Общие закономерности, патогенетическая значимость и коррекция ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока (экспериментальное исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общие закономерности, патогенетическая значимость и коррекция ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока

(экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

Будаев Алексей Владимирович

Кемерово 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Филиале Государственного учреждения НИИ Общей реаниматологии РАМН, г. Новокузнецк

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Евтушенко Александр Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Тюкавин Александр Иванович ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Золоев Георгий Кимович ФГУ «Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Государственное учреждение Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Разумов А.С.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной реаниматологии является разработка эффективных способов профилактики и коррекции постреанимационных нарушений центральной нервной системы (ЦНС), являющихся основной причиной высокой смертности и инвалидизации после перенесенного терминального состояния (Неговский В.А., Мороз В.В., 2000; Ельский В.Н. и соавт., 2004; Wedekind C., Lippert-Gruner M., 2005; Rockswold G.L. et al., 2006).

Патогенез постреанимационных расстройств ЦНС представлен разными факторами, удельное значение каждого из них в возникновении и развитии неврологических нарушений трудно поддается определению (Долгих В.Т., Шикунова Л.Г., 1999; Алексеева Г.В. и соавт., 2002; Долгих В.Т., 2005; Царенко С.В., 2005; Аврущенко М.Ш. и соавт., 2006; Safar P. et al., 1989). Несмотря на многообразие патогенетических факторов, не вызывает сомнений, что полнота и скорость восстановления функций ЦНС определяются, в первую очередь, адекватностью мозговой реперфузии (Кожура В.Л., 2003; Семченко В.В., Степанов С.С., 2003; Гехт А.Б., 2000; Hossmann K.A. et al., 1993; Young J.S. et al., 2003). С возобновлением кровообращения оживляемого организма во многих органах и тканях кровоток увеличивается, что, по мнению многих авторов, имеет адаптивное значение - быстрое устранение последствий ишемических нарушений метаболизма (Александрин В.В. и соавт., 2003; Bache R.J., Hess D.S., 1986; Myers D.W. et al., 1987). Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, в настоящее время отсутствует представление о закономерностях и патогенетической значимости постреанимационных изменений мозгового кровотока. Это препятствует разработке патогенетически обоснованных способов оценки и коррекции реперфузионных изменений мозгового кровообращения.

Неясной остается связь ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока с динамикой системного кровообращения оживляемого организма, когда оказываются нарушенными многие центральные и периферические ауторегуляторные механизмы (Евтушенко А.Я., 2003; Лисаченко Г.В. и соавт., 2003; Мороз В.В., Чурляев Ю.А., 2006; Ayata C., Ropper A.H., 2002; White B.C. et al., 2000). В частности, установлено, что интенсивность реперфузии после перенесенного терминального состояния существенно различается не только в различных органах, но и в разных отделах одного и того же органа и не всегда аналогична интенсивности системной гемодинамики, что, по мнению авторов, обусловлено нарушением и неравномерным восстановлением сосудистого тонуса (Евтушенко А.Я., 1984; Яковлев А.И., Тюкавин А.И., 1984; Лисаченко Г.В., 1992; Iwatsuki H. et al., 1987). Однако целенаправленных исследований ранних постреанимационных изменений кровотока в функционально различных отделах коры головного мозга во взаимосвязи с изменениями системной гемодинамики до настоящего времени не проводилось

Совокупность этих обстоятельств определили цель и задачи данного исследования. мозговой кровоток гемодинамика коррекция

Цель исследования: установить общие закономерности и патогенетическую значимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока во взаимосвязи с изменениями системной гемодинамики и обосновать патогенетические принципы их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить в сравнительном аспекте ранние постреанимационные изменения мозгового кровотока и системной гемодинамики у животных, перенесших 5-минутную клиническую смерть от кровопотери различной продолжительности; кровопотери и вдыхания угарного газа; сдавления грудной клетки.

2. Установить общие закономерности восстановления мозгового кровотока после перенесенной 5-минутной клинической смерти.

3. Оценить зависимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока от системной гемодинамики.

4. Оценить патогенетическую значимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока.

5. Разработать патогенетически обоснованные принципы коррекции ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока.

Научная новизна. Показано, что независимо от причины и продолжительности умирания, ранние постреанимационные изменения мозгового кровотока имеют общую закономерность, характерную для изменений системной гемодинамики - первоначальная кратковременная гиперперфузия сменяется относительной нормализацией кровотока с последующим развитием гипоперфузии.

Впервые установлено, что ранняя постреанимационная гиперперфузия головного мозга обусловлена увеличением сердечного выброса и его перераспределением в пользу наддиафрагмального сегмента тела - феномен централизации кровообращения.

Впервые показано, что отрицательное влияние на полноту и скорость восстановления функций ЦНС после перенесенного терминального состояния оказывает не только недостаточная гемоперфузия головного мозга, но и избыточная по интенсивности и продолжительности гиперперфузия, которая развивается вследствие централизации кровообращения в условиях гиперволемии и увеличенного сердечного выброса.

Доказано, что существует адаптивный диапазон ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга, в рамках которого поддержание мозгового кровотока позволяет улучшить течение восстановительных процессов в ЦНС и увеличить выживаемость после перенесенного терминального состояния.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные, свидетельствующие об общих закономерностях ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока и их связи с системной гемодинамикой оживляемого организма.

Полученные данные являются теоретической основой для разработки патогенетически обоснованных способов оценки и коррекции ранних реперфузионных изменений кровообращения головного мозга при экстремальных и терминальных состояниях, что позволит повысить эффективность реанимационных мероприятий и, в конечном итоге, снизить смертность и инвалидизацию после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения.

Доказано, что одним из наиболее физиологических, достаточно доступных и контролируемых способов модулирования мозгового кровообращения оживляемого организма является управление сердечным выбросом и его распределением.

Результаты исследования в совокупности с разработанными моделями терминальных состояний являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований по изучению механизмов развития постреанимационной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В постреанимационном периоде, независимо от причины и продолжительности терминального состояния, ранние реперфузионные изменения мозгового кровотока носят закономерный фазный характер. Первоначально развивающаяся гиперперфузия сменяется постепенным уменьшением кровотока и развитием гипоперфузии. С увеличением продолжительности умирания от пролонгированной кровопотери увеличивается продолжительность ранней постреанимационной гиперперфузии, тогда как ее интенсивность достоверно не изменяется.

2. Фазные изменения мозгового кровотока в раннем постреанимационном периоде аналогичны изменениям системной гемодинамики и обусловлены первоначальным увеличением сердечного выброса и его перераспределением в пользу наддиафрагмального сегмента тела. Последующее прогрессивное снижение мозгового кровотока и развитие гипоперфузии головного мозга связано с уменьшением сердечного выброса и его наддиафрагмальной фракции.

3. Как недостаточная, так и избыточная по интенсивности и продолжительности гиперперфузия головного мозга оживляемого организма, сопровождаются ухудшением процессов восстановления жизнедеятельности и увеличением летальности после перенесенного терминального состояния. Адаптивным диапазоном ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга является увеличение мозгового кровотока не менее чем на 30% и не более чем на 60% от исходного продолжительностью от 5 до10 минут.

4. Одним из перспективных способов повышения эффективности реанимационных мероприятий является модулирование ранней постреанимационной реперфузии головного мозга с помощью управления системной гемодинамикой оживляемого организма.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Приоритетные вопросы анестезиологии и интенсивной терапии» (Новокузнецк, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах (Новокузнецк, 2005); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); II научно-практической конференции «Ведомственная медицина: наука и практика» (Кемерово, 2005); межрегионарной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования» (Кемерово, 2005); второй научной сессии филиала ГУ СО РАМН - КНЦ (Кемерово, 2005); III межрегионарной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2006); заседании проблемных комиссий РАМН: «Гипоксия критических состояний» и «Экстремальные и терминальные состояния» (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Реаниматология - наука о критических состояниях» (Москва, 2006); научной конференции с международным участием «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 печатные работы, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 248 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 248 отечественных и 247 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 28 рисунками.

Личный вклад автора. Анализ литературных данных по теме исследования, разработка моделей терминального состояния, все эксперименты, статистическая обработка полученных данных, их анализ и интерпретация, написание диссертации выполнены лично автором.

Содержание работы

Эксперименты выполнены на 283 беспородных кошках массой 2,8±0,1 кг в соответствии с требованиями приказов № 1179 МЗ СССР от 10.10.1983, № 267 МЗ РФ от 19.06.2003, «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», «Правилами по обращению, содержанию, обезболиванию и умерщвлению экспериментальных животных», утвержденных МЗ СССР (1977) и МЗ РСФСР (1977), принципами Европейской конвенции (Страсбург, 1986) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации о гуманном обращении с животными (1996). Основная часть экспериментов проведена с ноября по май.

Использовано 4 варианта воспроизведения 5-минутной клинической смерти: I (А) серия - острая одномоментная кровопотеря; I (Б) серия - пролонгированная кровопотеря (смертельное обескровливание после предварительной геморрагической гипотензии: АД 50 мм рт. ст., 30 мин, артериальный гемобаростат Уиггерса); II серия - пролонгированная кровопотеря и вдыхание угарного газа (0,68% воздушно-газовая смесь, c 20 по 30 мин геморрагической гипотензии); III серия - сдавление грудной клетки.

Животных наркотизировали нембуталом (40-45 мг/кг, внутрибрюшинно). Для предупреждения свертывания крови перед катетеризацией сосудов внутривенно вводили гепарин (500 ЕД/кг).

С целью исключения влияния нембутала, оперативных манипуляций и фиксации животных на регистрируемые показатели мозговой и системной гемодинамики выполнена контрольная серия (VII) экспериментов без моделирования терминального состояния.

Эффективность коррекции изменений раннего постреанимационного мозгового кровотока оценивали на животных, перенесших 5-минутную клиническую смерть от пролонгированной кровопотери. Распределение экспериментов по сериям исследования представлено в таблице 1.

Животных оживляли: в I, II, IV-VI серии - по В.А. Неговскому путем внутриартериального нагнетания выпущенной крови и искусственной вентиляции легких воздухом в режиме умеренной гипервентиляции; в III серии - с помощью искусственной вентиляции легких и непрямого массажа сердца. Стимулирующие вещества в комплексе реанимационных мероприятий не применяли с целью исключения их влияния на гемодинамику и естественное течение восстановительных процессов.

В ходе опытов оценивали характер раннего восстановления жизнедеятельности по общепринятым тестам, величину неврологического дефицита по модифицированной 100-балльной шкале M.M. Todd et al. (Евтушенко А.Я., 1989) и выживаемость животных в течение 10 суток после реанимации.

Таблица 1 - Распределение экспериментального материала

Мозговой кровоток (МК, мл/100г/мин) изучали в коре лобной (МК-Л) и теменной (МК-Т) долей головного мозга методом водородного клиренса (Демченко И.Т., 1981). Игольчатые платиновые электроды с оголенной активной поверхностью 0,5 мм через трепанационные отверстия в своде черепа вводили в серое вещество gyrus orbitalis (лобная доля) и gyrus suprasylvii (теменная доля).

Сердечный выброс (СВ, мл/кг/мин) изучали модифицированным методом термодилюции (Боровских Л.Г. и соавт., 1970). Параллельно методом локальной термодилюции (Мазуркевич Г.С. и соавт., 1981) определяли объемную скорость кровотока в грудном отделе нижней (задней) полой вене - поддиафрагмальная фракция сердечного выброса (ПДФ, мл/кг/мин). Артериальное давление (АД, мм рт. ст.) регистрировали с помощью тензодатчика в бедренной артерии. Показатели СВ, ПДФ, АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин) регистрировали с помощью автоматизированной диагностической системы "Heart Scope-2" (ВНПО "Аква", Москва), которые в режиме реального времени отражались в цифровом и графическом формате на экране монитора.

На основании полученных данных рассчитывали: наддиафрагмальную фракцию сердечного выброса (НДФ=СВ-ПДФ, мл/кг/мин); коэффициент централизации кровообращения (КЦК=НДФ/СВ, усл. ед.); систолический объем (СО=СВ/ЧСС, мл/кг) и общее периферическое сопротивление (ОПС=АДЧ1332Ч60/МОК, динЧсЧсм^-5).

Центральное венозное давление (ЦВД, мм вод. ст.) измеряли в области устьев полых вен с помощью водного манометра Вальдмана.

Концентрацию карбоксигемоглобина в венозной крови определяли спектрофотометрически (Букина Л.П., Ушакова Л.И., 1979).

Все показатели определяли в исходном состоянии (через 30 мин после установки датчиков и катетеров) и в динамике раннего постреанимационного периода (3 часа).

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Результаты исследования представлены в виде среднего значения (М) и ошибки средней (±m). Достоверные различия показателей между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев: Вилкоксона, Вилкоксона-Манна-Уитни, критерия ч² с использованием компьютерных программ Биостатистика 4.03 и Statistica 6.0. Критический уровень значимости при проверки статистических гипотез считался достоверным при p<0,05. Корреляционный анализ проводили с помощью программы «Origin plot».

Результаты исследования и их обсуждение

1. Мозговой кровоток и системная гемодинамика в постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной кровопотерей

С возобновлением кровообращения кровоток в коре лобной (МК-Л) и теменной долей (МК-Т) головного мозга увеличивался, к 3-й мин достигал максимальных значений, превышающих исходные в среднем в два раза, и достоверно не отличался у животных с различной продолжительностью умирания (табл. 2). Гиперперфузия продолжалась в течение 10 мин у животных перенесших быстрое умирание (одномоментная кровопотеря) и 20 мин у животных с пролонгированным умиранием. К 30 мин после оживления мозговой кровоток, независимо от продолжительности умирания, достоверно не отличался от исходного, к 1-му ч развивалась гипоперфузия и к 3 ч кровоток не превышал 65% от исходного.

Установлено, что ранняя постреанимационная гиперперфузия мозга развивалась в условиях увеличенного СВ, он достигал максимальных значений также к 3 мин - в среднем 160% от исходных и оставался увеличенным до 5-й мин у животных с одномоментной и до 10-й мин - с пролонгированной кровопотерей. Увеличение СВ происходило за счет систолического объема, который возрастал вследствие высокого венозного возврата (ЦВД к 3-й мин увеличивалось в среднем в 3,5 раза от исходного), при сниженном ОПС и брадикардии.

У животных умерших от одномоментной кровопотери возрастание выброса сопровождалось увеличением АД на 20-25% (исх. 135±7,8 мм рт. ст.), тогда как у животных с пролонгированной кровопотерей АД уменьшалось, составляя не более 90% от исходного (145±6,9 мм рт. ст.). Эти изменения показателей системной гемодинамики сопровождались перераспределением увеличенного СВ в пользу наддиафрагмального сегмента тела - к 3-й мин после оживления НДФ превышала исходные значения в среднем на 130%, а ПДФ достоверно не изменялась. Коэффициент централизации кровообращения (КЦК), отражающий перераспределение СВ в пользу наддиафрагмального сегмента, увеличивался к 3 мин в среднем на 40% от исходного и достоверно не отличался у животных с различной продолжительностью умирания. Увеличение НДФ, так же как и мозгового кровотока, сохранялось в течение 10 мин у животных с одномоментной и 20 мин - с пролонгированной кровопотерей. В дальнейшем, по мере снижения СВ, уменьшались как НДФ, так и мозговой кровоток. При этом, вследствие менее выраженного уменьшения ПДФ, мозговой кровоток и НДФ снижались в большей степени, чем СВ, который к 3 ч после оживления уменьшался в результате снижения систолического объема из-за уменьшения венозного возврата (ЦВД не превышало 70% от исходного), ОПС возрастало на 35%, АД незначительно увеличивалось, но оставалось ниже исходного. Мозговой кровоток, СВ и НДФ к 3 ч после оживления не превышали 65-70% от исходных значений. Ранние постреанимационные изменения МК-Л и МК-Т имели тесную корреляционную связь с СВ (r=0,9) и НДФ (r=0,95).

У животных контрольной серии при аналогичной продолжительности наркоза и фиксации отмечалась тенденция к уменьшению МК-Л, МК-Т, систолического объема, СВ, НДФ, ПДФ и увеличению ОПС, однако эти изменения в отличие от таковых у животных, перенесших клиническую смерть, не имели фазного характера.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что изменения МК-Л и МК-Т в раннем постреанимационном периоде имеют закономерный фазный характер, обусловленный стадийными изменениями СВ и НДФ. При этом, чем продолжительнее умирание, тем более выражена ранняя постреанимационная системная и мозговая гиперперфузия, предпосылки для развития которой возникают во время развития терминального состояния. С увеличением продолжительности умирания от кровопотери больший объем жидкости из интерстиция поступает в кровеносные микрососуды вследствие уменьшения внутрисосудистого гидростатического давления (Разумов А.С., 1989). В результате, с возобновлением кровообращения развивается более выраженная гиперволемия (Иванова Н.А., 1988), увеличивается венозный возврат, СВ и его НДФ, что и определяет выраженность ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга.

Не исключено, что более выраженная ранняя постреанимационная гиперперфузия у животных с пролонгированным умиранием имеет адаптивное значение - устранение последствий более выраженных ишемических нарушений метаболизма. Вместе с тем ранние признаки восстановления жизнедеятельности появлялись достоверно позже, чем у животных, перенесших быстрое умирание (табл. 3), что могло быть связано с тяжестью ишемических нарушений, своевременно не устраняемых, несмотря на более интенсивную мозговую гиперперфузию. Возможно, этим обусловлена и более высокая постреанимационная летальность - из 65 кошек погибли 42 (65%), тогда как в группе с одномоментной кровопотерей из 43 погибли 14 (33%, р<0,05). Однако ранняя постреанимационная динамика неврологического восстановления у животных с различной продолжительностью умирания достоверно не отличалась.

Таким образом, остается неясной патогенетическая значимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока, особенно гиперперфузии. Ретроспективный анализ выживаемости животных обеих групп (умирание от острой и пролонгированной кровопотери) с учетом выраженности мозговой гиперперфузии показал, что высокая гиперперфузия (максимальное увеличение мозгового кровотока более чем в 2 раза) продолжительностью 15-20 мин не способствует уменьшению постреанимационной летальности, так же как и низкая гиперперфузия (максимальное увеличение мозгового кровотока не более 35% от исходных) продолжительностью в среднем 5 минут (рис. 1).

П2- погибшие с высокой гиперперфузией головного мозга; В - выжившие; П1- погибшие с низкой гиперперфузией головного мозга. Светлые маркеры - достоверные различия с исходными значениями.

Рисунок 1 - Ранние постреанимационные изменения мозгового кровотока у выживших и погибших животных, перенесших клиническую смерть от кровопотери

С целью оценки патогенетической значимости высокой и низкой постреанимационной гиперперфузии головного мозга были выполнены эксперименты с моделированием терминального состояния различной тяжести и продолжительности: отягощение пролонгированной кровопотери вдыханием угарного газа (n=36) и уменьшение времени умирания с исключением фактора кровопотеря-реинфузия - клиническая смерть от сдавления грудной клетки (n=18).

2. Мозговой кровоток и системная гемодинамика в постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной кровопотерей и вдыханием угарного газа

Стадийность и направленность ранних постреанимационных изменений МК-Л и МК-Т, установленные у животных с кровопотерей, сохранялись и у животных перенесших умирание от пролонгированной кровопотери отягощенной вдыханием угарного газа (табл. 4). Однако ранняя постреанимационная гиперперфузия головного мозга была менее выраженной как по интенсивности (кровоток увеличивался не более чем на 25-30% от исходного), так и по продолжительности (не более 5 мин). К 10 мин кровоток не отличался от исходного, а к 20 мин развивалась гипоперфузия. У животных без отягощения кровопотери вдыханием угарного газа гиперперфузия сохранялась до 20 мин, а гипоперфузия развивалась к 1-му ч после оживления.

Слабовыраженная гиперперфузия головного мозга была обусловлена незначительным и кратковременным увеличением СВ, который превышал исходные лишь на 20-25% не более 5 минут после оживления. Увеличению СВ за счет систолического объема не способствовали ни высокий венозный возврат (ЦВД увеличивалось в среднем в 4 раза), ни значительное снижение ОПС и некоторое учащение ЧСС. Артериальное давление не превышало 60% от исходного (143±3,9 мм рт. ст.). В условиях незначительного увеличения СВ было менее выраженным и его перераспределение в пользу наддиафрагмального сегмента тела - на 3-5 мин после оживления НДФ увеличивалась не более чем на 40-50%, а КЦК - на 20-28%. К 10 мин систолический объем, СВ и НДФ не отличались от исходных, а к 20 мин развивалась системная и мозговая гипоперфузия. К 3 ч мозговой кровоток, СВ и НДФ не превышали 55% от исходных, повышалось ОПС (в среднем на 37% от исходного), оставалось сниженным АД и повышенным ЦВД. Ранние постреанимационные изменения МК-Л и МК-Т имели, также как у животных, перенесших умирание от кровопотери без отягощения вдыханием угарного газа, тесную корреляционную связь с СВ (r=0,99) и НДФ (r=0,99).

На протяжении 10 сут после реанимации нарастал неврологического дефицита, и все животные погибли в разные сроки постреанимационного периода. При этом изменилась динамика постреанимационной летальности - в первые 2-е сут из 36 кошек погибли 32 (89%), тогда как в группе без отягощения кровопотери вдыханием угарного газа из 65 кошек погибли 36 (55%).

Полученные данные подтверждают патогенетическую значимость низкой постреанимационной гиперперфузии головного мозга (увеличение мозгового кровотока менее 25-30% от исходных продолжительностью менее 5 мин). Недостаточная системная и, соответственно, мозговая гиперперфузия в определенной степени были обусловлены токсическими эффектами угарного газа. Концентрации карбоксигемоглобина в первые минуты после оживления хотя и уменьшалась по сравнению с периодом умирания (на 30 мин кровопотери - 38,2±1,9%), но оставалась достаточно высокой: на 5 мин - 10,1±1,1% и на 30 мин - 1,5±0,2%.

3. Мозговой кровоток и системная гемодинамика в постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной сдавлением грудной клетки

Стадийность и направленность ранних постреанимационных изменений МК-Л и МК-Т, установленные у животных с кровопотерей, сохранялись и у животных, перенесших клиническую смерть от быстрой остановки кровообращения в результате сдавления грудной клетки (табл. 5). При этом гиперперфузия головного мозга по продолжительности (10 мин) не отличалась от таковой у животных, с быстрым умиранием (от кровопотери), но была менее выражена - кровоток увеличивался в среднем на 45% от исходного. Для сравнения, у животных перенесших клиническую смерть от одномоментной и пролонгированной кровопотери МК-Л и МК-Т в первые минуты после оживления увеличивался более чем в 2 раза, а при отягощении кровопотери вдыханием угарного газа - менее чем на 25-30%. Менее выраженным по сравнению с животными, перенесшими умирание от острой одномоментной кровопотери, было увеличение СВ и НДФ.

К 1-му ч после оживления МК-Л, МК-Т, СВ и НДФ уменьшались до исходных значений, ко 2 ч развивалась системная и мозговая гипоперфузия, что было позже, чем у животных, перенесших умирание от кровопотери. К 3 ч МК-Л, МК-Т, СВ, НДФ и ПДФ не превышали 65-70% от исходных, тогда как ОПС увеличилось в среднем на 45%, восстанавливались до исходных значений АД, ЦВД и ЧСС. Ранние постреанимационные изменения МК-Л и МК-Т также имели тесную корреляционную связь с СВ (r=0,97) и НДФ (r=0,98).

Таким образом, у животных, перенесших клиническую смерть от сдавления грудной клетки, умеренная по интенсивности и продолжительности системная гиперперфузия, возможно, за счет ограничения избыточной экстравазации жидкости и задержки ее в интерстиции и клеточном секторе (Иванова Н.А., 1988; Разумов А.С., 1989), замедляла развитие последующей гипоперфузии. Вместе с тем, гиперперфузия превышала нижние критические значения (увеличение кровотока более чем на 30% продолжалось более 5 мин), установленные в экспериментах с моделированием клинической смерти от кровопотери, отягощенной вдыханием угарного газа, что обеспечивало достаточно

быстрое устранение последствий ишемии. Данное предположение подтверждается улучшением неврологического восстановления и выживаемости - из 18 кошек выжили с полным неврологическим восстановлением 15 (83%). В группе животных с низкой мозговой гиперперфузией (умирание от кровопотери и вдыхания угарного газа) все погибли в разные сроки постреанимационного периода. В группе с высокой гиперперфузией (умирание от острой и пролонгированной кровопотери) из 108 кошек с полным неврологическим восстановлением выжили 29 (27%).

Таким образом, совокупность полученных данных позволяет заключить, что эффективность реанимационных мероприятий в определенной степени зависит от выраженности ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга, которая определяется перераспределением увеличенного СВ в пользу наддиафрагмального сегмента тела. Исходя из этого, одним из перспективных вариантов повышения эффективности интенсивной терапии представляется коррекция мозговой гиперперфузии с помощью модулирования СВ и его распределения.

4. Экспериментальная коррекция постреанимационной реперфузии головного мозга

Учитывая, что раннее постреанимационное увеличение СВ, НДФ и мозгового кровотока обусловлено в первую очередь гиперволемией и высоким венозным возвратом, ограничение избыточной гиперперфузии осуществляли с помощью разгрузки сосудистого русла сразу после возобновления кровообращения под контролем АД (артериальный гемобаростат Уиггерса, АД 100 мм рт. ст., 30 мин). Первоначально объем крови, поступающий в резервуар для кровопускания, увеличивался (максимально до 22 мл/кг к 10 мин), отражая гиперволемию и гиперперфузию. Затем кровь постепенно возвращалась в гемоциркуляцию - период относительной нормализации показателей гемодинамики. Если к 30 мин в резервуаре еще оставалась кровь, как правило, не более 8 мл/кг, то ее, умеренно повышая давление в гемобаростате, вводили в сосудистое русло животного.

Установлено, что в условиях разгрузки сосудистого русла происходило ограничение системной и мозговой гиперперфузии как по интенсивности так и продолжительности - СВ не превышал исходный, а НДФ, МК-Л и МК-Т были в среднем на 30-50% больше исходных в течение не более 10 мин после оживления (табл. 6). При обычном ведении постреанимационного периода увеличение НДФ, МК-Л и МК-Т в 1,5-2 раза сохранялось не менее 10 мин в условиях увеличенного СВ. В условиях разгрузки увеличивался период относительной нормализации показателей системной и мозговой гемодинамики - с 20 мин до 1 ч после оживления они не отличались от исходных. Замедлялось развитие гипоперфузии, достоверные признаки которой появлялись через 2 ч после оживления.

Постреанимационная летальность снизилась с 65% (при обычном ведении постреанимационного периода) до 37%. При этом у всех выживших животных достоверно быстрее происходило восстановление функций ЦНС - к пятым суткам полностью отсутствовал неврологический дефицит (рис. 2). При обычном ведении постреанимационного периода у 7 из 23 выживших животных неврологический дефицит к 10 сут составил 14,0±0,4 балла.

Таким образом, коррекция ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока с помощью разгрузки сосудистого русла позволила оценить патогенетическую значимость не только недостаточной, но и избыточной гиперперфузии головного мозга, ограничение которой улучшало результаты реанимации.

Однако разгрузка сосудистого русла не устраняла последующее снижение СВ, НДФ, МК-Л и МК-Т, хотя и отдаляла развитие системной и мозговой гипоперфузии. С учетом особенностей патогенеза "синдрома низкого сердечного выброса" (кардиодепрессия, гиповолемия, гипервязкостный синдром) представлялось перспективным оценить эффективность его профилактики, соответственно мозговой гипоперфузии с помощью перфторана.

Перфторан вводили внутривенно капельно, начиная с 30 мин после возобновления сердечных сокращений, когда происходило снижение СВ до исходных значений. Общее количество введенного перфторана составило в среднем 12,0±0,9 мл/кг.

Светлые маркеры - достоверные различия с животными без коррекции мозгового кровотока в постреанимационном периоде.

Рисунок 2 - Неврологический дефицит в баллах у выживших животных, перенесших 5-минутную клиническую смерть от пролонгированной кровопотери

Установлено, что введении перфторана предотвращало прогрессивное снижение СВ и замедляло развитие как системной, так и мозговой гипоперфузии (см. табл. 6). При этом СВ достоверно не отличался от исходных значений до 1-го ч, а НДФ, МК-Л и МК-Т - до 2-го ч после оживления. К 3 ч постреанимационного периода развивалась системная и мозговая гипоперфузия, что было на час позже по сравнению с животными с разгрузкой сосудистого русла. Однако перфторан не устранял полностью последствия реализации повреждающих факторов избыточной гиперперфузии, что отразилось в увеличении летальности по сравнению с животными с разгрузкой сосудистого русла и обычным ведением постреанимационного периода (73%, 37% и 65% соответственно). Вместе с тем у всех выживших животных с введением перфторана (n=9) достоверно быстрее происходило восстановление функций ЦНС по сравнению с обычным ведением постреанимационного периода - к шестым суткам после оживления полностью отсутствовал неврологический дефицит (см. рис. 2).

Полученные результаты позволяют заключить, что односторонняя профилактика гипоперфузии головного мозга с помощью перфторана без коррекции избыточной гиперперфузии мало эффективна. Поэтому представлялось необходимым оценить эффективность двухэтапной комбинированной коррекции - на первом этапе с помощью разгрузки сосудистого русла ограничить избыточную гиперперфузию, а на втором с помощью перфторана ограничить реализацию факторов, лежащих в основе развития гипоперфузии.

Установлено, что двухэтапная коррекция сколько-нибудь значимо не ограничивала развитие постреанимационной гипоперфузии по сравнению с одноэтапной коррекцией с использованием перфторана - к 3 ч после оживления МК-Л, МК-Т, СВ и НДФ у животных сравниваемых групп достоверно не отличался (см. табл. 6), так же как и восстановление видимого неврологического статуса (см. рис. 2). Вместе с тем у животных с двухэтапной коррекцией увеличилась до 46% выживаемость по сравнению с животных с использованием перфторана (27%). При этом в группе животных только с ограничением избыточной гиперперфузии выживаемость достигала 63% несмотря на более выраженное уменьшение мозгового кровотока, СВ и НДФ к 3 ч после оживления (табл. 6).

Совокупность полученных данных позволяет заключить, что ведущее патогенетическое значение в развитие постреанимационной патологии принадлежит избыточной гиперперфузии головного мозга. Ее ограничение в первые минуты после оживления наиболее эффективно предупреждает реализацию повреждающих факторов реперфузии и развитие вторичных повреждений головного мозга. Это подтверждается результатами анализа выживаемости животных с различными вариантами коррекции в зависимости от выраженности мозговой гиперперфузии и последующей гипоперфузии (рис. 3). К 3 ч мозговой кровоток у выживших и погибших животных, как без коррекции, так и при двухэтапной коррекции достоверно не отличался, особенно у животных с высокой и умеренной гиперперфузией (рис. 3 А и Г). Он был достоверно меньше у погибших по сравнению с выжившими животными с разгрузкой и использованием перфторана (рис. 3 Б и В). У погибших животных всех серий была слабо выражена и гиперперфузия головного мозга - к 3-й мин после оживления кровоток увеличивался не более чем на 30% от исходного, что очевидно и было ведущей причиной их гибели, так как не обеспечивалось достаточно быстрое устранение последствий ишемических нарушений метаболизма нейронов. Животные с двухэтапной коррекцией с таким же уровнем гиперперфузии погибали, не смотря на уменьшение выраженности гипоперфузии к 3 ч постреанимационного периода.

Избыточная гиперперфузия также приводила к увеличению постреанимационной летальности (рис. 3). Животные без коррекции с гиперперфузией продолжительностью до 30 мин и с максимальным увеличением мозгового кровотока более чем в 2 раза погибали несмотря на то, что к 3 ч после оживления мозговой кровотока у них не отличалось от такового у выживших. Однако у выживших животных гиперперфузия при максимальном увеличении мозгового кровотока не более чем на 50-60% от исходных продолжалась не более 15 мин после оживления. Примерно такая же постреанимационная динамика мозгового кровотока, как у выживших животных без коррекции, была у всех выживших животных с различными вариантами коррекции.

Светлые маркеры - достоверные различия с исходом; * - достоверные различия с выжившими животными. П2 - погибшие с избыточной гиперперфузией головного мозга; В - выжившие; П1 - погибшие с недостаточной гиперперфузией головного мозга

Рисунок 3 - Изменения мозгового кровотока в раннем постреанимационном периоде: А - обычное ведение постреанимационного периода без коррекции (n=65); Б - в условиях разгрузки сосудистого русла (n=24); В - при введение перфторана (n=33); Г- двухэтапная коррекция - разгрузка+перфторан (n=39).

Ограничение гипоперфузии с помощью перфторана как при одноэтапной, так и при двухэтапной коррекции (рис. 3 В и Г) не предупреждало гибели животных, если у них была изначально высокая гиперперфузия головного мозга, несмотря на то, что у животных с использованием перфторана к 3 ч после оживления гипоперфузия была менее выражена, чем у выживших животных.

Реализация повреждающих факторов избыточной гиперперфузии головного мозга представляется следующим образом (рис. 4). В результате увеличения кровенаполнения микрососудов увеличивается внутрикапиллярное гидростатическое давление, общая фильтрационная поверхность сосудов, что приводит к избыточной экстравазации жидкости и развитию отека-набухания головного мозга. Увеличение внутричерепного давления еще больше нарушает гемо- и ликвородинамику - замыкается порочный круг и развиваются вторичные структурно-функциональные повреждения нейронов. Определенный вклад в этот процесс вносит гипероксия как результат избыточной гиперперфузии головного мозга в условиях сниженного метаболизма в первые минуты после оживления. Вследствие повышенной генерации активных форм кислорода усиливается перекисное окисление, приобретая неконтролируемый характер, и приводя в конечном итоге, к увеличению структурно-функциональных повреждений нейронов. Нельзя исключить и "эндотоксический удар", обусловленный выбросом в кровоток эндотоксинов, в первую очередь, спланхического бассейна, что в условиях избыточной гиперперфузии головного мозга не способствует более быстрой нормализации постишемических нарушений метаболизма. Совокупность этих факторов приводит к необратимым повреждениям - некрозу нейронов и запускает процесс отсроченной гибели нервных клеток - апоптоз. В результате увеличивается летальность животных, как в первые часы, так и в отдаленный период (3-4 сут) после реанимации.