Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика

Исходя из того, что сердце плода является единственным органом, регулирующим интенсивность обменных процессов плода в антенатальном периоде, допплерометрическое исследование его внутрисердечной гемодинамики позволяет оценить не только сократительную способность миокарда, но и характер изменения внутрисердечных потоков при нарушении его функционального состояния. В целом, показатели внутрисердечной гемодинамики при компенсированной ПН не отличаются от таковых при неосложненной беременности. Все вышеуказанное свидетельствует о сохранности основных компенсаторных механизмов фетоплацентарного комплекса, позволяющих плоду без значительного их напряжения адаптироваться к возникшим морфофункциональным изменениям в плаценте (Стрижакова М.А., 1992; Милованов А.П., 1999).

При прогрессирующих нарушениях состояния плода для выработки оптимального подхода к сроку и методу родоразрешения требуется более детальное изучение параметров не только артериального, но и венозного кровообращения плода, а также его центральной гемодинамики. Следует отметить, что прогрессирующие нарушения состояния плода чаще возникали на фоне среднетяжелого длительнотекущего сочетанного гестоза.

При сравнении частоты различных форм гестоза при компенсированной и субкомпенсированной ПН нами было выявлено, что тяжелые формы наблюдаются только при субкомпенсированной ПН, а частота гестоза средней степени тяжести при субкомпенсированной ПН в 1,91 раза выше, чем при компенсированной. Полученные нами данные не только отражают современные представления о патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза (Мусаев З.М., 1998),, но и подчеркивают значение оценки состояния фетоплацентарного комплекса и плода в оценке степени тяжести гестоза (Стрижаков А.Н. и соавт., 2004).

Синдром задержки роста плода был диагностирован у всех женщин с субкомпенсированной плацентарной недостаточностью. Для субкомпенсированной формы ПН характерны первая и вторая степени тяжести синдрома задержки роста плода, но возможно выявление и более тяжелой степени отставания его роста.

Хроническая внутриутробная гипоксия была установлена у 47 (58,02%), что в 2,15 раз чаще, чем при компенсированной ПН. При данной степени тяжести ПН характерно не только увеличение частоты выявления хронической внутриутробной гипоксии плода, но и возрастание степени ее тяжести. Так, начальные признаки гипоксии по данным кардиотокографии были нами выявлены у 44,68% беременных, умеренно выраженная гипоксия - у 55,32% женщин. В целом для субкомпенсированной ПН характерным является более раннее, чем при компенсированной, выявление клинических симптомов. Так, у 41,98% женщин СЗРП и гипоксия плода были выявлены в сроки 32-35 недель беременности, что в 4,4 раза чаще, чем при компенсированной. Основная доля (56 (69,14%)) диагностированных клинических проявлений при субкомпенсированной ПН пришлась на сроки 36-38 недель. Средняя длительность течения ПН от момента обнаружения клинических симптомов до родоразрешения у обследованных нами женщин составила 4,1±0,2 недели. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровообращения у беременных данной подгруппы нами было установлено, что у всех пациенток отмечалось повышение показателей сосудистой резистентности в различных звеньях кровообращения в системе мать-плацента-плод, проявляющееся снижением диастолического компонента кровотока в маточных, и спиральных артериях, артерии пуповины и ее терминальных ветвях. Важным представляется тот факт, что при IA степени нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод нами выявлялись двусторонние изменения кровотока в маточных артериях и в 77,78% наблюдениях они характеризовались нарушениями спектра (наличие дикротической выемки), на что указывают также многие исследователи (Мусаев З.М., 1989; Григорян Г.А., 1990; Калашников С.А., 1993; Стрижакова М.А., 1992; Сидорова И.С. и соавт., 1993; Игнатко И.В., 1996; Bewley S., 1991; Campbell S. et al., 1991).

При субкомпенсированной ПН нами выявлены нарушения во всех звеньях артериального кровообращения плода. Однако до 32 недель беременности, несмотря на повышение индексов сосудистого сопротивления, достоверных отличий от показателей, характерных для компенсированной ПН нами отмечено не было. Начальные нарушения артериального кровотока плода (изолированное повышение сосудистой резистентности в аорте плода) нами были выявлены в 72,41%, выраженная централизация (повышение сосудистой резистентности в аорте плода и снижение - в средней мозговой артерии) - 29,31% наблюдениях. Важным представляется тот факт, что при субкомпенсированной ПН нарушений венозного кровотока плода нами отмечено не было. При субкоменсированной ПН наблюдается снижение выявления частоты гиперкинетического типа центральной гемодинамики плода и возрастание частоты гипокинетического типа. Как известно, характер изменения внутрисердечной гемодинамики тесно связан с нарушением функционального состояния плода, степенью тяжести хронической внутриутробной гипоксии и плацентарной недостаточности (Медведев М.В., 1999; Агеева М.И., 2000). Характер нарушения внутрисердечной гемодинамики тесно коррелирует с изменениями параметров кардиотокограммы плода и таким образом, отражает степень тяжести хронической внутриутробной гипоксии плода. Это подтверждается данными нашего исследования, когда наибольшее снижение скоростей чрезклапанного кровотока при плацентарной недостаточности нами отмечалось при гипоксии средней степени тяжести. Однако, у 6 (1,34%) беременных нами было выявлено некоторое возрастание максимальных скоростей кровотока через клапан аорты и трикуспидальный клапан. Несмотря на то, что это возрастание достоверно не отличалось от показателей полученных при неосложненной беременности (р>0,05), можно предположить, что при субкомпенсации существует небольшой период повышения функциональной активности миокарда, особенно отделов, отвечающих за транспортировку хорошо оксигенированной крови. Следует отметить, что у этих беременных наблюдалась вторая степень задержки роста плода и начальные признаки гипоксии по данным кардиотокографии.

Декомпенсация состояния плода наиболее часто отмечается при гестозе, длительной угрозе прерывания и железодефицитной анемии. Необходимо подчеркнуть, что указанные осложнения беременности часто сочетаются при декомпенсированной плацентарной недостаточности. Так, у 52,38% женщин с длительнотекущим гестозом средней степени тяжести мы диагностировали и железодефицитную анемию, а у 42,86% беременных с гестозом отмечались явления угрозы прерывания. Однако полученные нами данные не опровергают, а, наоборот подтверждают современные представления о патогенезе декомпенсированной плацентарной недостаточности. Кроме того, возможное сочетание основных фоновых состояний для выраженных нарушений состояния плода подчеркивают патогенетическую общность нарушений адаптационных процессов не только в организме плода, но и беременной (Савченко И.Ю., 1992; Стрижакова М.А., 1992; Игнатко И.В., 1996; Мусаев З.М., 1998; Милованов А.П., 1999; Наумчик Б.И., 2001). Из всех беременных с гестозом у 14,29% был выявлен гестоз легкой степени, у 19,05% - среднетяжелый, и у 66,67% - тяжелые формы гестоза. Важным представляется тот факт, что по мере возрастания степени тяжести гестоза, значительно возрастает частота выявления тяжелых форм плацентарной недостаточности. Особое внимание следует обратить на то, что для декомпенсированной ПН характерна тяжелая задержка роста плода смешанной формы (47,62%). Хроническая внутриутробная гипоксия по данным кардиотокографического исследования была выявлена у всех беременных с декомпенсированной ПН. При этом у 9,52% беременных были установлены начальные признаки гипоксии плода по данным КТГ, у 71,43% - умеренная гипоксия, у 19,05% - тяжелая гипоксия. Следовательно, типичным для декомпенсированной ПН является наличие признаков умеренной и тяжелой гипоксии плода по данным КТГ. В основном диагностика СЗРП и гипоксии плода при декомпенсированной ПН осуществлялась в сроки 32-35 недель беременности. Характерным для декомпенсированной ПН является более ранняя диагностика не только СЗРП, но и хронической внутриутробной гипоксии плода. Кроме того в нашем исследовании не было ни одного наблюдения декомпенсированной ПН, выявленной в доношенном сроке беременности. Наиболее важные изменения при декомпенсированной ПН, учитывая основной патогенетический механизм развития данного осложнения беременности касаются гемодинамики системы мать-плацента-плод и плода. Причем, при срыве компенсаторных механизмов изменения касаются всех звеньев плодового кровообращения - артериального, венозного, внутрисердечного, а также центральной гемодинамики плода. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного, плодового и внутриплацентарного кровообращения у беременных с декомпенсированной ПН нами было установлено, что у всех пациенток отмечалось повышение показателей сосудистой резистентности в различных звеньях системы мать-плацента-плод. При этом в маточно-плацентарном звене данные нарушения проявляются снижением диастолического компонента кровотока в маточных и спиральных артериях. В плодово-плацентарном звене - отсутствием или ретроградным диастолическим компонентом кровотока в артерии пуповины и ее терминальных ветвях (рис.2).

Двустороннее повышение сосудистого сопротивления в маточных артериях нами было отмечено в 76,19% наблюдений, что достоверно не отличалось от частоты выявления таковых при субкомпенсированной ПН. Важно, что у этих женщин течение гестационного процесса осложнилось гестозом и сочеталось с наличием угрозы прерывания беременности, а сами нарушения выявлялись в сроки от 30 до 34 недели. У всех беременных с декомпенсированной ПН и одно- и двусторонние нарушения кровотока сочетались с изменениями спектра кровотока (появлением дикротической выемки).

Необходимо отметить, что артериальное кровообращение плода при данном варианте ПН претерпевает неоднозначные изменения. Нулевой диастолический кровоток в аорте плода был нами зарегистрирован у 80,95% беременных, у остальных диастолический компонент определялся, однако значения индексов сосудистого сопротивления достоверно превышали таковые даже при субкомпенсированной ПН.

В средней мозговой артерии, напротив, нами отмечено еще большее снижение сосудистого сопротивления, как отражение прогрессирующей централизации артериального кровообращения плода (рис.3) (Бунин А.Т., 1993., Стрижаков А.Н., 1997., Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000; Наумчик Б.И., 2001; Черкезова Э.И., 2004). Наиболее рано (28-30 недели беременности) централизация кровообращения плода нами отмечалась при длительнотекущих гестозах, особенно при сочетании его с артериальной гипертензией (гипертоническая болезнь, вегетососудистая дистония по гипертоническому типу, хронический гломерулонефрит с артериальной гипертензией).

а

б

Рис. 2. Патологический спектр кровотока в артерии пуповины (а) и ее терминальных ветвях при декомпенсированной плацентарной недостаточности (отсутствие диастолического компонента указано стрелками).

Рис. 3. Патологический спектр кровотока в средней мозговой артерии (СДО=2,28).

При анализе изменений венозного кровотока при декомпенсированной ПН нами были установлены два варианта: первый вариант - 47,62% наблюдений - нормальные показатели кровотока в венозном протоке и нижней полой вене; второй вариант - 52,38% - нарушенный кровоток в венозном протоке и/или нижней полой вене (рис.4).

Рис. 4. Патологический спектр кровотока в венозном протоке.

Нормальные показатели венозного кровотока плода отмечались при небольшой длительности ПН и гестоза и сроках беременности 32-34 недели, в более поздние сроки, при сочетании ПН с тяжелым гестозом, нами выявлялись патологические изменения в венозном протоке и нижней полой вене. Следует отметить, что показатели венозного кровотока, полученные при декомпенсированной ПН с нарушениями венозного кровообращения, достоверно (р<0,01) отличались от таковых при неосложненной беременности и компенсированной ПН (табл.1).

Таблица 1

При наличии кардиотокографических признаков выраженной внутриутробной гипоксии плода отмечаются достоверное (р<0,05%) повышение частоты сердечных сокращений (тахикардия), а также снижение показателей насосной и сократительной функции миокарда. На данный механизм нарушения регуляции показателей центральной гемодинамики плода указывали также М.И.Агеева (2000), П.К. Иорданова (2001), М.В. Медведев и соавт. (1999). При анализе частоты типов гемодинамики плода выявлено следующее: эукинетический тип гемодинамики был у 42,86%, гипокинетический - 57,14%. Возрастание тяжести плацентарной недостаточности приводит к снижению максимальной скорости кровотока через все клапаны сердца, особенно выраженные при наличии нарушений и артериального и венозного кровотока плода. Все вышеуказанное свидетельствует о срыве основных компенсаторных механизмов фетоплацентарного комплекса, не позволяющих плоду адекватно адаптироваться к прогрессирующим морфофункциональным изменениям в плаценте, что проявляется в формировании тяжелой задержки роста плода и тяжелой гипоксии.

Если ранее участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа и, соответственно, нарушение маточно-плацентарного кровотока за счет только этой составляющей, то в последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу (Макацария А.Д., 2001; Бицадзе В.О., 2004; Bick R., 1998). Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. Наличием тромбофилии как постоянно персистирующего фактора представляется возможным объяснить нарушения имплантации плодного яйца, недостаточную глубину инвазии трофобласта и неполноценную плацентацию и, как следствие - эндотелиопатию, что в свою очередь являются причиной дальнейшего снижения перфузии плаценты и лежит в основе формирования гестоза.

Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты является тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и антенатальная гибель плода, а на более ранних этапах - СЗРП.

Биохимическими проявлениями активации или повреждения эндотелия является синтез и секреция различных продуктов эндотелиальных клеток, включая простаноиды, эндотелин-1, NO, фибронектин, селектины и другие молекулы, которые оказывают влияние на тонус сосудов и их модулирование. Важно отметить, что в условиях хронического патологического процесса, каковым является и гестоз, такой эндотелиальный ответ может провоцировать развитие порочного круга, состоящего из вазоспазма, микротромбозов, дезинтеграции сосудистой системы и выраженных физиологических нарушений, которые персистируют до тех пор, пока не удален инициирующий фактор, которым при гестозе является беременность.

Согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный фактор в патогенезе развития гестоза была выявлена в целом 77,38% пациенток с тяжелыми и среднетяжелыми гестозами. В контрольной группе при легких гестозах суммарная доля тромбофилии составила 54%, в группе же пациенток с неосложненной беременностью - 16,7%.

Одним из наиболее важных результатов исследования нам представляется обнаруженная высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) у обследованных пациенток (70,24%, тогда как в группе легких гестозов частота мультигенной тромбофилии составила 14%, а в группе беременных с неосложненным течением гестации - только 3,3%).

Наиболее часто выявляемыми формами тромбофилии у пациенток с гестозом были мутация MTHFR С677Т, которая была выявлена у 55,95% беременных основной группы. С высокой частотой обнаруживались гомозиготные формы (26,19%). Для сравнения в группе легких форм гестоза и у пациенток с неосложненной беременностью частота указанной мутации составила 44% (из них лишь 14% - гомозиготные формы) и 10% (1,7% - гомозиготные формы) соответственно. Антифосфолипидные антитела были выявлены у 15,7% в проспективной группе, мутация FV Leiden - у 14,28% женщин.

Роль циркуляции АФА и АФС в патогенезе гестоза уже не вызывает сомнений. Тонкие механизмы патогенеза расстройств при АФС, указывают на тромбофилический их характер, связанный в большей степени с нарушением функции эндотелия. В настоящее время эндотелиопатия является одним из универсальных условий многих нарушений в акушерстве: гестоз, HELLP-синдром, синдром потери плода. Известно, что эндотелиопатия любого генеза сопровождается «переключением» физиологической антитромботической функции эндотелия на протромботическую.

Патогенез эндотелиопатии, как одной из основных причин возникновения гестоза, в результате циркуляции АФА включает, в первую очередь, снижение естественной противотромботической активности эндотелия, при этом нарушается высвобождение ее естественных ингибиторов свертывания и антиагрегантов - протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI), простациклина, снижается гликозаминогликан- зависимая активация ATIII на эндотелии. Наличие, кроме того, иммунно- обусловленной активации тромбоцитов еще более может усугублять существующую тромбофилию и дополнительно способствовать прогрессированию повреждения эндотелия.

В отличие от изолированной формы генетической тромбофилии, эффекты АФА чрезвычайно многообразны, что обусловлено, по-видимому, большей гетерогенностью различных антител, объединенных общим термином «антифосфолипидные антитела». Неблагоприятный фон в случае циркуляции АФА имеет место уже с момента имплантации и дифференцировки трофобласта.

Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией: в таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции, но и в форме макротромбозов.

Риск возникновения гестозов возрастает в несколько раз при сочетании приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии. Это вполне объяснимо, если учесть, что наиболее распространенные генетические дефекты гемостаза мутации MTHFR C677T и FV Leiden, также сопровождаются повреждением эндотелия, что определяет в таких случаях многофакторную природу эндотелиопатии: мутация FV Leiden вызывает состояние резистентности фактора V (APC-R), мутация MTHFR C677T (в особенности гомозиготные формы) сопровождается повышением уровня гомоцистеина в плазме, который в свою очередь является причиной развития «оксидативного стресса» и как следствие повреждения эндотелия с истощением эндогенных запасов естественных антикоагулянтов и вазодилататоров (закись азота); мутация фактора V Leiden вызывает состояние резистентности фактора V (APC-R).

Поскольку в условиях гипергомоцистеинемии основная патогенная роль принадлежит окислительному стрессу и свободным радикалам, то весьма обоснована, с нашей точки зрения, и ранняя антиоксидантная профилактика в группах беременных с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией, то есть в группах высокого риска развития гестоза, пока гестоз не сформировался.

Другой важный аспект мутации MTHFR С677Т в условиях гестоза - фолат-дефицитная анемия, которая дополнительно усугубляет гипоксию, течение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и, тем самым, способствует прогрессированию микроциркуляторных расстройств. При обследовании как пациенток проспективной группы, так и изучении историй родов беременных ретроспективной группы мы обнаружили высокую частоту анемии; у 61,2% - в ретроспективной и у 43,4% в проспективной группах.

Отдельно следует подчеркнуть роль ангиотензин-превращающего фермента в патогенезе гестоза у беременных с генетической тромбофилией, поскольку хорошо известно, что этот фермент является одним из ключевых в поддержании нормального уровня артериального давления, а повышение его уровня влечет за собой и повышение АД. В нашем исследовании обнаружилась достаточно высокая частота полиморфизма гена АПФ «I/D» как в ретроспективной, так и в проспективной группах и составила 31%, в то время как в группе беременных с неосложненной беременностью только 8,4%.

Согласно результатам нашего исследования гестоз у кровных родственников имел место у 29,4% пациенток в ретроспективной и 25,6% в проспективной группах. По последним же обобщенным данным частота возникновения гестоза у кровных родственников в 2-5 раз выше, если в роду у кого-то был длительный гестоз. В то же время, если предыдущая беременность была осложнена гестозом, риск его возникновения в следующую беременность повышается. Риск «повторного» гестоза по обобщенным данным мировой литературы в среднем колеблется в пределах 30-40%. При этом, чем раньше развился гестоз в предыдущую беременность, тем выше риск «повторного» гестоза в следующую беременность.

Учитывая наличие генетической и/ или приобретенной тромбофилии у пациенток с гестозом, в целях профилактики повторного гестоза у пациенток с гестозом в анамнезе проводилась патогенетически обоснованная на наш взгляд противотромботическая профилактика с применением антикоагулянтов (НМГ) и в ряде случаев антиагрегантов (аспирин).

Таким образом, ранняя терапия с использованием противотромботических препаратов, витаминов и антиоксидантов у пациенток с генетической тромбофилией, АФС, а также с комбинированными формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе позволяет предупредить развитие не только тромбоэмболических осложнений, но и повторных гестозов. Этот эффект мы связываем с влиянием на ранние этапы имплантации плодного яйца, процессы инвазии трофобласта и плацентации: полноценность этих процессов в значительной степени позволяет избежать развития эндотелиоза, снижения плацентарной перфузии и развития порочного круга патологических процессов, свойственных гестозу. В то же время позднее начало терапии с использованием антикоагулянтов в условиях состоявшегося тяжелого гестоза малоэффективно. В значительной степени это связано, по-видимому, с тем, что порочный круг уже замкнут и единственным способом разорвать его остается прерывание беременности и, соответственно, удаление первоисточника возникновения патологических процессов - плацентарного кровотока - недостаточность которого, с одной стороны, компенсируется системным повышением артериального давления, а, с другой стороны, сопровождается эндотелиозом и прогрессированием тромбофилии вплоть до развития ДВС и в тяжелых случаях - полиорганной недостаточности.

Особенностью клинических проявлений тромбофилии во время беременности является ее многоликость: это относиться как к генетической тромбофилии, так и, в особенности, к АФС.

Однако знание этих проявлений и адекватная их трактовка позволяет выяснить ее причину (генетических анализ, антифосфолипидные антитела, гомоцистеин и пр.) и своевременно диагностировать тромбофилию с помощью неспецифических методов. Среди неспецифических методов диагностики тромбофилии важное место занимают молекулярные маркеры тромбофилии - комплекс ТАТ, Д-димер и агрегационная активность тромбоцитов.

Выполнение этих тестов позволяет не только определить повышенную тромботическую наклонность, но и определить степень выраженности тромбофилии, что особенно важно для определения степени риска развития осложнений тромботического характера, в том числе гестоз.

Анализ результатов гемостазиологического исследования, проводимого в ретроспективной группе, показал, что в большинстве наблюдений исследования системы гемостаза включало проведение общеоценочных тестов, которые достоверно не отличались от таковых в контрольной группе, за исключением пациенток с коагулопатическими расстройствами

Достоверно не отличались данные общеоценочных тестов на ранних сроках беременности и у пациенток с развившимся гестозом проспективной группы от таковых в контрольной группе (исключение составили пациентки I подгруппы с циркуляцией ВА, у которых отмечено удлинение АЧТВ и пациентки с тяжелыми формами гестоза, у которых общеоценочные тесты указывали на геморрагическую наклонность, расцененную нами как коагулопатию потребления в рамках ДВС-синдрома). Это еще раз свидетельствует о неприемлемости использования этих тестов для диагностики скрытых тромбофилических состояний.

В последние годы особое внимание в генезе осложнений гестационного процесса (плацентарной недостаточности, гестоза, потери беременности) уделяется факторам роста плаценты и сосудов (Taylor R.N. et al., 2003). Развитие ворсин плаценты в ранние сроки беременности требует формирования разветвленной сети сосудов (ангиогенеза) из капилляров незрелых промежуточных ворсин. Этот процесс происходит в условиях сниженного парциального тканевого давления кислорода до установления маточно-плацентарного кровотока. Факторы роста (ангиогенеза) являются биологически активными соединениями, которые стимулируют или ингибируют дифференцировку различных клеток и являются основными переносчиками митогенного сигнала клеток (Бурлев В.А., 1999). Система факторов роста включает полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество факторов роста, действующих на клетки-мишени. Они обладают четырьмя механизмами действия: аутокринный, паракринный, интракринный и эндокринный. Факторы роста регулируют рост и развитие плаценты, играют важную роль в эмбриогенезе.

Нами было изучен уровень двух фактора роста ангиогенеза в сыворотке крови у беременных, которые играют важную роль в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза: 1) сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и 2) фактор роста плаценты (ФРП).

Проведенные нами исследования показали, что при неосложненной беременности уровни СЭФР и ФРП возрастают на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 недель беременности. Уровень СЭФР в сыворотке крови у женщин с гестозом был достоверно выше уровня СЭФР при неосложненной беременности. При этом в начале III триместра при среднетяжелом гестозе средние значения составили 84 пкг/мл, что в 2,5 раза выше, чем при неосложненной беременности. При тяжелом гестозе отмечалось еще большее повышение концентрации данного фактора и в сроки 30-32 недели составило 121 пкг/мл. К концу третьего триместра отмечалось продолжение возрастания уровня СЭФР, средние значения которого при средней степени тяжести гестоза составили 276 пкг/мл, что почти в 3 раза выше, чем в те же сроки при неосложненной беременности. При гестозах тяжелой степени концентрация СЭФР достигает своих максимальных значений - 354 пкг/мл, что почти в 4 раза выше, чем в группе контроля, и в 1,4 раза выше чем при среднетяжелом гестозе. Во всех наблюдениях при тяжелом гестозе нами выявлено крайне высокое ОПСС на фоне гипо-и эукинетического типа ЦМГ.

Полученные нами данные несколько противоречат результатам исследования, проведенного R.N. Taylor (2003), по отношению к уровню СЭФР. Эндотелиальная дисфункция (повреждение эндотелия спиральных артерий, недостаточные гестационные изменения в них, обусловленные нарушением второй волны инвазии трофобласта), существующая при гестозе, обуславливает компенсаторное возрастание уровня СЭФР. При этом существует четкая зависимость между степенью тяжести гестоза и степенью повышения уровня СЭФР в сыворотке крови беременных. Следует отметить, что при тяжелом гестозе уровень СЭФР продолжает возрастать, что может свидетельствовать о значительной эндотелиальной дисфункции и в то же время определенной компенсации состояния беременной и плода. Кроме того, определенное значение в возрастании уровня СЭФР имеет тканевая ишемия и гипоксия, которые являются мощными индукторами синтеза факторов роста. Чем более выражена плацентарная и регионарная ишемия при гестозе (особенно тяжелых формах), тем более выражено повышение уровня СЭФР в сыворотке крови беременной.

Средний уровень СЭФР в III триместре в сыворотке крови беременных с компенсированной ПН достоверно не превышает таковой при неосложненной беременности. Однако при прогрессировании морфофункциональных изменений в плаценте со снижением или истощением компенсаторных возможностей функциональной системы мать-плацента-плод уровень СЭФР значительно возрастает. Так при субкомпенсированной ПН уровень данного фактора роста возрастает в 1,86 раз, при декомпенсированной - на 43%. Следует обратить внимание на то, что при критическом состоянии кровотока плода и/или выраженной его гипоксии отмечается тенденция к снижению уровня СЭФР, что отражает срыв компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы и подтверждает наличие выраженной гипоксии с крайне неблагоприятным прогнозом. Таким образом, уровень СЭФР в сыворотке крови беременной с гестозом повышается, тем значительнее, чем тяжелее гестоз. Однако при декомпенсированной плацентарной недостаточности отмечается тенденция к снижению повышенного уровня СЭФР, что также является диагностическим критерием декомпенсированной ПН.

Фактор роста плаценты также относится к числу контролирующих рост плаценты факторов, и при неосложненной беременности концентрация его возрастает с конца первого триместра беременности к концу второго триместра беременности приблизительно в 2,5-3 раза, что связано с ростом и арборизацией плаценты, увеличением объема плацентарного кровообращения, активным функционированием системы мать-плацента-плод. Затем после 30 недель отмечается некоторое снижение уровня ФРП, т.к. к этому сроку почти завершаются процессы роста и развития плацентарной системы, но, тем не менее, его концентрация остается на более высоких уровнях по сравнению с 16-19 неделями беременности.

У беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью отмечается нарушение продукции ФРП, а именно снижение уровня фактора роста в третьем триместре беременности при различных степенях тяжести плацентарной недостаточности и гестоза. Так, при среднетяжелом гестозе в начале III триместра уровень ФРП снижен в 1,9 раза, в конце III триместра - в 1,68 раза. При тяжелом гестозе снижение уровня фактора роста плаценты еще более выражено - в 2,62 и 2,06 раз соответственно. Отмечается отсутствие прироста уровня ФРП в III триместре - сроке беременности с максимальными темпами роста плода, обусловленными активным и адекватным функционированием плаценты.

Уже при компенсированной плацентарной недостаточности в отличие от уровня СЭФР средний уровень ФРП достоверно ниже, чем при неосложненной беременности - 163 пкг/мл, то есть в 1,36 раза. При субкомпенсированной ПН уровень ФРП в 1,98 раза ниже нормативного, при декомпенсированной - в 2,46. Следует отметить, что тенденция изменения концентрации ФРП при гестозе и ПН сонаправлены, но значительно более выражены при последней, что и обуславливает, по-видимому, сочетание СЗРП (100%) со сниженным уровнем ФРП. Полученные нами результаты по отношению ФРП согласуются с данными R.N. Taylor (2003), указывавшим на выраженное и прогрессирующее снижение ФРП при беременности, осложнившейся гестозом и плацентарной недотаточностью. Степень снижения уровня ФРП зависит от степени тяжести данных осложнений беременности.

По результатам нашего исследования можно сделать вывод, что неблагоприятное течение беременности оказывает отрицательное влияние на адекватную продукцию и функционирование факторов роста. У пациенток с тяжелыми формами гестоза, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью имеют место наиболее выраженные изменения со стороны продукции сосудистых факторов роста.

При изучении особенностей течения и исхода родов при плацентарной недостаточности нами было выявлено, что для компенсированной ПН характерны благоприятные перинатальные исходы (табл.2).

При этом самопроизвольные роды через естественные родовые пути произошли у 75,4% беременных, без осложнений - у 69,47%. Наиболее часто течение родового акта при компенсированной ПН осложняется патологическим прелиминарным периодом, прогрессированием хронической внутриутробной гипоксии плода, несвоевременным излитием околоплодных вод, слабостью и дискоординацией родовой деятельности.

Возникновение данных осложнений беременности является показанием для экстренного родоразрешения путем операции в 75,86% наблюдений. Показаниями к плановой операции в большинстве наблюдений являются отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (в том числе рубец на матке после предыдущей операции кесарева сечения, бесплодие, синдром потери беременности), наличие экстрагенитальной патологии в сочетании с компенсированной ПН (СЗРП I степени, нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод IА или IБ степени, начальные признаки гипоксии плода), осложненное течение беременности у женщин старше 30 лет. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте после рождения колебалась от 7 до 9 баллов и в среднем составляла 8,10±0,4, на 5 минуте - 8,80±0,3 балла.

Таблица 2

Примечание: *, ** - достоверность разницы при сравнении с предыдущей подгруппой.

Из 126 новорожденных в группе женщин с компенсированной ПН только 3,16% были переведены в отделение интенсивной терапии новорожденных, из них лишь у одного проводилась кратковременная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Показанием для перевода в отделение интенсивной терапии у всех новорожденных послужило гипоксически-ишемическое поражение ЦНС различной степени тяжести.

При исследовании газового состава крови полученные нами показатели при компенсированной ПН не отличаются от нормативных, что свидетельствует об отсутствии признаков тяжелой внутриутробной гипоксии плода с изменениями газового состава крови.

Следует отметить, что по мере усугубления степени тяжести ПН частота благоприятного исхода самопроизвольных родов снижается, в связи с чем при субкомпенсированной ПН методом выбора является плановое родоразрешение путем операции кесарева сечения (Бунин А.Т., 1993; Стрижаков А.Н., 2003; Тимохина ТФ., 2003).

Показаниями к операции кесарева сечения при субкомпенсированной ПН в плановом порядке в нашем исследовании явились:

1) ПН в сочетании с ОАГА (в том числе рубцом на матке), возрастом

беременной старше 30 лет, неправильными положениями плода,

гестозом легкой степени тяжести - 19 (28,36%);

2) ПН в сочетании с гестозом средней степени тяжести - 15 (22,39%);

3) ПН на фоне сочетанного длительнотекущего гестоза - 14 (20,89%);

4) отсутствие эффекта от терапии гестоза и ПН - 19 (28,36%)

Критериями пролонгирования беременности при субкомпенсированной ПН были:

· СЗРП I-II степени при наличии адекватного прироста фетометрических показателей при контрольном УЗ исследовании с интервалами 7 дней;

· СЗРП III степени без нарастания степени отставания фетометрических показателей на фоне стабильных нарушений плодово-плацентарного кровообращения и/или начальных признаков централизации артериального кровотока плода (СДО в аорте плода более 8,0 при значениях СДО в СМА 2,8-9,0 в сроки 33-37 недель);

· Отсутствие выраженных нарушений маточно-плацентарного кровотока (односторонние, с нормальным спектром кровотока в маточных артериях, СДО более 2,4) при гестозе средней степени тяжести;

· Отсутствие клинического прогрессирования сочетанного гестоза;

· Начальные признаки гипоксии по данным кардиотокографии при отсутствии или начальной централизации артериального плодового кровообращения, нормальные показатели органного (почечного) кровотока плода (СДО не более 5,2 в сроки до 32 недель, и не более 4,5 в сроки 33-37 недель);

· Гиперкинетический тип гемодинамики матери при любых щначениях ОПСС, эукинетический тип с нормальными значениями ОПСС (не более 1500 дин ссм ^-5) или умеренно повышенным ОПСС (1500-2500 дин ссм ^-5), гипокинетический тип без нарушений регионарного кровотока беременной (I-II вариант нарушений системного кровообращения беременной по классификации З.М. Мусаева (1998)).

· Эукинетический и гиперкинетический тип центральной гемодинамики плода при отсутствии нарушений внутрисердечной гемодинамики;

· Отсутствие выраженных нарушений гемостаза у беременных, нормальный уровень протромбина, фибриногена, Д-димера, нормальная функциональная активность тромбоцитарного звена гемостаза; отсутствие указаний на мультигенные формы тромбофилии (в том числе отягощенный семейный анамнез) или крайне неблагоприятные исходы предыдущих беременностей (ПОП, эклампсия, перинатальные потери) в сроки более 35 недель;

· Уровень СЭФР нормальный или повышен не более, чем на 40% от нормативного, уровень ФРП не более чем в 2,5 раза ниже нормативного.

8 (9,87%) беременных с субкомпенсированной формой ПН были родоразрешены путем операции кесарева сечения в срочном порядке. Показаниями к срочному оперативному родоразрешению явились:

· Клиническое нарастание степени тяжести гестоза на фоне комплексной терапии в сочетании с двусторонними нарушениями кровотока в маточных артериях с изменениями их спектра (наличие дикротической выемки);

· Прогрессирование хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ на фоне нарастания признаков централизации плодового кровообращения и поражения органного (почечного) кровотока плода.

Следует подчеркнуть, что в комплексную терапию ПН нами был включен нейропротекторы (инстенон), что позволило значительно снизить частоту срочного и повысить частоту планового оперативного родоразрешения при субкомпенсированной ПН.

6 (7,41%) беременных были родоразрешены в экстренном порядке в связи с прогрессированием хронической гипоксии плода (2), с быстрым нарастанием клинической картины гестоза при наличии врожденных тромбофилических состояний и экстрагенитальной патологии (2), с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (2). Таким образом, частота досрочного родоразрешения при субкомпенсированной ПН составила 26 (32,1%). Важным является тот факт, что родоразрешение в сроки 28-34 недели не проводилось, что позволило снизить частоту синдрома дыхательных расстройств у новорожденных. 998. У 39,51% новорожденных были переведены в отделение интенсивной терапии, из них у 8,64% проводилась кратковременная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Показанием для перевода в отделение интенсивной терапии у всех новорожденных послужили недоношенность (11), гипоксически-ишемическое поражение ЦНС различной степени тяжести (19), дыхательные нарушения (2). На второй этап выхаживания переведено 14 (17,28%) новорожденных.

Нами был проведен анализ показаний к операции кесарева сечения и перинатальные исходы при декомпенсированной ПН. Все обследованные беременные этой подгруппы были родоразрешены путем операции кесарева сечения.

Показаниями к срочному родоразрешению явились:

· СЗРП тяжелой степени с признаками выраженной централизации артериального кровотока плода с нарушениями внутрисердечного кровотока и с признаками среднетяжелой гипоксии плода по данным КТГ;

· прогрессирование гестоза на фоне комплексной терапии с выраженными нарушениями маточно-плацентарного кровотока (двусторонние нарушения с дикротической выемкой на спектре);

· срок беременности при наличии признаков декомпенсированной ПН более 36 недель.

Показаниями к экстренному родоразрешению были:

· Нарушения венозного кровотока плода (ретроградный кровоток в венозном протоке, возрастание реверсного потока крови в нижней полой вене плода), наличие пульсаций в вене пуповины;

· Преэклампсия и эклампсия.

Критическое состояние артериального кровотока плода не всегда сопровождалось выраженными изменениями допплерометрических показателей в венах плода. В связи с этим при недоношенной беременности (28-34 недели) и отсутствии, нулевых и ретроградных значений кровотока в венозном протоке в течение предсердной систолы и пульсационном индексе до 0,74, при проценте реверсного кровотока в нижней полой вене до 43,2% в сроки до 32 нед и до 34,1% в сроки 32-37 недель) мы пролонгировали беременность. Обязательно учитывался акушерский анамнез (наличие неблагоприятных исходов предыдущих беременностей, отягощенный семейный анамнез, наличие мультигенных форм тромбофилий, патологически показатели коагулограммы).

Одновременно проводилось комплексное лечение плацентарной недостаточности, с обязательным внутривенным введением растворов нейропротекторов (инстенона), препаратов, улучшающих метаболизм (актовегин), микроциркуляцию (низкомолекулярный гепарин, курантил, пентоксифиллин). Допплерометрический и кардиотокографический контроль за состоянием плода осуществляется ежедневно. В комплекс лечения при сроке гестации менее 34 недели включали глюкокортикоиды для ускорения созревания плода. Родоразрешение осуществляли путем операции кесарева сечения при появлении признаков прогрессирования нарушений венозного кровотока или появлении спонтанных децелераций, гипокинетичского типа гемодинамики и «взрослый» тип чрезклапанного кровотока плода. Из 21 беременной с критическим состоянием артериального плодово-плацентарного кровотока беременность была пролонгирована у 10 (47,62%). Продолжительность пролонгирования беременности составила от 5 (в сроке 35-36 недель) до 18 дней (в сроке 30-33 недели). Следует отметить, что все дети у женщин, беременность у которых не была пролонгирована родились недоношенными с массой тела от 940 до 1480 г. В группе пролонгированной беременности масса тела колебалась от 1490 до 2680 г. Полученные нами данные согласуются с мнением Э.И. Черкезовой (2003), что нормальные показатели венозного кровообращения плода позволяют пролонгировать беременность при декомпенсированной ПН для подготовки плода к родоразрешению при недоношенной беременности. Однако Э.И. Черкезова не исследовала показатели центральной гемодинамики плода и внутрисердечного кровотока. Изучение вышеуказанных параметров позволяет более точно оценивать функциональные резервы плода при развитии критического состояния артериального кровотока. Так, условием для пролонгирования беременности является эукинетический тип центральной гемодинамики плода. Неблагоприятным для пролонгирования беременности является обнаружение так называемого «взрослого» типа чрезклапанного кровотока, с преобладанием функциональной активности его левых отделов. Средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на первой минуте после рождения в группе женщин, родоразрешенных без пролонгирования беременности, колебалась от 3 до 6 баллов и в среднем составила 5,33±0,49 Искусственная вентиляция легких после рождения проводилась у 52,38% новорожденных, из них 8 из группы в которой беременность не было пролонгирована и 3, родившиеся после продолжения беременности до срока 34 недели. 2 недоношенных ребенка из группы женщин, у которых беременность нельзя было пролонгировать, с массой тела 950 и 670 г, СЗРП 3 степени умерли в неонатальном периоде (3 и 5 сут) вследствие массивного внутрижелудочкого кровоизлияния и дыхательной недостаточности. Все дети были переведены для дальнейшего лечения в специализированные детские отделения. Продолжительность лечения в этих отделениях детей, родившихся от матерей, беременность у которых не удалось пролонгировать, колебалась от 38 до 61 дня, тогда как в группе пролонгированной беременности 21-36 дней.

В этой же подгруппе беременных нами отмечены самая высокая частота рождения детей в асфиксии, требующей проведения реанимационных мероприятий, а также самая высокая перинатальная заболеваемость. Следовательно, присоединение гиперацидемии и гиперкапнии (табл.3) отражают последовательное изменения метаболизма и ухудшение состояния плода в условиях хронической внутриутробной гипоксии при беременности, осложненной ПН.

Таблица 3

Таким образом, комплексная оценка состояния плацентарной системы и плода с учетом показателей его центральной гемодинамики, внутрисердечного, артериального и венозного кровотока делают возможным осуществлять выбор оптимальной акушерской тактики при плацентарной недостаточности различной степени тяжести.

Подводя итог проведенному исследованию, следует отметить, что в настоящее время для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности необходимо внедрение новых технологий ведения беременности и родов, основанных на объективной оценке тяжести нарушений, эффективности лечения при комплексном клинико-инструментальном и лабораторном обследовании с помощью современных высокотехнологичных методов и своевременном дифференцированном подходе к бережному родоразрешению.

ВЫВОДЫ

1. Применение высокотехнологичных методов исследования (эхография, допплерометрия, кардиотокография) и современных лабораторных тестов (диагностика тромбофилий, определение уровня факторов роста) позволяет на основании новых представлений о патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза оптимизировать акушерскую тактику при данных осложнениях беременности и снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.

2. Гестоз чаще развивается в возрастной группе до 18 и старше 30 лет, у первородящих и многорожавших женщин, с большим перерывом между родами, имеющих заболевания сердечно-сосудистой (36,52%) и эндокринной систем (21,3%), в том числе - метаболического синдрома (16,96%). При этом у каждой второй беременной (48,1%) с гестозом развивается ПН. Частота хронической гипоксии плода и синдрома задержки роста плода при гестозе составляла 36,65% и 73,3%, что в 2 и 2,9 раза чаще, чем у беременных без гестоза. У беременных с гестозом частота кесарева сечения была в 3,35 раз выше.

3. Перинатальная заболеваемость в группе женщин без гестоза составила 329‰, с гестозом - 802‰, что в 2,44 раза выше. Общая перинатальная смертность в группе ретроспективного исследования составила 17,52‰. Беременность была осложнена гестозом в 61,1% перинатальных потерь. Все наблюдения перинатальных потерь отмечались при среднетяжелом и тяжелом гестозе при суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности. В антенатальном периоде погибли 44,4%, в интранатальном - 22,3%, в раннем неонатальном - 33,3%. В 77,78% наблюдений основной причиной смерти являлась асфиксия. В 61,1% перинатальных потерь пришлось на преждевременные роды.

4. Все новорожденные от матерей с гестозом и плацентарной недостаточностью, а особенно с признаками нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод в антенатальном периоде, относятся к группе риска по формированию в течение первых трех лет жизни повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, нарушений моторного и речевого развития, соматической патологии, а в дальнейшем - социальной дезадаптации, трудностей школьного обучения, повышенной детской заболеваемости. Результаты проведенного ретроспективного исследования показали, что особенности неврологического и психологического статуса детей первых лет жизни зависят от правильной оценки состояния плода при плацентарной недостаточности. Неврологическую и соматическую патологию усугубляет не только степень выраженности страдания плода (нарушения кровотока и хроническая внутриутробная гипоксия плода), но и развитие плацентарной недостаточности на фоне гестоза, а также срок гестации менее 35 недель на момент родоразрешения.

5. При гестозах не происходит повышения объемных показателей центральной материнской гемодинамики, возрастает ОПСС (на 53%) и показатели периферической резистентности церебрального (36%), почечного (46%), маточно-плацентарного (на 34%), плодового (27%) и внутриплацентарного (23%) кровотока, что и формирует неблагоприятный фон для развития плацентарной недостаточности.

6. Риск возникновения гестозов возрастает в несколько раз при сочетании приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии. Тромбофилия как сложный интегральный фактор в патогенезе развития гестоза выявляется у 77,38% беременных с тяжелыми и среднетяжелыми гестозами. При легких гестозах суммарная доля тромбофилии составила 54%, при неосложненной беременности - 16,7%. При тяжелых гестозах, суб- и декомпенсированной ПН отмечается высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) (70,24%) тогда как в группе легких гестозов частота мультигенной тромбофилии составила 14%, а в группе беременных с неосложненным течением гестации - только 3,3%.

7. При неосложненной беременности уровни СЭФР и ФРП возрастают на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 недель беременности. В начале III триместра при среднетяжелом гестозе средние значения в 2,5 раза выше, чем при неосложненной беременности. К концу третьего триместра отмечалось продолжение возрастания уровня СЭФР, средние значения которого при средней степени тяжести гестоза были в 3 раза выше, чем в те же сроки при неосложненной беременности. При гестозах тяжелой степени концентрация СЭФР достигает максимальных значений - 354 пкг/мл, что почти в 4 раза выше, чем в группе контроля, и в 1,4 раза выше чем при среднетяжелом гестозе.

8. У беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью отмечается нарушение продукции ФРП, а именно снижение уровня фактора роста в третьем триместре беременности при различных степенях тяжести плацентарной недостаточности и гестоза. Так, при среднетяжелом гестозе в начале III триместра уровень ФРП снижен в 1,9 раза, в конце III триместра - в 1,68 раза. При тяжелом гестозе снижение уровня фактора роста плаценты еще более выражено - в 2,62 и 2,06 раз соответственно.

9. Для компенсированной ПН характерны благоприятные перинатальные исходы. При этом самопроизвольные роды через естественные родовые пути произошли у 75,4% беременных, без осложнений - у 69,47%. Наиболее часто течение родового акта при компенсированной ПН осложняется патологическим прелиминарным периодом, прогрессированием хронической внутриутробной гипоксии плода, несвоевременным излитием околоплодных вод, слабостью и дискоординацией родовой деятельности. Возникновение данных осложнений беременности является показанием для экстренного родоразрешения путем операции кесарева сечения в 75,86% наблюдений. Показаниями к плановой операции кесарева сечения в большинстве наблюдений являются отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (в том числе рубец на матке после предыдущей операции кесарева сечения, бесплодие, синдром потери беременности), наличие экстагенитальной патологии в сочетании с компенсированной ПН (СЗРП I степени, нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод IА или IБ степени, начальные признаки гипоксии плода), осложненное течение беременности у женщин старше 30 лет.