QUICKI

0,287±0,021

0,294±0,025

0,308±0,029

0,322±0,025

0,315±0,037

p1-3=0,007; р1-4<0,001; р2-3=0,037; p2-4<0,001

HOMA-ИР-ИРИ

9,34±5,63

7,97±5,30

5,69±3,93

3,74±1,94

5,41±4,28

p1-3=0,007; р1-4<0,001; р2-3=0,037; p2-4<0,001

HOMA-ФБ-ИРИ

79,0±66,9

48,1±38,2

51,4±31,9

50,0±29,9

83,8±64,3

HOMA-2-ИР-ИРИ

3,15±1,79

2,59±1,87

2,03±1,15

1,46±0,69

2,13±1,64

p1-3=0,012; р1-4<0,001; р2-4=0,007

HOMA-2-ФБ-ИРИ

61,0±46,5

40,3±28,9

45,7±24,3

48,7±25,8

71,0±47,3

HOMA-2-ИР-

С-пептид

2,42±1,19

1,81±1,10

2,38±1,03

1,85±0,83

1,48±1,08

p1-2=0,022; p1-5=0,053; р2-3=0,030

HOMA-2-ФБ-

С-пептид

43,0±30,7

31,2±22,2

51,7±25,2

56,6±31,7

49,4±34,3

р2-3=0,002; р2-4=0,003

HOMA-ИР-Проинсулин

23,16±4,31

12,10±9,49

10,61±8,79

4,99±2,86

2,42±1,37

p1-3=0,047; р1-4=0,026; p1-5=0,003; р2-4=0,006; p2-5=0,008; p3-5=0,010

Таблица 8. Корреляция М-индекса с другими индексами инсулинорезистентности у больных с различными нарушениями углеводного обмена и здоровых лиц (метод Спирмена).

Показатели	СД 2 типа (1)	НГН (2)	НТГ (3)	Контроль (4)	Достоверность корреляции, p
Число больных, n	262	36	22	38
Глюкоза	-0,34	-0,40	0,04	0,43	р1<0,0001
ИРИ	-0,25	-0,71	-0,40	0,36	р1=0,006
С-пептид	-0,01	-0,60	0,15	-0,40
Проинсулин	-0,44	-0,39	-0,97	-0,91	р1=0,002
Индекс Caro	0,12	0,71	0,37	-0,26
Индекс Raynaud	0,25	0,71	0,40	-0,36	р1=0,004
Индекс Belfiore	0,38	0,94	0,34	-0,52	р1<0,0001; р2=0,005
FIRI	-0,38	-0,94	-0,34	0,52	р1<0,0001; р2=0,005
QUICKI	0,38	0,94	0,34	-0,52	р1<0,0001; р2=0,005
HOMA-ИР-ИРИ	-0,38	-0,94	-0,34	0,52	р1<0,0001; р2=0,005
HOMA-2-ИР-ИРИ	-0,32	-0,71	-0,42	0,36	р1<0,001
HOMA-2-ИР-С-пептид	-0,10	-0,40	0,15	-0,33
HOMA-ИР-Проинсулин	-0,48	-0,57	-0,98	-0,97	р1<0,001

IRS-1 (субстрат инсулинового рецептора-1) - один из основных внутриклеточных субстратов действия инсулина. Замена глицина (G) нааргинин (R) в положении 972 - наиболее частый полиморфизм этого гена, который встречается у 9-11% здоровых европейцев (Almind K, 1993). Показана возможная связь G972R с развитием СД 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и липидных нарушений (Baroni NG, 1999), ожирения (Сlausen JO. 1995, Sigal RJ. 1996) и инсулинорезистентности (Laakso M. 1994, Zhang Y. 1996, Baroni MG. 2001). В данном исследовании при анализе полиморфизма гена IRS1 в кодоне 972 было показано, что замена глицина (G) на аргинин (R) встречалась у 56% пациентов, причем у 16% больных имело место гомозиготное носительство RR. Носители полиморфного генотипа IRS1 972 (GR+RR) имели такой же ИМТ (28,1±3,8 кг/м²), как больные с нормальным IRS1 генотипом (29,5±5,2 кг/м², р>0,05). При наличии RR генотипа уровень общего (7,3±0,8 vs 6,5±1 ммоль/л) и ЛПНП холестерина (5,1±0,7 vs 4,2±0,9 ммоль/л), а также триглицеридов (3,5±2,8 vs 2,5±1,6 ммоль/л) был существенно выше, по сравнению с другими генотипами (р<0,05 для всех). Кроме того, в группе RR отмечена более низкая исходная скорость УГТ, чем у других пациентов (GR; GG) (1,7±0,7 vs 2,2±2,1; 2,6±1,0 мг/кг/мин, р=0,027). Таким образом, гомозиготное носительство полиморфизма гена IRS1 в кодоне сопутствует повышению атерогенных фракций липидов одновременно со снижением чувствительности к инсулину.

IRS-1 513 (субстрат инсулинового рецептора-1). Полиморфизм в положении 513 гена IRS1 встречается у 2-3% лиц здоровой европейской популяции (Zhang Y, 1996). В нашем исследовании замена аланина на пролин (Ala513Pro) в кодоне 513 гена IRS1 отмечена у 13% пациентов. Однако разницы в клинических, метаболических параметрах и чувствительности к инсулину между группами не выявлено.

IRS-2 1057 (субстрат инсулинового рецептора-2). В европейской популяции полиморфизм Gly1057Asp встречается достаточно часто - у 30-35 % населения (Almind K, 1999). В исследуемой группе замена глицина на аспарагин в кодоне 1057 гена IRS2 обнаружена в 64% случаев: 51% - GD и 13% - DD. У носителей D-аллели отмечалось более высокое содержание общего (6,7±1,0 vs 6,1±1,1 ммоль/л, р=0,022) и ЛПНП холестерина (4,6±1,0 vs 3,7±0,8 ммоль/л, р=0,016). Скорость УГТ существенно не различалась между группами. Возможно, полиморфизм гена IRS2 1057 оказывает влияние на развитие липидных нарушений, однако связь с инсулинорезистентностью маловероятна.

ACE (ангиотензин-конвертирующий фермент). По данным многочисленных исследований полиморфизм гена ACE может оказывать влияние на чувствительность к инсулину, развитие сердечно-сосудистых заболеваний и диабетической нефропатии (Шестакова М.В., 1998, Paolisso G., 2001, Kuramoto N., 1999). В данном исследовании пациенты с DD (Deletion) генотипом составили 20% группы, ID (Insertion/Deletion) - 51 % и II (Insertion) - 29%. Уровень чувствительности к инсулину при гомозиготном носительстве II был несколько ниже по сравнению с другими группами (1,6±1,0 vs 2,7±0,7; 2,4±1,9 мг/кг/мин, р<0,01. В то же время носители генотипа DD имели выше уровень общего (7,0±0,7 vs 5,9±1,3 ммоль/л, р=0,009) и ЛПНП холестерина (4,7±0,5 vs 3,7±1,1 ммоль/л, р=0,024), по сравнению с носителями I-аллеля. Следовательно, возможное влияние DD генотипа на уровень липидов определяется другими механизмами, чем снижением чувствительности к инсулину.

в3-AR 64 (в3-адренорецептор). В популяции европейцев полиморфизм в кодоне 64 гена в3-AR встречается с варьирующей частотой 6-25% (Janssen J.A., 1997, Rissanen J., 1997, Benecke H., 2000). Замена Trp64Arg (Т64С) в3-AR в исследуемой группе выявлена у 30% пациентов, гомозиготных вариантов полиморфизма не отмечено. Уровень чувствительности к инсулину в группе полиморфизма был ниже (1,6±1,2 vs 2,4±1,6 мг/кг/мин, р=0,015), что может быть также связано с более высоким уровнем НbА1с в этой группе (8,8±1,3 vs 7,3±1,3%, р<0,001).

По сравнению с носительством полиморфизма только в гене IRS1 972, больные с сочетанием полиморфных генотипов IRS1 972 и в3-AR имеют более низкую скорость УГТ (2,8±2,0 vs 5,4±2,5 мг/кг/мин, р=0,004), а также более атерогенный липидный профиль (повышение общего холестерина 7,0±1,1 vs 6,3±1,0 ммоль/л, р=0,016 и триглицеридов 3,2±0,7 vs 2,4±2,1 ммоль/л, р=0,002). Таким образом, наличие полиморфизма в кодоне 64 гена в3-AR может усугублять негативное влияние IRS1 972 на чувствительность к инсулину, липидные нарушения и ожирение.

Ген транскрипционного фактора TCF7L2 кодирует ядерный рецептор Я-катенина, канонического активатора Wnt - сигнального пути. Было показано, что взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt - сигнального пути регулирует секрецию проглюкогона, что в свою очередь определяет глюкозо-индуцированную секрецию инсулина и регулирует созревание в-клеток поджелудочной железы из полипотентных стволовых клеток (Grant SF, 2006). Также взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt - сигнального пути играет важную роль в адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани.

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR) - ядерные транскрипционные факторы, группа внутриядерных белков, относящихся к семейству ядерных гормональных рецепторов. Активация PPARг модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Важнейшим результатом целого ряда исследований явилось признание PPARг в качестве центральных регуляторов энергетического гомеостаза организма животных и человека (Vidal-Puig AJ, 1997; Rosen ED, 2002). Это автоматически поставило PPARг в центр современной неинфекционной патологии человека, прежде всего связанной с развитием метаболического синдрома и его производных: СД 2 типа, атеросклероза и эссенциальной артериальной гипертензии. Ранее при анализе уровня экспрессии разных изоформ гена PPARG у людей с разнличной массой тела было показано, что у лиц с избыточной массой тела значительно увеличена экспрессия в жировой ткани изоформы PPARг2 по сравнению с худыми людьми (Zhang J, 2004). Большее количество работ посвящено изучению полиморфизма Pro12Аlа после того как впервые было показано, что этот полиморфизм оказывает протективный эффект в отношении развития инсулинорезистентности и СД 2 типа (Deeb S, 1998). Этот полиморфизм расположен в альтернативном экзоне гена PPARG, поэтому он выявляется только для изоформы PPARг2.

Ген KCNJ11 кодирует субъединицу KIR6.2 АТФ - зависимого калиевого канала. Хорошо известно, что механизм действия ПССП из группы сульфонилмочевины связан с тем, что они блокируют калиевые АТФ-зависимые каналы в мембране Я-клеток поджелудочной железы, угнетая поступление калия в клетку. Механизм развития вторичной невосприимчивости к препаратам сульфонилмочевины у больных СД 2 типа во многом остается невыясненным, изучается возможное влияние полиморфизма данного гена.

Анализ проводили на 147 образцах ДНК больных СД 2 типа, в качестве контроля анализировали распределение аллелей этих полиморфизмов на 372 образцах ДНК жителей г. Москвы, проходивших диспансеризацию. Данные по частотам минорных аллелей отдельных полиморфизмов у больных СД 2 типа и в контрольной группе приведены в таблице 9.

Частота аллелей полиморфизмов в контрольной группе соответствовала таковой в других европейских популяциях. Как видно из таблицы, наибольшие различия были выявлены для полиморфизма rs12255372 гена TCF7L2. Также статистически достоверными были различия в частоте аллелей полиморфизма Pro12Ala гена PPARG. Менее выраженными были различия в частоте аллелей полиморфизма Glu23Lys гена KCN11. Частоты аллелей остальных полиморфизмов практически не различались в анализируемых выборках.

Таблица 9. Частота встречаемости минорных аллелей отдельных полиморфизмов.

Ген	Полиморфизм	Контрольная группа	Больные СД 2 типа	Достоверность различий, р
TCF	Rs12255372	0.193	0.329	2,3х10-7
TCF	Rs7903146	0.190	0.167	NS
TCF	Rs11196205	0.420	0.405	NS
TCF	Rs7896811	0.192	0.144	NS
TCF	Rs17685538	0.108	0.088	NS
PPARG	Pro12Ala	0.13	0.079	0,012
KCN11	Glu23Lys	0.405	0.456	NS
LЕР	rs1349419	0.438	0.450	NS
LЕР	rs12535708	0.387	0.389	NS
Lipc	С(-514)Т	0.232	0.239	NS

Для того чтобы определить, носит ли влияние исследуемых полиморфизмов доминантный либо рецессивный характер, мы проанализировали распределение генотипов этих полиморфизмов в контрольной группе и в группе больных СД 2 типа. Также как и при анализе частот аллелей отдельных полиморфизмов, наибольшие различия в распределении генотипов были обнаружены в случае полиморфизма rs12255372 гена TCF7L2. Данные приведены в таблице 10. Достоверность обнаруженных различий составила 6,1х10^-7. Механизм, который обуславливает такой эффект этого полиморфизма, остается невыясненным, поскольку полиморфизм rs12255372 расположен в интроне гена, и, таким образом, не оказывает влияния на первичную структуру кодируемого белка. Возможно, что такая ассоциация аллеля А с риском развития СД 2 типа обусловлена сцеплением этого аллеля с ещё неизвестной мутацией гена TCF7L2, влияющей на первичную структуру кодируемого белка. Таким образом, можно заключить, что для выявления людей с повышенным уровнем риска развития СД 2 типа, связанного с геном TCF7L2, достаточно проводить типирование полиморфизма rs12255372.

Таблица 10. Распределение генотипов полиморфизма rs12255372 гена TCF7L2.

Генотипы	Контрольная группа	Больные СД 2 типа
СС	0.676	0.420
АС	0.291	0.503
АА	0.033	0.077

Распределение генотипов по полиморфизму Pro12Ala гена PPARG приведено в таблице 11. Достоверность различий в распределении генотипов составила 0.002. Как видно из таблицы, гомозиготы по минорному аллелю 12Ala встречаются одинаково редко в обеих анализируемых группах. В тоже время гетерозиготы, т.е. люди, имеющие хотя бы один аллель 12Ala, встречаются почти в 2 раза реже среди больных СД 2 типа. Таким образом, можно заключить, что влияние этого полиморфизма носит доминантный характер.

Таблица 11. Распределение генотипов полиморфизма Pro12Ala гена PPARG.

Генотипы	Контрольная группа	Больные СД 2 типа
12Pro12Pro	0.75	0.86
12Pro12Ala	0.22	0.12
12Ala12Ala	0.02	0.02

При анализе распределения генотипов по полиморфизму Glu23Lys гена KCNJ11 было обнаружено, что у больных СД 2 типа чаще встречаются гетерозиготы. Данные приведены в таблице 12. Достоверность различий составила 0.08. Поскольку для оценки достоверности различий мы использовали строгий ч²-критерий, нельзя исключить, что этот полиморфизм оказывает влияние на риск развития СД 2 типа. Это влияние также носит доминантный характер.

Таблица 12. Распределение генотипов полиморфизма Glu23Lys гена KCNJ11.

Генотипы	Контрольная группа	Больные СД 2 типа
23Glu23Glu	0.363	0.254
23Glu23Lys	0.464	0.579
23Lys23Lys	0.173	0.167

Влияние различных препаратов на чувствительность к инсулину

Среди препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину, на первом этапе лечения СД 2 типа рассматривается метформин. В нашей работе метформин был назначен 16 пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, НТГ и НГН в возрасте 34-56 лет (средний возраст 47,5±9,0 лет) с ИМТ от 22,6 до 45,9 кг/м² (средний 31,6±6,7 кг/м²). Все пациенты не получали сахароснижающей терапии, гликемический контроль не соответствовал целевым параметрам. Исследование проводилось до и через 3 месяца после лечения метформином в дозе 850-1700 мг. Средний уровень HbA1c снизился с 7,6±2,1 до 6,2±0,9% (р<0,01); 50 % больных достигли целевых значений HbA1c (до 6,5%). Хорошо известно, что бигуаниды оказывают существенное влияние не только на нормализацию углеводного обмена, но также улучшает состояние липидного обмена (UKPDS, 1998). В изучаемой группе пациентов уровень холестерина снизился с 5,61±1,09 до 5,07±1,19 ммоль/л (р<0,05), 58 % больных достигли нормы. Уровень триглицеридов снизился с 2,36±1,8 до 1,6±1,0 ммоль/л (р<0,02), 83% достигли нормы. М-индекс, характеризующий степень инсулинорезистентности, у больных СД 2 типа увеличился с 4,10±1,60 до 5,82±2,18 (р<0,01); в группе пациентов с НТГ и НГН - с 3,68±0,91 до 6,98±2,24 (р<0,001); в контрольной группе он составлял 7,43±1,68 мг/кг/мин. Уровень СРБ снизился с 3,55±3,42 до 2,35±2,40 мг/л (р<0,01) (контрольная группа 1,69±2,31), висфатина - с 3,35±2,56 до 2,46±1,50 нг/мл (р<0,02) (контрольная группа 2,25±1,86). Достоверного изменения уровней адипонектина, лептина, резистина, грелина не отмечалось. Таким образом, полученные данные подтверждают возможность использования метформина до развития СД 2 типа, на стадиях нарушенной регуляции глюкозы, что было ранее показано в отношении профилактики СД 2 типа (Knowler WC et al, 2002).

Препараты тиазолидиндионового ряда нашли свое применение последние годы. Соединения этого класса выступают в роли агонистов ядерных гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-). Активация PPAR- рецепторов модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Нами было проведено открытое, проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности применения препарата пиоглитазон у пациентов с СД 2 типа. В исследование был включен 81 пациент: в группу монотерапии - 28, в группу комбинированной терапии - 53 пациента. В группу монотерапии включались пациенты, которые до этого находились на диетотерапии и не получали ПССП. В группу комбинированной терапии включались пациенты, получавшие один из ПССП (глибенкламид или метформин), но не имевшие удовлетворительного гликемического контроля. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 13. Пиоглитазон назначался всем пациентам в дозе 30 мг один раз в сутки, продолжительность периода активной терапии в обеих группах составила 3 месяца.

Таблица 13. Клиническая характеристика больных СД 2 типа до назначения пиоглитазона.

Показатель	Монотерапия (n=28)	Комбинированная терапия (n=53)	Комбинированная терапия
			Пиоглитазон+ глибенкламид (n=28)	Пиоглитазон+ метформин (n=25)
Пол (муж/жен) (%)	32,1/67,9	28,3/71,7	21,4/78,6	36,0/64,0
Возраст (лет)	55,4±0,3	57,4±8,6	59,1±8,9	55,5±8,1
Длительность СД (лет)	1,7±2,2	4,8±3,7	5,8±4,1	3,5±2,8
Масса тела (кг)	87,6±14,8	85,4±12,8	81,9±12,0	89,4±12,9
ИМТ (кг/м2)	31,0±3,9	31,5±4,3	30,5±4,3	32,8±4,1
HbA1c (%)	8,6±1,4	8,4±1,2	8,4±1,2	8,4±1,2
ГПН (ммоль/л)	10,2±2,8	9,9±2,7	10,0±2,8	9,8±2,6

После терапии пиоглитазоном было зарегистрировано улучшение показателей гликемического контроля во всех группах терапии (таблица 14).

Таблица 14. Изменение показателей гликемического контроля, ИРИ и индексов HOMA в группах монотерапии пиоглитазоном и комбинированной терапии.

Показатель	Комбинированная терапия (n=53)	Монотерапия (n=28)
	Исходный уровень	Окончание исследования	Изменение относительно исходного уровня	р - внутри группы	Исходный уровень	Окончание исследования	Изменение относительно исходного уровня	р - внутри группы
HbA1c (%)	8,4±1,2	7,6±1,1	-0,8±0,8	<0,001	8,6±1,4	7,3±1,2	-1,3±1,2	<0,001
ГПН (ммоль/л)	9,9±2,7	8,2±2,0	-1,7±2,3	<0,001	10,2±2,8	8,6±2,2	-1,6±2,2	<0,001
HOMA-ИР	9,3±5,9	5,6±2,9	-3,7±5,7	<0,001	10,6±6,4	7,4±3,8	-3,2±5,4	<0,001
ИРИ (мкЕд/мл)	20,8±11,4	15,3±6,4	-5,5±9,9	<0,001	24,5±13,5	20,3±10,9	-4,1±12,2	0,095
HOMA-ФБ	78,8±68,2	81,8±62,8	3,0±44,6	0,631	91,4±59,0	101,1±75,3	9,7±60,4	0,235

В группе монотерапии статистически достоверно снизились уровень HbA1c на 1,3±1,2% (с 8,6±1,4 до 7,3±1,2%), уровень ГПН на 1,6±2,2 ммоль/л (с 10,2±2,8 до 8,6±2,2 ммоль/л) и показатель HOMA-ИР на 3,2±5,4 (с 10,6±6,4 до 7,4±3,8). Кроме того, наблюдалось увеличение HOMA-ФБ на 9,7±60,4 и снижение уровня ИРИ на 4,1±12,2 мкЕд/мл, однако данные изменения не были статистически значимыми. В группе комбинированной терапии статистически достоверно снизился уровень HbA1c на 0,8±0,8% (с 8,4±1,2 до 7,6±1,1%), уровень ГПН на 1,7±2,3 ммольл (с 9,9±2,7 до 8,2±2,0 ммоль/л), значение HOMA-ИР на 3,7±5,7 (с 9,3±5,9±6,4 до 5,6±2,9) и уровень ИРИ на 5,5±9,9 мкЕд/мл (с 20,8±11,4 до 15,3±6,4 мкЕд/мл). Отмечалось увеличение HOMA-ФБ и в данной группе пациентов на 3,0±44,6, но оно также не было статистически достоверным. Анализ подгрупп комбинированной терапии показал, что в обеих подгруппах наблюдалось статистически достоверное снижение уровня HbA1c, ГПН, HOMA-ИР и ИРИ, но не отмечалось статистических различий между подгруппами по всем анализируемым показателям в конце терапии (таблица 15).

Таблица 15. Изменение показателей гликемического контроля, ИРИ и индексов HOMA в подгруппах комбинированной терапии.

Показатель	Пиоглитазон+глибенкламид (П+Г) (n=28)	Пиоглитазон+метформин (П+М) (n=25)	П+Г vs П+М
	Исходный уровень	Окончание исследования	Изменение относительно исходного уровня	р - внутри группы	Исходный уровень	Окончание исследования	Изменение относительно исходного уровня	р - внутри группы	р - между группами
HbA1c (%)	8,4±1,2	7,6±1,1	-0,8±0,9	<0,001	8,4±1,2	7,5±1,1	-0,9±0,7	<0,001	0,820
ГПН (ммоль/л)	10±2,8	8,1±1,8	-1,9±2,5	<0,001	9,8±2,6	8,3±2,2	-1,5±2,1	0,002	0,685
HOMA-ИР	10,1±6,9	5,5±2,3	-4,5±6,5	<0,001	8,3±4,4	5,6±3,5	-2,7±4,4	0,006	0,608
ИРИ (мкЕд/мл)	21,8±12,6	15,8±6,7	-6,0±11,0	0,007	19,7±10,0	14,8±6,2	-4,9±8,7	0,012	0,972
HOMA-ФБ	77,3±64,3	85,9±66,7	8,7±46,8	0,344	80,5±73,7	77,1±59,2	-3,3±42,0	0,700	0,288

Для оценки влияния инсулинотерапии на показатели чувствительности к инсулину было обследовано 43 пациента с СД 2 типа до и после назначения инсулина. Возраст больных составил в среднем 56,1±8,6 лет (38 - 75 лет), длительность заболевания была в среднем 11,7±6,8 лет (4 - 31 год). Средний ИМТ у больных составил 29,5±5,3 кг/м² (20,2 - 42,1 кг/м²). Для сравнения влияния моно- и комбинированной инсулинотерапии больные были рандомизированы на 3 группы: монотерапия инсулином в интенсифицированном режиме (n=20), комбинация с приемом метформина в дозе 1500 мг/сут (n=11) и пиоглитазоном 30 мг/сут (n=12). Повторное обследование осуществляли через 6 месяцев после перевода на инсулинотерапию. Значение М-индекса при исходном обследовании составило в среднем 2,4±1,6 мг/кг/мин, что в 3 раза ниже показателей здоровых лиц. Значения М-индекса были одинаковыми у мужчин (1,8±0,9 мг/кг/мин) и женщин (2,5±1,6 мг/кг/мин) и не различались между возрастными группами (в группе 40-50 лет - 2,0±1,3, 50-60 - 2,2±2,0, 60-70 - 2,8±1,1 мг/кг/мин). Скорость УГТ у этих больных не зависела от длительности заболевания (r=0,08, р>0,05) и возраста дебюта СД (r=0,09, р>0,05). При сопоставлении уровня инсулинорезистентности и массы тела больных не было найдено достоверной взаимосвязи между ИМТ и М-индексом в общей группе (r=-0,17, р>0,05), при этом в группе больных с нормальной и избыточной массой тела (ИМТ<30 кг/м²) наблюдалась обратная корреляция ИМТ с уровнем чувствительности к инсулину (r=-0,56, р<0,05). Также показана обратная зависимость М-индекса от соотношения ОТ/ОБ (r=-0,41, р<0,05) При анализе выявлено, что пациенты с самой низкой чувствительностью к инсулину имели наибольший уровень общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП холестерина, по сравнению с другими группами (р<0,05), в то время как показатели HbA1, ИМТ и процента общей жировой массы достоверно не различались.

Таким образом, из клинических показателей у больных СД 2 типа, требовавших перtвода на инсулинотерапию, М-индекс исходно определялся исключительно степенью висцерального ожирения и не зависел от общей массы тела, длительности СД, возраста и пола.

После 6 месяцев инсулинотерапии, при повторном определении скорости УГТ, отмечено ее достоверное увеличение в 2 раза - до 4,5±2,3 мг/кг/мин (р<0,001). Значительно изменилось распределение частоты встречаемости отдельных значений (рис. 7). На фоне инсулинотерапии не выявлено показателей ниже 1 мг/кг/мин, в 2 раза (до 36%) уменьшилось количество пациентов, имеющих выраженное снижение М-индекса (от 1 до 3 мг/кг/мин), 48% имели чувствительность к инсулину от 3 до 7 мг/кг/мин (vs 25% исходно), в 5 раз (до 16%) увеличилась доля лиц с нормальной скоростью УГТ.

Рис. 7. Распределение пациентов в зависимости от степени инсулинорезистентности исходно и на фоне инсулинотерапии.

Увеличение массы тела на фоне инсулинотерапии составило в среднем 2,7 кг, ИМТ увеличился до 30,3±4,2 кг/м² (р<0,05), соотношение ОТ/ОБ в целом по группе не изменилось - 0,9±0,1. Степень увеличения массы тела зависела от уровня инсулинорезистентности и была максимальной при исходном М-индексе менее 1 и более 4 мг/кг/мин, по сравнению с группами 1-2 и 2-4 мг/кг/мин (таблица 16). Степень изменения скорости УГТ определялась исходным уровнем периферической чувствительности к инсулину (r=-0,55, р<0,01). В группе с исходным М-индексом менее 1 мг/кг/мин наблюдалось наибольшее увеличение среднего показателя (с 0,4±0,3 до 2,8±2,0, р<0,05), d то время как у пациентов с М-индексом более 4 мг/кг/мин достоверного изменения не отмечено (с 6,1±1,7 до 4,6±1,6, р>0,05), несмотря на одинаково выраженное увеличение веса в обеих группах.

Таблица 16. Сравнительная характеристика клинических и метаболических показателей у пациентов с различной степенью инсулинорезистентности на фоне инсулинотерапии.

М-индекс исходно, мг/кг/мин Показатели	1 Менее 1 (n=5)	2 От 1 до 2 (n=13)	3 От 2 до 4 (n=21)	4 Более 4 (n=4)	р
М-индекс, мг/кг/мин	2,8±2,0	3,7±2,2	5,3±2,4	4,6±1,6	NS
Динамика М-индекса, раз	7,8	2,4	2,1	0,7	<0,011vs4
ИМТ, кг/м І	32,8±4,0	30,0±1,3	29,5±5,3	33,2±5,8	NS
Увеличение веса, кг	6,6±3,5	-0,1±6,1	2,0±2,7	8,0±2,6	<0,051vs3
%LEAN	59,6±7,0	63,1±6,7	60,5±3,2	54,4±7,4	NS
НbА1с, %	8,3±1,6	7,2±1,5	7,6±1,4	8,7±0,6	NS
Холестерин, ммоль/л	5,6±0,7	5,5±1,4	5,4±1,0	4,3±0,3	<0,051vs4
Триглицериды, ммоль/л	1,8±0,8	2,0±0,9	1,5±0,4	0,9±0,2	NS
LDL, ммоль/л	3,7±0,5	3,2±1,4	3,6±0,8	3,0±0,1	NS
HDL, ммоль/л	1,1±0,2	1,4±0,7	1,2±-0,3	1,4±0,3	NS
Доза инсулина, Ед/кг/сут	0,81±0,21	0,64±0,13	0,53±0,20	0,44±0,32	<0,05

Продемонстрирована обратная зависимость степени увеличения массы тела с исходными ИМТ (r=-0,39, р<0,05) и % нежировой массы тела (r=-0,43, р<0,05). Наибольшие значения М-индекса наблюдались у больных с исходно нормальной массой тела: 7,2±2,3 vs 3,5±1,6; 4,1±1,9 мг/кг/мин, р<0,01 (таблица 17).

Таблица 17. Скорость утилизации глюкозы тканями и показатели гликемического контроля на фоне инсулинотерапии в зависимости от исходного ИМТ.

	ИМТ исходно, кг/м2	р1vs3
	1 < 25	2 25-30	3 > 30
М-индекс, мг/кг/мин	7,2±2,3	3,5±1,6	4,1±1,9	<0,01
Динамика М-индекса, раз	5,2	1	1,9	<0,01
HbA1c, %	6,6±0,9	8,0±1,7	7,9±1,2	<0,05
ГПН, ммоль/л	7,6±2,0	10,1±2,6	9,7±2,0	<0,05

Таким образом, инсулинотерапия и сопутствующее улучшение метаболического контроля приводит к значительному улучшению периферической чувствительности к инсулину у больных СД 2 типа с потребностью в назначении инсулина. При этом у пациентов с нормальной массой тела наблюдается максимальное возрастание скорости УГТ, несмотря на наибольшее увеличение массы тела на фоне инсулинотерапии.

По имеющимся данным (Yki-Jarvinen H., 1999, Rossetti L., 1995, Striker G.E., 2001) чувствительность к инсулину может коррелировать с уровнем метаболического контроля как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа, отражая влияние феномена глюкозотоксичности. Исходно у пациентов исследуемой группы уровень гликемии натощак составлял в среднем 13,3±3,1 ммоль/л. Среднее значение гликированного гемоглобина НbА1с было 11,2±1,6%. В нашей работе не было выявлено зависимости скорости УГТ от уровня гликемии натощак (r=0,07) или HbA1c при первичном обследовании (r=0,26). При повторном обследовании группы отмечено достоверное снижение гликемии натощак до 9,6±2,4 ммоль/л (р<0,01), HbA1c - до 7,7±1,4% (р<0,01). Кроме того, наблюдалась обратная корреляция скорости УГТ с гликемией натощак (r=-0,62, р<0,01) и с уровнем HbA1c (r=-0,47, р=0,02). Наибольшее снижение HbA1c сопровождалось наименьшей инсулинорезистентностью на фоне инсулинотерапии (r=-0,59, р<0,01), что отражает непосредственное влияние гипергликемии (глюкозотоксичность) на чувствительность к инсулину (рис. 8).

Назначение инсулина приводило к значительному улучшению липидного профиля: снижению общего холестерина (5,4±1,1 ммоль/л, р<0,001), ЛПНП (3,4±1,0 ммоль/л, р=0,001) и триглицеридов (1,62±0,7 ммоль/л, р<0,001) Уровень ЛПВП холестерина достоверно не изменился. Корреляция наблюдалась только с уровнем триглицеридов (r=-0,53, p<0,01). Показательно то, что изменения зафиксированы несмотря на увеличение массы тела обследуемых за время инсулинотерапии. В группе больных с наименьшей степенью инсулинорезистентности показатели липидного профиля достигли значений, соответствующих низкому риску развития сосудистых осложнений.

Рис. 8. Корреляция чувствительности к инсулину с уровнем HbA1c.

Проведение пробы с пищевой нагрузкой («стандартный завтрак») позволило изучить секрецию в-клеток поджелудочной железы в условиях физиологической стимуляции. Среди обследованных в 56% отмечалось снижение базальной секреции инсулина: средний уровень С-пептида натощак составил 1,1±0,4 нг/мл (при норме 1,2-3,5 нг/мл). На 60 минуте после пищевой нагрузки концентрация С-пептида составляла 2,1±1,1 нг/мл, на 120 минуте - 2,8±2,1 нг/мл. У 74% пациентов уровень возрастания С-пептида на фоне пищевой нагрузке не превышал 3-х раз (нормальное повышение - не менее чем в 3 раза), в среднем нарастание уровня С-пептида составило 2,6 раза. Для проведения сравнительного анализа выраженности секреторного ответа использовали показатели площадей под кривой (ППК) С-пептида и гликемии. ППК С-пептида в целом по группе составила 327±136, ППК гликемии - 1791±309. ППК С-пептида коррелировала с уровнем базального С-пептида (r=0,74, р<0,001). При анализе типа кривой стимулированного С-пептида выявлено, что у больных исследуемой группы преобладает восходящий тип: снижения уровня С-пептида к 120 минуте не наблюдается, в отличие от здоровых лиц, для которых характерно снижение концентрации С-пептида до базального уровня. Такой секреторный ответ наблюдался у 97% пациентов. По данным литературы, в общей популяции больных СД 2 типа такой тип ответа встречается в 50-60% (Goldstein B.J., 2001). При анализе зависимости повышения уровня гликемии в пробе (ППК гликемии), не выявлено корреляции с уровнем базального (r=0,09, p>0,05) и стимулированного С-пептида (ППК) (r=-0,13), а также с концентрацией гликированного гемоглобина (r=-0,26). При анализе ППК гликемии в группах с различной чувствительностью к инсулину (рис. 8), максимальное повышение гликемии в пробе с пищевой нагрузкой наблюдалось у больных с наиболее выраженной инсулинорезистентностью (р<0,01).



Рис. 9. Сравнение площади под кривой гликемии и секреции С-пептида в группах с различной чувствительностью к инсулину.

Для определения влияния жировой массы тела на чувствительность к инсулину и воздействия инсулинотерапии на эту взаимосвязь было обследовано 38 больных. В среднем по группе % нежировой массы (%LEAN) составил 63,2±8,4%. Отмечены достоверные различия % нежировой массы тела в зависимости от пола. Так, у мужчин %LEAN был выше, чем у женщин и составлял 73,0±5,3% и 61,0±7,3% соответственно (р=0,02). %LEAN в общей группе и у женщин достоверно коррелировал с ИМТ (r=-0,72, р<0,01), ОТ (r=-0,5, р=0,01) и ОБ (r=-0,62, р<0,01). У мужчин корреляции %LEAN с антропометрическими показателями не выявлялось (r=-0,6; -0,7; -0,6, соответственно, р>0,05). На фоне стойкой декомпенсации углеводного обмена не было показано влияния доли нежировой массы на чувствительность к инсулину.

Процент нежировой массы тела при повторном обследовании составил в среднем 60,7±6,1% при сохранении половых различий (М - 73,6±4,9 vs Ж - 58,8±4,3%). Показатели композиционного состава тела достоверно не отличались от исходных значений (р>0,1). На фоне инсулинотерапии уменьшение доли нежировой массы отмечено только у больных с нормальной массой тела, и не выявлено у больных с ожирением (%LEAN - -9,3±4,4% vs +1,4±4,6%, р<0,05). Обращает на себя внимание прямая корреляция между исходным уровнем % нежировой массы тела в общей группе и улучшением чувствительности к инсулину (r=0,49, р<0,05) на фоне инсулинотерапии. Кроме того, обратная корреляция выявлена между исходным %LEAN и уровнем гликированного гемоглобина на фоне лечения (r=-0,53, р=0,02), а степень снижения НbА1с (r=0,53, р=0,02) и гликемии (r=0,55, р=0,015) зависела от исходного процента нежировой массы.

Таким образом, при улучшении метаболического контроля на фоне лечения инсулином увеличение массы тела в среднем по группе вызвано возрастанием в равной степени массы жировой и нежировой ткани. Только лица с нормальной массой тела предрасположены к увеличению объема жировой ткани при проведении инсулинотерапии, что, однако не оказывает влияния на степень инсулинорезистентности. Выявлено, что высокий процент нежировой массы тела оказывает благоприятное воздействие на степень улучшения метаболического контроля и чувствительности к инсулину при снижении влияния глюкозотоксичности.

Во всех 3 группах (моноинсулинотерапия, комбинация с метформином 1500 мг/сут и пиоглитазоном 30 мг/сут) инсулинотерапия проводилась в интенсифицированном режиме, что было обусловлено степенью ухудшения метаболического контроля. При сравнении групп до начала инсулинотерапии не выявлено различий по ИМТ, % нежировой массы тела, показателям базального и стимулированного С-пептида, а также уровню липидов, гликированного гемоглобина и чувствительности к инсулину. На фоне инсулинотерапии во всех группах отмечена положительная динамика показателей метаболического контроля (таблица 18). Достоверных отличий между группами при этом не наблюдалось.

Таблица 18. Показатели метаболического контроля групп пациентов с различными вариантами инсулинотерапии.

	Группа 1 Инсулин	Группа 2 Инсулин+ Метформин	Группа 3 Инсулин+ Пиоглитазон	Р (между группами)
Холестерин, ммоль/л	6,7±1,1	6,6±1,2	6,1±0,9	NS
Холестерин на фоне лечения, ммоль/л	5,6±1,0	5,3±1,1	4,7±0,8	NS
Триглицериды, ммоль/л	2,5±1,6	3,3±2,5	2,0±0,6	NS
Триглицериды на фоне лечения, ммоль/л	1,6±0,8	1,8±0,7	1,5±0,5	NS
LDL, ммоль/л	4,5±1,0	4,2±1,1	4,0±0,8	NS
LDL на фоне лечения, ммоль/л	3,6±0,9	3,5±0,9	2,6±1,1	NS
HDL, ммоль/л	1,1±0,3	1,2±0,4	1,1±0,3	NS
HDL на фоне лечения, ммоль/л	1,3±0,3	1,1±0,2	1,4±0,8	NS
НbA1c, %	11,2±1,7	11,3±1,4	11,2±1,9	NS
НbA1c на фоне лечения, %	7,8±1,5	7,4±1,5	7,6±1,1	NS

Улучшение чувствительности к инсулину на фоне инсулинотерапии произошло во всех лечебных группах в равной степени: в 1 группе - в 1,8 раз, во 2-й - в 2 раза и в 3-й - в 2,2 раза, р>0,1 между группами (Рис. 10). Среднесуточные дозы инсулина у больных различных групп достоверно не отличались (0,66±0,2 vs 0,59±0,1 vs 0,57±0,6 Ед/кг/сут).

Таким образом, интенсифицированная инсулинотерапия, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином и пиоглитазоном, на фоне улучшения гликемического контроля приводит к существенному улучшению чувствительности к инсулину и липидного профиля. Улучшение чувствительности к инсулину у больных СД 2 типа с необходимостью во введении экзогенного инсулина определяется степенью улучшения метаболического контроля на фоне инсулинотерапии и существенно не изменяется в зависимости от приема параллельно с инсулином метформина или пиоглитазона. Вероятно, применение инсулинотерапии в интенсифицированном режиме нивелирует потенциальные возможности таких комбинаций при отсутствии оптимального контроля заболевания.

Рисунок 10. Динамика чувствительности к инсулину на фоне инсулинотерапии в разных лечебных группах.

ВЫВОДЫ

1. Изучение различных методов оценки периферической чувствительности к инсулину показало, что отмечается слабая корреляция между показателями чувствительности к инсулину, оцененными с помощью различных математических моделей и клэмп-метода.

2. Оценка состояния инсулинорезистентности такими методами как математические модели, основанные на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, может быть использована для динамики чувствительности к инсулину, не всегда отражая абсолютный ее уровень.

3. Показано наличие инсулинорезистентности у больных с впервые выявленным СД 2 типа, НТГ и НГН, которое проявляется в снижении скорости утилизации глюкозы тканями, измеренной клэмп-методом. При этом отмечалось более выраженное снижение чувствительности к инсулину при СД 2 типа, чем при НТГ и НГН (в среднем на 50, 25 и 15% соответственно по сравнению со здоровыми лицами).

4. Изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа носит вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, липотоксичностью, увеличением массы тела, проводимой сахароснижающей терапией.

5. У больных СД 2 типа выявлено повышение частоты встречаемости полиморфизма генов субстрата инсулинового рецептора IRS-1 в кодоне 972, IRS-2 в кодоне 1057, в3-адренорецептора в кодоне 64, rs12255372 гена TCF7L2, Pro12Ala гена PPARG по сравнению с общей популяцией.. Носительство гомозиготных полиморфных генотипов генов ангиотензин-конвертирующего фермента (I/I), IRS-1 в кодоне 972 (R/R), полиморфизма гена в3-AR в кодоне 64, полиморфизмы Pro12Ala гена PPARG и С(-514)Т гена LIPC характеризуется снижением уровня чувствительности к инсулину на 30-50%.

6. При изучении влияния гормонов и цитокинов на показатели инсулинорезистентности выявлено достоверное отличие в уровнях адипонектина и резистина между здоровыми лицами и пациентами с различными нарушениями углеводного обмена. Отмечено также различие в уровне резистина и проинсулина в группах больных СД 2 типа в зависимости от степени инсулинорезистентности.

7. Использование пиоглитазона в качестве монотерапии и комбинированной (с препаратами сульфонилмочевины или метформином) терапии позволяет значительно улучшить показатели гликемического контроля пациентов СД 2 типа. Улучшение гликемического контроля реализуется через увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину, что подтверждается изменением параметров математической модели оценки инсулинорезистентности HOMA.

8. Назначение инсулинотерапии приводит к двукратному увеличению чувствительности к инсулину у исследуемой категории больных в прямой зависимости от степени улучшения гликемического контроля (снижение HbA1c в среднем на 3,6% в абсолютных значениях) и при сопутствующем снижении атерогенности липидного профиля.

Практические рекомендации

1. Использование в клинической практике с диагностической целью математических моделей оценки инсулинорезистентности, основанных на определении уровня инсулина и глюкозы плазмы натощак, имеет ряд ограничений и не всегда допустимо для решения вопроса о назначении сахароснижающей терапии, но может быть применено для динамического наблюдения.

2. Все препараты, используемые для лечения сопутствующих заболеваний у больных СД 2 типа, должны проходить исследование на их влияние на показатели инсулинорезистентности.

3. Изменение уровня инсулинорезистентности в процессе эволюции СД 2 типа может носить вторичный характер, связанный с глюкозотоксичностью, что диктует необходимость интенсифицировать сахароснижающую терапию, в том числе переводить на инсулинотерапию, не дожидаясь выраженного ухудшения чувствительности к инсулину.

4. Незначительное увеличение массы тела при проведении инсулинотерапии не оказывает негативного воздействия на уровень инсулинорезистентности и показатели липидного обмена.

5. Полученные результаты расширяют представление о патогенезе СД 2 типа как заболевания, ключевыми факторами в развитии которого являются нарушение секреции инсулина и периферической чувствительности. 6. Оценка инсулинорезистентности на ранних стадиях нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) может быть использовано для разработки методов профилактики СД 2 типа.

сПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование чувствительности к инсулину у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом и нарушением толерантности к глюкозе (соавт. М.И. Балаболкин). Тезисы докладов II Всероссийского съезда эндокринологов. Челябинск, 1991, с. 126-127.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет у молодых с аутосомно-доминантным наследованием (соавт. Н.Б. Лебедев, Л.Н. Щербачева, Е.Б. Коледова, Е.В. Трофименко). Проблемы эндокринологии, 1994, т. 40, № 1, с. 9-14.

3. Тактика лечения больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: анализ существующих подходов, основные проблемы и пути их решения (соавт. М.Б. Анциферов, Е.В. Суркова). Проблемы эндокринологии, 1994, т. 40, № 4, с. 8-10.

4. Эффективность применения структурированной программы обучения в комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета (соавт. Суркова Е.В., Анциферов М.Б.). Тезисы докладов российско-норвежского симпозиума "Сахарный диабет сегодня: научные исследования, лечение и организация помощи" 26-27 октября 1995, Москва, 1995, с. 56-57.

5. Применение программы обучения в комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета (соавт. Суркова Е.В., Анциферов М.Б.). Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов 4-7 июня 1996, Москва, 1996, с. 103-104.

6. Оценка качества поликлинической помощи больным инсулиннезависимым сахарным диабетом с гипертонией в г. Москве и возможности его улучшения (соавт. О.С. Моисеева, Е.В. Суркова, М.Б. Анциферов, И.И. Дедов). Тезисы докладов Научно-практической конференции "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" 2-4 декабря 1997 года, Москва, 1997, с. 166-167.

7. Применение обучения в лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертонией (соавт. Е.В. Суркова, О.С. Моисеева, М.Б. Анциферов). Сборник материалов Московской городской конференции эндокринологов 27-28 февраля 1998 г. "Развитие системы обучения больных в эндокринологии: школы для больных сахарным диабетом, ожирением, остеопорозом, менопаузой", Москва, 1998, с. 50-54.

8. Перспективы использования аналогов человеческого инсулина" (соавт. М.Б. Анциферов). Русский медицинский журнал, 1998, т. 6, № 12, с. 771-773.

9. Результаты применения программы обучения больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с гипертонией (соавт. О.С. Моисеева, Е.В. Суркова, М.Б. Анциферов). Тезисы докладов I Российского диабетологического конгресса, Москва, 1998, с. 224.

10. Обучение больных сахарным диабетом. (соавт. И.И Дедов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, Е.В. Суркова). Москва, Берег, 1999.

11. Самоконтроль обмена веществ у больных сахарным диабетом 2 типа. В сборнике «Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа» (под ред. И.И. Дедова), Москва, 2000, с. 106-109.

12. Глибомет - новый комбинированный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа (соавт. М.Б. Анциферов). Тезисы научно-практического симпозиума «Новые стратегии лечения сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии», Москва, 2000.

13. Количественная оценка уровня инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа с потребностью в инсулине (соавт. Науменкова И.В., Анциферов М.Б., Чернова Т.О.). Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Санкт-Петербург, 2001, с. 144.

14. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа (соавт. Науменкова И.В.). Русский медицинский журнал, 2001, т. 9, № 24, с. 1105-1111.

15. Использование комбинированного перорального сахароснижающего препарата глибомет в лечении больных сахарным диабетом 2 типа (соавт. Анциферов М.Б.). Проблемы эндокринологии, 2002, № 1.

16. Определение инсулинорезистентности и секреции инсулина у больных инсулинопотребным сахарным диабетом 2 типа (соавт. И.В. Науменкова, М.Б. Анциферов)// Тезисы докладов 4-й Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы эндокринологии", Пермь, 2002, с. 39-40.

17. Влияние полиморфизма гена АСЕ на сердечно-сосудистую заболеваемость и инсулинорезистентность у больных с сахарным диабетом 2 типа (соавт. И.В. Науменкова, И.В. Орловский, М.Б. Анциферов, И.И. Дедов)// Тезисы докладов второго Российского диабетологического конгресса "Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения", Москва, 2002, с. 30-31.

18. Критерии и методы диагностики сахарного диабета// в руководстве для врачей «Сахарный диабет» (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), Универсум Паблишинг, Москва, 2003, с. 71-74.

19. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа (соавт. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Анциферов М.Б.)// в руководстве для врачей «Сахарный диабет» (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), Универсум Паблишинг, Москва, 2003, с. 133-150.

20. Обучение больных сахарным диабетом// в руководстве для врачей «Сахарный диабет» (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), Универсум Паблишинг, Москва, 2003, с. 179-188.

21. Современные подходы к инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2. (соавт. Суркова Е.В., Галстян Г.Р., Цибина Л.В.)// Сахарный диабет, 2003, № 4, с. 51-57.

22. Использование Диабетона МВ в лечении сахарного диабета 2-го типа.// Медицинская кафедра, 2004, № 1, с. 58-62.

23. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом (соавт. И.И Дедов, Е.В. Суркова, Г.Р. Галстян, А.Ю. Токмакова)// Москва, Реафарм, 2004.

24. Исследование пиоглитазона (Актос^ТМ) в качестве монотерапии и в комбинации с глибенкламидом или метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (соавт. Балаболкин М.И., Анциферов М.Б., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Бревнова Н.Н., Дедов И.И., Л.В. Цибина)// Тезисы докладов Третьего Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2004, с. 189-190.

25. Оценка влияния пиоглитазона (Актос^ТМ) в качестве монотерапии и в комбинации с глибенкламидом или метформином на показатели инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (соавт. Балаболкин М.И., Анциферов М.Б., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Бревнова Н.Н., Дедов И.И., Л.В. Цибина)// Тезисы докладов Третьего Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2004, с. 191-192.

26. Коронарный резерв, показатели региональной сократимости и тест с физической нагрузкой у больных сахарным диабетом 2 типа с различным уровнем инсулинорезистентности (соавт. Бондаренко И.З., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Мартьянова И.И., Соляник Ю.А., Александров Ан.А., Дедов И.И.)// Тезисы докладов Третьего Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2004, с. 237.

27. Инсулинорезистентность и показатели стресс- спироэхокардиографии у больных сахарным диабетом 2 типа. (соавт. Бондаренко И.З., Мартьянова И.И., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Александров Ан.А., Дедов И.И.)// Тезисы конгресса кардиологов, Томск, 2004, с. 274.

28. Коронарный резерв, показатели региональной сократимости и тест с физической нагрузкой у больных сахарным диабетом 2 типа. (соавт. Александров Ан.А., Бондаренко И.З., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н., Мартьянова И.И., Дедов И.И.)// Тезисы конгресса кардиологов, Томск, 2004, с. 312.

29. Современные принципы фармакотерапии сахарного диабета// Российские аптеки, 2005, с 28-31.

30. Эффективность и безопасность пиоглитазона (Актос^ТМ) в качестве монотерапии и в комбинации с глибенкламидом или метформином у пациентов с сахарным диабетом типа 2. (соавт. Шестакова М.В., Балаболкин М.И., Анциферов М.Б., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш., Бревнова Н.Н., Науменкова И.В., Зайцева Н.В., Цибина Л.В., Дедов И.И.)// Сахарный диабет, 2005, № 1, с. 50-57.

31. Основы терапевтического обучения в диабетологии. (соавт. Дедов. И.И., Суркова Е.В., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю.)// ГУП «Медицина для Вас», Москва, 2005.

32. Сахарный диабет. (соавт. Шестакова М.В, Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш.)// Глава в руководстве для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ» (под общей редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко), Москва, Литтерра, 2006, с. 204-245.

33. Опыт использования комбинированного сахароснижающего препарата Глибомет (глибенкламид+метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2. (соавт. Анциферов М.Б, Дорофеева Л.Г.)// Фарматека, 2006, № 3, с. 68-72.

34. Самоконтроль метаболических параметров у больных сахарным диабетом на современном этапе.// Фарматека, 2006, №17, с. 69-74.

35. Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2-го типа. (соавт. Урбанова К.А.)// Consilium medicum, 2007, № 9, с. 5-13.

36. Сахарный диабет 2 типа. (соавт. Суркова Е.В.)// раздел в главе «Сахарный диабет» в Национальном руководстве «Эндокринология» (под редакцией Дедова И.И., Мельниченко Г.А.), Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2008, с. 269-281.

37. Сахарный диабет 2 типа. Руководство для врачей общей практики (соавт. Суркова Е.В., под редакцией Дедова И.И.), Москва, 2008.

38. Изменение чувствительности к инсулину у лиц с различными нарушениями углеводного обмена (соавт. Урбанова К.А., Галстян Г.Р.)// Тезисы докладов Четвертого Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 81.

39. Влияние метформина на инсулинорезистентность у лиц с различными нарушениями углеводного обмена (соавт. Урбанова К.А., Галстян Г.Р.)// Тезисы докладов Четвертого Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 126.

40. Влияние полиморфизма генов, связанных с инсулинорезистентностью, на риск развития сахарного диабета 2 типа (соавт. Погода Т.В., Стрелкова И.Д., Урбанова К.А., Морошкина С.Ю., Генерозов Э.В., Прокофьев С.А.)// Тезисы докладов Четвертого Всероссийского диабетологического конгресса, Москва, 2008, с. 14.

41. «Сахарный диабет» (соавт. Шестакова М.В, Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш.)// Глава в Compendium «Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ» (под общей редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко), Москва, Литтерра, 2008, с. 88-108.

42. Комментарии к Руководству Международной Диабетической Федерации по контролю постпрандиальной гликемии.// Сахарный диабет, 2008, № 2, с. 84-85.

43. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в эндокринологии (соавт. Мельниченко, Мазурина Н.В., Чугунова Л.А., Колода Д.Е.)// глава в Национальном руководстве «Клиническая фармакология» (под редакцией Белоусова Ю.Б., Кукеса В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И.), Москва, ГЭОТАР-Медиа, 2009, с. 883-913.

44. Современные представления о методах оценки инсулинорезистентности» (соавт. Урбанова К.А., Галстян Г.Р.)// Репродуктивное здоровье (в печати).

45. Diabetes education and changes in the therapy of overweight Type 2 diabetic patients from Moscow region (соавт. Surkova E., Antsiferov M.). International Journal of Obesity, 1993, v. 17, Suppl. 2, p. 48.

46. Quality of diabetes care and needs for education in non-insulin-dependent diabetic patients from the Moscow region (соавт. M. Antsiferov, Е. Surkova, I. Dedov). Patient education and counseling, 1994, v. 37, Suppl. 1, p. S68.

47. Improvement of diabetes control in Type 2 diabetic patients from Moscow region after the treatment and teaching programme (TTP) (соавт. Е. Surkova, I. Dedov, M. Antsiferov). Diabetologia, 1994, v. 37, Suppl. 1, p. A177.

48. Implementation of the treatment and teaching programme for better diabetes care in Type 2 diabetic patients from Moscow region (соавт. E. Surkova, M. Antsiferov, I. Dedov). Hormone and Metabolic Research Abstract-Supplement № 1, 1995, p. 12.