Актуальность темы.

Впервые у женщин репродуктивного возраста выявлено влияние различных видов фармакологического подавления эстрогенной функции яичников на активность процессов ремоделирования костной ткани и на минеральную плотность ткани.

Впервые у женщин репродуктивного периода выявлена динамика развития патологического снижения костной ткани на фоне проведения эстрогеносупрессорной терапии, динамика восстановления минеральной плотности кости после завершения эстрогеносупрессорной терапии.

Расширены знания о причинах развития патологического снижения минеральной плотности кости у женщин с нефизиологическими пролиферативными процессами в женской репродуктивной сфере в репродуктивном периоде при гипоэстрогении медикаментозного генеза.

В соответствии с целью исследования было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 2024 женщин репродуктивного периода Краснодарского края, Республик Адыгея и Абхазия, из которых выделено 80 женщин репродуктивного периода с эстрогенозависимой гинекологической патологией (миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) на фоне проведения патогенетической эстрогеносупрессорной терапии.

Средний возраст женщин составлял 37±2,5 года. Обследование проводилось в течение двух лет: 6 месяцев на фоне эстрогеносупрессорной терапии и 18 месяцев после её проведения.

патологическое снижение минеральная плотность кость

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, наличие доброкачественного гиперпластического процесса в органах репродуктивной системы.

Критерии исключения из исследования:

1) наличие патологии, приводящей к вторичному остеопорозу: заболевания эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко-Кушинга), тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет (инсулинзависимый), гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность); ревматические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит); заболевания органов пищеварения (состояние после резекции желудка, мальабсорбция, хронические заболевания печени); заболевания почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, синдром Фанкони); заболевания крови (миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы и лимфомы); другие заболевания и состояния (иммобилизация, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, трансплантация органов); генетические нарушения (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, гомоцистинурия и лизинурия); длительный прием таких медикаментов, как кортикостероиды, антиконвульсанты, иммунодепрессанты, антациды, содержащие алюминий, тиреоидные гормоны.

2) наличие противопоказаний к применению бисфосфонатов, кальцитонина, витамина D.

В зависимости от принимаемого препарата в качестве эстрогеносупрессорной терапии, сформированы 3 клинические группы (табл.1).

Таблица 1.

Распределение обследованных женщин по группам

Подавление эстрогеновой функции яичников проводилось следующим образом: гестагенами - Дидрогестерон 30 мг/ сут. с 5-го по 25-й дни менструального цикла в течение 6 месяцев; агонистами гонадолиберинов - гозерелин 3,6 мг/ мес. в течение 6 месяцев; антагонистами гонадотропных гормонов - гестринон 2,5 мг дважды в неделю в течение 6 месяцев.

Сравнительной группой явились 20 женщин репродуктивного периода, которым эстрогеносупрессорная терапия не проводилась - IV группа (контрольная группа).

Общеклиническое обследование женщин позволило данных анамнеза: менструального, репродуктивного, выявление перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии. Уточнялось так же наличие факторов экзогенного воздействия неблагоприятных факторов в период полового созревания, раннем и среднем репродуктивном периодах (курение, интоксикации, прием лекарственных средств, психо-эмоциональные потрясения, нарушение питания, профессиональные вредности и т.д.), способных нарушить формирование пиковой костной массы. На основании специальных опросников оценивался возможный дефицит приема алиментарного кальция и витамина D в течение последних 6 месяцев, риск патологического снижения минеральной плотности кости.

Состояние минеральной плотности кости (МПКТ) поясничных позвонков (L1-L4) и проксимального отдела бедренной кости: шейки бедра (Neck), большого вертела (Troch), межвертельной области (Inter), зоны Варда (Ward,s) и проксимального отдела бедренной кости в целом (Total) оценивалось на основании двухлучевой абсорбциометрии (DEXA), аппарат LUNAR по Т-критерию.

Метаболическая активность процессов костного ремоделирования оценивалась по биохимическим маркерам костного ремоделирования: маркерам формирования (остеокальцин) и резорбции (-Crosslaps) кости, кальцийрегулирующих гормонов (кальцитонин и пратиреоидный гормон), уровню каотция крови общего и ионизированного, кальций/ креатинин мочи.

Сравнение групп наблюдений производили с помощью ряда непараметрических критериев статистики (Корреляция Пирсона, коэффициент корреляции) и t-критерия Стьюдента при использовании статистического пакета SPSS 15.0, SYSTAT 11.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно гинекологической патологии, требующей эстрогенсупрессорную терапию, все обследованные женщины распределены следующим образом: эндометриоз у 5 (25%) женщин I группы, 10 (50%) II группы, 10 (50%) III группы; миома матки ни у одной женщины I и III групп, у 5 (25%) - II группы; гиперпластические процессы эндометрия у 11 (55%) женщин I группы, 5 (25%) - II группы, 10 (50%) III группы; фиброзно-кистозная мастопатия у 4 (20%) женщин I группы.

Подтверждены данные многочисленных следователей: у большого числа женщин выявлено значительное отклонение в характере менструального цикла по гипоменструальному типу: гипоменорея у 6 (30%) женщин I группы, 5 (25%) II группы, 7 (35%) женщин III группы и 2 (10%) женщин IV группы; олигоменорея у 4 (20%) женщин I группы, 7 (35%) женщин II, III групп, 4 (20%) женщин IV группы. Нарушение менструальной функции по гиперменструальному типу так же выявлены большого количества женщин: полименорея у 15 (75%) женщин I и III групп, 13 (65%) женщин II группы, 2 (10%) женщин IV группы. У женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивном периоде нарушения менструального цикла представлены с большей частотой, чем у женщин контрольной группы (р< 0,05).

У обследованных женщин отмечена высокая частота заболеваний, способствующих формирования вторичного остеопороза: желудочно - кишечно-печеночного комплекса (у 50% в I группе, 50% во II группе, 55% в III группе и 80% в IV группе); неврологической патологии в анамнезе: неврозы и неврозоподобные состояния (у 100% в I - III группах и 12% в IV группе); нейроэндокринный синдром выявлен у 25% в I группе, 20% во II группе, 50% в III группе; отягощенность по онкозаболеваниям у 40% в I группе, 45% во II группе, 60% в III группе и 10% в IV группе; нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 10% в I группе, 30% в III группе и 30.

Согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2005), проведено выявление факторов риска по развитию остеопороза и предварительному определению необходимости дополнительных методов исследования.

Минимальный риск выявлен менее чем у половины женщин всех групп: у 6 (30%) женщин I группы, 8 (40%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 7 (35%) женщин IV группы. Высокий риск развития остеопороза согласно тестированию выявлен у 7 (35%) женщин I группы, 10 (50%) женщин II-IV групп.

Высокий риск перелома костей, что является крайне настораживающим фактором, гипотетически присутствовал у 7 (35%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 3 (15%) женщин IV группы. На основании полученных результатов исследования сформировался прогностически неблагоприятный результат. У женщин репродуктивного возраста минимальный риск развития остеопороза выявлен только у 26 (33%). У 37 (46%) гипотетически отмечен высокий риск развития остеопороз. У 17 (21%) женщин гипотетически выявлен высокий риск не только низкой минеральной плотности кости, а её перелома.

Таким образом, в результате исследования выявлена необходимость выяснения состояния минеральной плотности кости у женщин репродуктивного периода вообще.

Также выявлен острый дефицит суточного потребления кальция и витамина D с пищей: суточное потребление кальция выполняется только у 3 (15%) женщин I группы, 2 (10%) женщин II группы, 5 (25%) женщин III группы, 5 (25%) женщин IV группы; суточную норму витамина D получают только 1 (5%) женщина I группы, 3 (15%) женщин II группы, 6 (30%) женщин III группы, 4 (20%) женщин IV группы.

Верифицирована минеральная плотность костной ткани у всех женщин исходно (рис.1) и через 12 месяцев наблюдения.

Рис.1. Состояние костной ткани у всех женщин до проведения эстрогеносупрессорной терапии.

У женщин I группы (табл.1) исходно минеральная плотность кости ни в одном случае не соответствовала остеопорозу, остеопения выявлена у 8 (40%) женщин; у 12 (60%) женщин минеральная плотность кости соответствовала нормальным значениям. Через год наблюдения так же ни у одной женщины не выявлен остеопороз, только у 6 (30%) - остеопения. На фоне терапии гестагенами в течение 6 месяцев у женщин не только не уменьшилась минеральная плотность кости, но и выявлена тенденция к её увеличению и стабильному состоянию к 12-му месяцу наблюдения. Отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости у женщин I группы (р< 0,01). Выявлено благоприятное влияние приема гестагенов в течение 6 месяцев на состояние минеральной плотности, способность гестагенов увеличивать минеральную плотность кости.

Таблица 2.

Динамика Т-критерия, СО у женщин I группы (на фоне приема гестагенов)

У женщин II группы (табл.2) исходно в 2 (10%) случаев выявлен остеопороз; в 10 (50%) случае остеопения, в 8 (40%) случаев - норма. Через год наблюдения у 3 (15%) женщин выявлен остеопороз; в 13 (65%) случае Остеопения, в 4 (20%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости к у женщин II группы на фоне терапии агонистами Рг-Гн в течение 6 месяцев (р < 0,01).

Таблица 3.

Динамика Т-критерия, СО у женщин II группы (на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

У женщин III группы (табл.3) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 8 (40%) случае Остеопения, в 12 (60%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения у 1 (5%) женщин выявлен остеопороз; в 8 (40 %) случае остеопения, в 11 (55%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Отмечено значительное снижение минеральной плотности кости у женщин III группы (р < 0,01) не фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов.

Таблица 4.

Динамика Т-критерия, СО у женщин III группы (на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

У женщин IV группы (табл.4) исходно ни в одном случае не выявлен остеопороз; в 1 (5%) случае Остеопения, в 19 (95%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. Через год наблюдения ни у одной женщины не выявлен остеопороз; в 2 (10 %) случае Остеопения, в 18 (90%) случаев минеральная плотность кости соответствовала норме. У женщин IV группы не выявлено отличий в минеральной плотности кости исходно и через год наблюдения (р ns). Тем не менее, заслуживает особенной настороженности наличие у 10% женщин остеопении.

Таблица 5.

Динамика Т-критерия, СО у женщин IV группы (отсутствие дефицита эстрогенов)

Согласно проведенному исследованию отмечена динамика в показателе костной резорбции в - cross laps в зависимости от вида эстрогеносупрессорной терапии и её длительности.

У женщин I (табл.5) группы отмечено снижение уровня в - cross laps через 1 месяц терапии гестагенами (при p ns; r = 0,52 - средняя корреляционная связь). К третьему месяцу терапии показатель в - cross laps вернулся к исходным значениям, к шестому отметилась тенденция к его снижению (при p ns r = 0,57, средняя корреляционная связь). Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р<0,01). То есть, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом гестагенов, уменьшается показатель костной резорбции не только в течение терапии, но и в течение последующих 6 месяцев.

Таблица 6.

Динамика уровня в - cross laps, нг/мл у женщин I группы (на фоне приема гестагенов)

У женщин II группы (табл.6) выявлено повышение показателей костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема агонистов Рг-Гн, сохраняющееся к 12-му месяцу наблюдения, что указывает на продолжающуюся повышенную резорбтивную активность костной ткани после завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в течение 6 месяцев.

Таблица 7.

Динамика уровня в - cross laps, нг/мл у женщин II группы (на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

У женщин III группы отмечена средняя корреляционная связь между показателями исходными и через 6 месяцев терапии (r = 0,65), и через 12 месяцев (r = 0,59). Таким образом, на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев.

Таблица 8.

Динамика уровня в - cross laps, нг/мл у женщин III группы (на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

У женщин IV группы (табл.8 не выявлено значительных отличий в показателях в - cross laps исходно и через год (р ns).

Таблица 9.

Динамика уровня в - cross laps, нг/мл у женщин IV группы (отсутствие дефицита эстрогенов)

У всех групп женщин выявлена тенденция к низкому уровню маркера костного образования - остеокальцина исходно, значительно реагирующего на дефицит женских половых гормонов.

Исходно у женщин I группы (табл.9) уровень остеокальцина соответствовал 9,7375± 0,39149 нг/мл. При этом максимальное значение, 11,89 нг/мл, исходно по группе соответствовала нижней границе нормы - 11,0 нг/мл. Через 1 месяц терапии гестагенами отмечена тенденция к увеличению уровня остеокальцина. Значительное увеличение показателя отмечено между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р<0,01). Следовательно, на фоне гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, выявлено улучшение костного формирования, максимальное к 6-му месяцу приема гестагенов.

Таблица 10.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин I группы (на фоне приема гестагенов)

У женщин II (табл.10) группы выявлена тенденция к значительному снижению показателей остеокальцина по сравнению с нормой как исходно, так и в следствии терапии агонистами Рг-Гн. Значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования через 1 и 6 месяцев (р < 0,01). Таким образом, при достаточно низком исходно уровне остеокальцина, отмечена тенденция к его уменьшению на фоне терапии агонистами Гн-Рг, максимально к 6-му месяцу. Спустя 6 месяцев после завершения приема агонистов Гн-Рг уровень остеокальцина соответствовал норме, однако, в нижнем её диапазоне.

Таблица 11.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин II группы (на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

У женщин III группы (табл.11) значительная динамика в изменении показателя отмечена между результатами исследования исходно и через 1 месяц (р < 0,05); через 1 и 12 месяцев (р < 0,05). Таким образом, на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов выявлена тенденция к уровня остеокальцина, то есть угнетение костного формирования с 1-го месяца гипоэстрогении, усиливающаяся к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся спустя 6 месяцев.

Таблица 12.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин III группы (на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

У женщин IV (табл.12) группы не выявлено значительных отличий в показателях остеокальцина исходно и через год (р ns). Однако, у женщин без состояния гипоэстрогении в репродуктивном периоде выявлена низкая активность процессов формирования кости.

Таблица 13.

Динамика уровня Остеокальцина, нг/мл у женщин IV группы (отсутствие дефицита эстрогенов)

В результате проведенных исследований отмечена зависимость между уровнем кальцийрегулирующих гормонов - кальцитонина и паратгормона - от состояния гипоэстрогении, её длительности.

При исследовании уровня кальцитонина просматривается влияние не только гипоэстрогении на его уровень, но и метод формирования гипоэстрогенного состояния.

У женщин I группы (табл.13) выявлена значительная динамика в изменении уровня КТ исходно и через 1 месяц (р < 0,01), исходно и через 6 месяцев (р < 0,01); через 1 месяц и 6 месяцев (р < 0,05). Очевидно, что на фоне приема гестагенов с первого месяца отмечена тенденция к улучшению процессов формирования костной ткани, поддерживаемых кальцитонином.

Таблица 14.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин I группы (на фоне приема гестагенов)

У женщин II группы (табл.14) выявлена динамика в изменении уровня КТ через 1 и 6 месяц (р < 0,05); и через 1 месяц и 12 месяцев (р < 0,05). То есть на фоне терапии антагонистами гонадотропных гормонов отмечена тенденция к подавлению процессов формирования костной ткани к 6-му месяцу терапии, сохраняющаяся 6 месяцев спустя.

Таблица 15.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин II группы (на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

У женщин III (табл.15) группы, на фоне гипоэстрогении, обусловленной антагонистами гонадотропных гормонов, определяется тенденция к угнетению костного формирования к 6-му месяцу. Спустя 6 месяцев уровень кальцитонина соответствовал исходным значениям, что говорит о восстановлении нормальной регуляции костного метаболизма со стороны кальцитонина.

Таблица 16.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин III группы (на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

У женщин IV (табл.16) группы не выявлено значительных отличий в показателях кальцитонина исходно и через год (р ns).

Таблица 17.

Динамика уровня Кальцитонина, пг/мл у женщин IV группы (отсутствие дефицита эстрогенов)

У обследованных женщин уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) отличался в зависимости от наличия гипоэстрогении, типа терапии, длительности гипоэстрогении. У женщин I группы (табл.17) отмечена тенденция к незначительному снижению уровня ПТГ к 1-му месяцу лечения, что свидетельствует о подавлении резорбтивных процессов в костной ткани. У женщин на фоне гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, не нарушаются грубо эндокринные взаимоотношения, что подтверждается, в частности, поддержанием уровня ПТГ в пределах нормы.

Таблица 18.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин I группы (на фоне приема гестагенов)

У женщин II группы (табл.18) на фоне приема агонистов Рг-Гн отмечено увеличение уровня ПТГ с 1-го месяца терапии до 6-го, превышение в ряде случаев его уровня выше нормы, что способствует усилению резорбтивных процессов в кости.

Таблица 19.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин II группы (на фоне приема агонистов гонадолиберинов)

У женщин III группы (табл. 19) выявлены значительные отличия в показателях паратгормона: исходно и через 1 месяц (р < 0,05); через 3 и через 6 месяцев (р; < 0,05). Как и во II группе, у женщин III группы выявлена тенденции к увеличению уровня ПТГ, начиная с 1-го месяца терапии, сохраняющаяся к 3-му и 6-му месяцу, что способствует усилению процессов резорбции кости.

Таблица 20.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин III группы (на фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов)

У женщин IV группы (табл. 20) не выявлены значительные отличия в показателях паратгормона в течение 12 месяцев (р ns).

Таблица 21.

Динамика уровня ПТГ, пг/мл у женщин IV группы (отсутствие дефицита эстрогенов)

Таким образом, у женщин I, II, IV групп не выявлено значительного изменения уровня кальция в крови в зависимости от гипоэстрогении, метода её формирования, длительности. У женщин III группы отмечена тенденция к уменьшению уровня кальция крови к 3-му месяцу гипоэстрогении. Необходимо выделить, что в течение всего исследования показатели кальция крови соответствовали норме, что свидетельствует о полноценной регуляции постоянного уровня кальция в крови у женщин репродуктивного периода. Вероятно, гипоэстрогения медикаментозного генеза, влияющая на кальцийрегулирующие факторы, напрягает механизмы, определяющие гомеостаз кальция в кровяном русле, не допускающие как состояния гипокальциемии, так и гиперкальциемии.

Выяснилось, что при гипоэстрогении, обусловленной гестагенами, просматривается тенденция к увеличению ионизированного кальция крови к 6-му месяцу, сохраняющаяся 6 месяцев спустя. На фоне приема антагонистов гонадотропных гормонов наоборот отмечена тенденция к уменьшению уровня ионизированного кальции. Таким образом, в отличие от уровня кальция крови выявлены колебания уровня ионизированного кальция крови у обследованных женщин. Однако изменения в уровне ионизированного кальция выявлены как при гипоэстрогении, так и без неё. Значительная необходимость поддержания уровня ионизированного кальция в кровяном русле в диапазоне нормы объясняется напряжением кальцийрегулирующих механизмов.

Исследование уровня кальция, выделяемого с мочой, представило значительные зависимости от наличия и длительности гипоэстрогенного состояния.

У женщин I группы выявлены достоверные статистические отличия между уровнем кальция мочи через 3 и 6 месяцев (р<0,01); между 1 и 12 месяцем (р<0,01).

У женщин II группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция мочи через 1 и 3 месяцев (р<0,01); между 1 и 12 месяцем (р<0,05).

У женщин III группы выявлены достоверные статистические отличия между уровнем кальция мочи через 1 и 3 месяцев (р<0,05); между 3 и 6 месяцем (р<0,01).

У женщин IV группы выявлены значительные отличия между уровнем кальция мочи через 3 и 6 месяцев (р<0,01); между 6 и 12 месяцем (р<0,01).

Таким образом, уровень кальция, выделяемого с мочой, варьирует у женщин репродуктивного периода как при гипоэстрогениии, так и без неё. Безусловно, отмечена тенденция к уменьшению его потери на фоне приема гестагенов и увеличение на фоне приема агонистов Рг-Гн. Тем не менее, у женщин IV группы отмечена тенденция к увеличению уровня кальция без эстрогеносупрессорной терапии до 3-го месяца наблюдения, со значительным снижением к 6-му и 12 - му месяцу, что может объясниться повышенному вниманию обследуемых женщин к проблеме остеопороза, проведенной разъяснительной работе по рациональному питанию и адекватной физической нагрузке, что и привело к нормализации кальциевого обмена.

Следовательно, в результате проведенного исследования у женщин позднего репродуктивного периода на фоне гипоэстрогении медикаментозного генеза и без неё выявлено:

- наличие низкого исходно показателя минеральной плотности кости: остеопороз у 2%, остеопения у 33%,

- тенденция к низкому уровню костного образования;

- уменьшение показателя костной резорбции на фоне приема гестагенов не только в течение терапии, но и в течение последующих 6 месяцев;

- повышение показателей костной резорбции, начиная с 6-го месяца приема агонистов Рг-Гн, сохраняющееся к 12-му месяцу наблюдения, что указывает на продолжающуюся повышенную резорбтивную активность костной ткани после завершения эстрогеносупрессорной терапии ещё в течение 6 месяцев;

- на фоне гипоэстрогении, обусловленной приемом антагонистов гонадотропных гормоном отмечена тенденция к увеличению костной резорбции к 6-му месяце гипоэстрогении, сохраняющейся с незначительным улучшением спустя 6 месяцев;

- минимальный риск развития остеопороза у 26 (33%); высокий риск развития остеопороза у 37 (46%); высокий риск перелома кости у 17 (21%) женщин;

- дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D.

Следуя Клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу, 2005, для проведения патогенетической коррекции низкого уровня минеральной плотности кости (остеопении и остеопороза) было решено применять препараты, во-первых, подавляющие костную резорбцию, улучшающие костное формирование; во-вторых, допустимые к применению у всех женщин, независимо от имеющейся экстрагенитальной патологии (например, нейроэндокринный синдром выявлен у 19 (24%); нарушение функции щитовидной железы в анамнезе выявлено у 8 (1%)), в-третьих, отвечающие опорными пунктами эффективного лечения со стороны пациента: комплаентности (соблюдению терапевтического режима), приверженности. Препараты выбора: КОК, бисфосфонаты, препараты кальция и витамина D.

КОК являются универсальной группой препаратов, одновременно угнетающих костную резорбцию и стимулирующими костное формирование, являются комбинированные оральные контрацептивы КОК. Так же у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза КОК оказывают антипролиферативный эффект на нефизиологическую гиперплазию в органах женской репродуктивной системы. Длительное применение КОК обеспечивает подавление эстрогензависимых пролиферативных процессов вплоть до полной регрессии. Лечение проводится 6-12 месяцев, предпочтение отдается низко - и микродозированным препаратам (профилактика тромбофилических осложнений). Ярина (этинилэстрадиол 0,03 мг, дроспиренон 3 мг) - высокоэффективный ОК с индексом Перла 0,07, предоставляющий стабильный вес. Дроспиренон - прогестаген нового класса - производное спиронолактона с уникальными антиминералокортикоидными свойствами: препятствует гидратации тканей, обусловленную эстрогенами, обладает антигипертензивным эффектом у женщин с мягкой гипертензией, не оказывает влияния на уровень АД у женщин с нормо и гипотонией, обеспечивает стабильный вес.

С целью эффективного восстановления минеральной плотности кости использовался препарат группы бисфосфонатов - бонвива (Ибадронат), бисфосфонат последнего поколения, в дозе 150 мг, однократный прием в месяц, длительность приема 6 месяцев. Бонвива обеспечивает: снижение риска переломов позвонков на 62%; стойкое снижение риска позвоночных переломов на 59% через 1, 2 и 3 года лечения; снижение риска внепозвоночных переломов на 69% в группе повышенного риска у пациенток с тяжелым остеопорозом. Результаты повышения МПК при приеме бонвивы 1 раз в месяц выше, чем при ежедневном приеме. Однократный прием препарата объясняет дисциплинированность, приверженность пациентов в выполнении рекомендаций врача, и, следовательно, наиболее благоприятном исходе лечения. Прием препарата Бонвива (Ибадронат) в дозировке 150 мг 1 раз в месяц в течение полугода предотвращает критическое снижение МПК ниже нормы, усугубление остеопении и остеопороза значительно улучшает прогноз качества жизни в постменопаузе.

У женщин при снижении минеральной плотности кости необходима компенсация отрицательного кальциевого баланса. Необходимым компонентом профилактики и лечения снижения минеральной плотности кости является восполнение дефицита кальция и витамина D в суточном рационе.

Учитывая алиментарный дефицит приема кальция и витамина D, примененялся комбинированнй препарат кальция и витамина D, восполняющий суточную потребность, позволяющий подавить повышенную резорбтивную активность костной ткани, предотвратить развитие остеопении и остеопороза.

Наибольшее количество элементарного кальция на 100 г соли содержится в карбонате кальция. Суточную норму и кальция и витамина D (1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D) обеспечивает прием препарата "Кальций D3 Никомед" (500 мг элементарного кальция и 200 МЕ холекальциферола) и "Кальций D3 Никомед форте" (500 мг элементарного кальция и 400 МЕ холекальциферола). Комбинация кальция и витамина D необходима при лечении остеопороза с использованием КОК, ЗГТ, бисфосфонатов, препаратов кальцитонина, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Предупреждение будущих переломов это не только вопрос остановки потери кости, увеличения костной массы и улучшения ее качества, но также и уменьшения риска падений. Важное значение в профилактике потери костной ткани является адекватная физическая нагрузка на костный скелет. Всем женщинам назначался курс физических упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани. Лечебная тактика основывалась на состоянии минеральной плотности кости: норма / остеопения/ остеопороз. По результатам денситометрии все женщины распределены следующим образом: у 4 (5%) выявлен остеопороз, у 29 (38%) - остеопения, у 47 (57%) - норма (рис.2).

Таким образом, женщинам с остеопорозом и остеопенией назначена терапия, направленная на подавление костной резорбции и стимуляции костного формирования.

Рис.2. Состояние костной ткани у всех женщин до восстановления минеральной плотности кости.

Препаратом выбора у 28 женщин явился препарат КОК (Ярина - этинилэстрадиол 0,03 мг, дроспиренон 3 мг) по контрацептивной схеме в течение 6 месяцев.

У 5 женщин не представилось возможным назначить КОК в связи с наличием либо противопоказаний (подозрение на злокачественные новообразования, заболевания печени, тромбофлебит в стадии обострения, язвенная болезнь в стадии обострения). Поэтому 5 женщинам (4 женщинам с остеопорозом (Т-критерий: - 2,7± 0,1) и 1 женщине с остеопенией (Т - критерий: - 2,0750) для восстановления минеральной плотности кости назначен препарат Бонвива (1,5 мг 1 раз в месяц в течение 6 месяцев).

Учитывая дефицит алиментарного поступления кальция и витамина D, всем женщинам назначен препарат "Кальций D3 Никомед" (500 мг элементарного кальция и 200 МЕ холекальциферола) в течение 6 месяцев.

Всем женщинам назначался курс физических упражнений, направленных на улучшение мышечной тяги на костную ткань и предотвращение переломов костной ткани. В результате проведенной патогенетической терапии патологического снижения минеральной плотности кости выявлена значительная положительная динамика: ни у одной женщины минеральная плотность кости соответствовала остеопорозу, у 1 женщины (1 %) - остеопении, у 79 женщин (99%) - норме (рис.3).

Рис.3. Состояние костной ткани у всех женщин после восстановления минеральной плотности кости.

В результате применения препарата "Ярина" у женщин всех групп выявлено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости: у женщин I группы Т-критерий увеличился с (-1,7439) ±0,2375 до 0,648309±0,73945 (р<0,01), у женщин II группы с (-1,9533) ±0,2596 до 0,768354±0,85338 (р<0,01), у женщин III группы с (-1,6995) ±0,2138 до 0,438722±0,51283 (р<0,01), у женщин IV группы с (-0,15) ±0,3411 до 0,327638±0,63892 (р<0,05).

Таким образом, выяснилось, что применение КОК "Ярина" в течение 6 месяцев приема после гипоэстрогении медикаментозного генеза способствует не только восстановлению, но и значительному увеличению минеральной плотности кости у женщин позднего репродуктивного периода.

Достоверно значимое увеличение минеральной плотности кости выявлено и у женщин, применявших Бонвиву. У женщин II группы с (-2,875) ±0,4349 до 0,3882±0,2242 (р<0,01), у женщин III группы с (-2,4875) ±0,4995 до 0,1873±0,5354 (р<0,01). Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев привело к достоверно значимому увеличению минеральной плотности кости у женщин позднего репродуктивного периода.

Применение Кальций D3 Никомеда в моно - режиме у женщин I - III групп не привело к изменению минеральной плотности кости. У женщин IV группы отмечено статистически достоверное увеличение минеральной плотности кости (р<0,05). Следовательно, применение суточного количества кальция и витамина D у женщин позднего репродуктивного периода без проведения эстрогеносупрессорной терапии, приводит к увеличению минеральной плотности кости. У женщин, которым проводилась эстроегеносупрессорная терапия применение препаратов кальция и витамина D в монорежиме не приводят к статистически достоверному увеличению минеральной плотности кости.

Необходимо отметить, что у женщин I - III групп даже спустя 6 месяцев после завершения эстрогеносупрессорной терапии и женщин IV группы отмечен уровень остеокальцина, приближенный к нижней границе нормы. На фоне применения Ярины у женщин I - III групп выявлена тенденция к увеличению уровня маркера костного формирования к 12-му месяцу наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев (р < 0,05). У женщин IV группы статистически значимого увеличения данного показателя не выявлено.

Таким образом, применение КОК (Ярина) у женщин, которым проводилась эстрогеносупрессорная терапия, приводит к усилению процессов костеобразования к 12-му месяцу наблюдения после приема КОК в течение 6 месяцев. На фоне приема Бонвивы у женщин II и III групп достоверно значимое увеличение маркера костного формирования выявлено к 12-му месяцу наблюдения после приема препарата в течение 6 месяцев у женщин II группы (р<0,05). У женщин III группы выявлена средняя корреляционная связь между исходными данными и через 12 мес. наблюдения (r = 0,65). Значит, применение Бонвивы в течение 6 месяцев способствует увеличению уровня маркера костного формирования спустя 6 месяцев после лечения. Применение Кальций D3 Никомеда в моно-режиме у женщин всех групп не приводит к достоверно значимому увеличению уровня остеокальцина. Применение Ярины у женщин всех групп привело к снижению уровня маркера костной резорбции - в-crosslaps. Так, у женщин I и II групп снижение уровня в-crosslaps начинается уже к 6-му месяцу приема КОК (р< 0,05 и р<0,01 соответственно). У женщин I - III групп отмечено значительное статистически достоверное снижение уровня в - crosslaps в течение последующих 6 месяцев наблюдения (р<0,01). У женщин IV группы достоверно значимое изменение маркера костной резорбции отмечено к 12-му месяцу наблюдения, то есть спустя 6 месяцев от завершения приема КОК.

На фоне приема Бонвивы у женщин III группы так же отмечено снижение уровня в-crosslaps (р<0,05) к 6-му месяцу приема препарата. Спустя 6 месяцев отмечено снижение уровня в-crosslaps у женщин II группы (р<0,05) и женщин III группы в большей степени (р<0,01).

Применение Кальций D3 Никомеда в моно-режиме у женщин всех групп не приводит к достоверно значимому уменьшению уровня в-crosslaps.

У женщин пременопаузального периода отмечена тенденция к снижению минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза отражается на состоянии минеральной плотности кости: длительный прием (не менее 6 месяцев) агонистов Гн-РГ и антагонистов гонадотропных гормонов способствуют снижению МПК.