Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа

Размещено на http://www.allbest.ru

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

СОСТОЯНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ЭВОЛЮЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

(14.00.03-эндокринология)

Майоров Александр Юрьевич

Москва 2009

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Ивана Иванович Дедов)

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Доктор медицинских наук, профессор Смирнова Ольга Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Ученый секретарь диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук, профессор Е.А. Трошина

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-социальной проблемой для большинства стран мира. Частота возникновения этого заболевания значительно превысила ожидаемые параметры и на данный момент заболеваемость СД характеризуется Международной Диабетической Федерацией как эпидемия. По данным экспертной оценки количество больных СД на 2007 год может составлять 246 (около 6% населения в возрасте 20-79 лет), а к 2025 году увеличится до 380 миллионов (Diabetes Atlas IDF, 2006). Около 90-95% составляют пациенты с СД 2 типа. Еще больше пациентов (380 миллионов) имеют ранние нарушения углеводного обмена: нарушенную гликемию натощак (НГН) и нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). При этом эксперты говорят о том, что количество невыявленного СД может превышать зарегистрированный уровень в 2-3 раза.

СД 2 типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. Во многом этим объясняется отсутствие общепринятых теорий этиологии и патогенеза данного заболевания. Несомненным является, что при СД 2 типа одновременно имеется два основных дефекта: инсулинорезистентность и нарушение функции в-клеток. Это нашло свое отражение и в последней этиологической классификации нарушений гликемии, где указывается, что тип 2 может быть с преобладанием дефектов секреции инсулина или преобладанием инсулинорезистентности (Report of WHO Consultation, 1999). Таким образом, отмечается выраженная гетерогенность СД 2 типа. У большинства больных СД 2 типа ухудшение тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный (наследуемый) дефект. Если в-клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Такая последовательность событий характерна как для больных с метаболическим синдромом, так и для больных с нормальной массой тела (Reaven G., 1988). Но у некоторых больных СД 2 типа первичный дефект может возникать на уровне в-клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина. Инсулинорезистентность у таких больных развивается сочетано с или вслед за нарушением секреции инсулина. Больные такого типа встречаются гораздо реже и в основном представлены лицами с нормальной массой тела. Но какой бы дефект (т.е. снижение секреции инсулина или инсулинорезистентность) не инициировал развитие СД 2 типа, он затем ведет к возникновению второго дефекта. Важно то, что для возникновения значительного нарушения углеводного обмена должны быть представлены оба механизма.

Сегодня инсулинорезистентность определяется как нарушение биологического ответа на экзогенный или эндогенный инсулин. Эти изменения проявляются при изучении как метаболических (обмена углеводов, жиров и белков), так и митотических процессов (нарушение роста, дифференцировки клеток, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов). Несмотря на тесную связь инсулинорезистентности и метаболизма глюкозы, снижение чувствительности к инсулину сказывается на любом биологическом действии инсулина: обмене жиров и белков, метаболизма в эндотелии сосудов и экспрессии генов.

Инсулинорезистентность является центральным механизмом эволюции СД 2 типа, как и генерализованного метаболического синдрома в целом. Она тесно связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия, вносящими существенный вклад в развитие ишемической болезни сердца, поэтому для уменьшения риска развития осложнений необходимо не только достижение компенсации углеводного обмена, но и комплексная коррекция остальных метаболических нарушений. Во многом выбор метода лечения может определяться степенью нарушения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы (R.A. De Fronzo, 1992; D. Porte, 1990). С другой стороны, с развитием новых методов количественной оценки чувствительности к инсулину, внимание исследователей привлекает нарушение действия инсулина на уровне тканей (G.M. Reaven, 1995; E. Ferrannini, 1994; B. Martin, 1992). На современном этапе наибольшее внимание уделяется следующим методам количественной оценки действия инсулина: гиперинсулинемический эугликемический клэмп и структурные математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определения глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI).

Таким образом, является актуальным внедрение новых подходов в оценке инсулинорезистенности как для прогнозирования риска развития СД, так и для поиска терапевтических методов, направленных на снижение инсулинорезистентности периферических тканей. Немаловажным моментом является оценка влияния на чувствительность к инсулину не только сахароснижающих (в том числе инсулинотерапии), но и других препаратов, применяемых у больных СД 2 типа.

Обычно на первом этапе лечения СД 2 типа используется немедикаментозная терапия, которая включает в себя диетотерапию и увеличение физической активности. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД 2 типа. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого - показатели состояния углеводного обмена (W.C. Knowler et al., 2002). инулинорезистентность сахарный диабет терапия

Если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена, то следующим этапом следует назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД 2 типа представляет определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД 2 типа, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае. В настоящий момент существуют много видов ПССП для лечения СД 2 типа, обладающих различными механизмами действия. В целом эти механизмы направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия - замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и уменьшение скорости опорожнения желудка, за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии. Также могут применяться препараты для лечения ожирения (аноректики и ингибиторы желудочно-кишечных липаз), которые за счет снижения веса уменьшают инсулинорезистентность.

Принятый в 2006 г. и обновленный в 2008 г. консенсус Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует, что на первом этапе лечения СД 2 типа, кроме изменения образа жизни, в большинстве случаев требуется назначение метформина. Если не достигнуты цели гликемического контроля, на 2 этапе могут быть добавлены другие препараты (в качестве хорошо доказанных - препараты сульфонилмочевины или базальный инсулин, в качестве менее доказанных - тиазолидиндионы или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1). Аналоги амилина, меглитиниды, ингибиторы -глюкозидаз, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не были включены в этот алгоритм по причине их относительно меньшего сахароснижающего действия, большей стоимости или меньшего опыта применения. На 3 этапе возможно сочетание даже трех ПССП, однако начало и интенсификация инсулинотерапии предпочтительны. Влияние инсулинотерапии при СД 2 типа на инсулинорезистентность может проявиться в ухудшении чувствительности к инсулину (например, за счет увеличения массы тела и гиперинсулинемии) или улучшении за счет снижения влияния «глюкозотоксичности» (Yki-Jдrvinen H., 1995). Комбинации инсулинотерапии с пероральными сахароснижающими препаратами таких групп, как бигуаниды и тиазолидиндионы, в некоторых исследованиях приводят к благоприятным эффектам: минимизация увеличения массы тела на фоне инсулинотерапии (Relimpio F., 1998) и снижение суточной потребности в инсулине при улучшении метаболического контроля (Schwartz S., 1998, Buse J.B., 1998). Очевидно, что усиление инсулинорезистентности на фоне какого-либо вмешательства является нежелательным фактором. Следовательно, изучение изменений чувствительности к инсулину, динамики метаболических показателей и влияния улучшения гликемического контроля на эти параметры на фоне инсулинотерапии является актуальной задачей.

Показано влияние на чувствительность к инсулину и генетических особенностей. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. Несмотря на большое количество исследований, свидетельствующих о наличии генетической предрасположенности к инсулинорезистентности и СД 2 типа, природа этих генетических факторов во многом остается невыясненной. Это может быть связано с тем, что развитие заболевания у разных людей обусловлено комбинацией вариантов разных генов, каждый из которых сам по себе имеет небольшой эффект, что затрудняет выявление этих вариантов. Большинство случаев составляют полигенные формы наследования СД 2 типа. Тем не менее, за последнее время получены данные о влиянии полиморфизмов генов г-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом PPARG, субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11, транскрипционного фактора TCF7L2, субстратов инсулинового рецептора-1 и 2 (IRS-1,2), ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) и гена в3-адренорецептора (в3-AR), которые по данным различных исследований могут оказывать воздействие на уровень инсулинорезистентности у здоровых лиц и в общей популяции больных СД 2 типа (Scacchi R, 1999, Baroni M.G., 2001, Paolisso G., 2001, Benecke H., 2000).

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение состояния инсулинорезистентности у больных СД 2 типа и возможные пути ее коррекции на различных этапах развития заболевания.

В задачи исследования входило:

1. Сравнение различных методов оценки инсулинорезистентности: клэмп-метод и математические модели.

2. Изучение чувствительности к инсулину на различных этапах эволюции заболевания: от стадии нарушенной регуляции глюкозы до СД 2 типа на инсулинотерапии.

3. Изучение модулирующего влияния полиморфизма генов субстратов инсулинового рецептора IRS-1 972 и 513, IRS-2 1057, ангиотензин-конвертирующего фермента ACE, в3-адренергического рецептора в3-AR 64, транскрипционного фактора TCF7L2, Pro12Ala полиморфизма г-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом PPARG, Glu23Lys полиморфизма субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11, полиморфизмов гена лептина LEP и С(-514)Т полиморфизма гена печеночной липазы LIPC на клинические проявления и уровень инсулинорезистентности.

4. Оценка влияния периферической чувствительности к инсулину на особенности клинического течения заболевания, показатели углеводного и жирового обмена у больных СД 2 типа.

5. Определение взаимосвязи между секрецией инсулина и чувствительностью периферических тканей к инсулину у больных СД 2 типа на различных этапах развития заболевания.

6. Изучение влияния различных патогенетических факторов на развитие инсулинорезистентности: глюкозо- и липотоксичности, уровня гормонов и цитокинов (грелин, резистин, адипонектин, лептин, фактор некроза опухолей-альфа, висфатин, С-реактивный белок).

7. Определение влияния композиционного состава тела на чувствительность к инсулину.

8. Исследование влияния различной сахароснижающей и сопутствующей терапии на уровень инсулинорезистентности.

Научная новизна работы. В представленной работе впервые проведена комплексная оценка инсулинорезистентности (по чувствительности периферических тканей с использованием клэмп-метода) у больных СД 2 типа на различных этапах эволюции этого заболевания, включая НГН и НТГ, на фоне различных видов лечения, в том числе инсулинотерапии.

Впервые проведено изучение различных методов оценки инсулинорезистентности на большой популяции пациентов с нарушениями углеводного обмена, которое показало, что математические модели, основанные на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, могут быть использованы для динамики чувствительности к инсулину, не всегда отражая ее абсолютный уровень.

Получены оригинальные данные о влияние полиморфизма генов IRS-1, IRS-2, ACE, в3-AR, TCF7L2, PPARG, KCNJ11 на развитие нарушения чувствительности к инсулину, СД 2 типа и компоненты метаболического синдрома у данной категории больных. У больных СД 2 типа выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора IRS-1 в кодоне 972, IRS-2 в кодоне 1057, в3-адренорецептора в кодоне 64, rs12255372 гена TCF7L2, Pro12Ala гена PPARG по сравнению с общей популяцией. Носительство гомозиготных полиморфных генотипов генов ангиотензин-конвертирующего фермента (I/I), IRS-1 в кодоне 972 (R/R), а также полиморфизма гена в3-AR в кодоне 64 характеризуется снижением уровня чувствительности к инсулину на 30-50%. Можно предположить, что на инсулинорезистентность оказывают влияние также полиморфизмы Pro12Ala гена PPARG и С(-514)Т гена LIPC.

При изучении влияния гормонов и цитокинов на показатели инсулинорезистентности выявлено достоверное отличие в уровнях адипонектина и резистина между здоровыми лицами и пациентами с различными нарушениями углеводного обмена. Отмечено также различие в уровне резистина и проинсулина в группах больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

Установлено, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, липотоксичностью, увеличением массы тела, проводимой сахароснижающей терапией.

Проведенное исследование впервые показало, что инсулинопотребность у больных СД 2 типа определяется в большей степени выраженным снижением чувствительности к инсулину, чем нарушением секреторной функции. Это подтверждено тем, что назначение инсулинотерапии значительно улучшает чувствительность к инсулину и снижает атерогенность плазмы, несмотря на увеличение массы тела пациентов.

С помощью изучения композиционного состава тела, было показано, что инсулинотерапия не вызывает увеличения относительного объема общей жировой массы.

Практическая значимость. Проведенное исследование показало, что использование в клинической практике с диагностической целью математических моделей оценки инсулинорезистентности, основанных на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, имеет ряд ограничений и не всегда допустимо для решения вопроса о назначении сахароснижающей терапии, но может быть применено для динамического наблюдения.

Поскольку было показано, что изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, необходимо интенсифицировать сахароснижающую терапию, в том числе переводить на инсулинотерапию, не дожидаясь выраженного ухудшения чувствительности к инсулину.

Показано, что при проведении инсулинотерапии незначительное увеличение массы тела не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели липидного обмена.

Все препараты, используемые для лечения сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа, должны проходить исследование на их влияние на показатели инсулинорезистентности.

Полученные результаты расширяют представление о патогенезе СД 2 типа как заболевания, ключевым фактором в развитии которого является нарушение периферической чувствительности, и могут служить основой для дальнейших исследований в этой области.

Реализация работы и ее апробация. Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов:

1. На II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991).

2. На III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996).

3. На научно-практической конференции "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" (Москва, 1997).

4. На Московской городской конференции эндокринологов "Развитие системы обучения больных в эндокринологии: школы для больных сахарным диабетом, ожирением, остеопорозом, менопаузой" (Москва, 1998).

5. На I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998).

6. На научно-практическом симпозиуме «Новые стратегии лечения сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии» (Москва, 2000).

7. На IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, 2001).

8. На 4-й Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии" (Пермь, 2002).

9. На втором Российском диабетологическом конгрессе "Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения" (Москва, 2002).

10. На третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004).

11. На четвертом Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

12. 30^th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Dusseldorf, 1994).

13. 33^rd Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Vienna, 1997).

14. 17^th International Diabetes Federation congress (Mexico, 2000).

15. VIII^th international symposium on insulin receptors and insulin action, (Geneve, 2001).

16. 38^th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Budapest, 2002).

17. 18^th International Diabetes Federation congress (Paris, 2003).

18. 40^th Annual meeting of the European Association for the Study of Diabetes (Munich, 2004).

19. 2 international congress “Therapeutic patient education” (Budapest, 2008).

20. (Nice, 2009)

21. На Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 30.01.2007.

По теме диссертации опубликовано 48 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 274 названия (35 работ отечественных авторов и 239 работ зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 22 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Обследовано 262 больных СД 2 типа (153 женщины, 109 мужчин), 36 - с НГН (24 женщины, 12 мужчин), 22 - с НТГ (13 женщин, 9 мужчин) и 38 здоровых лиц (26 женщин, 12 мужчин). Диагноз ставился на основании критериев ВОЗ (Report of a WHO Consultation, 1999). Исходно 136 пациентов были на диетотерапии, 147 пациентов получали различные пероральные сахароснижающие препараты (ПСП), 37 пациентов находились на инсулинотерапии. Возраст больных составил в среднем 52,8±11,0 лет (21 - 77 лет). Продолжительность заболевания была в среднем 6,7±6,8 лет (0 - 25 лет), у 128 пациентов нарушение углеводного обмена было выявлено впервые. Средний индекс массы тела (ИМТ) у больных составил 29,8±4,9 кг/м² (18,4 - 45,9 кг/м²). Нормальную массу тела (ИМТ<25 кг/м²) имели 16,4% больных, избыточный вес (ИМТ 25-30 кг/м²) - 39,4%, ожирение (ИМТ>30 кг/м²) - 44,2% пациентов. Соотношение объема талии и объема бедер (ОТ/ОБ) в среднем составило 0,92±0,08. Большинство пациентов имели распределение жировой ткани по верхнему (абдоминальному) типу.

Определение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) проводили на биохимическом анализаторе «Spectrum» фирмы «Abbott» (США) стандартными наборами фирмы, гликированного гемоглобина (HbA1c) и микроальбуминурии - на анализаторе DCA2000+ фирмы «Bayer» (Германия), гликемии - на анализаторе «Reflotron» фирмы «Boehringer Mannheim» (Германия).

Определение композиционного состава тела - общей жировой и нежировой массы тела (основной критерий оценки - % нежировой массы тела (%LEAN)) - проводилось на денситометре expert #1188 фирмы «Lunar» (США) методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии.

Для определения содержания С-пептида и иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови использовался электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA) с использованием наборов реактивов «Elecsys C-peptide» и «Elecsys Insulin» фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария). Иммуноферментным методом, используя коммерческие наборы, натощак в сыворотке крови определяли уровень проинсулина (Proinsulin ELISA, «Mercodia», ), лептина (Leptin ELISA, «DBC», Канада), адипонектина (Human Adiponectin ELISA, «BioVendor», Чехия), резистина (Human Resistin ELISA, «BioVendor», Чехия), грелина (Total Ghrelin ELISA, «DSL ACTIVE», США), висфатина (Human Visfatin ELISA, «BioSource», США), фактора некроза опухолей-альфа (Human TNF-б, «Bender MedSystems», Австрия). Содержание С-реактивного белка натощак в сыворотке крови определялось иммунотурбидиметрическим методом с использованием набора «CRP (Latex) HS COBAS» фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария).

Для оценки инсулинсекреторных резервов в-клеток проводили стимуляционные пробы. У части больных с впервые выявленным СД 2 типа проводили внутривенный тест толерантности к глюкозе. Тест проводили утром, натощак. После определения исходного уровня гликемии обследуемому вводился 40% раствор глюкозы из расчета 0,33 г глюкозы на 1 кг массы тела в течение 2 минут. Исходно, на 5, 10, 30, 60, 90 и 120 минутах исследования брали пробы крови для определения уровня глюкозы, ИРИ и С-пептида в сыворотке. У части больных с потребностью в инсулине использовали стимуляцию секреции приёмом пищи на фоне отмены сахароснижающей терапии (энергетическая ценность «стандартного завтрака» - 600 ккал, углеводы 60%, белки 25%, жиры 15%). Гликемия и С-пептид определялись на 0, 60, 120 минуте.

Оценка уровня инсулинорезистентности проводилась с помощью структурных математических моделей на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак, с вычислением ряда индексов:

соотношение глюкозы и инсулина плазмы натощак (ГПН0/ИРИ0)

индекс Raynaud - 40/ИРИ0

Индекс Belfiore натощак=

FIRI (fasting insulin resistance index) - индекс инсулинорезистентности натощак=

HOMA (homeostasis model assesment) - модель оценки гомеостаза - с вычислением коэффициентов инсулинорезистентности и секреции инсулина (Matthews DR et al., 1985).

Индекс инсулинорезистентности (HOMA-ИР)=

Также была предпринята попытка использовать вместо уровня ИРИ в этой формуле уровень проинсулина=

Функциональная активность бета-клеток (HOMA-ФБ)=

Также проводился расчет данной модели, скорректированной с помощью специальной компьютерной программы - HOMA-2, в том числе с использованием уровня С-пептида вместо ИРИ (Levy JC et al., 1998).

6) QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check index) - количественный индекс чувствительности к инсулину=

Где: ИРИ - имммунореактивный инсулин натощак, ГПН - глюкоза плазмы натощак.

Учитывая приблизительность метода математических моделей на основе измерения уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, он плохо применим для индивидуальных измерений. Поэтому в исследовании проводилось определение чувствительности периферических тканей к инсулину с использованием гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода (De Fronzo R et al., 1979). Метод основан на непрерывном внутривенном введении инсулина и глюкозы (рис. 1). Скорость инфузии инсулина являлась постоянной и составляла 1 мЕд/кг/мин. Данная скорость достаточна для достижения уровня гиперинсулинемии, необходимого для подавления продукции глюкозы печенью и собственной секреции инсулина. Скорость введения глюкозы изменялась таким образом, чтобы поддерживать целевой уровень гликемии (5,3±0,3 ммоль/л). Точность скорости введения инсулина обеспечивалась шприцевым дозатором «Pilot A2», глюкозы - волюметрическим дозатором «INCA-ST» фирмы «Fresеnius Vial» (Франция-Германия) в зависимости от уровня гликемии каждые 5-10 мин. Общая продолжительность исследования 4-6 часов. Скорость введения глюкозы в равновесном состоянии определяла скорость утилизации глюкозы (УГТ) периферическими тканями, что использовалось для вычисления коэффициента утилизации (М-индекс), как среднего арифметического из 10-12 дискретных значений скорости инфузии глюкозы, деленное на массу тела обследуемого за 1 минуту (мг/кг/мин).

Определение аллелей полиморфизмов гена транскрипционного фактора (TCF7L2), Pro12Ala полиморфизма г-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARG), Glu23Lys полиморфизма KIR6.2 субъединицы АТФ-зависимого калиевого канала (KCNJ11), а также 2 полиморфизмов гена лептина (Lep) и С(-514)Т полиморфизма гена печеночной липазы (Lipc) проводили с помощью масс-спектрометрического анализа продуктов реакции минисеквенирования. Типирование полимофизмов генов субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) в кодонах 972 и 513, субстрата инсулинового рецептора-2 (IRS-2) в кодоне 1057, ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) int16 и в3-адренорецептора (в3-AR) в кодоне 64. проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и проведения эндонуклеазной ферментативной реакции (рестрикции) с соответствующей эндонуклеазой (рестриктазой). Исследование проводилось на базе лаборатории генетики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Государственного научного центра «Гос НИИ Генетика» и ФГУ Институт физико-химической медицины Росздрава.

Значения исследуемых показателей были подвергнуты статистической обработке и корреляционному анализу методами медицинской статистики с применением пакета прикладных программ SATISTICA 6.0 (Stat-Soft Inc) и программ статистического анализа Microsoft Excel, версия 2000. Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD). Для сравнения 2 независимых выборок использовался критерий Манна-Уитни, для сравнения 2 зависимых выборок - критерий Вилкоксона, для сравнения более двух независимых выборок - ранговый анализ вариаций по методу Краскела-Уоллиса, для сравнения более двух зависимых выборок - ранговый дисперсионный анализ по методу Фридмена. Для анализа связи двух признаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждениЕ

Связь чувствительности к инсулину с основными клиническими и биохимическими показателями у больных с различными нарушениями углеводного обмена

При исследовании степени нарушения чувствительности к инсулину у всех лиц с нарушениями углеводного обмена значение М-индекса при исходном обследовании варьировали от 0,15 до 12 мг/кг/мин, составляя в среднем 4,01±2,27 мг/кг/мин, что почти в 2 раза ниже показателей здоровых лиц (7,72±1,89 мг/кг/мин, р<0,001). Анализ распределения частот встречаемости показал, что у 20,4% пациентов М-индекс находился в пределах 2 мг/кг/мин, что можно расценивать как выраженное снижение чувствительности к инсулину (рис. 2). У 31,9 % М-индекс был в интервале от 2 до 4 мг/кг/мин, что соответствует умеренному снижению, у 27,2% - в интервале от 4 до 6 мг/кг/мин - незначительное снижение, у 20,5% периферическая чувствительность соответствовала близким к нормальным показателям (выше 6 мг/кг/мин).

Рис. 2. Распределение пациентов с нарушениями углеводного обмена в зависимости от чувствительности к инсулину.

Значения М-индекса были одинаковыми у мужчин (3,96±2,20 мг/кг/мин) и женщин (4,13±2,29 мг/кг/мин). Поскольку в литературе есть указания на возможность возрастных изменений чувствительности к инсулину (De Fronzo R et al, 1992), мы проанализировали значения скорости УГТ у больных с нарушениями углеводного обмена различных возрастных групп (таблица 1). Из представленных данных видно, что у молодых больных (до 30 лет), особенно у мужчин, скорость УГТ несколько выше, но в связи с небольшим числом этих пациентов различие индекса M не было статистически достоверным (p>0,05). Это также может быть связано с нивелированием влияния возраста другими факторами, которые могут встречаться при СД 2 типа.

Таблица 1. Скорость утилизации глюкозы у больных с нарушениями углеводного обмена в зависимости от возраста и пола (М-индекс, мг/кг/мин).

Возраст, лет	< 30	30-39	40-49	50-59	? 60	Средние значения
Все больные	4,91±2,21	4,32±2,78	3,53±2,36	3,96±2,21	4,45±2,06	4,01±2,27
Мужчины	5,19±1,50	3,67±1,99	3,27±2,12	3,64±2,21	4,79±2,16	3,96±2,20
Женщины	4,63±2,98	5,06±3,50	3,74±2,54	4,65±2,11	3,79±1,74	4,13±2,29

Уровень М-индекса не зависел от длительности заболевания (r=0,13, р=0,087 и возраста дебюта СД (r=0,06, р>0,3).

При сопоставлении уровня инсулинорезистентности и массы тела больных была обнаружена достоверная взаимосвязь между ИМТ и М-индексом в общей группе (r=-0,31, р<0,0001). У пациентов с нормальной массой тела (ИМТ<25 кг/м²), скорость УГТ составляла 5,20±2,34 мг/кг/мин, у пациентов с избыточным весом (ИМТ 25-30 кг/м²) и ожирением (ИМТ >30 кг/м²) - 4,18±2,43 и 3,35±1,86 мг/кг/мин, соответственно (Рис. 3).



Рис. 3. Зависимость чувствительности к инсулину от ИМТ у больных с нарушениями углеводного обмена.

Также показана выраженная обратная зависимость М-индекса от окружности талии (ОТ) (r=-0,35, р=0,003) и меньшая - от окружности бедер (ОБ) (r=-0,23, р=0,047) и их соотношения (ОТ/ОБ) (r=-0,23, р=0,049), что отражает влияние прежде всего степени висцерального ожирения на уровень чувствительности к инсулину.

Была выявлена сильная обратная корреляции скорости УГТ от степени компенсации углеводного обмена: уровня HbA1c (r=-0,40, р<0,0001) и уровня ГПН (r=-0,43, р<0,0001) (рис. 4). Пациенты, достигшие целевого уровня HbA1c (менее 7%), имели достоверно более высокий М-индекс по сравнению с больными, имеющими выраженную декомпенсацию (HbA1c выше 9%): 5,30±2,43 и 2,83±1,73 мг/кг/мин, соответственно (р<0,001). Таким образом, можно сказать, что глюкозотоксичность играет существенную роль в развитии и усугублении инсулинорезистентности, что подтверждается данными литературы (Rossetti L. et al., 1995; Yki-Jдrvinen H. et al, 1999, Striker G.E., 2001).

Рис. 4. Зависимость чувствительности к инсулину от уровня HbA1c у больных с нарушениями углеводного обмена.

Способность свободных жирных кислот ингибировать гликолиз может также способствовать развитию инсулинорезистентности, что определятся термином «липотоксичность» (McGarry J.D. et al., 1999). Было продемонстрировано, что существует достоверная обратная корреляция между уровнем триглицеридов и М-индексом (r=-0,31, р<0,0001) (рис. 5). Пациенты, достигшие целевого уровня триглицеридов (менее 1,7 ммоль/л), имели достоверно более высокий М-индекс по сравнению с больными, имеющими выраженную гиперлипидемию (уровень триглицеридов выше 2,2 ммоль/л): 4,30±2,45 и 2,85±1,62 мг/кг/мин, соответственно (р<0,001). Корреляция с уровнем холестерина была достоверной, но значительно слабее (r=-0,18, р=0,018).



Рис. 5. Зависимость чувствительности к инсулину от уровня триглицеридов у больных с нарушениями углеводного обмена.

Таким образом, из клинических показателей М-индекс исходно определялся массой тела, прежде всего степенью висцерального ожирения, и не зависел длительности заболевания, возраста и пола. При выраженной декомпенсации углеводного обмена у больных СД 2 типа глюкозотоксичность и липотоксичность играют важную роль в развитии и утяжелении инсулинорезистентности, что, возможно, маскирует некоторые корреляционные зависимости.

Вместе с тем следует отметить, что у ряда больных с высоким ИМТ скорость УГТ была снижена незначительно и, наоборот, наблюдалось выраженное снижение коэффициента М при нормальном ИМТ. То же самое касается и уровня HbA1c и триглицеридов. Данные результаты свидетельствуют том, что уменьшение чувствительности к инсулину при СД не является только вторичным феноменом, зависящим от ожирения, гипергликемии и повышенного уровня липидов, а играет важную роль в патогенезе нарушения углеводного обмена.

В таблице 2 показана сравнительная характеристика больных с различными нарушениями углеводного обмена и здоровых лиц. Было отмечено не только достоверное отличие скорости УГТ во всех группах больных по сравнению с контрольной группой, но и отличие пациентов с СД 2 типа по сравнению с лицами с НТГ И НГН.

При анализе частоты встречаемости показателей скорости УГТ у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена выявлено следующее: в отличие от группы пациентов с СД 2 типа, в группах с НТГ и НГН не встречалось значений М-индекса ниже 2 мг/кг/мин (рис. 6). Нормальные показатели были только у 17% больных СД 2 типа и у 46% и 43% больных с НТГ и НГН, соответственно. В группе с НТГ почти в 2 раза чаще отмечалось умеренное снижение чувствительности к инсулину (М-индекс от 2 до 4 мг/кг/мин), чем в группе НГН: 31 и 14%, соответственно.

Рис. 6. Распределение лиц контрольной группы и больных с различными нарушениями углеводного обмена в зависимости от чувствительности к инсулину.

При анализе взаимосвязи периферической чувствительности к инсулину у больных СД 2 типа не было отмечено достоверной корреляции скорости УГТ с возрастом дебюта СД (r=0,07, р>0,3), ОБ (r=-0,19, р>0,1), ОТ/ОБ (r=-0,24, p=0,055), уровнем холестерина (r=-0,15, р=0,069). Так же как и в целом у всех больных с различными нарушениями углеводного обмена, отмечена сильная обратная корреляция М-индекса с ИМТ (r=-0,29,p<0,001), ОТ (r=-0,33,р=0,008), HbA1c (r=-0,39, p<0,0001), ГПН (r=-0,34, p<0,0001), уровнем триглицеридов (r=-0,37, p<0,0001). Несколько парадоксальной выглядит умеренная прямая корреляция скорости УГТ с возрастом (r=0,22, p=0,005) и длительностью заболевания (r=0,24, p=0,002), что, скорее всего, связано с применением у части больных СД 2 типа препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину.

Таблица 2. Сравнительная характеристика больных с различными нарушениями углеводного обмена и здоровых лиц.

Показатели	СД 2 типа (1)	НГН (2)	НТГ (3)	Контроль (4)	Различие между группами, p
Число больных, n	262	36	22	38
Пол, жен/муж, %	58,4/41,6	66,7/33,3	59,1/40,9	68,4/31,6
Возраст, лет	54,1±10,3	51,4±11,9	41,5±11,4	39,5±13,8	р1-3<0,0001; р1-4<0,0001; р2-3=0,051; р2-4=0,010
Длительность заболевания, лет	7,5±6,8	1,0±1,3	0,3±0,8	-	р1-2=0,023; р1-3<0,0001; р2-3=0,007
Возраст дебюта заболевания, лет	46,7±8,7	49,8±11,1	40,1±11,4	-	р1-3=0,009; р2-3=0,051
Масса тела, кг	83,0±15,1	91,3±19,1	83,8±18,3	70,7±16,6	р1-4<0,001; р2-4=0,002; р3-4=0,012
ИМТ, кг/м2	29,6±4,8	31,8±4,2	29,6±5,5	25,4±4,9	р1-4<0,001; р2-4<0,001; р3-4=0,007
ОТ, см	100,7±11,4	102,4±17,3	93,0±8,2	72,8±9,9	р1-4<0,0001; р2-4=0,001; р3-4=0,021
ОБ, см	109,1±10,9	110,1±8,2	105,0±11,1	98,1±6,8	р1-4=0,002; р2-4=0,008
ОТ/ОБ	0,92±0,07	0,93±0,11	0,89±0,02	0,74±0,07	р1-4<0,0001; р2-4=0,002; р3-4=0,013
HbA1c, %	8,7±2,0	5,7±0,7	5,9±0,9	5,1±0,5	р1-2<0,0001; р1-3<0,0001; р1-4<0,001
Холестерин, ммоль/л	5,72±1,32	5,36±0,99	5,26±1,15	5,18±0,95
HDL, ммоль/л	1,31±0,41	1,57±0,47	1,25±0,52	1,70±0,45	р1-4=0,008; р3-4=0,042
LDL, ммоль/л	3,59±1,18	3,39±0,99	3,44±0,88	3,40±0,59
Триглицериды, ммоль/л	2,15±1,69	2,01±1,30	1,80±1,51	1,14±0,54	р1-4<0,001; р2-4=0,031
ГПН, ммоль/л	10,17±3,00	6,54±0,41	5,38±1,25	4,91±0,64	р1-2<0,0001; р1-3<0,0001; р1-4<0,0001; р2-3=0,018; р2-4<0,0001
М-индекс, мг/кг/мин	3,75±2,20	5,95±2,24	5,71±1,93	7,72±1,89	р1-2=0,010; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,023; р3-4=0,010

Для изучения роли снижения чувствительности к инсулину в развитии СД были проанализированы различия в клинических и биохимических показателях у больных СД 2 типа, которые были разделены на пять групп в зависимости от степени инсулинорезистентности. В первую группу вошли больные с выраженным снижением чувствительности к инсулину (коэффициент М менее 2 мг/кг/мин), во вторую - имеющие М в интервале от 2 до 4 мг/кг/мин (умеренное снижение), в третью - больные с М от 4 до 6 мг/кг/мин (незначительное снижение), в четвертую - больные с М от 6 до 8 мг/кг/мин (нормальная чувствительность), в пятую - пациенту с высокой чувствительностью (М-индекс выше 8 мг/кг/мин). Результаты этого анализа представлены в таблице 3. Больные с более низким М-индексом характеризовались более высокими ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ, что еще раз отражает влияние висцерального ожирения на развитие инсулинорезистентности. Глюкозотоксичность негативно влияет на чувствительность периферических тканей к инсулину: уровень HbA1c и ГПН были выше в группе больных СД 2 типа с низкими значениями скорости УГТ. Также была подтверждена и липотоксичность, выражающаяся в более высоком уровне триглицеридов у пациентов с низкими значениями М-индекса.

Уровни гормонов жировой ткани и цитокинов и их связь с показателями чувствительности к инсулину

Как известно, уровень гормонов жировой ткани, ассоциирован с инсулинорезистентностью. При исследовании ряда гормонов и цитокинов у больных с различными нарушениями углеводного обмена было выявлено, что уровни адипонектина и резистина у больных СД 2 типа были ниже по сравнению со здоровыми лицами, а уровни висфатина и фактора некроза опухоли-альфа - выше (таблица 4). Уровень лептина достоверно не различался. Подобные различия частично отмечены и на стадии ранних нарушений углеводного обмена. Уровень грелина у больных СД 2 типа не отличался от здоровых лиц, тогда как у лиц с НГН и НТГ отмечен более низкий его уровень. Также продемонстрирован достоверно более высокий уровень высокоспецифичного С-реактивного белка как у больных СД 2 типа, так и у лиц с НГН и НТГ по сравнению с контрольной группой. В таблице 5 показан уровень гормонов и цитокинов у больных СД 2 типа с различной степенью чувствительности к инсулину. Больные с более низким М-индексом характеризовались более низкими уровнями адипонектина и лептина, но более высокими уровнями TNF-б и СРБ.

Таблица 3. Сравнительная характеристика больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

Показатели	М-индекс, мг/кг/миг	Различие между группами, p
	Менее 2 (1)	2-4 (2)	4-6 (3)	6-8 (4)	Более 8 (5)
Число больных, n	58	87	72	31	14
Пол, жен/муж, %	63,2/36,8	60,7/39,3	56,5/43,5	42,1/57,2	50/50
Возраст, лет	48,4±9,7	54,2±10,0	55,5±9,3	55,4±12,2	50,0±10,8	p1-2=0,012; p1-3<0,001; p1-4=0,012
Длительность заболевания, лет	4,2±5,9	7,5±7,0	8,6±6,2	7,9±6,9	8,0±8,3	p1-2=0,016; р1-3<0,001; p1-4=0,021
Возраст дебюта заболевания, лет	44,3±8,1	46,7±8,9	46,8±7,8	47,6±10,0	42,0±11,1
ИМТ, кг/м2	31,3±4,7	29,8±5,1	29,5±4,6	26,6±3,9	26,5±2,8	p1-4<0,001; р1-5=0,008; р2-4=0,006; р2-5=0,050; р3-4=0,017
ОТ, см	105,3±11,0	100,7±10,8	97,8±10,1	93,8±9,4	96,7±6,4	p1-4=0,016
ОБ, см	108,8±9,9	110,8±11,1	109,0±11,7	104,7±12,3	104,0±5,3
ОТ/ОБ	0,97±0,07	0,91±0,07	0,90±0,07	0,90±0,08	0,93±0,04	p1-2=0,016; р1-3=0,008; р1-4=0,031
HbA1c, %	9,3±1,8	9,5±2,1	8,1±1,6	7,6±1,4	7,6±2,7	p1-3=0,002; р1-4<0,001; р1-5=0,019; р2-3=0,001; р2-4<0,001; р2-5=0,010; р3-5=0,049
ГПН, ммоль/л	11,39±3,43	11,19±3,01	9,60±1,98	8,56±2,12	8,34±3,50	p1-3=0,015; р1-4<0,001; р1-5=0,025; р2-3=0,004; р2-4<0,001; р2-5=0,020; р3-4=0,031; р3-5=0,050
Холестерин, ммоль/л	5,97±1,51	5,67±1,33	5,52±1,28	5,60±1,50	4,91±0,90
HDL, ммоль/л	1,29±0,52	1,25±0,39	1,41±0,43	1,25±0,29	1,36±0,44
LDL, ммоль/л	3,49±1,41	3,61±1,22	3,53±1,06	3,82±1,34	3,08±1,00
Триглицериды, ммоль/л	2,93±2,00	2,02±1,02	1,75±0,93	1,68±0,96	1,05±0,42	p1-2=0,033; р1-3<0,001; р1-4<0,003; р1-5<0,001; р2-5=0,005; р3-5=0,030
М-индекс, мг/кг/мин	1,29±0,48	2,77±0,49	4,87±0,49	6,69±0,56	9,42±1,33	p для всех групп <0,0001

Использование математических моделей для оценки инсулинорезистентности

Наиболее практичным в клинике для оценки инсулинорезистентности является определение уровня инсулина и глюкозы крови натощак. Повышение уровня инсулина при нормальной гликемии вероятнее всего свидетельствует об инсулинорезистентности и является предиктором развития СД. Однако при развитии СД 2 типа уровень гликемии растет, а инсулина - снижается. В результате уровень инсулина не отражает больше только чувствительность к инсулину, на него также оказывает влияние дефект бета-клеток и гипергликемия. Современные математические модели кинетики глюкозы и инсулина позволяют использовать данные гликемии и инсулинемии натощак для определения уровня инсулинорезистентности - HOMA (Matthews D.R. et al., 1985), QUICKI (Katz A. et al., 2000). В таблице 6 продемонстрированы математические индексы инсулинорезистентности у больных с различными нарушениями углеводного обмена. При использовании практически любых индексов инсулинорезистентности было показано различие между контрольной группой и лицами с любыми нарушениями углеводного обмена. При этом математические индексы не всегда различались между пациентами с СД 2 типа, НГН и НТГ. Также у больных СД 2 типа математические индексы в основном позволяли различать только крайние значения чувствительности периферических тканей к инсулину (таблица 7), плохо отражая умеренное снижение скорости УГТ. При анализе корреляционной зависимости были отмечены достоверные корреляции М-индекса, полученного при использовании клэмп-метода, с такими математическими индексами как Raynaud, Belfiore, FIRI, QUICKI, HOMA-ИР (таблица 8). В группе больных СД 2 типа они были на уровне 0,25-0,48, наиболее высокая корреляция отмечалась с моделью HOMA-ИР, в которой использовался не уровень ИРИ натощак, а уровень проинсулина. В группе НГН корреляции были несколько выше - 0,57-0,94, в группах НТГ и здоровых лиц достоверных корреляций не наблюдалось. Но интересно отметить, что корреляции во всех группах были схожи с теми, которые наблюдались при сопоставлении М-индекса с уровнем глюкозы и ИРИ. Следует подчеркнуть, что индивидуальный разброс данных был достаточно большим. Все вышеизложенное ставит под сомнение возможность использования математических моделей для установления факта инсулинорезистентности у конкретного пациента и подтверждает литературные данные о том, что такой метод, как правило, используют только в больших эпидемиологических исследованиях или для оценки динамики чувствительности к инсулину.

Таблица 4. Уровень гормонов и цитокинов у больных с различными нарушениями углеводного обмена и здоровых лиц.

Показатели	СД 2 типа (1)	НГН (2)	НТГ (3)	Контроль (4)	Различие между группами, p
Число больных, n	163	26	22	25
С-пептид, нг/мл	2,06±1,28	3,48±1,22	2,34±1,50	2,26±1,11	р1-2=0,002; р2-3=0,029; р2-4=0,009
ИРИ, мкЕд/мл	15,6±10,3	16,2±10,4	15,4±8,4	8,92±8,57	р1-4<0,001; р2-4=0,012; р3-4=0,005
Проинсулин, пмоль/мл	20,7±15,1	15,4±13,3	9,3±5,9	6,2±4,9	р1-4<0,0001; р2-4=0,016
Адипонектин, мкг/мл	6,80±4,26	7,18±3,05	8,03±4,95	14,33±5,78	р1-4<0,0001; р2-4<0,001; р3-4=0,008
Резистин, нг/мл	3,41±1,56	3,49±1,12	3,21±1,28	4,54±1,94	р1-4=0,013; р2-4=0,024; р3-4=0,036
Грелин, пг/мл	53,0±38,4	19,0±12,7	10,7±9,1	48,3±42,1	р1-2=0,001; р1-3=0,005; р2-4=0,017; р3-4=0,035
Лептин, нг/мл	8,23±5,69	9,93±4,43	12,49±13,89	8,29±7,03
Висфатин, нг/мл	3,07±1,88	3,17±1,93	1,24±1,40	2,25±1,86	р1-3=0,037; р2-3=0,045
TNF-б, пг/мл	10,31±9,32	6,74±5,64	5,62±4,84	2,17±2,05	р1-4=0,004; р2-4=0,016; р3-4=0,051
СРБ, мг/л	4,59±5,57	3,57±3,06	2,93±1,87	1,69±2,31	р1-4<0,001; р2-4=0,010; р3-4=0,033
М-индекс, мг/кг/мин	3,56±2,07	6,12±2,34	5,66±1,84	7,43±1,68	р1-2=0,008; р1-3=0,004; р1-4<0,0001; р2-4=0,018; р3-4=0,010

Таблица 5. Уровень гормонов и цитокинов у больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

Показатели	М-индекс, мг/кг/миг	Различие между группами, p
	Менее 2 (1)	2-4 (2)	4-6 (3)	6-8 (4)	Более 8 (5)
Число больных, n	29	61	45	19	9
С-пептид, нг/мл	2,33±1,27	1,67±1,15	2,38±1,41	2,17±1,01	1,47±1,35	p1-2=0,021; p2-3=0,035
ИРИ, мкЕд/мл	21,2±13,5	15,5±9,7	13,9±8,0	10,1±4,87	15,0±12,3	p1-3=0,049; p1-4=0,006; p2-4=0,039
Проинсулин, пмоль/мл	52,2±9,7	25,3±17,0	23,3±15,5	13,6±8,1	9,7±5,3	p1-3=0,049; р1-4=0,026; р1-5=0,037; p2-4=0,010; р2-5=0,024; р3-4=0,043; р3-5=0,031
Адипонектин, мкг/мл	5,29±3,24	5,82±2,60	8,14±5,39	8,16±5,03	7,56±3,47	p1-3=0,030
Резистин, нг/мл	2,57±1,30	3,45±1,68	3,66±1,64	4,10±1,71	2,33±0,31	p1-3=0,027; р1-4=0,016
Грелин, пг/мл	55,8±28,5	63,5±33,1	47,7±42,6	63,7±46,2	98,0±35,9	р2-3=0,017; р3-5=0,038
Лептин, нг/мл	5,88±0,93	6,61±2,12	8,26±6,46	8,82±6,62	7,26±1,52
Висфатин, нг/мл	2,11±0,84	4,90±1,81	2,74±1,47	3,15±2,13	1,74±1,56	р2-3=0,003; р2-5=0,005
TNF-б, пг/мл	27,25±0,22	5,92±5,27	11,91±9,97	10,83±8,21	6,27±3,12	p1-2=0,037; р1-4=0,040
СРБ, мг/л	4,90±2,00	5,13±4,81	4,79±6,53	3,31±3,46	1,00±0,34	p1-5=0,029; р2-5=0,014; p3-5=0,032; р4-5=0,051
М-индекс, мг/кг/мин	1,17±0,39	2,76±0,75	4,59±0,84	6,76±0,63	8,97±1,21	p для всех групп <0,0001

Таблица 6. Индексы инсулинорезистентности у больных с различными нарушениями углеводного обмена и здоровых лиц.

Показатели	СД 2 типа (1)	НГН (2)	НТГ (3)	Контроль (4)	Различие между группами, p
Число больных, n	262	36	22	38
М-индекс, мг/кг/мин	3,75±2,20	5,95±2,24	5,71±1,93	7,72±1,89	р1-2=0,010; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,023; р3-4=0,010
ИРИ, мкЕд/мл	15,6±10,3	16,2±10,4	15,4±8,4	8,92±8,57	р1-4<0,001; р2-4=0,012; р3-4=0,005
Индекс Caro	1,039±0,938	0,537±0,309	0,432±0,228	1,098±1,116	р1-2=0,032; р1-3<0,001; р3-4=0,006
Индекс Raynaud	3,86±2,89	3,50±2,06	3,25±1,39	8,83±9,03	р1-4<0,001; р2-4=0,012; р3-4=0,005
Индекс Belfiore	0,020±0,015	0,028±0,017	0,032±0,014	0,086±0,080	р1-2=0,059; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,005; р3-4=0,005
FIRI	6,24±4,43	3,95±2,48	3,01±1,34	1,79±1,83	р1-2=0,059; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,005; р3-4=0,005
QUICKI	0,301±0,028	0,317±0,027	0,325±0,021	0,371±0,056	р1-2=0,059; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,005; р3-4=0,005
HOMA-ИР-ИРИ	6,94±4,93	4,39±2,76	3,35±1,49	1,99±2,03	р1-2=0,059; р1-3<0,001; р1-4<0,0001; р2-4=0,005; р3-4=0,005
HOMA-ФБ-ИРИ	56,9±45,0	127,3±86,2	182,1±138,5	148,9±136,1	р1-2=0,001; р1-3<0,0001; р1-4<0,001
HOMA-2-ИР-ИРИ	2,37±1,61	2,14±1,32	1,91±0,94	1,14±1,09	р1-4<0,0001; р2-4=0,008; р3-4=0,005
HOMA-2-ФБ-ИРИ	48,5±32,8	104,3±50,9	119,2±50,3	110,9±73,3	р1-2<0,001; р1-3<0,0001; р1-4<0,0001
HOMA-2-ИР- С-пептид	2,14±1,11	2,57±0,92	1,73±1,11	1,65±0,84	р1-4=0,058; р2-3=0,041; р2-4=0,012
HOMA-2-ФБ- С-пептид	44,2±28,0	108,7±17,5	103,3±35,9	151,9±81,7	р1-2<0,0001; р1-3<0,0001; р1-4<0,0001; р3-4=0,030
HOMA-ИР-Проинсулин	9,15±8,02	4,26±3,56	2,78±1,94	1,48±1,20	р1-2=0,008; р1-3=0,024; р1-4<0,0001; р2-4=0,012

Изучение полиморфизма генов, ассоциированных с инсулинорезистентностью и развитием СД 2 типа.

Для определения влияния полиморфизма генов-кандитатов на течение СД 2 типа и уровень инсулинорезистентности был изучен полиморфизм генов внутриклеточного каскада действия инсулина: IRS-1 (ген субстрата инсулинового рецептора-1) в кодоне 972 и 513, IRS-2 (ген субстрата инсулинового рецептора-2) в кодоне 1057, а также генов ACE (ген ангиотензин-конвертирующего фермента) (Insertion/Deletion полиморфизм), в3-AR (ген в3- адренорецептора) в кодоне 64, 5 полиморфизмов TCF7L2 (ген транскрипционного фактора), Pro12Ala полиморфизма PPARG (ген г-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом), Glu23Lys полиморфизма KCNJ11 (ген субъединицы KIR6.2 АТФ-зависимого калиевого канала), а также 2 полиморфизмов LEP (ген лептина) и С(-514)Т полиморфизма LIPC (гена печеночной липазы), влияющих на липидный обмен.

Таблица 7. Индексы инсулинорезистентности у больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

Показатели	М-индекс, мг/кг/миг	Различие между группами, p
	Менее 2 (1)	2-4 (2)	4-6 (3)	6-8 (4)	Более 8 (5)
Число больных, n	58	87	72	31	14
М-индекс, мг/кг/мин	1,29±0,48	2,77±0,49	4,87±0,49	6,69±0,56	9,42±1,33	p для всех групп <0,0001
ИРИ, мкЕд/мл	21,2±13,5	15,5±9,7	13,9±8,0	10,1±4,87	15,0±12,3	p1-3=0,049; p1-4=0,006; p2-4=0,039
Индекс Caro	0,906±0,874	1,087±0,849	1,189±1,319	1,050±0,744	0,933±0,704
Индекс Raynaud	2,93±2,02	3,68±2,48	4,71±4,25	4,98±2,97	4,36±2,92	p1-3=0,049; р1-4=0,006; р2-4=0,025
Индекс Belfiore	0,013±0,008	0,017±0,011	0,024±0,018	0,031±0,017	0,029±0,026	p1-3=0,007; р1-4<0,001; р2-3=0,037; p2-4<0,001
FIRI	8,41±5,07	7,17±4,77	5,12±3,05	3,36±1,74	4,87±3,85	p1-3=0,007; р1-4<0,001; р2-3=0,037; p2-4<0,001

Подобные документы

• Инсулинорезистентность как предшественник сахарного диабета II типа

  Теоретические основы сахарного диабета 2 типа, причины и механизмы его развития. Причины развития инсулинорезистентности при сахарном диабете. Систематизация результатов, полученных вследствие проведения теста на инсулинорезистентность у пациентов.
  
  курсовая работа [495,6 K], добавлен 27.01.2018
  

• Сахарный диабет 2-го типа

  Генетическая предрасположенность, ожирения, малоподвижный образ жизни, высокое давление как факторы риска заболевания. Механизм развития сахарного диабета. Понятие инсулинорезистентности и глюкозотоксичности. Клинические симптомы, проявляемые у больных.
  
  презентация [276,5 K], добавлен 17.11.2015
  

• Первичная профилактика сахарного диабета II типа

  Задачи, методы и средства профилактики сахарного диабета. Избыточная масса тела и ожирение - основная причина распространения заболеваемости сахарным диабетом. Особенности сахарного диабета II типа. Формирование концепции здорового образа жизни населения.
  
  презентация [8,9 M], добавлен 10.09.2013
  

• Эффективность использования методов психокоррекции в процессе лечения лиц, страдающих сахарным диабетом

  Медицинские аспекты проблемы сахарного диабета. Психологические особенности личности больных сахарным диабетом. Общие положения психологической помощи лицам с психосоматическими расстройствами. Принципы психотерапии при психосоматических заболевания.
  
  дипломная работа [103,6 K], добавлен 17.03.2011
  

• Роль фельдшера в ранней диагностике сахарного диабета

  Этиология сахарного диабета, его ранняя диагностика. Тест на толерантность к глюкозе. Распространенность сахарного диабета в России. Анкета "Оценка риска заболевания сахарным диабетом". Памятка для фельдшеров "Ранняя диагностика сахарного диабета".
  
  курсовая работа [1,7 M], добавлен 16.05.2017
  

• Особенности сестринского ухода за пациентами с сахарным диабетом

  Этиология, патогенез, стадии развития и симптомы заболевания. Методы лечения, профилактическая реабилитация, осложнения и неотложные состояния больных сахарным диабетом. Основные принципы дието- и медикаментозной терапии. Польза физической нагрузки.
  
  курсовая работа [637,3 K], добавлен 26.10.2014
  

• Школа по самоконтролю при диабете

  Организация и характер работы школ по обучению пациентов с сахарным диабетом. Значение обучения больных грамотному самоконтролю заболевания при тесной взаимосвязи с лечащим врачом. Основное условие профилактики возможных осложнений сахарного диабета.
  
  реферат [31,0 K], добавлен 18.12.2014
  

• Фитотерапия в комплексном лечении сахарного диабета II типа

  Рассмотрение причин развития сахарного диабета; острые и хронические осложнения заболевания. Последствия дефицита инсулина в организме человека. Обоснование эффективности компонентов фитотерапии в комплексном лечении сахарного диабета второго типа.
  
  презентация [7,2 M], добавлен 06.05.2013
  

• Роль медицинской сестры при осуществлении ухода за пациентами с сахарным диабетом II типа. Участие в лечебно-диагностических процессах. Проведение мероприятий по сохранению и улучшению качества жизни пациента

  Изучение влияния шоколада на содержание сахара, уровень общего холестерина в крови, массу тела, артериального давления, ЧСС. Анализ профессиональной роли медсестры при осуществлении сестринского ухода за пациентами с сахарным диабетом второго типа.
  
  дипломная работа [2,2 M], добавлен 16.06.2015
  

• Противодиабетические лекарственные препараты и порядок их отпуска из аптек

  Общая характеристика лекарственных средств для лечения сахарного диабета. Изучение нормативной документации по отпуску противодиабетических лекарственных средств. Проведение социологического опроса больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, оценка результатов.
  
  дипломная работа [1,0 M], добавлен 12.05.2018
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам