Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией

Таким образом, живы 14 из 29 пациентов, получивших комбинированную ИСТ (48,3%) в период течения инфекционного осложнения с медианой наблюдения 6,9 г. (2,7 - 9,4). В длительной полной ремиссии находятся 12 пациентов, двое в частичной ремиссии ПАА. В 8 случаях (5 в сочетании с суперинфекцией) первичная инфекция явилась причиной смерти у пациентов после первого курса ИСТ без достижения критериев минимального ГО. Медиана продолжительности жизни этих пациентов составила 98 (29-222) дней; в течение первых 3-х месяцев терапии умерли 4 ребенка, (в течение первого месяца -1, второго месяца -2, третьего месяца -1). Еще 7 пациентов с полным разрешением первичного инфекционного осложнения в дальнейшем умерли от прогрессии основного заболевания.

Оценка выживаемости пациентов с тяжелыми инфекциями. Всего живы 18 (51, %) из 35 пациентов, имевших тяжелые инфекции к моменту проведения патогенетической терапии ПАА. Умерли 17 (49%) пациентов. Вероятность общей долгосрочной выживаемости у пациентов, поступивших с инфекциями, составила 51% ± 8%, вероятность бессобытийной выживаемости -31% ± 7%. К неудачам терапии отнесены 24 из 36 случаев: 11 - смерть (из них 9, связана с инфекцией), 10 - отсутствие ответа на первый курс ИСТ (в дальнейшем 5 умерли), 2 - рецидив ПАА, 1 - отторжение трансплантата (ребенок умер).

Заключение. В данной работе представлен ретроспективный анализ лечения пациентов с диагнозом приобретенная апластическая анемия из самой крупной и технологически современной детской гематологической клиники России - РДКБ г. Москвы. В работе продемонстрированы эволюция терапевтических возможностей на протяжении 17 лет и результаты различных вариантов терапии ПАА. Вероятность общей 17-летней выживаемости составила 59%; полученный результат нельзя назвать неудовлетворительным, и все-таки он далек от лучших достижений лечения ПАА в современном мире. Именно поэтому мы решили провести сравнительный анализ исходов ПАА в периоды до и после 1998 г., поскольку, начиная с этого времени в клинике в силу улучшения общеэкономической ситуации в России и целевой благотворительной помощи, появилась возможность всем заболевшим детям проводить современную терапию апластической анемии (ТГСК при наличии геноидентичного сиблинга либо комбинированную ИСТ при его отсутствии). Оказалось, что общая 9-летняя вероятная выживаемость после 1998 года составила 74% против 44% в период 1989 г. - 1997 г., (р=0,00016), результат, который сопоставим с данными ведущих клиник мира. Нами был проведен расчет не только общей, но и бессобытийной или так называемой выживаемости «без неудач», так как этот показатель наиболее точно отражает эффективность проводимой терапии, поскольку при его расчете помимо смерти учитываются еще и такие события, как отсутствие гематологического ответа, рецидив заболевания, развитие вторичных клональных осложнений. EFS оказалась также достоверно выше после 1998 г. - 46%± 4% против 26%±4% до 1998 г. (р=0,029). Анализ результатов терапии с учетом степени тяжести ПАА показал прямую корреляцию результатов терапии и степенью тяжести ПАА, особенно у пациентов, леченных после 1998 г. Возраст пациентов в нашем исследовании не оказал влияния на результаты терапии ПАА.

Сравнение различных подходов терапии показал превосходство ТГСК над иммуносупрессивной терапией (как монотерапией CsA, так и комбинированной терапией «АТГ+CsA.»). Общая выживаемость пациентов, получивших ТГСК в первой линии терапии, оказалась выше, чем у пациентов, получивших ИСТ, но статистически достоверной разницы получено не было. Однако, бессобытийная выживаемость показала статистически значимые различия в пользу ТГСК. Кроме того, оказалось, что разница между общей и бессобытийной выживаемостью при проведении ТГСК в первой линии не была драматической, и составила 71%±7% и 65%± 9%, соответственно. Незначительно отличались между собой показатели общей и бессобытийной выживаемости и в общей группе пациентов, получивших ТГСК (39- в первой линии и 12 - во второй и последующих линиях терапии), которые составили 78% и 71%, соответственно. На результаты ТГСК не оказала влияния степень тяжести ПАА: OS при тяжелых формах заболевания составила 75%, при сверхтяжелых -79%, оба ребенка со среднетяжелой аплазией живы и находятся в полной ремиссии. В то же время, у пациентов, получивших ИСТ, показатели общей и бессобытийной выживаемость значительно разнились между собой. Так, если OS при комбинированной ИСТ составила 67%±4%, при монотерапии CsA - 48%±7%; то EFS составила 37%±4% и 27%± 6%, соответственно. Необходимо отметить, что монотерапия CsA была сопостовимо эффективной с комбинированной ИСТ только у пациентов со среднетяжелой формой ПАА, где OS составила 77%, при тяжелой форме этот показатель был равен 40%, а при сверхтяжелой ПАА лишь 18%. При комбинированной ИСТ общая выживаемость при тяжелой форме ПАА составила 76%, и при тяжелой - 64%. Представленные данные, несомненно, позволяют считать ТГСК терапией выбора в лечении ПАА у детей (при наличии генодентичного сиблинга); при отсутствии совместимого родственного донора терапией первой линии должна быть комбинированная ИСТ.

Одной из целей работы было изучение вероятности и скорости достижения гематологического ответа различного уровня при комбинированной ИСТ. Данный анализ проводился для решения вопроса о сроках перехода ко второй линии терапии в случае неудачного первого курса. Критически важными сроками по данным нашего исследования оказались 100 дней и 6 месяцев, так как именно в эти сроки подавляющее большинство детей достигли минимального и частичного гематологических ответов, соответственно. В работе также показана эффективность повторного курса комбинированной ИСТ: вероятность достижения частичного (59%) и полного (37%) гематологических ответов при проведении второго курса ИСТ была сопоставима с таковыми при проведении первого курса (58% и 51%, соответственно).

В работе также впервые показана важная прогностическая ценность достижения минимального гематологического ответа к 100 дню от начала первого курса комбинированной ИСТ. Вероятность общей выживаемости у пациентов не достигших критериев МО к этому сроку, составила 40% против 88% у пациентов, достигших МО, (р < 0, 0001). Оказалось, что критически важным является достижение МО и при проведении второго курса терапии. Так, из 23 пациентов, не достигших МО, умерли 15 человек, лишь 6 из 23 пациентов в последующем достигли ПР: 3 из них получили ТГСК (2 от неродственных совместимых доноров и один от родственного не полностью совместимого донора), двое - третий курс комбинированной терапии и один - высокие дозы циклофосфамида. Поскольку медиана достижения МО после второго курса составила 69 дней и только 12 (31%) из 38 пациентов достигли МО после 100 дней, именно этот срок (100 дней) и является, по нашему мнению, определяющим для решения вопроса о проведении детям, больным ПАА, трансплантации ГСК от альтернативных доноров (неродственных HLA-совместимых или родственных не полностью совместимых доноров).

Интересными оказались результаты повторного курса комбинированной терапии рецидивов заболевания, развившихся после успешного первого курса. Все 16 пациентов с рецидивом ПАА, получивших повторный курс комбинированной ИСТ, достигли частичного или полного гематологического ответа, однако в последующем у 5 из них развились повторные рецидивы. Дальнейшая иммуносупрессивная терапия приводила лишь к краткосрочным ремиссиям, и заболевание приобретало хронический рецидивирующий характер.

В данной работе впервые в мире было проведено рандомизированное, прямое сравнение эффективности различных видов АТГ в лечении ПАА: АТГАМ (лошадиный) vs АТГ-Фрезениус (кроличий). Была показана достоверно более высокая эффективность препарата АТГАМ в первой линии терапии. Вероятность достижения частичного гематологического ответа в группе АТГАМа составила 80%, в группе АТГ-Фрезениус -41%, полного ответа 67% и 24%, соответственно. В представленном анализе показана эффективность препарата АТГАМ как в первой, так и во второй линии терапии: из 9, человек, рефрактерных к АТГ-Фрезениус в первой линии и получивших во второй линии терапии АТГАМ, 7 человек достигли частичного (3) или полного (4) гематологического ответа. Препарат АТГ-Фрезениус оказался эффективным во второй линии терапии у 2-х пациентов с рецидивами ПАА, развившихся после курса терапии с использованием АТГАМа.

В работе на основе ретроспективного также показана эффективность и безопасность повторных курсов АТГ от одного вида животного. Из 27 пациентов, получивших повторные курсы препарата АТГАМ (лошадиный), эффективного гематологического ответа достигли 12 (44%) человек, вероятность общей выживаемости после второго курса составила 52%. Признаки сывороточной болезни достоверно реже отмечены после повторного курса терапии: у 19 (70%) человек СБ развилась после первого курса терапии и у 10 (37%) человек после второго курса, разница в результатах статистически значима, (р = 0,028). Вероятно, это связано с длительной, непрерывной иммуносупрессивной терапией CsA, которую получали эти пациенты.

В главе, посвященной гепатит-ассоциированным апластическим анемиям, мы представили данные не только течения и терапевтических возможностях самой апластической анемии, но и особенности клинико-лабораторных характеристик гепатитов, приводящих к развитию АА. В целом, наши данные подтвердили основные черты, являющиеся характерными для гепатитов, предшествующих развитию АА - как правило, это тяжелые поражения печени с высокими показателями аминотрансфераз и билирубина. Как и во всех опубликованных сериях, гепатиты у большинства пациентов были «серонегативными» - лишь в одном случае в сыворотке больного с ГААА были выявлены антитела к вирусу гепатита С на момент диагностики гепатита. Однако, на момент госпитализации пациентов в клинику маркеры вирусного гепатита были выявлены у 4-х человек, вероятно, это было связано с предшествующей трансфузионной терапией по месту жительства. Наш опыт подтвердил высокую эффективность, как ТГСК, так и комбинированной ИСТ в лечении ГААА: живы на длительных сроках наблюдения все больные, получившие алло ТГСК и 22 из 25 больных с тяжелой и сверхтяжелой АА, получивших современную интенсивную ИСТ. Примечательно, что вероятность достижения полного ответа на первый курс АТГ в группе ГААА была достоверно выше, чем в сопоставимой по возрасту и тяжести аплазии группе пациентов с другими формами приобретенной АА.

Отдельная глава посвящена исследованию терапевтических возможностей и результатам терапии у пациентов с ПАА и тяжелыми инфекциями. Однозначных рекомендаций о правомерности и сроках проведения специфической терапии АА (ТГСК или комбинированной ИСТ) у таких пациентов нет. Однако, не вызывает сомнения, что восстановление миелопоэза оказывает определяющую роль в исходах инфекций. Исследование показало, что, терапия ПАА пациентам с тяжелейшими инфекциями позволило добиться выздоровления половины из них (18 из 35); вероятность общей выживаемости составила 51%. Первичная инфекция явилась причиной смерти 8 (23%) из 35 пациентов, при этом в первые 3 месяца от начала терапии умерли четверо детей, что не подтверждает распространенное мнение о невозможности проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с апластической анемией и тяжелой инфекцией. Анализ зависимости предшествующей терапии преднизолоном и тяжести инфекции показал, что длительная терапия преднизолоном, 2 недели и более, является предрасполагающим фактором для развития особенно тяжелых, жизнеугрожающих инфекций.

Выводы

1. Аллогенная ТГСК является наиболее эффективным методом терапии ПАА, вне зависимости от степени тяжести, этиологической принадлежности ПАА и возраста пациентов: вероятность бессобытийной выживаемости у пациентов, получивших ТГСК в первой линии терапии, составила 65%, что достоверно выше, чем у пациентов, получивших комбинированную иммуносупрессивную терапию (ИСТ) - 38%, и монотерапию циклоспорином А (CsA) -27%. Достоверных различий в общей долгосрочной выживаемости при проведении ТГСК и комбинированной ИСТ не выявлено: вероятность общей 17 - летней выживаемости составила 71% и 67% соответственно. В то же время в обеих группах продемонстрировано статистически значимое преимущество по сравнению с пациентами, получавших монотерапию CsA, вероятность общей выживаемости которых составила 48%.

2. ТГСК является эффективным методом терапии у пациентов, не ответивших на ИСТ, или, развившими рецидив после ее проведения. У 11 (92%) из 12 пациентов, получивших ТГСК во 2 линии терапии, достигнуто стойкое приживление трансплантата; все 12 пациентов живы с медианой наблюдения 2,9 г. (0,7 г. -5,8 г.)

3. Частичный гематологический ответ (ГО) был получен у 61% пациентов, получивших монотерапию CsA с медианой его достижения 133 дня (10-494 дней), полный ГО был получен у 46% пациентов с медианой его достижения 324 дня (28 дн. -1,7 г.). Вероятность достижения частичного ГО у пациентов, получивших первый курс комбинированной ИСТ, составила 58%, с медианой ее достижения 97 дней (14 дн. - 1,8 г.). Вероятность достижения полного ГО составила 51% с медианой достижения (52 дн. -3,1 г.). Вероятность развития рецидива у пациентов, получивших монотерапию CsA и комбинированную ИСТ, составила 25%. Достоверной разницы в длительности достижения частичного и полного гематологического ответа у пациентов, развивших и не развивших рецидивы ПАА после монотерапии CsA и комбинированной ИСТ, не получено.

4. Степень тяжести ПАА не влияет на результаты ТГСК и оказывает влияние на результаты иммуносупрессивной терапии:

· при поведении монотерапии CsA получены достоверно лучшие результаты общей (77%) и бессобытийной (44%) выживаемости при среднетяжелых ПАА в сравнении с тяжелыми (40% и 25%, соответственно) и сверхтяжелыми (18% и 9%, соответственно).

· при проведении комбинированной ИСТ достигнуты лучшие результаты общей 76%) и бессобытийной (48%) выживаемости у пациентов с тяжелыми в сравнении со сверхтяжелыми формами ПАА (64% и 33%, соответственно).

4. Возраст пациентов не оказывает влияния на результаты терапии ПАА: вероятность общей выживаемости у пациентов до 3-х лет составила 52%, у пациентов в возрасте 4-10 лет - 58% и пациентов старше 10 лет - 63%.

5. Достижение минимального гематологического ответа является важным прогностическим фактором при проведении комбинированной ИСТ пациентов с ПАА. Вероятность общей выживаемости пациентов не достигших критериев минимального гематологического ответа составила 40%, что достоверно ниже, чем у пациентов, достигших, как минимум, минимального ответа - 88%. Отсутствие минимального гематологического ответа к 100 дню после второго курса комбинированной ИСТ ассоциировано с высокой летальностью (умерли 15 (65%) из 23 пациентов).

6. Вероятность достижения повторной полной или частичной ремиссии у пациентов, развивших рецидив панцитопении после первого курса ИСТ, составляет 62%, вероятность повторного рецидива составляет - 30%. Проведение ИСТ при повторных рецидивах позволяет достигать кратковременной частичной ремиссии ПАА, с развитием повторных рецидивов (6 из 8 пациентов). Эффективным методом терапии повторных рецидивов является ТГСК (2 пациента)

6. Препаратом выбора в первой линии комбинированной ИСТ является АТГАМ (лошадиный): вероятность бессобытийной выживаемости при его использовании в первой линии составила 60% против 18% при использовании препарата АТГ-Фрезениус (кроличий), вероятность достижения полного ГО составила 67% и 24%, соответственно. Во второй линии терапии рецидивов ПАА показана равнозначная эффективность обоих и видов АТГ: достигли полного или частичного ГО 7 из 9 пациентов, получивших АТГАМ и оба пациента, получившие АТГ-Фрезениус. Использование повторных курсов АТГ от одного вида животных АТГАМ эффективно как в первой линии терапии, вероятность общей выживаемости составила 70%, так и во второй линии, OS = 52%. Повторное применении препарата АТГАМ безопасно, сывороточная болезнь достоверно реже развилась после 2 курса терапии (37%) в сравнении с первым курсом (70% пациентов).

7. Вероятность общей выживаемости у пациентов, получивших терапию ПАА (ТГСК или ИСТ) на фоне течения тяжелых инфекций, составляет 51%, бессобытийной - 31%. В условиях массивной антибактериальной и противогрибковой терапии, специфическое лечение не сопряжено с развитием ранней инфекционной летальности.

8. Этиологическая принадлежность ПАА оказывает существенное влияние на результаты терапии ПАА. Достоверно лучшие результаты получены при гепатит-ассоциированной ПАА при всех вариантах терапии. Достигли полной длительной ремиссии ПАА все 4 пациента, получившие ТГСК. Среди пациентов с ГААА, получивших комбинированную ИСТ, вероятность достижения полной ремиссии достоверно выше (72%) в сравнении с ПАА другой этиологии (38%), и ниже риск развития рецидива у пациентов с ГА АА (рецидив развился только у одного ребенка из 18 человек достигших полного или частичного ГО).

9. Вероятность развития острой РТПХ достоверно зависит от возраста пациентов: у пациентов до 10 лет составила 28,5%, у пациентов старше 10 лет - 72,2%, (р = 0,009). Эффективность трансплантации ГСК от геноидентичных доноров с кондиционированием флюдарабином, АТГ и сниженными до 100 мг/кг дозами циклофосфамида и профилактикой отторжения/РТПХ циклоспорином и продленным курсом микофенолатмофетилом оказалась равноэффективной с классическими режимами кондиционирования. В то же время, вероятность развития жизнеугрожающей острой РТПХ 3-4 стадии зависти от режима кондиционирования: при использовании комбинации циклофосфамида 200 мг/кг + АТГАМ - 90 мг/кг составила 36%, при использовании комбинации флударабин 100 мг/м² циклофосфамид 100 мг/кг + АТГАМ 100 мг/кг составила 0%, разница в результатах приближается к статистически значимой (р - 0,054).

Практические рекомендации

1. Терапией первой линии у пациентов с приобретенной апластической анемией должны быть: ТГСК (при наличии родственного HLA- идентичного донора), при отсутствии родственного донора - комбинированная ИСТ лошадиным антитимоцитарным глобулином и циклоспорином А. Циклоспорин А в качестве монотерапии не следует применять для лечения детей с приобретенной ПАА.

2. Рефрактерными к первому курс комбинированной терапии следует считать пациентов, не достигших критериев минимального гематологического ответа к 100 дню терапии, либо не достигших частичного гематологического ответа к 180 дню терапии. Терапию второй линии следует начинать немедленно после констатации рефрактерности.

3. Терапией второй линии, пациентов, рефрактерных к первому курсу ИСТ, должны быть: повторный курс АТГ любого АТГ, либо, при появлении родственного HLA- идентичного донора, - ТГСК. Повторное применение того же препарата АТГ, что и в первом курсе эффективно и безопасно.

4. У пациентов, не достигших критериев минимального гематологического ответа после первого курса комбинированной ИСТ, и не имеющих родственных геноидентичных доноров, следует начинать поиск неродственного донора и параллельно проводить второй курс АТГ. Если к 100 дню повторного курса комбинированной терапии не достигаются критерии МО, то необходимо проводить ТГСК от неродственного HLA-совместимого донора.

5. У пациентов, с рецидивами ПАА после первого курса комбинированной терапии, при отсутствии геноидентичного донора, во второй линии терапии следует использовать повторный курс АТГ. При развитии повторных рецидивов, учитывая высокую вероятность развития непрерывно рецидивирующего течения заболевания, необходимо планировать ТГСК от родственного геноидентичного, либо от неродственного HLA-совместимого донора.

6. Препаратом выбора в комбинированной иммуносупрессивной терапии первой линии детей с приобретенной апластической анемией является препарат АТГАМ. При использовании комбинированной ИСТ во второй линии у пациентов, рефрактерных к первом курсу, или с рецидивом приобретенной апластической анемии могут быть рекомендованы как повторно препарат АТГАМ, так и АТГ от другого вида животного АТГ-Фрезениус и Тимоглобулин кроличьего происхождения, либо Кз - Антилимфолин, получаемый из козьей сыворотки.

7. Пациентам с гепатит-ассоциированной ПАА специфическое лечение (ТГСК или комбинированную терапию) следует проводить вне зависимости от активности гепатита на момент установления диагноза ГААА, поскольку на фоне проведения лечения АТГ и последующей терапии CsA биохимическая активность гепатита полностью разрешается.

8. Пациентам с вновь диагностированными ПАА, страдающим тяжелыми инфекциями, параллельно с интенсивной антимикробной терапией (антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты и др.) следует безотлагательно проводить специфическое лечение ПАА (ТГСК или комбинированную терапию), не редуцируя его интенсивность. Противопоказанием для начала специфической терапии ПАА могут быть только непосредственно жизнеугрожающие состояния (септический шок и / или полиорганная недостаточность).

9. Эффективным режимом кондиционирования при проведении родственных ТГСК, не уступающим классическим режимам с использованием высоких доз циклофосфамида, является комбинация флюдарабина в курсовой дозе 100 мг/м², циклофосфамида 100-мг/кг, и АТГАМа - 100 мг/кг.

Список публикаций по теме диссертации

1. Maschan A, Bogatcheva N, Litvinov D, Novichkova G. et al. «Effectiveness of rabbit ATG (ATG-Fresenius) in the treatment of aplastic anemia in children». Bone Marrow Transplant 2000:25:S108.

2. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Новичкова Г.А. «Безопасность применения флюконазола у детей с муковисцидозом и апластической анемией - клинические, морфологические и катамнестические данные» Антибиотики и химиотерапия, 2000; 47 (9):14-7

3. Богачева Н.Ю., Новичкова Г.А., Байдильдина Д.Д. «Кинетика уровня гранулоцитов у пациентов с приобретенной апластической анемией, леченных антитимоцитарным глобулином, циклоспорином А и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором». Тер. Архив, 2002; 74 (12):71-7.

4. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Кравченко Е.Г., Новичкова Г.А. «Анемия Фанкони: диагностика и терапия» Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии, 2002; 1 (1): 12-17.

5. Скворцова Ю.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Самочатова Е.В., Сунцова Е.В., Тиганова О.А, Тимаков А.М. «Клинико-гематологические проявления врожденного дискератоза. Презентация трех клинических случаев». Гематология и трансфузиология 2003; 2: 13-18.

6. Кравченко Е.Г., Новичкова Г.А. «Эффективная остановка кровотечения у ребенка с апластической анемией при помощи рекомбинантного активированного VII фактора свертывания (НовоСэвен^®)». Материалы IV рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России. - М., 20-22 ноября 2003 г. - С. 26-27.

7. Новичкова Г.А., Кравченко Е.Г., Масчан М.А., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Горонкова О.В., Жарикова Л.И., Богачева Н.Ю., Масчан А.А. «Эффективность и безопасность повторного применения лошадиного антитимоцитарного глобулина в лечении приобретенных апластических анемий у детей». Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004; 3 (3): 76-78.

8. Maschan M.A., Novichkova G.A., Baydildina D.D., Suntzova E.V., Kravchenko E.G., Goronkova O.V., Zharikova L.Y., Bogacheva N.Y., Maschan A.A «Horse ATG (ATGAM) vs rabbit ATG (Fresenius) for treatment of aplastic anemia in children: results prospective double blind randomized single-center trial» - Bone marrow transplantation, 2004; 33 (suppl): S27 abstr 0163

9. Новичкова Г.А., Балашов Д.Н., Трахтман П.Е., Масчан М.А., Литвинов Д.В., Кравченко Е.Г., Горонкова О.В., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л.И., Скворцова Ю.В., Хачатрян Л.А., Сунцова Е.В., Дышлевая З.М., Шипицына И.П., Масчан А.А. «Роль трансфузий донорских гранулоцитов в терапии инвазивных аспергиллезов у детей с апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005; 4 (1): 37-40.

10. Новичкова Г.А., Литвинов Д.В., Кравченко Е.Г., Масчан А.А., Масчан М.А., Сунцова Е.В., Тюкалова Н.Р., Шелихова Л.Н. «Опыт применения итраконазола в суспензии у детей с онкологическими заболеваниями и апластическими анемиями». Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005; 4 (1): 87-92.

11. Новичкова Г.А., Богачева Н.Ю., Кравченко Е.Г., Масчан А.А. «Результаты лечения пациентов с приобретенной апластической анемией при использовании иммуносупрессивной терапии и трансплантации костного мозга в Российской детской клинической больнице за 15 лет». Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 18-22 апреля 2005 г. - С. 202.

12. Спичак И.И., Жуковская Е.В., Новичкова Г.А. «Результаты лечения пациентов с приобретенной апластической анемией в детском онкогематологическом центре г. Челябинска за последнее десятилетие», Иероглиф, 2005 - Том8, №27. - С. 1058

13. Шипицина И.П., Трахтман П.Е., Балашов Д.Н., Новичкова Г.А., Дышлевая З.М., Скоробогатова Е.В., Масчан А.А. «Применение кондиционирования флюдарабином, антитимоцитарным глобулином и сниженными дозами циклофосфамида в сочетании с интенсифицированной посттрансплантационной иммуносупрессией при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2005; 5-4 (4): 51-54.

14. Новичкова Г.А., Горонкова О.В., Балашов Д.Н., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л.И., Кравченко Е.Г., Литвинов Д.В., Масчан М.А., Сунцова Е.В., Хачатрян Л.А., Масчан А.А. «Диагностика, клиника и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с приобретенной апластической анемией: ретроспективный анализ 20 случаев». Гематология и трансфузиология, 2006; 51 (6): 17-23.

15. Баранбаева Р.З., Омарова К.О., Новичкова Г.А., Масчан М.А., Литвинов Д.В., Жарикова Л.И., Сунцова Е.В., Масчан А.А. «Сравнительная эффективность монотерапии циклоспорином А и комбинированной иммуносупрессивной терапии антитимоцитарным глобулином и циклоспорином А у детей с приобретенной апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (1): 10-14.

16. Новичкова Г.А., Солопова Г.Г. «Характеристика первичных инфекции у детей с приобретенной апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (4): 16-17.

17. Новичкова Г.А., Солопова Г.Г. «Влияние предшествующей терапии преднизолоном на развитие тяжелых инфекций у детей с приобретенной апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (4): 16.

18. Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Самочатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Хачатрян Л.А. «Определение прогностически значимых инициальных клинико-лабораторных показателей у больных с рефрактерной апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (4): 12-13

19. Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Самочатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Солопова Г.Г., Хачатрян Л.А. «Оценка значимости прироста уровня нейтрофилов крови в течение первых 3 недель курсов иммуносупрессивной терапии у больных рефрактерной апластической анемией». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (4): 13-14.

20. Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Самочатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Солопова Г.Г., Хачатрян Л.А. «Результаты иммуносупрессивной терапии у детей апластической анемией, рефрактерных к 1-му курсу лечения в течение 6 месяцев». Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2006; 5 (4): 14.

21. Trakhtman P, Balashov D, Maschan A, Novichkova G. «Alkylator-free conditioning regimen for patients with acquired aplastic anemia, transplsnted from genetically identical twins» Ped. Transpl. 2007, Aug; 11 (5):572-4

22. Новичкова Г.А., Масчан М.А, Байдильдина Д.Д., Богачева Н.Ю., Жарикова Л.И., Кравченко Е.Г., Шнейдер М.М, Масчан А.А. «Клинико-лабораторные варианты течения и результаты терапии гепатитассоциированных апластических анемий у детей»; Тер. Архив, 2007, №7, с 57-61.

23. Румянцев А.Г., Новичкова Г.А. «Молекулярные нарушения при наследственных синдромах костно-мозговой недостаточности и их связь с развитием злокачественных новообразований» Вопросы гематологии / онкологии и иммунологии в педиатрии 2008; 7 (3): 22-27.

Размещено на Allbest.ru