Рациональная фармакотерапия и профилактика хронической сердечной недостаточности

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Синицина Ирина Ивановна

МОСКВА - 2009

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, ОРЛОВ

профессор, Владимир Аркадьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, ЛЮСОВ

профессор, Виктор Алексеевич

Доктор медицинских наук, МАРТЫНОВ

профессор, Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук, ОЛЬХИН

профессор, Валерий Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

Защита состоится 28 мая 2009 г. в 10 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава

(123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования

(125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19).

Автореферат разослан «____»___________2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, КИЦАК

профессор Василий Яковлевич

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВЭМ - велоэргометрическая проба с дозированной физической нагрузкой

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечный диастолический объем

КЖ - качество жизни

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

HbA_1C - гликозилированный гемоглобин

NYHA - New York Heart Association

QALY - Quality Adjusted Life Years

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) является чрезвычайно актуальной.

По результатам американских и европейских эпидемиологических исследований ХСН - одно из самых распространенных заболеваний сердца [Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure, 2005]. По подсчетам специалистов, в Европе количество больных с ХСН может превышать 10 миллионов человек [Cowie M.R и соавт., 2002].

По данным эпидемиологических исследований последних 5 лет, проведенных в нашей стране, выявлено, что у более 8 миллионов человек в Российской Федерации наблюдались признаки хронической сердечной недостаточности. Из них 3,4 миллиона имели III-IV функциональный класс заболевания [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004]. В 2003 году 49% больных ХСН были госпитализированы по поводу декомпенсации, [Cleland JG и соавт., 2003] основными причинами развития сердечной недостаточности являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004]. Более 55% пациентов сердечной недостаточностью имеют нормальную сократимость миокарда [Мареев В.Ю. и соавт., 2006; Owan ТЕ и соавт., 2006]. По данным эпидемиологических исследований ежегодная смертность больных с выраженной сердечной недостаточностью достигает 26-29%, за год умирает 880-986 тысяч больных ХСН [Даниелян М.О., 2001].

Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания.

В литературе достаточно хорошо освещены вопросы влияния отдельных лекарственных препаратов на различные параметры и функции сердца больных ХСН [Dormans Т. и соавт., 1998; Kubler W., 1997; Knauf H. и соавт., 1998], но нет однозначных данных о возможности комбинированной патогенетической лекарственной терапии ХСН, о дозировках препаратов, входящих в различные лекарственные комбинации, о длительности их применения.

Большие различия отмечены в применении лекарств и их дозировании в разных странах Европы в качестве помощи больным с ХСН: диуретики назначаются в 87 % случаев, ингибиторы АПФ - 37%, бета-адреноблокаторы - 37%, антагонисты кальция - 21%, верошпирон - 20%, комбинированная терапия (диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы) только в 17%.

Не изучены вопросы эффективности и безопасности различных комбинаций лекарственных средств у больных ХСН с учетом тяжести заболевания, наличия и характера нарушений ритма сердца, дисфункции эндотелия, метаболических нарушений, сопутствующих заболеваний.

Недостаточная эффективность лечения, по-видимому, обусловлена недооценкой клинико-морфологических особенностей течения болезни, которые характеризуются различием функционального состояния сердечной мышцы (систоло-диастолической функции сердца) при ХСН. Не изучены подходы к терапии больных с бессимптомным течением и сохраненной функцией левого желудочка.

Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интересы и должны способствовать оптимизации фармакотерапии ХСН с учетом особенностей клинического течения ХСН.

Цель исследования:

Разработать тактику применения нейрогуморальных модуляторов при лечении хронической сердечной недостаточности в зависимости от морфофункционального состояния сердца и оценить возможности оптимизации терапии за счет мультидисциплинарного подхода с оценкой фармакоэкономической эффективности.

Задачи исследования:

1. Установить характер влияния ИАПФ, молсидомина и их комбинации на толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики, выраженность желудочковых нарушений ритма при II-III ФК ХСН у больных постинфарктным кардиосклерозом.

2. Провести оценку эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов у больных ХСН II-IV ФК с нарушенной систолической функцией ЛЖ.

3. Оценить эффективность и безопасность бета-адреноблокаторов у больных ХСН II-IV ФК с сохраненной систолической функцией ЛЖ при сопутствующем СД 2 типа, и определить выбор оптимального бета-адреноблокатора с учетом влияния на углеводный обмен.

4. Исследовать влияние антагонистов рецепторов к ангиотензину II на физическую активность, гемодинамику и качество жизни у больных при хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка.

5. Изучить возможности лечения больных хронической сердечной недостаточностью с использованием мультидисциплинарных подходов и оценкой фармакоэкономической эффективности.

Научная новизна:

Доказаны особенности применения нейрогуморальных модуляторов при хронической сердечной недостаточности у проблемной группы больных (Ишемической болезнью сердца, сахарный диабет, со сниженной и сохраненной систолической функцией левого желудочка), разработаны практические рекомендации по их использованию и доказана возможность оптимизации в лечении за счет внедрения мультидисциплинарного подхода, демонстрирующего высокую экономическую эффективность.

Практическая значимость работы:

Оценка особенности практической реализации рациональных подходов к фармакотерапии у больных с различными ФК ХСН позволила рекомендовать их использование в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения этой категории больных.

Доказанная в работе эффективность и безопасность применения карведилола у пациентов с ХСН и СД 2 типа служит основанием для более широкого использования данного бета-адреноблокатора в практической деятельности.

Разработанные методические подходы к проведению мультидисциплинарного вмешательства у больных с выраженной ХСН, включающем обучение пациентов, участие в лечении клинического фармаколога и интенсивный мониторинг после выписки из стационара, могут быть использованы в практическом здравоохранении для улучшения качества лечения этой тяжелой категории больных и экономии денежных средств.

Изученные подходы к организации самолечения и самоконтроля больных с выраженной ХСН могут быть использованы в практическом здравоохранении при проведении мероприятий по оптимизации подходов к самолечению и самоконтролю этой категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение каптоприла, беназеприла и рамиприла у больных II-III ФК ХСН независимо от нозологической обусловленности хронической сердечной недостаточности, приводят к улучшению клинического состояния, показателей кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и наличие антиаритмического эффекта при желудочковой экстрасистолии, которые проявляются уже через 1 месяц от начала лечения. При длительном применении рамиприла в течение года отсутствуют признаки прогрессирования ХСН.

2. Применение бета-адреноблокаторов при II-IV ФК ХСН с нарушенной систолической и сохраненной функцией левого желудочка улучшают функциональное состояние больных, повышают толерантность к физической нагрузке и улучшают качество жизни, и при правильной титрации доз является безопасным при длительном лечении даже у больных с IV ФК ХСН. У больных СД 2 типа оптимальным по влиянию на диастолическую функцию левого желудочка и углеводный обмен является карведилол.

3. У больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка применение ирбесартана приводит к уменьшению гипертрофии миокарда и улучшению диастолической функции левого желудочка, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. А также приводит к снижению госпитализаций поводу декомпенсации ХСН и выявлена тенденция к сокращению сроков пребывания в стационаре по поводу декомпенсации ХСН.

4. Мультидисциплинарный подход к лечению больных с ХСН III-IV ФК, включающий обучение пациентов, участие клинического фармаколога и интенсивный мониторинг, приводит к повышению качества лечения, уменьшает потребность в повторных госпитализациях, позволяет улучшить их качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам. А также позволяет сократить общие затраты на лечение за счет сокращения расходов на стационарное лечение, является экономически эффективным вмешательством.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе кардиологического, терапевтического отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», в работе терапевтических отделений и дневного стационара ГУЗ Городской поликлинике № 151 УЗ СЗАО, а также в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Публикации

По результатам исследований опубликовано 26 печатных работ, из них 24 статьи, 1 монография, 1 учебное пособие. В изданиях, рекомендуемых ВАК, опубликовано 8 научных работ. Результаты докладывались на Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертензии к сердечной недостаточности» 2001 г., и на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2008».

Апробация

Результаты работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр клинической фармакологии и терапии, эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии, врачей базовой больницы НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД и слушателей цикла ОУ и ПП «Терапия» 22 декабря 2008 года.

Структура и объем работы

Материал изложен на 284 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 68 таблиц, 32 рисунка, 7 приложений. Литературный указатель включает 319 источников, из них 257 зарубежных.

2. Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 427 больных (272 мужчины и 155 женщин) ХСН II-IV ФК (NYHA), осложнившей течение ИБС, ДКМП, пороки сердца. В исследование включены мужчины 63,7% и женщины 46,3%, средний возраст больных - 62,2 года.

Как видно из таблицы 1, в зависимости от решаемых задач, больные ХСН были распределены в 4 группы.

Достоверных отличий по среднему возрасту в группах обследуемых больных выявлено не было.

Сравнительная оценка степени тяжести ХСН у больных различных групп показывает, что 1 группу составили больные преимущественно II ФК ХСН, 2 и 3 группы - III ФК ХСН, 4 группу - III-IV ФК ХСН.

Таблица 1. Характеристика групп больных

Показатель	1 группа	2 группа	3 группа	4 группа
Число больных	151	133	43	100
Средний возраст, годы	57,7	62,5	67,0	61,5
Пол: Мужской Женский	125 26	88 45	15 28	44 56
ФК ХСН II III IV	118 33 0	8 93 32	10 33 0	0 42 58
ФВ ЛЖ	40,91,2	31,012,1 (без СД) 50,410,0 (с СД 2)	55,35,9	37,97,8
Давность ХСН, мес	32.40,5	35,8 23,8 (без СД) 21,212,8 (с СД 2)	67,246,8	35,6 4,5

Первую группу составили 151 больной ишемической болезнью сердца, Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных 1 группы

Показатели	1 этап	2 этап	3 этап	Всего
Число больных	65	45	41	151
Средний возраст, годы	56,76,6	58,049,96	58,86,0	57,7
Пол: Мужской Женский	55 10	32 13	38 3	125 (82,8%) 26 (17,2%)
Постинфарктный кардиосклероз	65	25	41	131 (86,7%)
ФК стенокардии: 0 I II III	7 12 46 0	0 0 31 14	0 2 31 8	7 (4,6%) 14 (9,3%) 108 (71,5%) 22 (14,6%)
ФК ХСН: II III	39 26	40 5	39 2	118 (78,2%) 33 (21,8%)

Среди обследованных преобладали мужчины (82,8%) в возрасте 50-60 лет, перенесли инфаркт миокарда (86,7%) и к началу исследования имели преимущественно II функциональный класс стенокардии (71,5%). У всех больных наблюдались клинические проявления сердечной недостаточности преимущественно II функционального класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (78,2%). Исследование проводилось в 3 этапа.

На 1 этапе оценивалась терапевтическая эффективность ингибиторов АПФ (рамиприла, каптоприла и беназеприла) у больных с хронической сердечной недостаточностью при продолжительности лечения 1 месяц. Обследовано 65 больных. Средний возраст составил 56,76,6 лет. 65 человек имели в анамнезе инфаркт миокарда давностью более 1 года. Проводились общеклинические обследования, изучались длительность переносимой велоэргометрической нагрузки, сердечный индекс, ЧСС, общее периферическое сопротивление, конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, фракция выброса, характер нарушения ритма при суточном мониторировании ЭКГ, электролиты.

На 2 этапе работы проводилась оценка антиангинальной и антиишемической эффективности молсидомина у больных со стабильной стенокардией при длительном лечении 3 месяца. Обследовано 45 больных. Средний возраст составил 58,049,96 лет. В соответствии с задачами исследования, все больные имели стабильную стенокардию. Преобладали пациенты со II ФК ХСН по NYHA. Доза молсидомина подбиралась индивидуально. Начальная доза составляла 8 мг, при недостаточности эффекта и хорошей переносимости через неделю увеличилась до 12 мг/сутки и на 3-ей неделе, при необходимости, назначался молсидомин - 16 мг/сутки.

На 3 этапе исследования проводилось сравнительное изучение эффективности рамиприла, молсидомина и их комбинированного применения при хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом при длительности лечения 1 год. Обследован 41 больной. Средний возраст составил 58,86,0 лет. Все больные третьего этапа перенесли инфаркт миокарда. На третьем этапе преобладали пациенты со II ФК сердечной недостаточности (86,7%). Допускались стабильные дозы аспирина, диуретиков и применение нитроглицерина для купирования приступа стенокардии. Лечение начинали со следующих доз: 2,5 мг рамиприла в сутки, или 12 мг молсидомина в сутки, или их комбинация. Полное обследование проводилось до лечения, через 3 месяца лечения и через 1 год.

Вторую группу составили 133 больных (средний возраст 62,5 года), с ХСН II-IV ФК по NYHA. Из них 60 человек имели сахарный диабет 2 типа, 73 человека без сахарного диабета. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Клиническая характеристика больных 2 группы с сахарным диабетом.

Показатель	Группа карведилола	Группа бисопролола	Группа метопролола
Число больных	20	20	20
Возраст, годы*	65,5±9,8	62,2±8,3	67,1±8,3
Мужчины, число больных (%)	9 (45%)	11 (55%)	11 (55%)
Женщины, число больных (%)	11 (55%)	9 (45%)	9 (45%)
Давность установления диагноза ХСН, мес*	22,6±13,5	21,2±13,8	19,9±11,3
Давность установления диагноза СД, годы*	9,8±5,3	11,3±9,2	13,9±10,3
ФК ХСН NYHA*	3,1±0,5	3,0±0,5	2,9±0,6
ШОКС, баллы*	8,4±2,9	7,0±2,1	7,2±1,7
ФВ ЛЖ, %*	46,6±10,9	54±9,3	50,6±9,8
Доля больных с ФВ ЛЖ>40%	16 (80%)	18 (90%)	18 (90%)
Синусовый ритм, число больных (%)	70%	95%	85%

*- данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Диагноз СН устанавливался при наличии клинических проявлений как субъективных, так и объективных: ортопноэ, увеличения массы тела за последние 2 недели, периферических отеков, асцита, увеличения размеров печени, наличия двусторонних хрипов в легких, ритма галопа при аускультации сердца, набухших яремных вен, тахикардии и т.д.; а также изменений по данным инструментального обследования: ЭКГ, рентгенографии, ЭхоКГ.

Таблица 4. Клиническая характеристика больных 2 группы без сахарного диабета

Характеристики больных	Группа карведилола	Группа бисопролола	Группа метопролола
Число больных	21	32	20
Возраст, годы*	61,5±7,8	59,1±9,7	59,3±11,0
Мужчины, число больных (%)	17 (81%)	24 (75%)	16 (80%)
Женщины, число больных (%)	4 (19%)	8 (25%)	4 (20%)
Давность установления диагноза ХСН, мес*	44,9±25,9	32,2±23,0	34,1±22,2
ФК ХСН (ОССН) *	3,5±0,5	3,4±0,5	3,2±0,4
ФВ ЛЖ, %*	24,35±2,16	23,43±7,15	26,11±4,95
Синусовый ритм, число больных (%)	62%	41%	50%

* - данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Исследование состояло из 2 этапов: стационарного и амбулаторного. После поступления в стационар больные получали стандартную терапию ХСН; проводилось общеклиническое обследование пациентов. Рандомизацию осуществляли с помощью метода генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers).

Во время стационарного этапа проводилось титрование доз бета-адреноблокаторов. При возникновении побочных явлений проводилась коррекция базовой терапии. Во время амбулаторного этапа осуществлялась связь с пациентом по телефону через 1-2-3 дня после проведенной титрации. При хорошей переносимости назначался визит через 2 недели для повышения дозы препарата. В начале наблюдения, через 3 и 6 месяцев терапии оценивались функциональное состояние и качество жизни.

Третью группу составили 46 больных с II-III ФК ХСН по NYHA, Клиническая характеристика больных представлена в таблице 5.

Для статистического анализа не включены трое больных, которые не соответствовали критериям включения в исследование. Средний возраст 67,02,8. У всех была ХСН II-III ФК по NYHA, ФВ левого желудочка более 45%, а также признаки гипертрофии левого желудочка.

Таблица 5. Клиническая характеристика больных 3 группы

Показатели	Группа ирбесартана	Группа контроля	Всего
Число больных	22	21	43
Средний возраст, годы*	67,25,3	66,84,3	67,04,8
Пол: Мужской Женский	6 16	9 12	15 (34,9%) 28 (65,1%)
ФК ХСН: II III	4 18	6 15	10 (23,3%) 33 (76,7%)
Давность установления диагноза ХСН, годы*	6,24,4	4,93,2	5,63,9
Давность установления диагноза АГ, мес*	18,99,1	19,57,2	19,28,2
ФВ ЛЖ, %*	53,85,4	56,86,2	55,35,9

*- данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Исследование проводилось в рамках «двойного слепого плацебо контролируемого исследования». Наблюдение осуществлялось в течение 5 лет. Исходно проводилась оценка общего состояния, сопутствующей терапии, физикальное обследование, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ЭхоКГ. Схема титрования доз ирбесартана: в течение скринингового периода не менее 2-х недель все пациенты получали плацебо. После рандомизации назначался ирбесартан/плацебо по 75 мг в сутки, с последующей титрацией до 300 мг в сутки.

Четвертую группу составили 100 больных с выраженной ХСН III-IV NYHA различной этиологии. Клиническая характеристика представлена в таблице 6.

Исходные демографические и клинические характеристики пациентов, рандомизированных в группу вмешательства и контрольную группу, достоверно не различались. Под мультидисциплинарным вмешательством у больных подразумевали: совместное ведение пациентов специалистом по лечению сердечной недостаточности и клиническим фармакологом, терапевтическое обучение больных во время пребывания в стационаре; наблюдение за больными после выписки из стационара.

Таблица 6. Клиническая характеристика больных 4 группы

Показатель	Группа вмешательства	Контрольная группа
Число больных	50	50
Средний возраст, годы	61,48,9	61,58,8
Пол: Мужской Женский	23 27	21 29
ФК ХСН III IV	18 32	24 26
Этиология ХСН: ишемическая болезнь сердца пороки сердца ДКМП	20 28 (23 оперированные) 2	14 32 (24 оперированные) 4
ФВ ЛЖ, %	36,668,27	39,147,33

Роль клинического фармаколога определялась: обучением пациентов фармакологическим подходам к лечению их болезни, выработка плана лечения; выработка плана дальнейшего лечения перед выпиской из стационара; наблюдение за безопасностью и эффективностью терапии в процессе амбулаторного наблюдения; консультирование пациентов для решения коррекции терапии амбулаторно. Обучение пациентов на стационарном этапе включало структурированные занятия по темам: "Общая информация о ХСН"; "Медикаментозная терапия ХСН"; "Диета при ХСН"; "Симптомы ХСН".

После выписки из стационара каждый пациент группы вмешательства получал письменные рекомендации, содержавшие перечень медикаментозных препаратов с указанием доз и кратности приема, а также рекомендации по контролю веса и контактные телефоны для еженедельно связи. При необходимости проводилась коррекция медикаментозной терапии. Через 1, 3 и 6 месяцев после выписки из стационара назначались визиты для объективной оценки состояния. Больные контрольной группы после выписки из стационара получали обычные рекомендации, мониторинг по телефону не проводился. Через 3 и 6 месяцев после выписки из стационара в обеих группах оценивали состояние, толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни.

Оценка функционального состояния больных

Для оценки функционального состояния больных использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов - New York Heart Association, (NYHA), согласно которой ХСН подразделяют на 4 ФК. Соотношение между ФК по NYHA и стадиями НК по классификации Общества Специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), рекомендованной в России, следующие: IIA, IIБ, III стадии НК соответствовали 2, 3 и 4 ФК по NYHA

Использовали методику The Duke Activity Status Index (DASI), основанную на субъективном мнении пациента о возможности выполнения им определенных видов повседневной физической активности. В DASI предусматривается вычисление интегрального показателя функционального состояния, по результатам суммирования показателей отдельных пунктов.

Балльную оценку выраженности симптомов ХСН определяли с помощью "Шкалы оценки клинического состояния больного с ХСН" (ШОКС) (модификация Мареева В.Ю.).

Оценка гемодинамических параметров

САД, ДАД и пульс при каждом обследовании измеряли на правой руке после 10-минутного пребывания пациента в положении сидя 3 раза с 1-минутным интервалом между измерениями; затем стоя через 1 минуту после изменения положения тела.

Оценка динамики биоэлектрической активности сердца

Биоэлектрическая активность сердца оценивалась по продолжительности интервалов PQ, QRS, QT, по характеру изменения комплекса, QRS, динамике конечной части желудочкового комплекса - сегменту ST. Запись ЭКГ проводилась в четырех стандартных и шести грудных отведениях на аппарате «OXFORD» в положении больных лежа на спине.

Контроль морфофункциональных параметров сердца

Размеры сердца и волюмометрический анализ систолической функции ЛЖ проводили с помощью данных ЭхоКГ на аппаратах Aloka SSD-11OS и Aloka-630 фирмы"Aloka" (Япония), Toshiba SSA-380 фирмы Toshiba (Япония) Aspen Acuson. Для уточнения размеров полостей сердца проводилось секторное сканирование по длинной оси из левого парастернального доступа на уровне хорд митрального клапана. У больных с мерцательной аритмией анализировались 10 последовательных сердечных комплексов, и данные затем усреднялись. У больных с синусовым ритмом анализ проводился по усредненным данным, полученным в 4_х последовательных комплексах. Анализировались следующие параметры: переднезадний размер полости ЛП, правый желудочек, задняя стенка ЛЖ, межжелудочковая перегородка, масса миокарда, конечный диастолический и конечный систолический объемы полости ЛЖ (КДО и КСО) рассчитывались методом Симпсона, фракция выброса. Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по соотношению максимальной скорости раннего диастолического потока (Е) и максимально скорости потока предсердной систолы (А) - Е/А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT). [Фейгенбаум Х., 1999].

Оценка динамики толерантности к физической нагрузке

В качестве объективного теста толерантности к физической нагрузке использовали 6_минутный (коридорный) тест, который определяет расстояние, проходимое больным за 6 минут при движении в максимально возможном темпе, но не беге.

Велоэргометрию проводили с помощью прибора-велоэргометра “Elema-Simens” (Швеция) с одновременной регистрацией ЭКГ на 8-канальном приборе “Mingograf-82” в положении обследуемого сидя и измерение АД на руке больного. ЭКГ регистрировалось в 12-ти отведениях. Применялась схема ступенчатого непрерывного проведения нагрузки. Мощность начальной нагрузки 25 Вт, продолжительность 3 минуты. Далее нагрузка увеличивалась каждые 3 минуты на 25 Вт. После достижения критериев прекращения нагрузки больной продолжал находиться на велоэргометре в спокойном состоянии 6-10 минут. Проба проводилась исходно и на фоне курсового приема рамиприла и молсидомина (в конце 1 и 2 этапов).

На третьем этапе исследования проводилась на велоэргометрическом автоматизированном комплексе “Formula” фирмы BIOMEDICA (Италия) с одновременной регистрацией ЭКГ на 12-ти канальном кардиографе этой же фирмы в положении обследуемого сидя и измерением АД на руке больного с помощью автоматизированного сфигмоманометра. ЭКГ регистрировалась в стандартных отведениях. Применялась схема ступенчатого непрерывного проведения нагрузки. Начальная мощность нагрузки 20 Вт, продолжительность 2 минуты. Далее нагрузка увеличивалась каждые 2 минуты на 20 Вт. После достижения критериев прекращения нагрузки обследуемый продолжал находиться на велоэргометре в спокойном состоянии в течение 6-10 минут до тех пор, пока гемодинамические и электрокардиографические показатели не возвратятся к исходным значениям.

Оценка показателей сердечного ритма

Исследование нарушений ритма сердца проводилось с помощью метода мониторирования ЭКГ в 2 отведениях в течение 24 часов (комплекс для мониторирования АМР Micro SI, США на базе персонального компьютера с пакетом оригинального программного обеспечения). Запись ЭКГ проводилась в модифицированных V1 и V5 отведениях. Прибор автоматически анализировал нарушения ритма по 14 параметрам: подсчитывал количество наджелудочковых экстрасистол в час, желудочковых экстрасистол в час, среднюю частоту сердечных сокращений в течение суток, изолированные желудочковые экстрасистолы, спаренные желудочковые экстрасистолы, пробежки желудочковой тахикардии, смещение сегмента ST, что контролировалось при визуальном просмотре записи.

При индивидуальном анализе нарушений ритма, используя критерий Колмагорова - Смирнова, было выявлено, что распределения ЖЭ/ч не носит нормальный характер. Поэтому средние величины и дисперсии определялись после преобразования данных по формуле lg(N+1), где N - число экстрасистол в сутки.

Оценка показателей углеводного обмена

Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом натощак и через 2 часа после стандартной углеводной нагрузки 3 хлебными единицами (постпрандиальная гликемия). Для оценки компенсации сахарного диабета использовали показатель гликозилированного гемоглобина (HbA_1C). Уровень HbA_1C определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе.

Оценка качества жизни

Оценку качества жизни проводили с использованием общепринятых методик, валидность которых точно установлена. В качестве общей методики оценки КЖ был выбран вопросник SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey). Для оценки болезнь-специфических аспектов КЖ больных с ХСН применяли вопросники Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) и Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).

"Болезнь-специфическая" методика Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) в настоящее время используется в большинстве исследований ХСН. Этот короткий вопросник состоит всего из 21 вопроса, которые охватывают различные аспекты КЖ больного с ХСН. Ответ на каждый вопрос дается с использованием 6_ти пунктовой шкалы Ликерта.

Методика для оценки качества жизни больных с ХСН Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) представляет собой вопросник, состоящий из 23 вопросов, отражающих 8 различных аспектов состояния здоровья и качества жизни больных с ХСН.

Экономическая оценка эффективности вмешательства

Вычисление общих прямых затрат на лечение больных проводилось путем суммирования затрат по следующим основным статьям: стационарное лечение, медикаментозная терапия в амбулаторных условиях, затраты, связанные с мультидисциплинарным вмешательством.

Для определения затрат на стационарное лечение использовались затраты на услуги стационара, определяемые исходя из средней стоимости лечения одного больного в профильном отделении. [Михайлов В.Ф. и соавт., 2000] Затраты на стационарное лечение определялись по "Тарифам федерального медицинского учреждения" и "Действующему порядку определения фактических затрат на один койко-день в стационарах лечебно-профилактических учреждений".

Затраты на медикаментозную терапию, проводимую в амбулаторных условиях, рассчитывались исходя из среднемесячной стоимости препаратов в городской аптечной сети на момент исследования. Среднемесячную стоимость каждого из препаратов вычисляли путем вычисления среднего значения его стоимости за каждый месяц. Затраты, связанные с вмешательством, вычислялись с помощью оценки затрат на оплату труда врачей, участвующих в исследовании, исходя их тарифной ставки и реальных затрат времени. Экономическую эффективность вмешательства оценивали с помощью двух наиболее часто применяемых в медицине методов анализа экономической эффективности: анализа стоимость-эффективность и анализа стоимость-утилитарность.

Статистическая обработка результатов исследования

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. и статистической программы "Биостат". Для оценки достоверности показателей, имеющих непрерывные значения, использовали t критерий Стьюдента. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения, различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Оценка терапевтической эффективности комбинации ИАПФ, и вазодилататоров у больных ишемической болезнью сердца со II-III ФК ХСН

Терапия первой группы больных включала ИАПФ и вазодилататоры, причем в этой группе исследование проводилось в три этапа. На первом этапе наблюдения в первой группе для проведения анализа клинических данных, ЭХО-кардиографии, холтеровского ЭКГ-мониторирования и ВЭМ обследовано 65 больных с II-III ФК ХСН по NYHA (II ФК 26 человек, III ФК 39 человек). Клиническое состояние 41 больного потребовало применения диуретиков в стандартных дозах. У 25 проводилась терапия дигоксином.

Выбор препаратов (каптоприл, беназеприл, рамиприл) был сделан таким образом, чтобы изучить различие между ИАПФ по влиянию на гемодинамику, ТФН, НРС у больных с различными стадиями ХСН. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 7.

В нашем исследовании каптоприл пpименялся у 24 больных с ХСН в сpедней дозе 70,984,22 мг/сут, беназепpил пpименялся у 18 больных в сpедней дозе 7,883,22 мг/сут, рамипpил пpименялся у 23 больных в сpедней дозе 7,090,41 мг/сут. При анализе результатов исследования обращают на себя внимание показатели снижения ФК в целом по всем группам.

При лечении каптоприлом на фоне уже стабилизированной терапии диуретиками и гликозидами ФК недостоверно улучшился на 11% у 9 больных (37,5%), беназеприлом на 12% у 6 больных (33%). В большей степени ФК улучшился на 12% (н.д.) у 10 больных (38%) при лечении рамиприлом. В зависимости от ФК наибольшее улучшение клинических и гемодинамических показателей наблюдалось у больных с III ФК ХСН. При лечении каптоприлом в этой группе ФК снизился недостоверно на 12% у 42,8% больных, беназеприлом на 12% у 36% больных и рамиприлом на 15,7% у 42,8% больных.

Таблица 7. Клиническая характеристика больных 1 этапа

Показатели	группа каптоприла	группа беназеприла	группа рамиприла	всего (%)
Число больных	24	18	23	65
Средний возраст, годы	56,36,6	57,27,0	56,76,3	56,76,6
Пол: Мужской Женский	20 4	17 1	18 5	55 (84,6%) 10 (15,4%)
ФК стенокардии	0 - 2 I - 4 II - 18	0 - 2 I - 3 II - 13	0 - 3 I - 5 II - 15	7 (10,8%) 12 (18,5%) 46 (70,7%)
ФК ХСН	II - 10 III - 14	II - 8 III - 10	II - 8 III - 15	26(40%) 39(60%)

Полученные результаты по группе больных со II-III ФК ХСН настоящего исследования соответствуют в общих чертах результатам клинических работ, посвященных каптоприлу и его аналогам [Greminger P. и соавт., 1987], где рассматривался, в основном, контингент больных с ХСН III-IV ФК. В них отмечаются положительные стабильные гемодинамические эффекты препарата, проявляющиеся в снижении преднагрузки, постнагрузки и увеличении СИ. По нашим данным наблюдалось увеличение СИ в целом по группе при лечении каптоприлом на 7%, беназеприлом на 9% и рамиприлом на 16% (все недостоверно) ОПСС недостоверно снизилось на 21% при лечении рамиприлом, на 17% - каптоприлом, на 11% - беназеприлом. ЧСС существенно не изменилась. Необходимо отметить, что остальные показатели гемодинамики по данным эхокардиографии, существенно не изменились во всех изучаемых группах.

Исходя из данных проведенного исследования, можно следующим образом характеризовать действия ИАПФ на показатели гемодинамики. Наблюдался эффект у больных со II-III ФК ХСН стадии во всех группах лечения; наибольший эффект наблюдался у больных при лечении рамиприлом (ОПСС, СИ).

Определенный интерес для анализа представляют полученные результаты влияния ИАПФ на НРС. В проведенных ранее исследованиях по эффектам каптоприла было выявлено уменьшение ЖНРС у больных с выpаженными явлениями НК (III и IV ФК по NYHA). В целом по группе каптоприл приводил к недостоверному снижению ЖЭ/ч на 34%. Наибольшее улучшение ритмической деятельности сердца отмечено у больных с III ФК ХСН. ЖЭ/ч снизилась недостоверно на 38%. Влияние рамиприла и беназеприла на ЖЭ/ч в сравнении с каптоприлом менее эффективно. Концентрация электролитов в плазме крови существенно не изменилась во всех группах лечения.

По данным литературы влияние ИАПФ на толерантность к физической нагрузке описано в работе Julian D.G., (1986) при лечении каптоприлом больных с ХСН и в работе Harry, Colefer (1992) при лечении беназеприлом. После 12 недельного курса лечения отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке на 9512 сек. в группе принимающей беназеприл. В настоящей работе ТФН рассматривалась при курсовом приеме препаратов в целом по группам. Анализируя результаты, наблюдается достоверное увеличение ТФН на 16% (p<0,01) при приеме рамиприла. При лечении каптоприлом ТФН увеличилась на 19% (p<0,02).

Проводя сравнительную оценку эффективности каптоприла, беназеприла и рамиприла у больных с различными стадиями ХСН, необходимо отметить, что курсовой прием этих препаратов улучшает клинические и гемодинамические показатели, толерантность к физической нагрузке, уменьшает количество желудочковых экстрасистол у больных во всех группах лечения и значительно влияет на показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке у больных III ФК ХСН.

Побочные эффекты препаратов были в основном слабыми и проходящими. Препараты зарекомендовали себя как эффективное, хорошо переносимое средство при различных стадиях сердечной недостаточности даже при коротком курсе лечения, использовались ИАПФ как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами.

Оценка антиангинальной и антиишемической эффективности молсидомина у больных со стабильной стенокардией при длительном лечении 3 месяца

На втором этапе наблюдения первой группы больных оценка антиангинальной эффективности молсидомина-форте и молсидомина-ретард, проводилась у 45 больных (таблицах 1, 2). Препарат использовался в следующих формах: молсидомин-форте (1 таблетка по 4 мг) и молсидомин-ретард (1 таблетка по 8 мг). Начальная доза составила 8 мг/сут. молсидомина - форте (4 мг 2 раза в день), при неэффективности с интервалом в 1 неделю увеличивалась последовательно до 12 мг/сут. (по 4 мг 3 раза в день) и до 16 мг/сут. (по 8 мг молсидомин-ретард 2 раза в день).

В исследование включены 45 больных со II ФК (31 человек) и с III ФК стенокардии (14 человек). Средняя суточная доза молсидомина при II ФК составила 11,1±6,1 мг; при III ФК стенокардии - 15,5±0,04 мг. При этом у 54,8% больных со II ФК стенокардии приступы полностью исчезли; у 38,7% частота приступов достоверно уменьшилась. У больных с III ФК стенокардии в 42,8% случаев установлено достоверное уменьшение приступов до 10 и менее в неделю; у 57,1% больных приступы также достоверно уменьшались. Клиническая эффективность препарата подтверждалась данными ВЭМ-нагрузки. После лечения при той же мощности ВЭМ-нагрузки, что и до лечения, у 58,1% больных со II ФК исчезла депрессия ST и стенокардия у 81,2% больных. При III ФК депрессия ST исчезла у 50% больных и стенокардия у 54,3% больных.

Проведенное исследование согласуется с литературными данными о высокой антиангинальной и антиишемической эффективности молсидомина, более выраженной у больных со II ФК стенокардии, чем с III ФК [Хрусталев О.А. и соавт., 1995] и свидетельствует о возможности монотерапии молсидомином у 75,6% больных II-III ФК стенокардии.

Побочные действия проявлялись в основном головной болью, которая отмечалась в 31,1% случаев в первые недели лечения и проходила без отмены препарата. По мнению большинства авторов, согласно литературным данным, головная боль при применении молсидомина встречается значительно реже, чем при эквивалентных дозах нитратов [Bohm H., 1988; Larbig D.T. и соавт., 1985].

Сравнительная оценка эффективности рамиприла, молсидомина и их комбинации при ХСН у больных с постинфарктным кардиосклерозом

На третьем этапе наблюдения больных первой группы проведен сравнительный анализ у 41 больного с постинфарктным кардиосклерозом. В ходе исследования 18,4% больных продолжали принимать диуретики в подобранных дозах. Сердечные гликозиды не использовались. Из включенных в исследование 41 больного 3 человека (7,3%) были выведены из исследования через 2-4 недели в связи с появлением побочных действий: сильный кашель на фоне приема рамиприла у 2-х больных и сильная головная боль у одного больного (3,7%), получавших молсидомин. (таблица 8).

Из 38 больных, включенных в исследование, 13 получали терапию рамиприлом (1 группа), 12 молсидомин (2 группа) и 13 - комбинированную терапию. Группы не отличались по возрасту, давности и степени выраженности ХСН. Однако, пациенты, получавшие комбинированную терапию, имели недостоверно большую давность ИБС, у них чаще отмечалось наличие 2-х инфарктов и III ФК стенокардии.

Все исследования (ЭХО-КГ, суточное мониторирование ЭКГ, ВЭМ-нагрузка и биохимические анализы крови) согласно протоколу исследования проводились через год не на высоте действия препарата, а на следующий день после приема, что соответствовало целям оценки эффективности длительного лечения.

Таблица 8. Клиническая характеристика больных 3 этапа

Показатели	Группа рамиприла (n-13)	группа молсидомина (n-12)	Группа рамиприла и молсидомина (n-13)
Возраст, годы	58,21,5	58,51,2	59,72,2
Давность ИБС, годы	7,91,4	6,31,2	10,02,2
Давность ХСН, годы	2,70,5	2,60,3	3,00,7
ФК стенокардии: I II III	2 11 -	- 10 2	- 8 5
ФК ХСН: II III	12 1	12 -	12 1

Лечебная доза рамиприла составила 5 мг/сут., молсидомина 18 мг/сут., (молсидомин-форте по 6 мг 3 раза в день). По результатам самооценки пациентами основных клинических симптомов отмечено достоверное уменьшение основных клинических проявлений: одышки на 34,8% (1 группа), 36,8% (2 группа) и 38,1% (3 группа); трудности при ходьбе по лестнице на 47,3% (1 группа), 48,8% (2 группа) и 41,5% (3 группа); усталости на 57,3%, 74% и 66,7% соответственно. Улучшение клинического состояния приводило через год к уменьшению ФК ХСН у 38,5% больных на фоне рамиприла, у 33,3% на фоне молсидомина и у 23,1% больных при комбинированной терапии. По данным нашего исследования наблюдается отсутствие прогрессирования клинических признаков ХСН в течение года при всех 3-х видах терапии.

Улучшение клинической симптоматики и ФК ХСН, объективно подтверждается повышением толерантности к физической нагрузке. Через год мощность переносимой нагрузки достоверно увеличилась по сравнению с исходом в 1 группе на 20,3%, во 2 группе на 26,8%, в 3 группе на 24,4%. А также достоверно увеличивалась общее время нагрузки в 1 группе на 20,4%, во 2 группе на 27,5%, в 3 группе на 25,1%. Все три вида терапии достоверно повышают толерантность к физической нагрузке.

По данным эхокардиографии на фоне терапии во всех 3-х группах через год происходило достоверное увеличение фракции выброса, одного из основных показателей сократимости миокарда. При этом степень прироста ФВ на фоне комбинированной терапии на 17% от исходного уровня, на фоне молсидомина - 25,2%, на фоне рамиприла - 12,4%. Через год на фоне молсидомина отмечалось достоверное уменьшение КДО на 13,2% и КСО на 28,2% в сравнении с исходным уровнем. На фоне рамиприла через год КДО снизился на 6,6% и КСО на 15,2%. Установленный факт повышения ФВ и уменьшения КДО и КСО через год на фоне монотерапии молсидомином по сравнению с динамикой через 3 месяца, может косвенно указывать на отсутствие гемодинамической толерантности при длительном применении препарата.

При всех трех видах лечения наиболее часто выявлялся гемодинамически и функционально эффективный тип перестройки кардиогемодинамики, о чем свидетельствовало повышение ФВ и толерантности к физической нагрузке. Этот тип изменений наиболее часто регистрировался на фоне молсидомина, чем на фоне рамиприла и комбинированной терапии.

Гемодинамически эффективный и неэффективный функционально тип. Выявлялся только на фоне монотерапии корватоном и при комбинированной терапии. Несмотря на уменьшение КДО и КСО и достоверное увеличение ФВ, толерантность к физической нагрузке не возрастала или уменьшалась.

Гемодинамически и функционально неэффективный. Наблюдался у 15,4% больных при применении рамиприла и 7,7% больных на фоне комбинированной терапии. При этом отмечалось увеличение КДО и КСО, превышающее норму, без существенной динамики ФВ в покое и при отсутствии повышения толерантности к физической нагрузке.

По данным нашего наблюдения, во всех 3-х группах отмечалось снижение массы миокарда левого желудочка, достигающее через год на фоне комбинированной терапии (6,8%) и молсидомина (4,9%) достоверных различий по сравнению с исходным уровнем. Обращает внимание, что снижение массы миокарда на фоне комбинированной терапии в целом по группе было несколько более выражено, чем при монотерапии рамиприлом и молсидомином. Достоверные уменьшения ТМЖП от исходного уровня происходили лишь на фоне монотерапии рамиприлом через год после начала лечения. ТЗС ЛЖ в большей мере уменьшалась на фоне комбинированной терапии. Указанные особенности позволяют говорить о более выраженном влиянии на массу миокарда левого желудочка и толщину стенок комбинированной терапии и рамиприла, чем молсидомина.

Уменьшение гипертрофии миокарда при применении ИАПФ является в настоящее время общепризнанным фактом, который связывают с уменьшением симпатического влияния на сердце и сосуды [Под ред. С.Дж. Бола, 1995; под ред. Р.В.Ф. Кэмпбелла, 1997]. В нашем исследовании структурно-геометрические показатели, включающие, кроме указанного параметра индекс сферичности, миокардиальный стресс левого желудочка, не изучались. Бесспорным является факт, что умеренное уменьшение гипертрофии миокарда у обследуемого нами контингента больных, при указанной выше динамике объемов левого желудочка приводило к повышению фракции выброса и толерантности к физической нагрузке, что позволяет предполагать адекватность структурно-геометрической перестройки у большинства больных.

Через год на фоне молсидомина отмечалось исчезновение стенокардии при ВЭМ-нагрузке в 41,6% случаев, появление новых случаев стенокардии не наблюдалось. При комбинированной терапии через год исчезновение стенокардии при ВЭМ-нагрузке наблюдалось 38,5%, однако в 7,7% случаев отмечено появление стенокардии при отсутствии исходно, в результате частота выявления стенокардии уменьшилась лишь на 30,8%. В отличие от молсидомина при применении комбинированной терапии частота выявления депрессии ST уменьшилась и при ВЭМ-нагрузке (7,7%). При монотерапии рамиприлом отмечалась тенденция к увеличению частоты выявления стенокардии (7,7%) при ВЭМ-нагрузке без существенной динамики времени появления стенокардии. Антиангинальный и антиишемический эффект наиболее часто отмечался при монотерапии молсидомином и на фоне комбинированной терапии. Наличие антиангинального и антиишемического действия молсидомина согласно литературным данным не вызывает сомнений [Jansen W. и соавт., 1989] и подтверждается установленными механизмами действия [Мареев В.Ю., 1996; Darius H. и соавт., 1989]. По нашим данным улучшение кардиогемодинамики и уменьшение проявлений коронарной недостаточности, сопровождаются уменьшением желудочковых нарушений ритма при всех трех видах терапии. Уменьшение градаций нарушений ритма в обследуемой нами группе больных количественно было более выраженным на фоне молсидомина (32%) и комбинированной терапии (21,4%), чем на фоне рамиприла (5,2%). Следует отметить, что исходно больные, получавшие молсидомин (2,33±0,57) и комбинированную терапию (2,15±0,58) имели более высокие градации нарушений ритма, чем больные, получавшие рамиприл (1,54±0,4). В результате через год после лечения класс нарушений ритма на фоне рамиприла составил 1,46±0,43 и был меньше, чем на фоне молсидомина (1,58±0,43) и комбинированной терапии (1,69±0,51). При монотерапии рамиприлом улучшение происходило в основном за счет уменьшения частоты выявления изолированной желудочковой экстрасистолии. На фоне молсидомина за счет исчезновения желудочковой тахикардии и уменьшения частоты выявления парных экстрасистол. При комбинированной терапии улучшение наблюдалось в основном за счет уменьшения частоты выявления желудочковой тахикардии. Антиаритмическое действие ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью отмечается многими авторами [Cohn J.N. и соавт., 1985; Nicholls M.G., 1985; Richer C., 1983; Webster M.W.I. и соавт., 1985], что связывают с улучшением функции сердца, увеличением содержания калия и магния в сыворотке крови, снижением нейрогуморальных влияний. Наше исследование демонстрирует уменьшение желудочковых нарушений ритма, но не позволяет количественно оценить выраженность антиаритмической активности препаратов, свидетельствует о большей зависимости динамики от степени исходных нарушений, чем от вида терапии. Даже в такой интерпретации полученные результаты имеют важное прогностическое значение в свете имеющихся данных, о более высокой (40-50%) частоте внезапной смерти, в том числе и от нарушений ритма, без обострения декомпенсации у больных I-III ФК ХСН, чем при IV ФК (20%) [Мареев В.Ю., 1996].

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о клинической и гемодинамической эффективности всех трех видов лечения, которые позволяют достоверно увеличить толерантность к нагрузкам, повысить ФВ, улучшить ФК ХСН. Прогрессирование ХСН при длительности терапии в течение 1 года не выявлено.

Оценка эффективности бета-адреноблокаторов у больных ХСН

Во вторую группу включено 133 больных с ХСН II-IV ФК по NYHA (средний возраст 62,5 года). Из них 60 человек имели сахарный диабет 2 типа, 73 человека без сахарного диабета. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в таблицах 3 и 4.

По результатам нашего исследования за 6 месяцев наблюдения не было выявлено достоверных различий между наблюдаемыми группами по показателям смертности и потребности в повторных госпитализациях как у больных с СД 2 типа, так и у больных без СД.

Тем не менее, по данным исследования COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial, 2003) применение карведилола продемонстрировало статистически незначимое снижение комбинированной конечной точки исследования - общей смертности и госпитализаций по всем причинам: 73,9% в группе карведилола и 76,4% в группе метопролола (р=0,122). В исследовании COMET преимущество карведилола перед метопрололом складывалось, в основном, из показателя смертности, а степень ее снижения была примерно одинаковой в разных подгруппах больных, в том числе в подгруппе с СД.

В нашем исследовании у больных с СД 2 типа единственный смертельный исход был зарегистрирован в группе метопролола. У больных без СД в группе приема метопролола умерло 10% от числа больных в группе, в группе приема карведилола - 9,5%, и в группе приема бисопролола - 3%. По показателям смертности выявленные отличия между больными с СД 2 типа и без СД, объясняются тем, что включенные в исследование больные без СД в большей степени исходно имели III-IV ФК по NYHA.

По данным нашего исследования у больных с СД 2 типа в группе метопролола отмечалась тенденция к увеличению числа повторных госпитализаций по поводу усиления симптомов ХСН (39%), в группах карведилола и бисопролола этот показатель был одинаков и составил 32%, относительный риск повторных госпитализаций составил 0,82. Возможно, предположить, что объяснением этому является неравенство блокады бета1- адренорецепторов в группе метопролола тартрата с немедленным высвобождением вещества [Anderson B. и соавт., 2001] и группах карведилола и бисопролола. У больных без СД, также отмечалась тенденция к увеличению повторных госпитализаций по поводу усиления симптомов ХСН в группе приема метопролола (35%), в группах бисопролола (31%), карведилола (33%).

По поводу декомпенсации СД наименьшее число повторных госпитализаций было зарегистрировано в группе карведилола (21%), наибольшее - в группе метопролола (33%), а в группе бисопролола (26%). Эти результаты могут быть соотнесены с данными исследования GEMINI. По сравнению влияния на углеводный обмен применения карведилола и метопролола сукцината у больных с СД 2 типа и АГ I-II стадии, в котором было продемонстрировано преимущество карведилола у этой категории больных в отношении контроля уровня глюкозы и улучшения отдельных показателей метаболического синдрома.