групп препаратов. На основании принципов доказательной медицины, в составе интенсивной терапии сепсиса использованы: 1) антибактериальная терапия; 2) гемодинамическая поддержка; 3) респираторная поддержка; 4) нутритивная поддержка; 5) иммунозаместительная терапия; 6) коррекция коагулопатии и профилактика тромбоза глубоких вен; 7) кортикостероидная терапия; 8) профилактика образования стресс-язв ЖКТ; 9) дополнительные методы лечения.

1. Антибактериальная терапия использована у всех больных, начата незамедлительно после постановки диагноза «сепсис». Продолжительность антибактериальной терапии в 100% случаев превышала длительность сепсиса. Ее проводили, руководствуясь следующими принципами: 1) стартовая терапия была эмпирической, в режиме моно- или комбинированной терапии, с учетом микробного спектра ОРИТ; 2) коррекцию выполняли после идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибактериальным препаратам; 3) учитывали тяжесть состояния больного и локализацию очага инфекции; 4) дозы и кратность назначения антибактериальных препаратов были максимальными, с учетом клиренса креатинина; путь их введения - внутривенный.

Эффективность стартовой монотерапии и комбинированной терапии примерно равна: 64% - для монотерапии и 71,3% - для комбинированной терапии. Не выявлено различий между этим схемами при тяжелом сепсисе и при септическом шоке. Из антибиотиков широкого спектра использовали: карбапенемы (40,9%), цефалоспорины IV (33,3%), цефалоспорины III (25%), фторхинолоны (16,7%), защищенные пенициллины (11,1%). В 36,1% случаев добавляли ванкомицин или линезолид, в 28,5% - аминогликозиды, в 67,4% т - метронидазол, в 20,1% - противогрибковые препараты (амфотерицин или флуконазол). При тяжелом сепсисе и септическом шоке использовали сходные антибактериальные препараты и их комбинации.

Назначаемые схемы антибактериальной терапии оказались эффективными и привели к элиминации микроорганизмов у 67,2% пациентов. Антибактериальная терапия была неэффективна у 32,8% больных. Причины: 1) резистентность микроорганизма к препаратам - 14,4%; 2) неадекватная терапия - 7,2%. Летальность в этом случае - 55,6% (5 из 9 больных), в случае адекватной - 28,1%; 3) невозможность адекватной хирургической санации очага инфекции, приводящая к развитию мультирезистентности микроорганизмов - 9,2%; 4) токсичность схемы антибактериальных препаратов - 2%. Количество курсов антибактериальной терапии не отличалось при тяжелом сепсисе и септическом шоке - 1,9 ± 0,6.

Таким образом, даже при применении наиболее современных препаратов и их схем в трети случаев антибактериальная терапия сепсиса оказывается неэффективной.

2. Гемодинамическая поддержка. Объем, состав и скорость проводимой инфузионной терапии подбирали индивидуально для каждого пациента. У 100% больных методами контроля являлись: уровень ЦВД, АДсист или АДср, концентрация лактата плазмы, темп диуреза; у 72,9% пациентов - показатели коллоидно-осмотического давления; у 49,3% - показатели центральной гемодинамики. Суточный объем инфузионной терапии и соотношение коллоидных растворов к кристаллоидным зависели от: 1) преднагрузки; 2) системного давления; 3) легочного давления (выраженности ОПЛ/ОРДС); 4) темпа диуреза и жидкостного баланса; 5) КОД и осмолярности крови.

Кристаллоидные растворы - 5% глюкозы, Рингера, 0,9% NaCl вводили в объеме от 1000 до 3500 мл; коллоидные растворы: ГЭК (у 62% больных), декстран (60%), 20% альбумин (27%) - от 300 до 2000 мл. Все коллоидные растворы эффективны в плане поддержания ОЦК и КОД. При их применении практически отсутствовали побочные эффекты (около 1%). Уровень КОД сопоставим при использовании растворов 20% альбумина (23-27 мм рт. ст.), декстрана (19,5-25 мм рт. ст.) и ГЭК (19-24 мм рт. ст.). Концентрация сывороточного альбумина была выше при использовании 20% раствора альбумина (около 35 г./л), чем при использовании растворов декстрана или ГЭК (около 25 г./л). Объем инфузии за сутки: 30-60 мл/кг для декстрана, 35-60 мл/кг для ГЭК, 20-40 мл/кг для 20% альбумина. Таким образом, 20% раствор альбумина позволял поддерживать более высокий уровень КОД и сывороточного альбумина, сократить общий объем инфузии (при ОПЛ/ОРДС и ОПН), по сравнению с растворами декстрана и ГЭК.

Суточный объем инфузионной терапии при септическом шоке (3400-6000 мл) больше, чем при тяжелом сепсисе (2500-4900 мл). Частота назначения диуретиков при тяжелом сепсисе (94%) выше, чем при септическом шоке (24%). Для контроля проводимой инфузионной терапии, при септическом шоке чаще (67%), чем при тяжелом сепсисе (37%) использовали мониторинг центральной гемодинамики.

Инотропные/вазоактивные препараты были назначены 56,9% септических больных. Больные тяжелым сепсисом получали только инотропную поддержку - 27,9% случаев. Все больные септическим шоком получали вазоактивную поддержку, а 51,7% из них - еще и инотропную поддержку. Для инотропной поддержки в 61% использовали допамин (2,5-9 мкг/кг/мин), в 39% - добутамин (3-15 мкг/кг/мин). Для вазоактивной поддержки в 43% случаев применяли допамин (10-20 мкг/кг/мин), в 29% - норадреналин (3-10 мкг/мин), в 28% - мезатон (6-25 мг/час). Назначение мезатона вызвано отсутствием норадреналина в России, таблица 12.

Таблица 12. Состав инфузионной терапии

показатель	сепсис, всего	тяжелый сепсис	септический шок
объем инфузии, мл/сут	2500-6000	2500-4900	3400-6000
коллоиды/ кристаллоиды	1:1-1:3	1:1-1:3	1:1-1:3
кристаллоиды, мл/сут	1000-3500	1000-2500	1500-3500
декстран, мл/сут ГЭК, мл/сут 20% альбумин, мл/сут	400-1200 500-2000 300-500	400-1200 500-1500 300-500	800-1200 1000-2000 300-500
диуретики, %	65,9	94,1*	24,1*
мониторинг: ДЛА, ДЗЛК, СИ, ОПСС, %	49,3	37,2*	67,2*
мониторинг: КОД, %	72,9	72,1	74,1
эффективность, %	65,3-91,4	60,5-93,5	60,3-88,3
инотропная поддержка, %	37,5	27,9*	51,7*
вазоактивная поддержка, %	40,3	0*	100*
комбинация препаратов, %	20,9	0*	51,7*
эффективность, %	72,0-82,9	87,5-91,7	63,7-81,0

* - р < 0,05

Показания к проведению инотропной / вазоактивной поддержки: 1) снижение АДсист (<90 мм рт. ст.) или АДср (<65-70 мм рт. ст.); 2) низкий сердечный индекс (<4,0 л/мин/мІ); 3) олигоурия (<30 мл/час) наблюдавшиеся на фоне проводимой инфузионной терапии (при уровне ЦВД >5 см Н2О). Продолжительность периода инотропной поддержки - 4,3±1,5 суток, вазоактивной - 2,1±0,6 суток. При септическом шоке у 51,7% больных использовали комбинацию инотропного и вазоактивного препаратов. Наиболее эффективны сочетания: добутамина и норадреналина, допамина и норадреналина (эффективность >70%), сочетание допамина или добутамина с мезатоном менее эффективно (<50%).

Алгоритм «ранней целенаправленной терапии» проведен у 25 больных. Требуемые значения по всем параметрам достигнуты у 81% больных тяжелым сепсисом и у 57% - септическим шоком. В отсутствие алгоритма доля таких больных меньше: при тяжелом сепсисе - 67%, при септическом шоке - 40%. У больных тяжелым сепсисом летальность не отличалась: 27% в опытной группе и 29% - в контрольной, при септическом шоке летальность в опытной группе меньше, чем в контрольной (21% и 40% соответственно).

Таким образом, гемодинамическая поддержка септических больных должна включать в себя современные коллоидные растворы (20% раствор альбумина), в сочетании с инотропной или вазоактивной поддержкой (оптимально - допамин / добутамин и норадреналин) и осуществляться под контролем расширенного мониторинга (определение показателей центральной гемодинамики). Большое значение имеет раннее восстановление процессов адекватной доставки и потребления кислорода.

3. Респираторная поддержка. Показаниями к началу проведения различных режимов респираторной поддержки явились: снижение SpO2 < 90% при дыхании воздухом; увеличение частоты дыхания > 20 в минуту при дыхании воздухом (в отсутствие других причин); снижение РаО2/FiO2 < 300/250/200. Определяющими факторами при выборе варианта респираторной поддержки являлись выраженность дыхательной недостаточности и состояние гемодинамики (ее стабильность). Как окончательный вариант респираторной поддержки, ингаляция кислорода проведена 38,2% больных, неинвазивную ИВЛ использовали у 8,3%, ИВЛ проводили 53,5%. Частота использования различных видов респираторной поддержки при тяжелом сепсисе и септическом шоке примерно равна.

Режимы респираторной поддержки: 1) ингаляция кислорода - дыхание увлажненным кислородом через носо-лицевую маску, 6-15 л/мин; эффективность - 64,7%; 2) неинвазивная ИВЛ - носо-лицевая маска, СРАР, поддержка 10-15 см вод. ст, FiO2 40-60%. Эффект оценивали в течение 4-12 часов; эффективность - 80%; 3) ИВЛ - оро-, трахеостомическая интубация трахеи, приоритет вспомогательных режимов, дыхательный объем 6-10 мл/кг веса, давление плато<35 см вод. ст, неинвертированное соотношение вдоха и выдоха, FiO2 35-90% (РЕЕР увеличивали вместе с увеличением FiO2 - от 0 до 15 см водного столба), эффективность - 87%, таблица 13.

Таблица 13. Респираторная поддержка при сепсисе

Показатель	Ингаляция О2	Неинвазивная ИВЛ	ИВЛ
Частота, %	38,2	8,3	53,5
Длительность	5-18 сут	Ѕ-5 сут	1-9 сут
Показания: ЧД РаО2/FiO2 ЧСС СПОН	> 20/мин < 300 > 90/мин 2-3 органа	24-30/мин 220-300 100-120/мин 2-3 органа - неэффективность ингаляции О2 - ИВЛ нежелательна	> 30/мин < 200-250 > 120/мин 3 и более органов - неэффективность других вариантов
Параметры	6-15 л/мин	СРАР Поддержка 10-15 см FiO2 40-60%	PRVC, SIMV, PS, VS ДО 6-10 мл/кг Р плато < 35 см FiO2 35-90% РЕЕР до 15 см
Эффективность	64,7%*	80%*	87%*

* - р < 0,05

Длительность проведения ИВЛ колебалась 1-9 суток. Эффективность различных видов ИВЛ выше, чем ингаляции кислорода.

Таким образом, ИВЛ является методом выбора при проведении респираторной поддержки. Она должна быть использована у наиболее тяжелой категории септических больных уже на ранних стадиях развития дыхательной недостаточности. Показаниями к назначению неинвазивной ИВЛ при сепсисе служат особенности оперативного вмешательства на трахее и главных бронхах, делающие проведение ИВЛ крайне нежелательным.

4. Нутритивная поддержка. Частота назначения нутритивной поддержки складывается из показаний и противопоказаний. Показания: повышение уровня мочевины (выше нормы); снижение концентрации альбумина в сыворотке крови < 30 г./л; отрицательный азотистый баланс. Противопоказания: некорригированная гиповолемия, артериальная гипоксемия, тяжелый шок, декомпенсированный ацидоз, гемодинамическая перегрузка, непереносимость сред для нутритивной поддержки, парез кишечника или несостоятельность межкишечных анастомозов.

Показания к проведению нутритивной поддержки имелись у 94,4% больных (в равной степени при тяжелом сепсисе и при септическом шоке). У 45,1% пациентов имелись противопоказания. В результате нутритивная поддержка была проведена 43,8% пациентов. В 34,1% случаев это было парентеральное питание, в 9,7% - энтеральное. Противопоказания к назначению нутритивной поддержки гораздо чаще существовали при септическом шоке (75,9%), чем при тяжелом сепсисе (24,4%). Отсюда разница в частоте применения ее при тяжелом сепсисе (68,6%) и септическом шоке (6,9%). При тяжелом сепсисе использовали парентеральное и энтеральное питание, при септическом шоке - только парентеральное.

Эффективность проводимой нутритивной поддержки определяли по снижению уровня мочевины и повышению концентрации альбумина в сыворотке крови, восстановлению положительного азотистого баланса. Она была эффективной в 70% случаев и продолжалась от 4 до 15 суток.

Состав парентерального питания: растворы глюкозы, аминокислот и липидов, витамины В1, В6, А, Д, Е, К. Общая калорийность - 20-35 ккал/кг в сутки. Общий объем 700-2000 мл в сутки: 20% раствор глюкозы - 200-800 мл; аминокислотные растворы (в т. ч. - гепа, - нефро) - 250-500 мл; 10-20% растворы МСТ/ЛСТ - 250-500 мл. Объем энтерального питания увеличивали: от 500 до 2000 мл/сутки; это были стандартные сбалансированные смеси 0,5-1 ккал/мл. Способ введения - зондовый, таблица 14.

Таблица 14. Нутритивная поддержка при сепсисе

показатель / питание	парентеральное	энтеральное	всего
частота, сепсис, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, %	34,1 52,3* 6,9*	9,7 16,3* 0*	43,8 68,6* 6,9*
показания, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, %	70,1 62,8 81,0	24,3 33,7 10,3	94,4 96,5 91,4
противопоказания, всего, % тяжелый сепсис, % септический шок, %	34,0 10,5* 68,9*	11,1 13,9* 6,9*	45,1 24,4* 75,9*
начало проведения, сут	1-4	3-7	1-7
эффективность, %	71,4	64,3	69,8

* - р < 0,05

Таким образом, несмотря на очевидную необходимость проведения нутритивной поддержки, ее проведение возможно преимущественно при тяжелом сепсисе. Септический шок, протекающий с нестабильной гемодинамикой и выраженными метаболическими нарушениями, делает назначение нутритивной поддержки трудновыполнимым. У хирургических больных, особенно после операций на ЖКТ, наиболее распространенным вариантом нутритивной поддержки является парентеральное питание.

5. Иммунозаместительная терапия. Нейтрализация бактериальной и грибковой флоры при сепсисе возможна только при совместном действии иммунной системы и антибактериальной терапии. Неуклонный рост резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии заставляет искать варианты усиления противоинфекционного иммунитета.

Эффективность в терапии сепсиса продемонстрировали препараты иммуноглобулина и активированный протеин С. После появления этих препаратов они были внедрены в практику лечения септических больных в ОРИТ РОНЦ. Частота назначения иммунотерапии - 40,3%. При тяжелом сепсисе - 44,2%, при септическом шоке - 34,5%. Иммунозаместительную терапию начинали в первые 24-48 часов от развития сепсиса. Ее эффективность оценена на основании снижения тяжести состояния (по шкале SOFA) и проявлений ССВР. Иммунотерапия одинаково эффективна, как при тяжелом сепсисе, так и при септическом шоке. Летальность больных, получавших иммунотерапию, составила 22,4% и была достоверно ниже, чем у пациентов, которым иммунотерапия не проводилась - 34,9%, таблица 15.

Таблица 15. Иммунотерапия сепсиса

Показатель	Иммуноглобулин: Ig G	«Пентаглобин»: Ig G, M, A	«Зигрис»: акт. протеин С
Частота назначения: Тяжелый сепсис Септический шок Всего	23,3% 24,1% 23,6%	16,3% 10,3% 13,9%	4,7% 0 2,8%
Дозы	4-5 мл/кг/сут	4-5 мл/кг/сут	24 мкг/кг/час
Длительность	3 сут	3 сут	96 часов
Эффективность	76,5%	80%	75%

Внутривенный иммуноглобулин назначали 37,5% больных, из них: 23,6% - Ig G; 13,9% - обогащенный (Ig G, M, A). Активированный протеин С использовали у 2,8%. Иммуноглобулин применяли со скоростью инфузии 28 мл/час, 3 дня подряд, в дозе 4-5 мл/кг. Активированный протеин С был назначен в дозе 24 мкг/кг/час, в течение 96 часов. На фоне применения иммунозаместительной терапии отмечены увеличение концентрации иммуноглобулинов G, M, A и восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов, побочных эффектов и осложнений не было.

Таким образом, иммунозаместительная терапия необходима септическим пациентам. Ее применение позволяет снизить летальность, повысить активность противоинфекционного иммунитета (увеличив, таким образом, эффективность антибактериальной терапии) и, что очень важно, приостановить рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам.

6. Коррекция коагулопатии и профилактика тромбоза глубоких вен.

Цель антикоагулянтной терапии - профилактика тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. В отсутствие клиники кровотечения, показанием к назначению гепарина, чаще нефракционированного, являлась гиперкоагуляция с повышением концентрации фибриногена (>400-450 мг/дл), уменьшением АЧТВ (<30 сек) и ПТИ (>70). Признаки ТЭЛА и тромбоз глубоких вен нижних конечностей требовали назначения более высоких - лечебных, доз гепарина. Они составляли 5-20 тыс. Ед/сутки; низкомолекулярного гепарина - 0,2-1,2 мл. Гепарин применяли у 26,4% больных; при тяжелом сепсисе чаще (31,4%), чем при септическом шоке (18,9%).