Клинико-инструментальная оценка эффективности длительной терапии симвастатином и ее прогностическое значение у больных ишемической болезнью сердца с эпизодами безболевой ишемии миокарда

Материалы и методы исследования

В исследование включены 464 больных ИБС (385 мужчин и 79 женщин; средний возраст 57,9±9,6 лет), находившихся на стационарном и амбулаторном лечение в период с марта 1998 года по декабрь 2007 года. Наличие ИБС подтверждено перенесенным инфарктом миокарда, положительной электрокардиографической нагрузочной пробой, диагностически значимым коронарным атеросклерозом по данным коронароангиографии (КАГ). У всех больных по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (СМЭКГ) были выявлены эпизоды безболевой ишемии миокарда (БИМ). Среди обследованных и наблюдаемых были выделены три основные группы больных в зависимости от типа БИМ по P.Cohn: в 1-ю группу были включены 48 больных с полностью безболевыми проявлениями ИБС (I тип БИМ); во 2-ю группу были включены 70 больных с эпизодами БИМ, перенесших ранее инфаркт миокарда (II тип БИМ); 3-ю группу составили 176 больных, у которых типичные приступы стенокардии сочетались с эпизодами БИМ (III тип БИМ). Всем 294 пациентам основных групп на фоне базовой терапии бета-адреноблокаторами, дезагрегантами, ингибиторами АПФ проводилась гиполипидемическая терапия симвастатином в течение 36 - 40 месяцев. В ходе наблюдения по результатам достижения гиполипидемических эффектов и т.о. определения дозы используемого препарата в 3-х основных группах выделяли подгруппы, учитывающие тип БИМ и дозу используемого симвастатина. В три контрольные группы были включены 170 пациентов ИБС с различными типами БИМ: 4-я группа - 31 больных с полностью безболевыми проявлениями ИБС (I тип БИМ); 5-я группа - 49 больных с эпизодами БИМ, ранее перенесших инфаркт миокарда (II тип БИМ); 6-я группа - 90 больных, у которых типичные приступы стенокардии сочетались с эпизодами БИМ (III тип БИМ). Всем 170 пациентам контрольных групп проводилась базовая терапия бета-адреноблокаторами, дезагрегантами, ингибиторами АПФ.

Включение больных в исследование основывалось на том, что пациенты с полностью безболевыми проявлениями ИБС (1 и 4 группа) выявлялись на основе наличия и высокой степени выраженности факторов риска ИБС с последующим инструментальным подтверждением наличия болезни, при этом, для отбора пациентов для последующих инструментальных исследований выполняли балльную оценку основных модифицируемых факторов риска ИБС в виде уровня ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, АД, гликемии, индекса массы тела, физической активности, курения и немодифицируемых факторов риска ИБС в виде отягощенной наследственности, принадлежности к мужскому полу, возраста пациента (см. Приложение 1).

Наличие достоверных клинических и ЭКГ- критериев перенесенного инфаркта и инструментальных критериев БИМ позволило включить пациентов во 2-ю и 5-ю группы больных; наличие типичного стенокардитического синдрома, сопровождающегося по инструментальным данным безболевыми эпизодами, позволило включить больных в 3-ю и 6-ю группы.

Возрастные и половые характеристики пациентов по группам представлены в таблице №1.

Таблица №1 Характеристика групп больных по возрасту и полу

В исследование не включали: пациентов с некоррегируемой артериальной гипертензией; больных с гипертрофией ЛЖ с диастолическим утолщением МЖП и ЗСЛЖ свыше 13 мм.; больных, перенесших инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения менее 3-х месяцев назад; пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости (мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия выше 3 градации желудочковых экстрасистол по B.Lown, нарушение АВ-проводимости свыше 1 степени, наличие искусственного водителя ритма); больных с недостаточностью кровообращения 2Б-3 стадии; больных с тромбофлебитом нижних конечностей; больных с хронической ишемии головного мозга и хронической ишемии нижних конечностей выше 2А стадии (ЕСА, 1992); больных с аневризмой левого желудочка; больных с клинико-лабораторными проявлениями хронической почечной недостаточностью; больных с паренхиматозными заболеваниями печени в активной фазе с увеличением уровня изоферментов аминотрансфераз; пациентов с клиническими проявлениями миопатии и артралгии.

Данные о наличии сопутствующих заболеваний по группам и их процентное соотношение к количеству больных в группе представлены в таблице №2.

Таблица №2 Частота выявляемости сопутствующей патологии у исследуемых больных

Внутригрупповая структура показателей, являющихся факторами риска ИБС, представлена в таблице №3.

В основных и контрольных группах больных достоверно не различались следующие исходные показатели: средний возраст пациентов, внутригрупповое соотношение мужчин и женщин, количество больных с факторами риска и сопутствующими заболеваниями, количество больных с уровнем общего холестерина крови и его фракций выше, равных и ниже целевых значений. Гиполипидемическую терапию проводили препаратом Симвастатин, дозу которого (20, 40, 60 мг) уточняли через 1, 3 и 6 месяцев от начала терапии симвастатином по результатам достижения целевых уровней ОХ менее 4,5 ммоль/л, ХС ЛПНП менее 2,6 ммоль/л, и возможных побочных эффектов рабдомиолиза, не превышающих 3-х кратного значения от нормальных показателей АСТ, АЛТ, МГ и не превышающих 10-ти кратного значения от нормальных показателей КФК у пациентов с исходной гиперлипидемией. В дальнейшем, среди пациентов основных групп с исходными биохимическими проявлениями гиперхолестеринемии после достижения целевых показателей ОХ и его фракций (при отсутствии значимых побочных эффектов) как и среди пациентов основных групп с биохимическими проявлениями нормохолестеринемии дозу статинов удваивали по результатам прямого гиполипидемического эффекта при очередном исследование, составившего менее 6% от исходного и очередных уровней ОХ и его фракций. При невозможности приема симвастатина в дозах, приводящих к снижению уровня липидов ниже целевых уровней в течение первых 6-ти месяцев наблюдения, оценивали эффективность фактически принимаемой дозы симвастатина.

Таблица №3 Частота выявляемости факторов риска ИБС и ее количественные показатели у исследуемых больных

Кроме медикаментозной терапии, согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний больным рекомендовано: отказ от курения; диета (с содержанием жиров не более 30% общего энергетического состава пищи, насыщенных жиров - не более 30% всех жиров, потребление ХС - менее 300 мг/сутки); адекватная физическая нагрузка (под контролем пульса - не превышающего ЧСС, индуцирующего ишемию миокарда).

Предлагаемые ниже методы исследования проводили в сроки, представлены в таблице №4.

ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведениях проводили всем больным основных и контрольных групп при всех посещениях. Биохимическую оценку уровня ОХ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, СРП, ЛДГ, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ в плазме крови проводили всем пациентам во все контрольные сроки исследования. Тредмилметрию выполняли на тредмилметрическом комплексе MARQUETTE HELLIGE GmbH (Германия) у 345(74,4%) пациентов по модифицированному протоколу Брюса до появления критериев преходящей ишемии миокарда или критериев прекращения пробы с оценкой следующих показателей: общая продолжительность нагрузки, сек; амплитуда максимального смещения сегмента ST, мВ; время достижения диагностически значимой депрессии сегмента ST, сек; уровень нагрузки, МЕТ; двойное произведение. Ишемический тест чреспищеводной электрической стимуляции сердца (ЧПЭС) проводили у 98(21,1%) пациентов исключительно для подтверждения ИБС при исходном исследовании. Эхокардиографические исследования проводили у 412(88,8%) больных с помощью эхокамеры «Aloka-SSD - 650» с оценкой показателей глобальной сократимости ЛЖ: КДРлж(мм), КСРлж(мм), КДОлж(мл), КСОлж(мл), ФВ(%); со стресс-эхокардиографической (поэтапное введение 10-40 мкг/кг/мин добутамина) качественной, количественной и суммарной оценкой локальной (регионарной) сократимости сердца по 16-ти сегментам (Ketteler T., 1997). Оценку диастолической функции ЛЖ проводили допплерографическим методом Appleton C. (1988) с оценкой: максимальной скорости кровотока в фазу быстрого наполнения (пик Е,см/с); максимальной скорости кровотока в систолу предсердия (пик Асм/с); отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А); времени изоволюмического расслабления ЛЖ-IVRT, мсек.; времени замедления раннего диастолического наполнения (DT, мс). В зависимости от значений параметров трансмитрального допплеровского потока (ТМДП) в покое все пациенты были классифицированы как имеющие ТМДП: 1) с нарушенной релаксацией или нерестриктивный; 2) рестриктивный; 3) псевдонормальный. Оценку эндотелиальной функции проводили всем пациентам методом ультразвукового исследования плечевой артерии с оценкой реактивной гиперемии (эндотелий-зависимой реакции,%) и нитроглицериновой (эндотелий-независимой) реакции,% (Vanhoutte P.M., 1997). Суточное мониторирование электоркардиограммы (СМ ЭКГ) осуществляли всем пациентам с помощью трехканального монитора ЭКГ с длительностью регистрации до 48 часов «Кама-М» и оригинальной РС-программы DiaCard II v2.0, а также 2-х канального монитора ЭКГ «Икар ИН-22» с дистанционным приемом данных по мобильной связи, разработанных ЦНИИ «Комета»; ЗАО «Медиком», Москва; НИИ биологического приборостроения РАН, г. Пущино Московской области. При этом оценивали: количество суправентрикулярных экстрасистол и желудочковых (не выше 3-ей градации по Lown B., Wolf M.); максимальное смещение сегмента ST во время эпизода БИМ (мкВ); минимальное ЧСС, индуцирующее эпизод БИМ (ЧССИБИМ); общую продолжительность эпизодов БИМ (мин./сутки); интегральный показатель площади смещения сегмента ST как произведение общей продолжительности эпизодов БИМ и величины смещения сегмента ST (мин./мкВ.); количество безболевых и болевых эпизодов ишемии миокарда; дисперсию корригированного интервала QT (DQTc),мс.; временные и спектральные показатели вариабельности сердечного ритма (по интегральным показателям суточного массива интервалов RR) с оценкой: стандартного отклонения всех анализируемых RR интервалов, (SDNN),мс.; - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов; корня квадратного суммы разностей последовательных интервалов RR (RMSSD),мс.; процентной представленности эпизодов различия последовательных интервалов RR более чем на 50 мс., (PNN50), %; циркадного индекса (ЦИ); спектральных (частотных) показателей в диапазоне высоких (HF, Гц) и низких (LF, Гц) частот и их соотношения. Всем пациентам проводили качественно-количественный анализ показателей сигнал-усредненной электрокардиографии (СУ-ЭКГ) проводили с использованием трех ортогональных отведений X, Y, Z по методике Simson M. и оценкой: продолжительности фильтрованного комплекса QRS (TotQRSF), мс.; продолжительности низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в конце комплекса QRS (LAS40), мс.; среднеквадратичной амплитуды последних 40 мс. комплекса QRS(RMS), мкВ. Критериями патологических значений считали: TotQRSF>120 мс., LAS40>38 мс., RMS<20 мкВ. Наличие двух из перечисленных критериев свидетельствовало о наличии поздних потенциалов желудочков (ППЖ). Селективную коронароангиографию (КАГ) при исходном обследовании проводили 332 (71,6%) пациентам, повторную КАГ - 148 (31,9%) пациентам на ангиографической установке Bicor T.O.P. фирмы Siemens по методике M. Jadkins (1967), либо по методике F.Sones (1959г) у больных с диагностически значимым поражением бедренных артерий. Количественную оценку нарушения коронарного кровотока в измененных артериях и коллатералях оценивали в баллах по формуле:

?К = (СНК х СУ) х КПС;

где: ?К - суммарное поражение коронарного русла; СНК - степень нарушения кровотока (отсутствие кровотока - 4 балла; незначительный поток контраста с неполным заполнением дистальных сосудов - 3 балла; медленное дистальное наполнение с полным заполнением дистальных сосудов - 2 балла; хороший антеградный поток с быстрым смыванием контраста - 1 балл); СУ - сегментарный уровень пораженной артерии (1 балл - дистальный сегмент артерии; 2 балла - средний сегмент артерии; 3 балла - проксимальный сегмент артерии); КПС - количество пораженных сегментов (Sheehan F.H., Braunwald E., Canner P., 1987).

Кроме перечисленных инструментальных методик на протяжении всего периода наблюдения оценивали: количество случаев ВС, ОКС, ОИМ, ОНМК. Внутри основных групп пациентов, в зависимости от дозы принимаемого симвастатина и типа БИМ, проводили сравнительную оценку дозозависимых эффектов по выше перечисленным методикам и критериям.

Таблица №4 Перечень и сроки проведения исходных и контрольных исследований

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ «Биостатистика 4.03». Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки от среднего значения (М±m), а качественные - в виде доли в выборочной совокупности. Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными показателями оценивали, используя Т - критерий Mann - Whitney. Статистическая достоверность считалась доказанной при р<0,05. Коэффициент корреляции (r) c определением направления и силы связи между всеми изучаемыми признаками оценивали по методу квадратов Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

* Гиполипидемические эффекты у больных с разными типами БИМ на фоне терапии различными дозами симвастатина с исходной гиперхолестеринемией и нормохолестеринемией. Исходное соотношение количества пациентов с биохимическими критериями гиперхолестеринемии и нормохолестериемии у больных с различными типами БИМ достоверно не различалось, при этом количество пациентов с гиперхолестеринемией во всех группах несколько преобладало и составило от 54,8 до 67,6%. Признаки нормохолестеринемии отмечались у 32,4 - 45,2% пациентов.

На фоне исходной гиперхолестеринемии у больных с I, II, III типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено достижение целевого уровня ОХ соответственно у 14,8%, 16,7% и 18,5% пациентов; достижение целевого уровня ХС ЛПНП отмечено соответственно у 11,3%, 19,0% и 16,8% пациентов; а ТГ снизились соответственно у 3,7%, 7,1% и 6,7% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ целевой уровень ОХ достигнут соответственно у 25,5%, 42,9% и 38,7% пациентов; а целевой уровень ХС ЛПНП достигнут соответственно у 22,2%, 35,7% и 35,3% пациентов; ТГ значимо снизились соответственно у 29,6%, 21,4% и 15,9% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ достижение целевого уровня ОХ отмечено соответственно у 59,7%, 40,4% и 42,9% пациентов; ХС ЛПНП до целевых значений снизились соответственно у 59,7%, 45,3% и 47,9% пациентов; а ТГ снизились соответственно у 37,0%, 26,2% и 21,0% пациентов. Значимого уменьшения не отмечено по уровню ХС ЛПНП у 7,4% больных с I типом БИМ и по уровню ТГ у 14,8%, 14,3% и 7,6% пациентов соответственно с I, II, III типом БИМ. Таким образом, значимого различия между гиполипидемическими эффектами симвастатина в суточной дозе 20 мг у больных с исходной гиперхолестеринемией с разными типами БИМ не отмечено. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки отмечается несколько большее количество пациентов со II и III типом БИМ (по сравнению с I типом БИМ), у которых достигнуты целевые уровни липидного спектра, с соответствующим увеличением количества пациентов с I типом БИМ, у которых достигнут значимый гиполипидемический эффект на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки.

На фоне исходной нормохолестеринемии у больных с I, II, III типом БИМ при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечено значимое снижение уровня ОХ соответственно у 9,5%, 10,7% и 8,8% пациентов; значимое снижение уровня ХС ЛПНП отмечено соответственно у 4,8%, 10,7% и 10,5% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ значимое снижение ОХ отмечено соответственно у 19,0%, 21,4% и 21,2% пациентов; а значимый уровень снижения ХС ЛПНП отмечен соответственно у 9,5%, 14,3% и 14,0% пациентов. На фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки у больных с I, II, III типом БИМ значимое снижение уровня ОХ отмечено соответственно у 42,9%, 35,8% и 40,2% пациентов; ХС ЛПНП значимо снизились соответственно у 43,5%, 42,9% и 38,6% пациентов; ТГ снизились соответственно у 38,1%, 39,3% и 33,3% пациентов. Значимого уменьшения показателей липидного спектра не получено у больных с I, II, III типом БИМ по уровню ОХ соответственно у 23,8%, 25,0% и 22,8% пациентов; по уровню ХС ЛПНП - соответственно у 42,9%, 32,1% и 36,8% пациентов; по уровню ТГ - соответственно у 61,9%, 60,7% и 66,7% пациентов. Таким образом, использование симвастатина у больных с исходной нормохолестеринемией в дозе 20 мг/сутки позволило добиться несколько более выраженного гиполипидемического эффекта по уровню ХС ЛПНП у больных со II и III типом БИМ, в отличие от I типа БИМ. Такая же недостоверная тенденция сохранялась и при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки. На фоне применения симвастатина в дозе 60 мг/сутки значимых различий по количеству пациентов, у которых получен сходный гиполипидемический эффект не отмечено. Количество пациентов во всех исследуемых основных группах, у которых не было получено значимых гиполипидемических эффектов, достоверно не различалось.

При сопоставлении данных по достижению гиполипидемических эффектов у больных с исходной гиперхолестеринемией и нормохолистеринемией как в целом по группам, так и по количеству пациентов, у которых этот эффект был достигнут к определенной контрольной точке исследования обращает на себя внимание то, что более выраженный и более ранний гиполипидемический эффект вне зависимости от используемой дозы симвастатина получен у пациентов с исходной гиперхолестеринемией.

Так при использовании симвастатина в дозе 20 мг/сутки целевой уровень ОХ у больных с исходной гиперхолестеринемией отмечен у 18,5% пациентов, а у больных с исходной нормохолестеринемией - только у 10,7% пациентов; по уровню ХС ЛПНП соответственно - у 19,0% и 10,7% пациентов. При использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки по критерию ОХ это соотношение составило 42,9% и 21,4% пациентов; по критерию ХС ЛПНП - 35,7% и 14,3%. При использовании симвастатина в дозе 60 мг/сутки по критерию ОХ это соотношение составило 59,7% и 42,9% пациентов; по критерию ХС ЛПНП - 59,7% и 43,5% пациентов. По уровню ТГ у пациентов с исходной гиперхолестеринемией значимое их снижение отмечено у 73,7% больных, в то время как у больных с исходной нормохолестеринемией значимое снижение уровня ТГ получено не более чем у 40% пациентов вне зависимости от используемой дозы симвастатина (рис.1). В целом по группам больных на фоне исходной гиперхолестеринемии высоко достоверное снижение ОХ, ХС ЛПНП (р<0,001) отмечено к 3-му - 6-му месяцам наблюдения, в то время как на фоне исходной нормохолестеринемии достоверное снижение этих показателей отмечено только к 12-му месяцу наблюдения с менее значимым коэффициентом достоверности (р<0,05).

Рисунок 1 Динамика гиполипидемических эффектов различных доз симвастатина на фоне исходной гиперхолестеринемии и нормохолестеринемии у больных с разными типами БИМ (% соотношение пациентов в группе с достоверным снижением уровня ОХ).

безболевой ишемия миокард симвастатин

Опыт изучения клинико-лабораторных особенностей течения ИБС последних лет убедительно доказал, что гиперхолестеринемия является важной, но не обязательной качественно-количественной характеристикой ИБС и в ее структуре пациенты с исходной нормохолестеринемией (без назначения гиполипидемической диеты и медикаментозной терапии) составляют от 18 до 47% (Сусеков А.В., 2003). У больных с различными типами БИМ гиперхолестеринемия отмечается в 56-78% случаев (Deedwania P.C., 2001) и максимальные гиполипидемические эффекты диетотерапии в течение 1-8 месяцев не превышают снижения ОХ более чем на 22,3% от исходного уровня, при этом длительность диеты не носит решающего значения (Волков В.И., 2002; Карпов Ю.А., 2002). Назначение симвастатина в дозе 10 мг/сутки позволяет добиться снижения ОХ и ХС ЛПНП у 28-44% пациентов с исходной гиперхолестеринемией через 1-3 месяца после назначения диеты и статина (Bonetti P.O., 2003; Briel M., 2006). Добиться целевых значений показателей липидного спектра за этот период возможно только у 5,5-9,4% пациентов, а количество пациентов со значимым повышением уровня ХС ЛПВП не превышает 1% (Chong P.H., 2001; Clark L.T., 2003). Дальнейшее удвоение дозы симвастатина приводит к усилению гиполипидемического эффекта на 4,6-9% от предыдущего уровня, т.о. даже ступенеобразное увеличение дозы принимаемого симвастатина до 80 мг/сутки абсолютно не гарантирует достижения целевых уровней ОХ и ХС ЛПНП и позволяет добиться целевого липидного уровня только у 65-88% пациентов (Faergeman O., 2004; Deedwania P., 2006; Go A.S., 2006). Еще более сложной проблемой является использование симвастатина у больных с исходно нормальным уровнем липидного спектра. Не смотря на многочисленные работы, свидетельствующие о большой значимости нелипидных (плейотропных) эффектов статинов, медицинские стереотипы их назначения определяются, по - прежнему, исходной гиперхолестеринемией (McFarline S.I., 2002). Дальнейшее удвоение дозы симвастатина сопряжено с меньшим процентным снижением уровня ОХ и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами с исходной гиперлипидемией (Law M.R., 2003). Так первичное назначение симвастатина в дозе 10 мг/сутки у больных ИБС с нормальным уровнем липидного спектра приводит к снижению уровня ОХ и ХС ЛПНП на 0,8-11,9% от исходного уровня, в связи с чем некоторые авторы предлагают уровень снижения ОХ и ХС ЛПНП в 6% у больных с исходной нормохолестеринемии после первичного назначения симвастатина считать достаточным и не требующим дальнейшего увеличения дозы препарата (Kureishi Y., 2000, Грацианский Н.А., 2002).

Таким образом, для достижения значимых гиполипидемических эффектов у пациентов с исходной нормохолестеринемией у большего количества больных требуется увеличение дозы симвастатина, эффект препарата является менее выраженным и более отстроченным в отличие от пациентов с исходной гиперхолестеринемией.

Клинические и биохимические критерии переносимости терапии различными дозами симвастатина у больных с разными типами БИМ. Из 294 пациентов основных групп побочные клинические эффекты были отмечены у 15 (5,1%) пациентов, при этом у больных с I типом БИМ не отмечено ни одного случая побочных клинических эффектов, у больных со II типом БИМ отмечено 5 (7,1%) случаев, а у больных с III типом БИМ - 10 (5,7%) случаев. Во всех случаях клинические побочные эффекты в виде миалгии, парастезии, гипохромной анемии возникали на фоне увеличения дозы симвастатина до 60 мг/сутки и сопровождались параллельным увеличением биохимических показателей крови (ЛДГ - до 252,5% от исходного уровня, КФК - до 305,8% от исходного уровня, АЛТ - до 254,4% от исходного уровня, АСТ - до 241,5% от исходного уровня). По результатам кратковременного отказа от приема симвастатина, исчезновения клинических проявлений, нормализации клинико-лабораторных и биохимических показателей к очередной контрольной точке наблюдения все больные возобновляли прием симвастатина в дозе меньшей, вызвавшей побочный клинический эффект. Большой опыт изучения статинов убедительно показал их хорошую переносимость пациентами и невысокий процент отказа от приема препаратов в связи с их плохой переносимостью, которая не превысила 6% (Liao J.K., 2002; McFarline S.I., 2002). Подтверждением безопасности этих препаратов является тот факт, что в 2003 г. FDA США разрешило к применению у детей от 10 лет 3 статинов - правастатина, симвастатина и аторвастатина, а риск возникновения побочных эффектов и состояний, ассоциированных с применением статинов, не превышает 1,4 - 2,3% (Hansen K.E., 2005). Повышение печеночных ферментов в виде повышения уровня АСТ, АЛТ выше 3 норм и КФК выше 10 норм (а именно такое повышение считается предельным) наблюдается в 0,5-2% случаев. После отмены или снижения дозы статинов аминотрансферазы, как правило, нормализуются. Наиболее ярко демонстрирует возможные появления клинических и биохимических критериев непереносимости препаратов увеличение дозы симвастатина до 40-80-160 мг/сутки, что приводило к увеличению биохимических критериев рабдомиолиза, сверх допустимых максимальных значений, не более чем у 2,1% больных (Бубнова М.Г.,2004).

Противовоспалительные эффекты на фоне терапии различными дозами симвастатина у больных с разными типами БИМ. Исходные качественные показатели СРП у больных с различными типами БИМ не зависят от типа БИМ и были выявлены у 84,8%, 84,9% и 87,8% пациентов соответственно с I, II, III типом БИМ с количественным превышением верхнего нормального значения СРП соответственно группам у 48,7%, 35,6% и 41,8% пациентов. Во всех группах больных в равной степени отсутствие исходных качественных показателей СРП сопряжено с гиперхолестеринемией (ОХ>6,4 ммоль/л). При оценке уровня СРП в динамике отмечено, что достоверного различия этого показателя у больных с разными типами БИМ при использовании одинаковой дозы симвастатина в сопряженные контрольные точки исследования не получено. Максимальное снижение уровня СРП во всех основных подгруппах отмечено к 6-му месяцу наблюдения с отсутствием значимой динамики показателя к последующим контрольным точкам наблюдения. При этом, на фоне использования симвастатина в дозе 20 мг/сутки у больных с разными типами БИМ отмечена только недостоверная тенденция к снижению уровня СРП; на фоне использования симвастатина в дозе 40 мг/сутки СРП достоверно уменьшился на 41,4 - 44,1% от исходного уровня (р<0,05); на фоне использования симвастатина в дозе 60 мг/сутки с более высокой степенью достоверности СРП уменьшился на 48,3 - 55,2% от исходного уровня (р<0,001). Достоверного различия показателя СРП в контрольные сроки исследования у больных контрольных групп с разными типами БИМ не отмечено (рис.2).